Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE, EV.Č.1493/2003
/Písomná informácia pre používateľa/


NEOFOLLIN
(Estradioli valeras)
injekčný roztok

Lieková forma
Injekčný roztok.
Číry svetložltý alebo žltozelený roztok.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Biotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča, Slovenská republika

Zloženie lieku
Liečivo: estradioli valeras (estradiolvalerát) 5 mg v 1ml olejového
roztoku.
Pomocná látka: helianthi oleum pro iniectione (slnečnicový olej na
injekciu)

Farmakoterapeutická skupina
Hormón

Charakteristika
Syntetický ester prirodzeného estrogénu zo skupiny steroidných estrogénov
je najúčinnejší a má predĺžený účinok.

Indikácie
Substitučná hormonálna terapia pri nedostatku estrogénov
(hypoestrogenizmus) dokázanom negatívnym progesterónovým testom
i laboratórnymi testmi, atrofiou endometria a hypoestrogénovým obrazom pri
pošvovej cytológii. Substitučná terapia pri predčasnom zlyhaní ovariálnych
funkcií (predčasná menopauza), napr. po ovariektómii alebo rádiokastrácii
z dôvodu nenádorových ochorení. Substitučná terapia pri celkových i
lokálnych poruchách vývoja spôsobených hypoestrogenizmom (eunuchoidný rast,
genitálny infantilizmus, hypoplázia uteru), u primárnej amenorey.
Zastavenie dysfunkčného maternicového krvácania. Estrogénový test.

Kontraindikácie
Tehotenstvo. Aktívne tromboembolické ochorenia aj v anamnéze. Choroby
pečene, nádory pečene existujúce alebo v anamnéze. Karcinómy a prekancerózy
urogenitálneho (močopohlavného) traktu a mliečnej žľazy, najmä cystická
mastopatia (aj v rodinnej alebo osobnej anamnéze). Hepatopatia. Suspektná
TBC (tuberkulóza) rodidiel. Nediagnostikované vaginálne krvácanie,
krvácanie vyvolané vysokou hladinou estrogénov.

Nežiaduce účinky
Anorexia (nechutenstvo), nauzea (nutkanie na vracanie), dávenie, parestézia
(zmenená citlivosť), diarrhoea (hnačka), bolesť hlavy, sklon k depresiám a
predráždenosti, zvýšené riziko tromboembólie (predovšetkým u fajčiarov),
hypertenzia (vysoký krvný tlak), poruchy funkcie pečene (žltačka, adenómy),
hyperplázia endometria (zväčšenie maternice) s krvácaním, zvýšená telesná
hmotnosť (retencia vody), zväčšenie prsníkov a mastalgia (bolesť prsníkovej
žľazy) u žien, gynekomastia (zväčšenie prsníkovej žľazy) u mužov, chloazma
(žltohnedá škvrna v koži), predčasné uzatváranie epifyzárnych štrbín,
potenciálna teratogenita (vznik vrodených vývojových chýb), rôzne alergické
reakcie.

Interakcie
Liek zvyšuje účinok liečiv metabolizovaných mikrozomálnymi enzýmami. Pri
súčasnom podaní hepatotoxických liekov sa zvyšuje riziko poškodenia pečene.
Liek znižuje účinnosť dikumarolových antikoagulancií a antidiabetík.
Zvyšuje účinnosť antagonistov kyseliny listovej a petidínu. Nevhodné
interakcie môžu vzniknúť v kombinácii s antiepileptikami. Neofollin
vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP,
kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie
rádioaktívneho jódu štítnou žľazou. Naopak spôsobuje falošnú negativitu
alebo nižšie hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a ketosteroidov v moči.

Dávkovanie a spôsob podávania
Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche: 4., 11. a
18. deň cyklu 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m., 18. deň spolu
s progesterónom.
Substitučná terapia primárnej amenorey: 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) i.m., po 14 dňoch pridať progesterón.
Substitučná terapia Turnerovho syndrómu: 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom
15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) i.m. 4., 11. a 18. deň cyklu, pridať progesterón 18. a
25. deň cyklu.
Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku,
preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom
teste: 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň
cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové
krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať na 8.
deň cyklu 2 ml Neofollinu a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po
navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 - 2 ml
Neofollinu spolu s progesterónom. Po 3 - 6 cykloch sa aplikuje na 18. deň
len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový
test na overenie endogénnej produkcie estrogénov.
Substitučná terapia sekundárnej amenorey a negatívnom estrogénovom teste: 7
- 10 týždňov 2 - 4 ml Neofollinu (10 - 20 mg estradiolvalerátu) i.m. raz
týždenne. Posledný týždeň pridať progesterón.
Zastavenie dysfunkčného krvácania: 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) spolu s progesterónom i.m.
Estrogénový test: 2 ml Neofollinu raz týždenne po dobu 3 - 4 týždňov. Pri
pozitívnom teste sa maternicové krvácanie objaví do 14 dní po poslednej
injekcii.
Estrogény sa pri insuficiencii ovárií majú používať v najmenšej potrebnej
dávke a po čo najkratší čas.
Injekcie Neofollinu sa aplikujú hlboko do svalu.

Upozornenie
Pri dlhodobom podávaní lieku je potrebné kontrolovať prsníky a panvové
orgány pre riziko nádorového bujnenia. Ženám s intaktnou maternicou sa má
počas liečby estrogénmi podávať v cyklických intervaloch tiež progesterón.

Varovanie
Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.
Liek sa musí uchovávať mimo dosahu detí.

Balenie
5 ampuliek po 1 ml

Uchovávanie
Uchovávať pri teplote 15 - 25 °C, chrániť pred svetlom a mrazom.

Dátum poslednej revízie
Január 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE, EV.Č. 1493/2003
/Súhrn charakteristických vlastností lieku/


1. NÁZOV LIEKU
NEOFOLLIN
injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU
Estradioli valeras 5 mg v 1 ml olejového roztoku

3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok.
Číry, svetlo žltý alebo žltozelený olejový roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Substitučná hormonálna terapia pri nedostatku estrogénov
(hypoestrogenizmus). Napríklad u primárnej alebo sekundárnej amenoree
v dôsledku hormonálnych porúch s cieľom dosiahnutia proliferácie
endometria. Nedostatok ovariálnych estrogénov má byť preukázaný ich nízkymi
plazmatickými hladinami, negatívnym progesterónovým testom, atrofiou
endometria a hypoestrogénnym obrazom vo vaginálnej cytológii. Terapiu je
možné začať po vylúčení gravidity, resp. u sekundárnej amenorey najskôr 8
týždňov po poslednej menštruácii. Substitučná terapia pri predčasnom
zlyhaní ovariálnych funkcií (predčasná menopauza) pred 40. rokom i po 40.
roku, napr. po ovariektómii alebo rádiokastrácii z dôvodu nenádorových
ochorení. Substitučná terapia pri celkových i lokálnych poruchách vývoja
spôsobených hypoestrogenizmom (eunuchoidný rast, genitálny infantilizmus,
hypoplázia uteru). Zastavenie dysfunkčného maternicového krvácania.
Estrogénový test.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Nepravidelnosti menštruačného cyklu v prvých rokoch po menarche: 4., 11. a
18. deň cyklu 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m., 18. deň spolu
s progesterónom.
Substitučná terapia primárnej amenorey: 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) i.m., po 14 dňoch pridať progesterón.
Substitučná terapia u Turnerovho syndrómu: 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň cyklu, kombinovať s progesterónom
15. a 22. deň. Po začatí krvácania 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) i.m. 4., 11. a 18. deň cyklu, pridať progesterón 18. a
25. deň cyklu.
Substitučná terapia dlhotrvajúcej sekundárnej amenorey vo fertilnom veku,
preukázanom nedostatku endogénnych estrogénov a pozitívnom estrogénovom
teste: 2 ml Neofollinu (10 mg estradiolvalerátu) i.m. 1., 8. a 15. deň
cyklu, pridať progesterón 15. a 22. deň. Po dosiahnutí účinku (maternicové
krvácanie) sa dávka v ďalších cykloch znižuje. Väčšinou stačí podať na 8.
deň cyklu 2 ml Neofollinu a 15. deň znovu spolu s progesterónom. Po
navodení menštruačného cyklu stačí 18. deň kombinované podanie 1 - 2 ml
Neofollinu spolu s progesterónom. Po 3 - 6 cykloch sa aplikuje na 18. deň
len samotný progesterón. Ak nedôjde ku krvácaniu, vykoná sa progesterónový
test na overenie endogénnej produkcie estrogénov.
Substitučná terapia u sekundárnej amenorey a negatívnom estrogénovom
teste: 7 - 10 týždňov 2 - 4 ml Neofollinu (10 - 20 mg estradiolvalerátu)
i.m. raz týždenne. Posledný týždeň pridať progesterón.
Zastavenie dysfunkčného krvácania: 2 ml Neofollinu (10 mg
estradiolvalerátu) spolu s progesterónom i.m.
Estrogénový test: 2 ml Neofollinu raz týždenne po dobu 3 - 4 týždňov. Pri
pozitívnom teste sa maternicové krvácanie objaví do 14 dní po poslednej
injekcii.
Injekcie Neofollinu sa aplikujú hlboko intramuskulárne.
Estrogénmi bez progesterónu je možné dlhodobo liečiť len ženy po
hysterektómii. U žien s intaktnou maternicou je nutné estrogénovú terapiu
vždy kombinovať s aplikáciou progesterónu v záujme ochrany endometria pred
nadmernou stimuláciou. S ohľadom na fyziologickú produkciu (estrogény 0,05
mg/deň, progesterón 25 mg/deň), pomer estrogény/progesterón v priebehu
kombinovanej terapie má byť 1:50. Cyklická, kombinovaná estrogén –
progesterónová terapia (napr. 15 dní estrogény, 7 – 10 dní estrogény plus
progesterón, 7 dní nič) zachová mesačné krvácanie, a tým sa zníži riziko
vzniku endometriálnej hyperplázie a karcinómu. Alternatívne sa môžu
estrogény podávať kontinuálne spolu s progesterónom. Pri dlhšom trvaní
endometrium atrofuje a k menštruácii by nemalo dôjsť. Tento spôsob
podávania estrogénov bol zavedený s cieľom indukovať amenoreu pri
kombinovanej estrogén – progesterónovej terapii. Vidí sa ale menej
fyziologický a všetky jeho pozitívne a nežiaduce účinky nie sú overené.
Estrogény sa u insuficiencie ovárií majú používať v najmenšej potrebnej
dávke a po čo najkratší čas. Dočasné podávanie väčšieho množstva estrogénov
(dvojnásobok udržiavacej dávky) môže byť potrebné k indukcii úplného
vyvinutia sekundárnych pohlavných znakov u dievčat alebo ku kontrole
menopauzálnych symptómov.
Ešte väčšie dávky sa používajú parenterálne (spolu s progesterónom)
u niektorých typov maternicového krvácania.
U žien s predčasnou menopauzou má substitučná terapia trvať minimálne až do
veku prirodzenej menopauzy.
Nie sú indikácie na použitie estradiolu u novorodencov. Estradiol sa
príležitostne používal k inhibícii rastu u vysokých dievčat, ale výhody
tejto terapie sú neisté. Ako nežiaduce účinky sa často u tejto terapie
vyskytujú nauzea, zvyšovaní telesnej hmotnosti a menorágia.

4.3 Kontraindikácie
Gravidita. Aktívne tromboembolické ochorenia. Choroby pečene, nádory pečene
existujúce alebo v anamnéze. Hepatopatia. Karcinómy a prekancerózy
urogenitálneho traktu a mliečnej žľazy, najmä cystická mastopatia (aj v
rodinnej alebo osobnej anamnéze). Suspektná TBC rodidiel. Nediagnostikované
vaginálne krvácanie. Maternicové krvácanie vyvolané vysokou hladinou
estrogénov.

4.4 Špeciálne upozornenia
Podávanie estradiolu bez súčasného podávania progesterónu je u žien s
funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej
hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej
stimulácie endometria. Veľkosť tohoto rizika závisí od dávky a dĺžky
liečby. Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť závažné abnormálne
maternicové krvácanie. Na vylúčenie prítomnosti karcinómu je potrebná
endometriálna biopsia. Ženy ktoré dostávajú alebo dostávali dlhodobo
estrogény, musia byť pravidelne raz za rok vyšetrené (prsníky, pohlavné
orgány). Všetky estrogénové lieky môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť
ľahké nežiaduce účinky ako sú napätie a hypertrofia pŕs, mastalgia, slabé
vaginálne krvácanie, retencia sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej
hmotnosti, bolesti hlavy, parestézia a nauzea. Tieto účinky sú závislé od
dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii.
Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne ochorenia, tromboflebitída. Estrogénna
terapia môže zvyšovať riziko trombózy. Prirodzené estrogény sa nezdajú byť
samy o sebe trombogéne, i keď môžu predisponovať u citlivých jedincov vznik
tromboembolických stavov. Terapia estrogénmi by sa mala ukončiť približne 6
týždňov pred plánovanou operáciou.
Hypertenzia. Niektoré estrogénové lieky zvyšujú plazmatickú reninovú
aktivitu, stimulujú syntézu reninových substrátov, a ich používanie je
spojené so zvýšenou incidenciou hypertenzie.
Onemocnenia pečene. Estrogény majú mnohostranný metabolický účinok na pečeň
a ich používanie je preto kontraindikované, ak sú funkcie pečene poškodené.
Môžu uľahčiť tvorbu žlčových kameňov.
Endometrálna hyperplázia. Považuje sa za potenciálnu prekancerózu, pretože
niekedy prograduje do endometriálneho karcinómu. Pretože estradiol ďalej
stimuluje rast hyperplastického endometria, je u endometriálnej hyperplázie
kontraindikovaný.
Herpes gestationis. Hemoglobinopatia. U ochorení ako kosáčikovitá anémia
môže byť zvýšené riziko vzniku tromboembolických komplikácií.
Porfýria. Estrogény stimulujú hepatálnu syntézu porfyrínov. Substitučná
terapia estradiolom môže indukovať záchvaty porfýrie.
Pruritus, alebo pemphigoid gestationis sa môžu vyskytnúť v priebehu
gravidity, ako dôsledok vysokej hladiny estrogénov.
Otoskleróza, migréna, diabetes, hyperkalciémia môžu byť exacerbované
estrogénmi.
Tolerancia glukózy môže byť mierne redukovaná, hoci vznik manifestného
diabetu nie je pravdepodobný.
Opatrne je potrebné estrogény používať u pacientov s astmou, epilepsiou,
migrénou, ochorením srdca a obličiek vzhľadom na retenciu vody, ktorú
estrogény môžu spôsobiť. U detí je opatrnosť potrebná pre možnosť uzavretia
epifyzárnych štrbín dlhých kostí.
Osoby vyššieho veku. Niektoré pacientky môžu dostávať estradiol z dôvodu
postmenopauzálnej osteoporózy aj v 6. až 7. dekáde života. Táto terapia
môže byť spojená so zvýšeným rizikom endometriálnej hyperplázie a
karcinómu. Po prerušení estrogénovej liečby sa odbúravanie kostí zvyšuje,
čo môže viesť ku zvýšenému riziku fraktúr.
Všetky absolútne a relatívne kontraindikácie sú sformulované najmä na
základe skúseností s používaním estrogénov ako kontraceptív a pri liečbe
karcinómov prostaty a mliečnej žľazy. Vzhľadom k odlišnému dávkovaniu a
odlišnej produkcii endogénnych hormónov je lekár oprávnený individuálne
prehodnotiť platnosť týchto kontraindikácií u substitučnej estrogénovej
terapie najmä pokiaľ ide o výskyt nežiaducich kardiovaskulárnych a
hepatálnych účinkov.

4.5 Liekové a iné interakcie
Potenciálne nebezpečné interakcie. Fajčenie zvyšuje riziko
tromboembolických komplikácií u žien, ktoré podstupujú estrogénovú terapiu.
Neznižuje však účinnosť terapie estradiolom. Estrogény môžu zvýšiť toxicitu
chlórpromazínu (zosilnenie cholestatického účinku).
Iné signifikantné interakcie. Ide väčšinou o informácie o orálnych
kontraceptívach. O interakciách samotného estradiolu je málo údajov. Dá sa
predpokladať interakcia so všetkými liekmi, ktoré majú také isté
metabolické cesty v hepatálnej biotransformácii a biliárnej exkrécii. Lieky
ako rifampicín, barbituráty a fenytoín, ktoré indukujú syntézu hepatálnych
enzýmov, zvyšujú rýchlosť metabolizmu estrogénov. Naopak estrogény môžu
zvýšiť aktivitu fenytoínu a iných liekov degradovaných mikrozomálnymi
enzýmami inhibíciou ich metabolizmu. Dlhodobé podávanie antibiotík môže
znižovať účinnosť estrogénových preparátov akcelerovaním ich metabolizmu
v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov. Likvidáciou črevnej flóry môžu
antibiotiká znemožniť enterohepatálny obeh estrogénov. Estrogény môžu meniť
terapeutický účinok antidiabetík, antikonvulzív a antihypertenzív.
Interferencia s laboratórnymi testmi. Estradiol môže ovplyvniť funkčné
testy štítnej žľazy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovenie 17-
ketosteroidov v moči tým, že zvyšuje koncentráciu transportných proteínov.
Neofollin vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP,
kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie
radiojódu štítnou žľazou. Naopak vyvoláva falošnú negativitu alebo nižšie
hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a keto-steroidov v moči.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Aj keď teratogénny účinok estradiolu u človeka nie je priamo preukázaný,
iné estrogény, predovšetkým dietylstilbestrol, majú teratogénny účinok. U
niektorých zvieracích druhov má aj estradiol teratogénne účinky. Z týchto
príčin by sa estradiol nemal podávať počas gravidity. Je málo indikácií pre
použitie estradiolu u matiek v období laktácie. Estradiol sa vylučuje do
materského mlieka, ale jeho množstvo je veľmi malé, pravdepodobne menej ako
0,02 % dávky, ktorú dostane matka. Z toho vyplýva, že matkám v období
laktácie je možné estradiol podávať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je predpoklad ovplyvnenia pozornosti.

4.8 Nežiaduce účinky
Výskyt nežiaducich účinkov závisí od veku pacientky a ide najmä o prejavy
zosilnených fyziologických účinkov estrogénov. Časť nežiaducich účinkov
vzniká ako dôsledok hepatálneho metabolizmu estradiolu.
Nežiaduce účinky potenciálne ohrozujúce život. Podávanie estradiolu bez
súčasného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so
zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho
karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť
tohoto rizika závisí od dávky a trvaní liečby. Je menšie u kombinovanej
terapie estrogén - progesterón. Je možné, že riziko vzniku endometriálneho
karcinómu u dlhodobej aplikácie estrogénov retrospektívne klinické štúdie
nadsadzujú, s ohľadom na problémy s adekvátnou kontrolnou skupinou. Naviac
zvýšená incidencia endometriálneho karcinómu u žien liečených dlhodobo
estrogénmi nie je spojená so zvýšenou mortalitou. Ide očividne o zvýšenú
incidenciu foriem karcinómu s nízkou malignitou, ktoré je ťažké
histologicky odlíšiť od rôznych foriem hyperplázie. Podľa niektorých
klinických štúdií terapia estrogénmi môže zvyšovať i riziko vzniku
karcinómu mliečnej žľazy. Iné štúdie však asociáciu medzi aplikáciou
estrogénov a karcinómom mliečnej žľazy nepotvrdili. Nepotvrdené je
i zvýšené riziko vzniku hepatálneho karcinómu. Experimentálne je dokázaná
korelácia medzi aplikáciou steroidov a vznikom benígnych a malígnych
nádorov pečene. Niektoré klinické štúdie tiež dokumentovali možnú asociáciu
medzi orálnou estrogénovou terapiou a zvýšeným rizikom pečeňových nádorov.
Iné štúdie však túto závislosť nepotvrdili. Jednoznačne dokumentované je
zvýšené riziko vaginálneho adenokarcinómu u dievčat, ktoré prišli do
kontaktu s dietylstilbestrolom in utero. Tento účinok však môže byť
špecifický dietylstilbestrolový efekt. Počas užívania orálnych kontraceptív
sa vyskytli i benígne a malígne nádory pečene. Nie je však jasné, či ide
o príčinnú súvislosť alebo náhodnú asociáciu. Estrogény významným spôsobom
ovplyvňujú kardiovaskulárny systém. Estrogénová terapia zvyšuje riziko
venóznych tromboembolických komplikácií. Riziko vzniku arteriálnych
trombóz, vrátane ischemickej choroby srdca nie je jednoznačne preukázané.
Väčšie dávky, ktoré sa používali na liečbu karcinómu prostaty u mužov,
alebo k potlačeniu laktácie u žien, spôsobovali hypertenziu a rôzne
tromboembolické komplikácie (infarkt myokardu, pľúcnu embóliu, iktus).
Tieto nežiadúce účinky sa podľa niektorých štúdií vyskytujú i pri užívaní
kontraceptív. Zvýšený výskyt tromboembolických komplikácií sa objavil najmä
v súvislosti s používaním prvej generácie kontraceptív s obsahom estrogénov
viac ako 80 µg. Zavedením nových kontraceptív s nízkymi dávkami estrogénov
sa viditeľne znížila incidencia tromboembolických komplikácií. Hoci
kontraceptíva spôsobujú signifikantné zmeny viacerých hemostatických
faktorov, väčšinou ide o zmeny v rozsahu normálnych hodnôt a ich klinický
význam je otázny. Zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení môže
súvisieť s indukciou syndrómu inzulínovej rezistencie, t.j. kombinácia
hyperinzulinémie, zníženej glukózovej tolerancie, hypertriglyceridémie,
znížené koncentrácie lipoproteínov s vysokou hustotou a zvýšené
koncentrácie lipoproteínov s nízkou hustotou a hypertenzie. V závislosti na
typu použitých steroidov a na dávke, orálne kontraceptíva môžu indukovať
vznik všetkých charakteristík syndrómu inzulínovej rezistencie. Zníženie
obsahu estrogénov a modifikácia progesterónovej zložky viedli k odstráneniu
nežiadúceho vplyvu na lipoproteíny s vysokou hustotou a na krvný tlak.
Riziko vzniku hypertriglyceridémie a inzulínovej rezistencie, spôsobenej
najmä estrogénmi však zostalo. Vidí sa však, že pozitívne účinky estrogénov
na cievnu stenu prevažujú nad niektorými nežiaducimi metabolickými
účinkami. Substitučná estrogénová terapia však pravdepodobne nie je spojená
so zvýšeným rizikom hypertenzie a tromboembolických komplikácií. Vplyv
estrogénov na kardiovaskulárny systém nezávisí len na dávke a dĺžke
terapie, ale tiež na pohlaví pacienta a u žien, či sú alebo nie sú po
menopauze. U mužov podávanie estrogénov v indikácii karcinómu prostaty bolo
spojené so zvýšenou kardiovaskulárnou mortalitou. U žien, ktoré dostávali
estrogény spolu s progesterónom ako orálne kontraceptíva sa zvýšila
incidencia kardiovaskulárnych ochorení. Naopak, viacej štúdií naznačuje
protektívnu úlohu estrogénov u žien po menopauze.
Ťažké alebo ireverzibilné nežiaduce účinky. Počas terapie estradiolom sa
môže vyskytnúť závažné abnormálne maternicové krvácanie. Je nutná
endometriálna biopsia na vylúčenie prítomnosti karcinómu. Pri aplikácii
mužom (terapia karcinómu prostaty) treba počítať s feminizáciou
(gynekomastia, inhibícia spermatogenézy, strata libida, impotencia).
Symptomatické nežiaduce účinky. Všetky estrogénové preparáty môžu najmä na
začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako sú napätie a
hypertrofia pŕs, mastalgia, slabé vaginálne krvácanie, retencia sodíka a
tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzea.
Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej
terapii. Len zriedkavo sú dôvodom k prerušeniu terapie. Intramuskulárne
podanie v niektorých prípadoch môže tieto symptómy odstrániť. Vysoké dávky
najmä po perorálnom podaní môžu naviac spôsobiť depresiu, nauzeu, anorexiu,
hnačku, vracanie, edémy a kožné zmeny (chloazmu, urtikáriu, rôzne erupcie,
erythema multiformae a nodosum, ojedinelo Stevens-Johnsonov syndróm). U
detí je možnosť predčasného uzatvorenia epifyzárnych štrbín. Po prerušení
podávania estrogénov často nastáva maternicové krvácanie.
Iné účinky. Estradiol význačným spôsobom ovplyvňuje metabolizmus pečene
(syntézu proteínov, vrátane vazebných proteínov a koagulačných faktorov,
metabolizmus sacharidov, lipidov a tvorbu žlči). Najmä perorálne preparáty
môžu zvýšiť syntézu lipoproteínov s vysokou hustotou a ostatných proteínov
syntetizovaných v pečeni, zvýšiť syntézu hemu a porfyrínu a riziko vzniku
porfýrie, zvýšiť hladinu angiotenzinu a krvný tlak, spôsobiť
hyperkoagulabilitu znížením aktivity antitrombínu III. a indukciu zvýšenej
hepatálnej syntézy krvných koagulačných faktorov, zvýšiť saturačný biliárny
index a zvýšiť tak riziko vzniku žlčových kameňov. Parenterálne podanie
(i transdermálne) tieto účinky nemá. Vidí sa však, že aspoň po čas prvých 4
mesiacov liečby nemá parenterálne podanie ani tak výrazný pozitívny vplyv
na lipoproteíny ako orálne preparáty. Súčasná aplikácia progesterónu
pozitívne účinky estrogénov na krvné lipidy antagonizuje. Tolerancia
glukózy môže byť mierne redukovaná, hoci vznik manifestného diabetu nie je
pravdepodobný. Môžu sa vyskytnúť hyperkalciémia a rôzne alergické reakcie.

4.9 Predávkovanie
Nie sú informácie o dôsledkoch akútneho predávkovania estradiolom u
človeka. Liečba prípadného predávkovania má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakologická skupina: Prirodzené a semisyntetické estrogény, samotné
ATC klasifikácia: G03CA03
Molekulárny a celulárny mechanizmus účinku.
Estradiol pôsobí prostredníctvom estrogénových receptorov lokalizovaných v
cieľových tkanivách. Neobsadené estrogénové receptory sú lokalizované v
cytoplazme, našli sa však aj v bunkovej membráne. Po naviazaní estradiolu
na estrogénový receptor pôsobí tento komplex ako transkripčný faktor, ktorý
moduluje expresiu cieľových génov. Estrogény obsahujú
cyklopentanoperhydrofenantrenovú štruktúru. Fenolický kruh je základnou
chemickou podmienkou pre väzbu na estrogénové receptory. Kyslík na C17 je
nevyhnutný pre estrogénovú biologickú aktivitu. Biologickú účinnosť
ovplyvňuje typ radikálu naviazaného na kyslík na C17. Z endogénnych
estrogénov je najúčinnejší 17-ß-estradiol. Účinnosť estradiolu sa znižuje
desaťkrát po enzymatickej alebo chemickej oxidácii 17-hydroxylovej skupiny
na ketoskupinu, ako napr. u estrónu.
Estrogény sú steroidné hormóny, ktorých hlavnou úlohou je regulácia funkcie
ženských pohlavných orgánov a regulácia reprodukcie. Prirodzené estrogény
sú 17-ß-estradiol, estrón a estriol. Najúčinnejší z nich je 17-ß-estradiol.
Estradiol reguluje rast a činnosť ženských pohlavných orgánov, sekundárnych
pohlavných znakov a prsných žliaz, ako i isté funkcie maternice
a prídavných orgánov, najmä proliferáciu endometria, vývoj deciduy
a cyklické zmeny epitelu cervixu a vagíny. Hladina estrogénov v krvi musí
mať istú minimálnu kritickú hodnotu, aby endometrium proliferovalo.
Estradiol v kombinácii s progesterónom podporuje tiež sekrečnú fázu
menštruačného cyklu. Ak je hladina estrogénov príliš nízka, endometrium sa
neudrží a nasleduje maternicové krvácanie. Maternicové krvácanie sa teda
môže dočasne zastaviť veľkými dávkami estrogénov, alebo vyvolať prerušením
ich podávania. Krvácanie však môže vzniknúť i cez vysokú hladinu estrogénov
(pri dlhodobom podávaní vysokých dávok) ako dôsledok infarktov v excesívne
hypertrofovanom endometriu. Hyperpláziu endometria pri podávaní estrogénov
je možné obmedziť súčasným podávaním progesterónu. Tiež prerušenie
podávania estrogénov u žien po menopauze alebo po ovariektómii indukuje
maternicové krvácanie. Chronické podávanie estrogénov bez progesterónu,
anovulačné cykly (chýba sekrécia progesterónu) alebo ovariálne nádory
secernujúce estrogény pôsobia tiež maternicové krvácanie.
Estradiol reguluje spätnou väzbou sekréciu gonadotropínov na úrovni
hypofýzy a hypothalamu. Sekrécia FSH je progresívne inhibovaná ak sa
zvyšuje hladina estradiolu (negatívna spätná väzba). Sekrécia LH je
u nízkych hladín estradiolu maximálne potlačená. Zvyšuje sa ako odpoveď na
zvýšenie hladiny estradiolu (pozitívna spätná väzba). FSH stimuluje
sekréciu estradiolu z dozrievajúceho folikulu. Estradiol sa tým v priebehu
menštruačného cyklu podieľa na regulácii cyklických zmien gonadotropínov
a endometria. Okrem účinku na pohlavné orgány, sekundárne pohlavné znaky,
mliečnu žľazu, hypothalamus a hypofýzu pôsobí estradiol najmä na pečeň
a kostru a má mnohopočetné metabolické účinky. Významne ovplyvňuje
metabolizmus lipidov, znižuje hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou
a opačne zvyšuje hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a triglyceridov.
Stimuluje syntézu transportných globulínov pre hormóny. Podporuje absorpciu
vápnika z čriev a redukuje jeho vylučovanie močom. Estradiol inhibuje
resorpciu kostí. Závažnými dôsledkami dlhotrvajúceho nedostatku
cirkulujúcich estrogénov môžu byť osteoporóza a kardiovaskulárne
komplikácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika po jednorázovom podaní. Po intravenóznom podaní má
estradiol iniciálny polčas približne 20 minút a sekundárny približne 70
minút. Metabolický clearance definovaný ako objem krvi, z ktorej bol
estradiol ireverzibilne odstránený je 600 až 800 litrov za 24
hod.m-2 u žien pred menopauzou a okolo 600 l za 24 hod.m-2 u žien po
menopauze.
Resorpcia. Po orálnom podaní sa prirodzené estrogény takmer úplne
resorbujú. Účinnosť p.o. podania je však obmedzená s ohľadom na intenzívny
metabolizmus estrogénov v priebehu ich prvého prechodu pečeňou (first pass
effect). Estradiol valerát sa už v črevnej sliznici mení na estrón, takže
po p.o. podaní estradiolu je plazmatická koncentrácia estrónu
nefyziologicky vyššia ako koncentrácia estradiolu. Po p.o. podaní je
signifikantná časť estradiol valerátu inaktivovaná už pred vstupom do
systémovej cirkulácie. Estradiol sa veľmi dobre resorbuje i kožou
a sliznicou. Alkyl a aryl estery estradiolu majú nižšiu polaritu, preto sa
po i.m. podaní v olejovom roztoku rýchlosť ich resorpcie znižuje
v závislosti na veľkosť bočného reťazca.
Estradiol valerát, ester estradiolu, je dlhodobo pôsobiaci ester vhodný na
i.m. podanie. Rýchlosť jeho resorpcie je nižšia ako estradiol benzoátu
(terapeutické dávky sú účinné niekoľko dní) a väčší ako estradiol
dipropionátu (terapeutické dávky sú účinné niekoľko týždňov). Estradiol
valerát je v olejovom roztoku po i.m. aplikácii účinný 1 - 3 týždne.
Tkanivové esterázy uvoľňujú z estradiol valerátu účinný estradiol.
Parenterálna aplikácia estradiol valerátu umožňuje znížiť jeho inaktiváciu
v črevnej sliznici a v pečeni. Nástup a ukončenie účinku estradiol valerátu
po i.m. aplikácii sú pomalé, postupné a neurčité. Intenzívna konverzia
estradiolu na estrón v čreve a v pečeni spôsobuje, že orálne podanie
estradiolu vedie k vysokej koncentrácii cirkulujúceho estrónu a súčasne
k vysokému pomeru estrón/estradiol. Z tohoto hľadiska perorálne podaný
estradiol neobnovuje fyziologickú situáciu u žien pred menopauzou, kedy je
pomer estrón/estradiol menší ako 1. Perkutánna, subkutánna, vaginálna
a intramuskulárna aplikácia estradiolu umožňuje dosiahnuť plazmatické
koncentrácie podobné hladinám estradiolu vo folikulárnej fáze, ako aj nízky
pomer estrón/estradiol.
Distribúcia. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch sa estradiol
distribuuje v celom tele. Extenzívna väzba na plazmatické proteíny však
spôsobuje, že distribučný objem je len 9 - 15 l. Cirkulujúci estradiol je
takmer úplne viazaný na plazmatické proteíny. Približne 60 % sa viaže na
albumín, 38 % na globulín viažuci pohlavné hormóny a 2 – 3 % zostávajú
voľné a predstavujú biologicky účinnú frakciu hormónu. Globulín viažuci
pohlavné hormóny významným spôsobom ovplyvňuje účinnosť estradiolu.
Testosterón sa viaže na rovnaký glykoproteín s vyššou afinitou ako
estrogén, teda tieto steroidy môžu ovplyvňovať vzájomne svoj metabolizmus.
Niektoré stavy ovplyvňujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny
a tým i hladinu volného estradiolu.
Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapia estrogénmi zvyšujú hladinu
globulínu viažuceho pohlavné hormóny. Naopak hypotyreoidizmus,
hyperandrogenizmus a obezita znižujú jeho hladinu. Estradiol sa vylučuje do
materského mlieka, jeho koncentrácia však nie je taká vysoká, aby sa dalo
predpokladať ovplyvnenie dieťaťa. Estradiol prechádza placentou.
Biotransformácia. Estradiol sa konvertuje 17-ß-hydroxysteroiddehydrogenázou
na estrón už v črevnej sliznici, potom v pečeni. Estrón sa rýchlo mení na
estrón-3-sulfát, ktorý je najvýznamnejší cirkulujúci estrogén. Nie je však
fyziologicky aktívny vzhľadom na slabú väzbu na estrogénové receptory.
Hlavná metabolická cesta je hydroxylácia aromatického A kruhu v polohe C-2.
Hydroxylácia sa môže uskutočniť i v polohe C-16 na D kruhu za vzniku 16-?-
hydroxyestrónu, ktorý sa následovne redukuje na estriol. Estriol má len
1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylačná reakcia na C-2 a C-16 sú
kompetitívne. Hydroxylácia môže prebehnúť i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14,
15, 16 a 18. Estrogény vytvorené hydroxyláciou na A kruhu sa môžu na
hydroxylových skupinách metylovať. Okrem toho môžu tvoriť kovalentné väzby
so sulfhydrilovými skupinami hepatálnych proteínov. Estrón, estradiol a ich
metabolity sa konjugujú za vzniku glukuronidov a sulfátov. Hlavný
cirkulujúci metabolit estrogénu je estrón-3-sulfát. Ľahko sa dekonjuguje na
voľný estrón, ktorý sa môže estradioldehydrogenázou meniť v pečeni
a endometriu na estradiol. Estrón-3-sulfát má preto očividne zásobnú
funkciu a predstavuje ľahko dostupný zdroj voľného estradiolu. Oxidácia
estradiolu na estrón je však rýchlejšia, a je uprednostňovaná pred opačnou
reakciou.
Všetky tri estrogény (estradiol a jeho metabolity, estrón, estrion) sa
vylučujú močom ako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým
množstvom nezmeneného estradiolu. 40 až 100 % (v priemere 80 %) podanej
dávky estradiolu sa vylučuje močom v priebehu 96 - 120 hodín. 20 % sa
vylúči stolicou. Asi 40 % estradiolových metabolitov sa vylučuje žlčou a z
týchto sa 80 % reabsorbuje do enterohepatálnej cirkulácie. Len malá časť
(okolo 7 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje stolicou. Hepatálny
metabolizmus estradiolu je možné zvýšiť indukciou mikrozomálnych enzýmov.
Poškodenie pečene môže viesť k hyperestrogénizmu. Okrem toho pečeňový
metabolizmus spôsobuje, že po perorálnom podaní sa väčšina estrogénov
v pečeni mení na farmakologicky menej účinné látky. Estrogény sa
metabolizujú i v čreve črevnou flórou, čo umožňuje ich enterohepatálnu
cirkuláciu. Alterácie normálnej črevnej flóry môžu preto ovplyvniť
estrogénový metabolizmus.
Závislosť medzi plazmatickou koncentráciou a účinkom. Denná tvorba
estrogénov 90 – 350 nmol je u žien závislá na fáze cyklu. Po menopauze
produkcia klesá na 17 – 35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrácia 300 – 800
pmol.l-1 je dostatočná pre odstránenie menopauzálnych symptómov ako sú
návaly tepla, profúzne potenie a na zníženie zvýšených hladín
gonadotropínov po menopauze. Postmenopauzálne symptómy sa objavia znovu, ak
sa zníži plazmatická hladina estradiolu na 100 až 120 pmol.l-1. Viacero
prác dokumentuje, že existuje vzťah medzi plazmatickou koncentráciou
estradiolu a účinkom estradiolovej terapie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Reprodukčná toxicita. Podľa testovania na zvieratách má estradiol
teratogénny účinok na urogenitálny trakt, kostru, srdce a mliečne žľazy. U
niektorých druhov experimentálnych zvierat podávanie estradiolu in utero
znižuje u potomstva fertilitu, u samcov spôsobuje feminizáciu.
Onkogénny potenciál. U niektorých druhov experimentálnych zvierat estradiol
podporuje vývoj rôznych nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, uteru a
cervixu uteri. Testikulárne, lymfoidné, a osteogénne nádory boli popísané,
ale len u niektorých druhov myší. U väčšiny iných druhov sa nepodarilo
estrogénmi indukovať nádory. Niektoré experimenty poukazujú na možnú
signifikantnú koreláciu medzi pôsobením estrogénov a benígnymi a malígnymi
nádormi pečene. Úloha estradiolu v etiológii karcinómu mliečnej žľazy nie
je zatiaľ jasná.
Estradiol je na zozname známych karcinogénov. Klasifikuje sa ako ”tumor
promoter” a nie ako genotoxický karcinogén. Niektoré genotoxické testy na
baktériách však naznačujú, že estradiol a jeho katecholové metabolity sú
genotoxické karcinogény s pravdepodobnou schopnosťou indukovať vznik
nádorov. Genotoxický účinok majú estradiol a dietylstilbestrol aj na
myšacích epiteliálnych bunkách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Helianthi oleum pro iniectione.

6.2 Inkompatibility
Oxidujúce látky, alkálie a svetlo spôsobujú rozklad.

6.3 Čas použiteľnosti
4 roky

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať pri teplote 15 - 25 °C, chrániť pred svetlom a mrazom.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
1) 1 ml neodlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, pilník, plastová
vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
2) 1 ml odlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná
informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
Veľkosť balenia: 5 ampuliek po 1 ml

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Liek sa aplikuje hlboko do svalu.

7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BIOTIKA a.s., 976 13 Slovenská Ľupča, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
56/0461/69-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹžENIA REGISTRÁCIE
1969


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Január 2007