Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA č. 2 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, ev. č. 2012/00653

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SYSTEN 50


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Estradiolum hemihydricum 3,2 mg v 1 náplasti,
uvoľňovanie 50 (g estradiolum za 24 hodín.

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

SYSTEN 50 je priesvitný samolepiaci transdermálny systém (TDS) alebo
samolepiaca transdermálna náplasť štvorcového tvaru o hrúbke 0,1 mm, ktorá
sa aplikuje na kožu.

SYSTEN 50 má dve vrstvy. Prvá vrstva je pružný, priesvitný a takmer
bezfarebný podporný film. Druhá vrstva je jednovrstvový adhezívny film
(matrix) skladajúci sa z adhezívneho akrylátu a guaru galaktomananu
a obsahujúci hemihydrát estradiolu (17?-estradiol). Tento systém je
chránený polyesterovou krycou vrstvou, ktorá je pripevnená k adhezívnej
matrix a ktorá sa pred aplikáciou náplasti na kožu odstráni. Má rez v tvare
„S“, ktorý uľahčuje jej odstránenie pred použitím. Každá transdermálna
náplasť SYSTEN je uložená v ochrannom, hermeticky uzavretom vrecku.

SYSTEN 50 má plochu 16 cm2, ktorá obsahuje 3,2 mg hemihydrátu estradiolu,
čo zodpovedá nominálnemu uvoľneniu 50 ?g estradiolu za 24 hodín. V strede
nižšieho okraja vonkajšej strany podpornej vrstvy je označenie CE 50.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná liečba (HRT) príznakov spojených s nedostatkom
estrogénu pri prirodzenej alebo klinicky navodenej menopauze, napr.
vazomotorické ťažkosti (návaly tepla) a urogenitálnej atrofie
u postmenopauzálnych žien po hysterektómii. U žien s intaktnou maternicou
musí byť ako adjuvantná terapia podávaný aj gestagén na prevenciu pred
hyperpláziou a karcinómom endometria.

Preventívna liečba osteoporózy u postmenopauzálnych žien s vysokým rizikom
fraktúr, ktoré netolerujú, alebo sú pre ne kontraindikované iné lieky
určené na liečbu osteoporózy.

Skúsenosť s liečbou žien nad 65 rokov je obmedzená.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

1. Dávkovanie
4.2.1.1 Dospelí
SYSTEN 50 sa má aplikovať dvakrát týždenne, náplasť sa na koži ponecháva 3-
4 dni, potom sa vymieňa za novú.
SYSTEN 50 sa môže aplikovať v liečebnom cykle troch týždňov s nasledujúcou
terapeutickou prestávkou v trvaní siedmich dní. Počas nej sa môže objaviť
vaginálne krvácanie.

Kontinuálna liečba SYSTENOM 50 je indikovaná u žien po hysterektómii, alebo
ak sa počas terapeutickej prestávky výrazne manifestuje estrogén-
deficientný syndróm.

Terapia sa má začať náplasťou SYSTEN 50. Dávka sa môže upraviť podľa
potreby v závislosti od príznakov nadbytku estrogénu alebo nedostatočného
účinku.

O úprave dávkovania u pacientok so závažným poškodením funkcie pečene alebo
obličiek nie sú dostupné dostatočné údaje.

Na začatie aj udržiavanie liečby post-menopauzálnych symptómov sa má použiť
najnižšia účinná dávka, na čo najkratší čas (pozri časť 4.4). Hormonálna
substitučná terapia (HRT) môže pokračovať iba tak dlho, pokiaľ prínos
zmiernenia závažných príznakov prevyšuje riziká terapie.

Adjuvantná terapia gestagénom sa odporúča ženám s intaktným uterom:
- počas posledných 10-14 dní v kalendárnom mesiaci pri neprerušenej liečbe
so SYSTENOM 50,
- alebo počas posledných 10-12 dní 21-dňového cyklu liečby so SYSTENOM 50.

V prípade predchádzajúcej diagnózy endometriózy je potrebné zvážiť
adjuvantnú liečbu gestagénom aj u žien po hysterektómii.

Po začatí terapie gestagénom sa zvyčajne objaví vaginálne krvácanie.

4.2.1.2 Deti
SYSTEN 50 u detí nie je indikovaný.

4.2.1.3 Staršie ženy
O používaní SYSTENU 50 u žien vo vyššom veku ((65 rokov) nie sú dostatočné
údaje.

4.2.2 Spôsob podávania
Náplasť SYSTEN 50 sa prikladá na čistú, suchú, zdravú a neporušenú kožu
trupu pod líniou pása. Krémy, telové mlieka alebo zásypy môžu narušovať
lepivé vlastnosti náplasti. Náplasť sa nesmie aplikovať na prsia alebo do
ich blízkosti. Miesto aplikácie je potrebné pravidelne striedať tak, aby
bol dodržaný najmenej týždenný interval medzi nalepením na rovnaké miesto.
Zvolená oblasť kože nesmie byť poškodená alebo podráždená, je nutné sa
vyhýbať aj oblasti pásu, kde môže byť náplasť porušená silným trením.

Náplasť sa má aplikovať na kožu ihneď po vybratí z vrecka, najprv odstrániť
jednu časť ochrannej fólie a od okrajov k stredu prilepiť odkrytú časť
lepivej plochy tak, aby sa náplasť nezvrásnila. Potom sa má odstrániť druhá
časť ochrannej fólie a náplasť nalepiť čerstvo odkrytou lepivou plochou
opäť tak, aby sa predišlo zvrásneniu náplasti. Ľahkým pritlačením dlane sa
náplasť zohreje na teplotu kože a pevne sa k nej prilepí.
Počas aplikácie sa pacientka nesmie prstami dotýkať lepivej časti náplasti.
Pokiaľ by sa náplasť odlepila, musí sa čo najskôr aplikovať nová, ale
pôvodne plánovaný deň výmeny má zostať zachovaný. Pri kúpaní alebo
sprchovaní nie je nutné náplasť odstraňovať. Pred použitím sauny sa však
odporúča náplasť odlepiť a potom aplikovať novú náplasť.
Pri odstraňovaní náplasti sa najprv uvoľní okraj a potom sa náplasť z kože
jemne strhne (pozri časť 6.6). Zvyšky lepivej časti náplasti, ktoré môžu
ostať prilepené na koži, je možné odstrániť mydlom a vodou, alebo trením
prstami.

Je dôležité dodržiavať zvyčajný deň výmeny náplasti.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú zo zložiek lieku.

Diagnostikovaný, prekonaný alebo suspektný karcinóm prsníka.

. Diagnostikované alebo suspektné estrogén-dependentné malígne nádory
(napr. karcinóm endometria).
. Diagnosticky neobjasnené vaginálne krvácanie.
. Neliečená endometriálna hyperplázia.
. Arteriálna trombembólia v súčasnosti alebo jej výskyt v osobnej
anamnéze (napr. trombóza hlbokých žíl, pľúcna embólia).
. Aktívne arteriálne trombembolické ochorenia (napr. angína pektoris
alebo infarkt myokardu).
. Akútne ochorenie pečene alebo v minulosti prekonané pečeňové
ochorenia, pokiaľ nie sú upravené pečeňové testy.
. Porfýria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hormonálna substitučná liečba (HRT) sa má začať, iba ak postmenopauzálne
príznaky negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Vždy je nutné minimálne
jedenkrát ročne posúdiť pomer rizika a prínosu liečby a v liečbe
pokračovať, iba ak prínos liečby prevažuje nad rizikom.


Lekárske vyšetrenie

Pred začatím liečby sa má odobrať kompletná osobná a rodinná anamnéza. Je
potrebné urobiť vyšetrenia (vrátane panvy a prsníkov) podľa pokynov v časti
4.3 Kontraindikácie a v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní. V priebehu liečby sa odporúčajú opakované kontroly podľa
individuálneho stavu pacientky. Pacientku je potrebné upozorniť, aké zmeny
na prsníkoch má oznámiť ošetrujúcemu lekárovi alebo zdravotnej sestre
(pozri nižšie „Karcinóm prsníka“). Je nutné podľa individuálnej potreby
urobiť príslušné vyšetrenia, vrátane mamografie.


Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Ak sa niektoré z nasledujúcich stavov u pacienta vyskytujú, vyskytli sa
v minulosti, alebo ak sa tieto stavy zhoršili v priebehu tehotenstva alebo
predchádzajúcej hormonálnej liečby, je potrebné pacienta starostlivo
monitorovať. Je potrebné vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu opakovať
alebo zhoršiť pri aplikácii náplasti SYSTEN 50:
- leiomyómy (uterinné fibrómy) alebo endometrióza
- výskyt trombembolických príhod alebo ich rizikových faktorov
v minulosti
- rizikové faktory pre estrogén-dependentné tumory, napr. prvostupňová
dedičnosť karcinómu prsníka
- hypertenzia
- ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
- diabetes mellitus s vaskulárnymi komplikáciami alebo bez komplikácií
- cholelitiáza
- migréna alebo silné bolesti hlavy
- systémový lupus erythematosus
- endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri ďalej)
- epilepsia
- astma
- otoskleróza



Dôvody pre okamžité ukončenie liečby

Liečba sa má ukončiť, ak sa vyskytne kontraindikácia, a ďalej v týchto
situáciách:
- žltačka alebo zhoršené funkcie pečene
- výrazný vzostup krvného tlaku
- nové záchvaty migrenóznych bolestí hlavy
- tehotenstvo


Hyperplázia endometria

Dlhodobé samostatné podávanie estrogénov pacientkam s intaktnou maternicou
zvyšuje riziko endometriálnej hyperplázie a karcinómu (pozri časť 4.8).
Pridanie gestagénu na najmenej 12 dní cyklu u žien s intaktnou maternicou
toto riziko významne znižuje.
Pri perorálnych dávkach estradiolu ( 2 mg, konjugovaných konských
estrogénov ( 1,25 mg a náplastí ( 50 (g/deň nebola sledovaná endometriálna
bezpečnosť pridaných gestagénov.
V prvých mesiacoch liečby sa môže vyskytnúť medzimenštruačné krvácanie
alebo špinenie. Ak sa medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie vyskytne po
dlhšej dobe liečby alebo pokračuje po jej ukončení, je potrebné vyšetriť
príčinu. Vyšetrenie môže vyžadovať endometriálnu biopsiu za účelom
vylúčenia možnosti endometriálnej malignity.
Stimulácia neoponovanými estrogénmi môže viesť k premalígnej alebo malígnej
transformácii reziduálnych ložísk endometriózy. Z tohto dôvodu sa má zvážiť
u žien po hysterektómii z dôvodu endometriózy, doplnenie substitučnej
liečby estrogénmi o gestagén, najmä v prípade, ak je preukázaná reziduálna
endometrióza.

Karcinóm prsníka
V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii, the Womens Health
Initiative study (WHI), a v epidemiologických štúdiách, vrátane Million
Women Study (MWS), bolo hlásené zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien
užívajúcich niekoľko rokov estrogény ako HRT, kombináciu estrogén-gestagén
alebo tibolón (pozri časť 4.8.).
U každej HRT sa zvýšené riziko prejavuje v priebehu niekoľkých rokov
užívania a stúpa s dĺžkou užívania, ale vracia sa k normálu v priebehu
niekoľkých (najviac 5) rokov po ukončení liečby.
V MWS bolo zistené vyššie relatívne riziko karcinómu prsníka pri liečbe
konjugovanými estrogénmi konského pôvodu (CEE) alebo estradiolom (E2), ak
bol pridaný gestagén, buď sekvenčne alebo kontinuálne, bez ohľadu na jeho
typ. Nebol preukázaný rozdiel v riziku pri rôznych spôsoboch aplikácie.
Podľa WHI štúdie bolo kontinuálne kombinované užívanie liekov obsahujúcich
konjugované estrogény konského pôvodu a medroxyprogesterón-acetát (CEE+MPA)
spojené s karcinómom prsníka, ktorý bol v porovnaní s placebom mierne
rozsiahlejší a s častejším výskytom metastáz v lokálnych lymfatických
uzlinách.
HRT, najmä estrogén-gestagénová kombinácia, zvyšuje denzitu mamografických
záznamov, čo môže negatívne ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu
prsníka.

Venózny trombembolizmus
HRT je spájaná s relatívne vyšším rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu
(VTE), napr. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcneho embolizmu. V jednej
randomizovanej kontrolovanej štúdii a epidemiologických štúdiách sa ukázalo
dvoj- až trojnásobne vyššie riziko u užívateliek v porovnaní so ženami,
ktoré HRT neužívali. U žien, ktoré neužívajú HRT, je stanovené, že počet
prípadov VTE, ktoré sa objavia v priebehu 5 rokov je asi 3 z 1000 žien vo
veku 50-59 rokov a 8 z 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Odhaduje sa, že počet
prípadov VTE u zdravých žien užívajúcich HRT počas 5 rokov sa zvýši o 2 až
6 (najlepší odhad 4) na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a o 5 až 15 prípadov
(najlepší odhad 9) na 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Výskyt týchto príhod
je pravdepodobnejší počas prvého roku užívania HRT ako neskôr.
K všeobecne známym rizikovým faktorom VTE patrí: výskyt trombembolizmu
v osobnej alebo rodinnej anamnéze, ťažká obezita (BMI >30 kg/m2)
a systémový lupus erythematosus (SLE). Nie je zhoda v názore na možnú úlohu
varikóznych žíl pri VTE.

U pacientok s VTE v anamnéze alebo so známymi trombofilnými stavmi je
zvýšené riziko VTE. HRT môže toto riziko zvýšiť. Osobná anamnéza alebo
významná rodinná anamnéza trombembolizmu alebo opakované spontánne aborty
musia byť preverené, aby sa mohla vylúčiť trombofilná predispozícia. Pokiaľ
nie sú trombofilné faktory dôkladne vyšetrené alebo nie je začatá
antikoagulačná liečba, je HRT kontraindikovaná. U žien na antikoagulačnej
liečbe je nutné starostlivo posúdiť prínos a riziko HRT.

Riziko VTE môže byť dočasne zvýšené dlhodobou imobilizáciou, závažným
úrazom alebo rozsiahlou operáciou. U všetkých pooperačných pacientok sa má
venovať zvýšená pozornosť profylaktickým opatreniam vedúcim k prevencii
pooperačného VTE. Ak je po plánovaných operáciách možné očakávať dlhodobú
imobilizáciu, najmä po brušných alebo ortopedických operáciách dolných
končatín, má byť HRT dočasne ukončená, podľa možnosti so 4 až 6 týždňovým
predstihom. Liečba nemá byť obnovená, pokiaľ žena nie je úplne mobilná.
V prípade rozvoja VTE po začatí liečby musí byť liečba liekom SYSTEN
ukončená. Pacientky majú byť upozornené, aby neodkladne navštívili lekára
v prípade, že spozorujú možné príznaky trombembólie (napr. bolestivé opuchy
nôh, náhlu bolesť na hrudi, dyspnoe).


Kardiovaskulárne ochorenia (CAD)

Výsledky randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií nepotvrdili
prínos kontinuálneho podávania kombinácie konjugovaných estrogénov
a medroxyprogesterón acetátu (MPA). Dve rozsiahle klinické štúdie (WHI
a HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) preukázali možné
zvýšenie rizika kardiovaskulárnych ochorení v prvom roku užívania, ale
nepreukázali žiadny celkový prínos. Pre iné HRT lieky sú len obmedzené
údaje z randomizovaných kontrolovaných štúdií sledujúcich vplyv na výskyt
kardiovaskulárnych ochorení alebo mortality. Z tohto dôvodu nie je jasné,
či je možné tieto údaje aplikovať aj na iné typy HRT liekov.


Cievna mozgová príhoda

Ako druhotný výstup z rozsiahlej randomizovanej klinickej štúdie (WHI) bolo
zistené zvýšené riziko výskytu cievnej mozgovej príhody u zdravých žien
v priebehu kontinuálnej kombinovanej liečby konjugovanými estrogénmi a MPA.
Odhaduje sa, že prípad cievnej mozgovej príhody sa počas 5 rokov vyskytne
u 3 z 1000 žien vo veku 50-59 rokov a u 11 z 1000 žien vo veku 60-69 rokov,
ktoré HRT neužívajú. Odhaduje sa, že pre ženy užívajúce konjugované
estrogény a MPA po dobu 5 rokov je počet prípadov zvýšený o 0-3 (najlepší
odhad 1) z 1000 žien vo veku 50-59 rokov, a o 1-9 (najlepší odhad 4) z 1000
žien vo veku 60-69 rokov. Nie je známe, či sa toto zvýšenie rizika vzťahuje
rovnako aj na ostatné HRT lieky.


Ovariálny karcinóm

Dlhodobé užívanie (min. 5-10 rokov) estrogénovej HRT u žien po
hysterektómii bolo v niektorých epidemiologických štúdiách spojené so
zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. Nie je známe, či dlhodobá
kombinovaná HRT vykazuje odlišné riziko ako liečba samotnými estrogénmi.


Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobiť retenciu tekutín, preto pacientky s poruchou
funkcie srdca alebo obličiek majú byť starostlivo sledované. Dôkladne je
potrebné monitorovať hlavne ženy v terminálnom štádiu renálnej
insuficiencie, pretože je možné očakávať zvýšenú hladinu liečiva náplasti
SYSTEN v krvnej plazme.

Zvýšená opatrnosť má byť u žien s hypertriacylglyceridémiou, pretože pri
perorálnej liečbe estrogénmi boli hlásené zriedkavé prípady vzostupu
plazmatických hladín triacylglycerolov vedúcich k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie
k zvýšeniu celkového množstva cirkulujúceho tyreoidného hormónu, čo bolo
zmerané jódom viažucim sa na bielkoviny (PBI), hladinami T4 (na kolóne
alebo rádio-imunologickými skúškami) alebo hladinami T3 (rádio-
imunologickými skúškami). Väzbový pomer T3 je znížený, čo spôsobuje zvýšenú
hladinu TBG. Koncentrácia voľných T3 a T4 sa nemení. Môže byť zvýšená
hladina aj iných väzbových proteínov v sére, napr. globulínu viažuceho
kortikoidy (CBG), globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie
k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov a pohlavných hormónov.
Koncentrácia voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sa nemení. Môžu
byť zvýšené aj ďalšie plazmatické proteíny (angiotenzinogén/renín substrát,
alfa-I-antitrypsin, ceruloplazmín).

Nie je presvedčivý dôkaz o zlepšení kognitívnych funkcií. Existujú určité
dôkazy (podľa WHI štúdie) o zvýšenom riziku demencie u žien, ktoré začínajú
s kontinuálnym kombinovaným užívaním CEE a MPA po 65. roku života. Nie je
známe, či je možné tieto výsledky aplikovať na mladšie postmenopauzálne
ženy alebo na iné HRT lieky.

SYSTEN 50 sa nepoužíva ako kontraceptívum.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a gestagénov môže byť zvýšený súčasným podávaním
liekov, ktoré indukujú aktivitu pečeňových enzýmov metabolizujúcich
liečivá, hlavne enzýmy cytochrómu P450, a to antiepileptiká (napr.
fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín,
rifabutín, bosentan, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory izoenzýmov
cytochrómu P450, prejavujú naopak indukujúce vlastnosti pri súčasnom
podávaní so steroidnými hormónmi.
Rastlinné lieky, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/),
môžu indukovať metabolizmus estrogénov a gestagénov.
Pri transdermálnej aplikácii HRT nedochádza k efektu prvého prechodu
pečeňou (first-pass efekt), a tak transdermálne podané estrogény
a gestagény sú menej ovplyvnené indukovanými enzýmami ako hormóny podané
perorálne.
Klinicky môže zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov viesť k zníženiu
účinku a k neočakávanému krvácaniu.

Preukázalo sa, že perorálne kontraceptíva s obsahom estrogénu významne
znižujú z dôvodu indukcie glukuronidácie lamotrigínu plazmatickú
koncentráciu lamotrigínu, keď sa podávajú súčasne. Toto môže znížiť
kontrolu záchvatov kŕčov. Napriek tomu, že potenciálna interakcia medzi
substitučnou hormonálnou liečbou s obsahom estrogénu a lamotrigínom nebola
skúmaná, predpokladá sa, že existuje podobná interakcia, ktorá môže viesť
k zníženiu kontroly záchvatov kŕčov u žien užívajúcich oba lieky súčasne.
Preto môže byť potrebné upraviť dávkovanie lamotrigínu.

4.6 Gravidita a laktácia

SYSTEN 50 nesmie byť aplikovaný v priebehu tehotenstva. Ak v priebehu
liečby dôjde k otehotneniu, liečba liekom SYSTEN 50 má byť ihneď ukončená.
Výsledky epidemiologických štúdií, pri ktorých došlo k nechcenej expozícii
plodu estrogénmi, nevykazujú žiadny teratogénny alebo fetotoxický účinok.

SYSTEN 50 nie je určený na aplikáciu v období dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú známe žiadne údaje o vplyve lieku SYSTEN 50 na schopnosť viesť
motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Informácie o nežiaducich účinkoch boli získané z klinickej štúdie
porovnávajúcej SYSTEN 50 s placebom. V skupine bolo 104 žien, polovica
(s intaktnou maternicou) bola sledovaná počas 3 mesiacov, druhá polovica
(ženy po hysterektómii) bola sledovaná 24 mesiacov.
V skupine s náplasťou SYSTEN 50 bol hlásený aspoň jeden nežiaduci účinok
u 18 % žien s intaktnou maternicou, ktoré boli sledované 3 mesiace a u 29 %
žien po hysterektómii, ktoré boli sledované 24 mesiacov. Najčastejším
nežiaducim účinkom bola bolesť v prsníkoch.

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách s frekvenciou nižšou ako 10 % sú
uvedené v tabuľke:

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |
|orgánového |(?1/100 až |(?1/1000 až |(?1/10 000 až |
|systému |(1/10) |(1/100) |(1/1000) |
|Poruchy |Zmeny nálady | |Zhoršenie |
|nervového | | |epilepsie |
|systému | | | |
|Cievne poruchy | | |Venózna |
| | | |trombembólia, |
| | | |pľúcna embólia |
|Gastrointestinál| | |Poruchy funkcie |
|ne poruchy | | |žlčníka, |
| | | |žlčové kamene |
|Poruchy kože |Exantém, erytém | | |
|a podkožného |a podráždenie | | |
|tkaniva |v mieste | | |
| |aplikácie | | |
|Poruchy |Karcinóm |Galaktorea | |
|reprodukčného |prsníka, | | |
|systému a |genitálna | | |
|prsníkov |monilióza, | | |
| |krvácania z | | |
| |maternice | | |
|Celkové poruchy |Zvýšenie | | |
|a reakcie |telesnej | | |
|v mieste podania|hmotnosti, | | |
| |generalizovaná | | |
| |alebo lokálna | | |
| |bolesť | | |

Karcinóm prsníka
Podľa výsledkov mnohých epidemiologických štúdií a jednej randomizovanej
placebom kontrolovanej štúdie (WHI), sa celkové riziko karcinómu prsníka
u žien, ktoré užívajú alebo v nedávnej dobe užívali HRT, zvyšuje
s predlžujúcou sa dobou užívania HRT.

U /estrogénovej/ HRT je odhadované relatívne riziko určené z reanalýzy
pôvodných údajov 51 epidemiologických štúdií (v ktorých ( 80 % bola iba
samotná estrogenová HRT) a z epidemiologickej Milion Women Study (MWS)
podobné: 1,35 (95 % CI: 1,21 – 1,49), resp. 1,3 (95 % CI: 1,21 –1,40).

U kombinovanej estrogénovej-gestagénovej HRT bolo z niekoľkých
epidemiologických štúdií hlásené celkovo vyššie riziko karcinómu prsníka
oproti liečbe samotnými estrogénmi.

Zo štúdie MWS bolo hlásené, že v porovnaní so ženami, ktoré HRT lieky nikdy
neužívali, bolo užívanie rôznych typov kombinovanej estrogénovej-
gestagénovej HRT spojené s vyšším rizikom karcinómu prsníka (RR=2,00, 95 %
CI: 1,88-2,12) ako užívanie samotných estrogénov (RR=1,30, 95 % CI: 1,21-
1,40) alebo tibolonu (RR=1,45, 95 % CI: 1,25-1,68).

Podľa WHI štúdie je odhadované riziko u všetkých žien 1,24 (95 % CI:
1,01–1,54) po 5,6 rokoch užívania kombinovanej estrogénovej-gestagénovej
HRT (CEE+MPA) v porovnaní s placebom.

Absolútne riziká vypočítané podľa MWS a WHI štúdie sú uvedené nižšie:
Štúdia MWS stanovila, že zo známej incidencie výskytu karcinómu prsníka
v rozvinutých krajinách:
- pre ženy vo veku 50–64 rokov neužívajúce HRT je predpokladaný počet
diagnostikovaných prípadov karcinómu prsníka 32 z 1000 žien
- pre 1000 žien, ktoré užívajú alebo nedávno užívali HRT, bude nárast počtu
prípadov karcinómu prsníka za príslušné obdobie
( pre užívateľky iba estrogénovej HRT
- medzi 0 a 3 (najlepší odhad = 1,5) pri 5 ročnom užívaní
- medzi 3 a 7 (najlepší odhad = 5) pri 10 ročnom užívaní
( pre užívateľky kombinovanej estrogénovej-gestagénovej
HRT
- medzi 5 a 7 (najlepší odhad = 6) pri 5 ročnom užívaní
- medzi 18 a 20 (najlepší odhad = 19) pri 10 ročnom užívaní

Podľa WHI štúdie po 5,6 rokoch sledovania u žien vo veku 50-79 rokov je
nárast počtu prípadov invazívneho karcinómu prsníka pri kombinovanej
estrogénovej-gestagénovej HRT (CEE + MPA) 8 prípadov na 1000 pacientorokov.
Podľa výsledkov tejto štúdie sa odhaduje:
- na 1000 žien z placebo štúdie diagnostikovaných asi 16 prípadov
invazívneho karcinómu prsníka v priebehu 5 rokov.
- na 1000 žien zo skupiny, ktorá užívala kombinovanú estrogénovú-
gestagénovú HRT (CEE+MPA) nárast prípadov o 0 – 9 (najlepší odhad = 4)
v priebehu 5 rokov.

Nárast prípadov karcinómu prsníka u žien, ktoré užívajú HRT, je nezávislý
od veku, kedy ženy začali užívať HRT (medzi vekom 45-65) (pozri časť 4.4).

Karcinóm endometria
U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie endometria a karcinómu
endometria zvyšuje s predlžujúcou sa dobou užívania liekov obsahujúcich len
estrogény. Podľa údajov z epidemiologických štúdií je najlepší odhad rizika
diagnózy karcinómu endometria 5 z 1000 žien vo veku 50-65 rokov
neužívajúcich HRT. V závislosti na dĺžke liečby a dávke estrogénu je
hlásené zvýšenie rizika karcinómu endometria u samotných estrogénov 2 až 12-
krát vyššie v porovnaní so ženami, ktoré HRT neužívali. Pridanie gestagénu
k estrogénovej liečbe toto riziko veľmi znižuje.

V súvislosti s estrogénovou-gestagénovou HRT boli ďalej hlásené tieto
nežiaduce účinky:
Estrogén-dependentné novotvary benígne a malígne, napr. karcinóm
endometria.
Venózny trombembolizmus (t.j. hlboká trombóza žíl dolných končatín alebo
panvy, pľúcna embólia) je častejší u užívateliek HRT ako u žien, ktoré HRT
neužívajú. Ďalšie informácie pozri časti 4.3. a 4.4.
Infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
Poruchy funkcie žlčníka
Poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém, nodózny
erytém, vaskulárna purpura, urtikária, angioedém
Pravdepodobná demencia (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania sú bolesť v prsníkoch alebo napätie, nauzea,
medzimenštruačné krvácanie, kŕče v bruchu a /alebo plynatosť. Tieto
príznaky môžu odoznieť po odstránení náplasti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny, prirodzené a semisyntetické estrogény

ATC kód: G03CA03

SYSTEN 50 obsahuje ako aktívnu zložku hemihydrát 17?-estradiolu, ktorý je
chemicky aj biologicky identický s endogénnym humánnych estradiolom.
Nahrádza úbytok estrogénu produkovaného u postmenopauzálnych žien
a zmierňuje menopauzálne príznaky.
Estrogény zabraňujú úbytku kostnej hmoty v dôsledku menopauzy alebo
ovarektómie.

Estradiol je chemicky (17?)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol. Chemický
vzorec estradiolu je C18H24O2 a molekulová hmotnosť 272,37.
Estradiol sa vyskytuje vo forme bielych alebo krémovobielych kryštálov
alebo kryštálového prášku. Je prakticky nerozpustný vo vode a rozpustný
v alkohole, acetóne a iných organických rozpúšťadlách.

Aktívnym hormónom SYSTENU 50 je 17(-estradiol, ktorý je biologicky
najúčinnejším pohlavným estrogénom. Jeho syntéza v ovariálnych folikuloch
je regulovaná hormónmi hypofýzy. Podobne ako ostatné steroidné hormóny
estradiol voľne preniká do cieľových buniek, kde sa viaže na špecifické
makromolekuly (receptory). Komplex estradiol-receptor spolupôsobí s
genómovou DNA a mení transkripčnú aktivitu. To má za následok zvýšenú alebo
zníženú syntézu proteínov a zmeny vo funkciách bunky.

Estradiol sa počas menštruačného cyklu vylučuje rôznou rýchlosťou.
Endometrium veľmi citlivo reaguje na vplyv estradiolu, ktorý počas
folikulárnej fázy cyklu reguluje proliferáciu endometria a spoločne
s progesterónom indukuje sekrečné zmeny v luteálnej fáze. Počas menopauzy
je sekrécia estradiolu nepravidelná až postupne ustane. Nedostatok
estradiolu spôsobuje výskyt symptómov počas menopauzy ako sú vazomotorická
nestabilita, vulvovaginálna atrofia a zvýšené odbúravanie kostného tkaniva.
Pribúda stále viac dôkazov aj o zvýšenej incidencii kardiovaskulárnych
ochorení pri nedostatku estrogénu.

Na rozdiel od perorálneho podania estrogénov sa pri transdermálnom podaní
estrogénov výrazne obmedzuje stimulácia hepatálnej syntézy proteínov. V
dôsledku toho nemá vplyv na hladinu cirkulujúceho renínového substrátu a
globulínov viažucich tyroxín, pohlavné hormóny a kortizol. Vplyv na
koagulačné faktory nebol zaznamenaný.

Substitučná terapia estrogénom účinne nahrádza nedostatok endogénneho
estrogénu u väčšiny žien po menopauze. Transdermálne podanie estradiolu je
účinné v liečbe menopauzy a v dávke 50 (g/deň a vyššej v prevencii
postmenopauzálnej straty kostnej hmoty.

U žien po menopauze SYSTEN 50 zvyšuje hladinu estradiolu na hodnoty, aké sú
vo včasnej folikulárnej fáze. Výsledkom je významný pokles návalov tepla a
zlepšenie Kuppermanovho indexu a vaginálnej cytológie.

V prospektívnom randomizovanom dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom
klinickom skúšaní u žien, ktoré mali denne osem a viac stredne závažných až
závažných návalov tepla, liečba so SYSTENOM 50 štatisticky významne znížila
výskyt návalov tepla v porovnaní s pacebom. Výsledkom liečby so SYSTENOM 50
bol 86 % pokles; odpoveď na placebo bola 55 %. Účinok u pacientok bez
uvedených symptómov v 9. až 12. týždni liečby bol 37 % u pacientok
liečených so SYSTENOM 50 a 5 % u pacientok užívajúcich placebo.

/Informácie z klinických štúdií/
( Zmiernenie príznakov estrogénového deficitu a krvácania
- Zmiernenie menopauzálnych príznakov bolo dosiahnuté v priebehu prvých
týždňov liečby.
- Ukončenie pravidelného krvácania bolo u 60 % pacientok dosiahnuté po 11
cykloch liečby.
- Nepravidelné krvácanie a špinenie sa objavilo u 28 % a amenorea u 8 %.

( Prevencia osteoporózy
Deficit estrogénov v menopauze je spojený so zvýšeným kostným metabolizmom
a úbytkom kostnej hmoty. Účinok estrogénov na kostnú minerálnu denzitu je
závislý od dávky. Ochrana je účinná v dobe trvania liečby. Po ukončení HRT
je úbytok kostnej hmoty podobný ako u neliečených žien.
Údaje z WHI štúdie a metaanalýz ukazujú, že užívanie estrogénovej alebo
kombinovanej HRT, predovšetkým zdravými ženami, znižuje riziko zlomenín
bedrových kĺbov, stavcov a iných osteoporotických zlomenín. HRT môže
taktiež predchádzať zlomeninám u žien s nízkou kostnou denzitou a/alebo
diagnostikovanou osteoporózou, ale údaje sú o tom veľmi obmedzené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, ale z veľkej
časti sa extenzívne metabolizuje intestinálnou mukózou a pri prvom prechode
pečeňou. Transdermálne podanie estradiolu stačí na dosiahnutie celkového
účinku.
Estradiol sa distribuuje do mnohých tkanív a v sére sa viaže na albumín
(~60-65 %( a na globulín viažuci pohlavné hormóny (~35-45 %). Po
transdermálnej aplikácii estradiolu sa frakcia viazaných proteínov v sére
nemení. Estradiol je z veľkého krvného obehu rýchlo eliminovaný. Po
intravenóznom podaní je eliminačný polčas približne 1 hodina. Estradiol je
metabolizovaný najmä na menej účinný estrón a jeho konjugáty. Estradiol,
estrón a estrón sulfát konvertujú navzájom a vylučujú sa močom ako
glukuronidy a sulfáty. Koža metabolizuje estradiol len minimálne.
V štúdiách závislosti účinnosti na dávke s jednorazovou aplikáciou
transdermálnej náplasti SYSTEN 50 ženám po menopauze, sa sérová
koncentrácia estradiolu počas 4 hodín zvyšovala z hodnôt pred začiatkom
terapie ~3 pg/ml na stredné koncentrácie cca 20 pg/ml. Sérové koncentrácie
estradiolu po aplikácii transdermálnej náplasti SYSTEN 50 boli priamo
závislé od veľkosti náplasti. Počas aplikácie SYSTENU 50 sa priemerná
sérová koncentrácia estradiolu udržiavala nad bazálnou hodnotou na
hodnotách ~44 pg/ml. Po odstránení náplasti pretrvával priemerný sérový
polčas estradiolu 5 až 11 hodín, čo poukazuje na depotný účinok kože. Počas
liečby sa priemerný podiel sérovej koncentrácie estradiolu k estrónu zvýšil
z ( 0,1 pred liečbou na priemerný podiel koncentrácie 0,93 udržiavaných
počas doby aplikácie náplasti. Koncentrácie estradiolu a estrónu sa po
odstránení náplasti rýchlo vrátili na východiskové hodnoty pred začiatkom
terapie do 24 hodín.
Na rozdiel od perorálnych liekov, pomer estradiolu a estrónu pri použití
náplasti SYSTEN 50 sa pohybuje vo fyziologickom rozmedzí nižšom ako 2,
rovnako ako u postmenopauzálnych žien.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Estradiol je prirodzene sa vyskytujúci estrogén u ľudí aj zvierat.
Etinylestradiol (EE) je široko používaný syntetický estrogén, veľmi podobný
estradiolu, čo sa týka estrogénovej účinnosti, ale so silnejším účinkom,
a preto potenciálne vyššou toxicitou ako estradiol. Akútna toxicita bola
sledovaná u myší, laboratórnych potkanov a psov. Hodnoty
LD50 u laboratórnych potkanov boli vypočítané na 5,3 g/kg u samcov
a 3,2 g/kg u samíc. U psov nebola pozorovaná mortalita po podaní
jednorazových dávok až do 5,0 g/kg. Tieto dávky predstavujú približne 50
000-78 000 násobok navrhovanej klinickej dávky. V štúdiách chronickej
toxicity a karcinogenity estrogénov u hlodavcov bolo pozorované zvýraznenie
farmakologických účinkov. V štúdiách chronickej toxicity sú kľúčovým
faktorom medzidruhové odlišnosti v hormonálnej regulácii a metabolizme.
Z tohto dôvodu si extrapolácia výsledkov štúdií so zvieratami na človeka
vyžaduje starostlivé posúdenie s ohľadom na druhové odlišnosti. Estradiol
nevyvoláva chromozomálnu aberáciu buniek kostnej drene u myší /in vivo./
U škrečkov sa v DNA obličiek našli neobvyklé nukleotidy. Vyvolávali tvorbu
mikronukleov, ale nie aneuploidov, chromozomálne aberácie alebo výmenu
sesterských chromatíd ľudských buniek /in vitro./ U hlodavcov vyvolávali
tvorbu aneuploidov a neplánovanú syntézu DNA, ale neboli mutagénne
a nevyvolávali narušenie reťazca DNA alebo výmenu sesterských chromatíd.
Neboli mutagénne pre baktérie. Existuje niekoľko štúdií poukazujúcich na
embryotoxické účinky estrónu u laboratórnych potkanov a myší a na dávke
závislé zníženie fertility u laboratórnych potkanov. Tieto účinky evidentne
súvisia s hormonálnym pôsobením.
S liekom SYSTEN 50 boli vykonané toxikologické štúdie zahŕňajúce štúdie so
subchronickým dráždením kože u králikov a skúšky kožnej dráždivosti u
morčiat.
Tieto štúdie ukazujú, že estradiolové transdermálne náplasti sú dráždivé a
že estradiol prispieva ku dráždivosti. Je známe, že pri testovaní na
králikoch dochádza v porovnaní s človekom k nadmernej iritácii. Skúška
dermálnej senzibilizácie ukázala, že SYSTEN 50 kožu nesenzibilizuje.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Copolymerum acrylatum adhaesivum, guar galactomannanum, terephtalatum
polyethylenum, terephtalatum polyethylenum siliconisatum.



6.2 Inkompatibility

Na kožu v mieste aplikácie náplasti sa nesmú aplikovať krémy, telové mlieka
ani púdre, ktoré môžu znižovať priľnavosť náplasti.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom balení pri teplote do 25 (C.
Nepoužité ako aj použité náplasti uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: každá transdermálna náplasť je balená zvlášť v
nepriedušnom a proti vlhkosti chrániacom vrecku. Vrecko tvoria štyri
vrstvy, vrátane hliníkovej, ktoré chránia proti vlhkosti a vonkajšej
papierovej vrstvy.
Vonkajší obal: papierová škatuľa, písomná informácia pre používateľky.
Veľkosť balenia: 6 alebo 8 náplastí

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použité náplasti je potrebné preložiť a likvidovať spolu s bežným
komunálnym odpadom (nesmú sa splachovať do toalety).
Uchovávať mimo dosahu detí.
Nepoužité náplasti je potrebné vrátiť do lekárne k bezpečnej likvidácii.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Johnson & Johnson, s. r. o.
Karadžičova 12, 821 08 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0267/94-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹžENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 5. máj 1994
Dátum posledného predĺženia: 3. december 2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Apríl 2012