Písomná informácia pre používateľov



PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2011/02247


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Simvor 10 mg
Simvor 20 mg
Simvor 40 mg
filmom obalené tablety
simvastatín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Simvor a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Simvor
3. Ako užívať Simvor
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Simvor
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE SIMVOR NA ČO SA POUŽÍVA

Simvor patrí do skupiny liekov nazývaných statíny. Simvor je liek používaný
na zníženie hladín celkového cholesterolu a ďalších tukov nazývaných
triglyceridy v krvi.
Simvor sa používa:
· na zníženie hladiny cholesterolu a triglyceridov v krvi v prípade, že
diéta s nízkym obsahom tuku a ďalšie nediétne opatrenia (napr. cvičenie,
zníženie hmotnosti) nie sú dostatočné,

· na zníženie dedične vysokej hladiny cholesterolu v krvi (homozygotná
familiárna hypercholesterolémia) ako prídavný prostriedok k diéte a
ďalším nediétnym opatreniam, kedy odpoveď na ne je nedostatočná,
· s koronárnu chorobu srdca (KCHS) alebo ak je Vás veľké riziko KCHS
(pretože máte cukrovku, v minulosti ste mali mozgovú príhodu alebo iné
cievne ochorenie). Simvor môže predĺžiť Váš život znížením rizika problémov
s ochorením srdca, bez ohľadu na hladinu cholesterolu vo Vašej krvi.


2. SKÔR AKO UŽIJETE SIMVOR

Neužívajte Simvor:

- keď ste alergický (precitlivený) na liečivo simvastatín alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek
lieku Simvor,
- keď máte akútne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšené
hodnoty pečeňových
testov,
- keď ste tehotná alebo dojčíte,
- keď v rovnakom čase užívate jeden alebo viac ako jeden z nasledujúcich
liekov:
o itrakonazol, ketokonazol alebo posakonazol (lieky na plesňové
infekcie),
o erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (antibiotiká na
infekcie),
o inhibítory HIV proteázy, ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir
a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú pri HIV
infekciách),
o nefazodón (liek na depresiu).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Simvor

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete
užívať Simvor:
- ak máte vážne respiračné zlyhanie.
- ak ste pozorovali na sebe alergické reakcie na lieky znižujúce
hladinu cholesterolu a/alebo na akékoľvek iné lieky (alergická reakcia
sa môže prejaviť ako vyrážka, svrbenie, opuchy alebo ťažkosti pri
dýchaní)?
- - ak chcete v blízkom čase otehotnieť
- ak máte ochorenie obličiek alebo pečene
- ak ste mali už niekedy svalové bolesti, citlivosť na svalovú bolesť
alebo svalovú slabosť, najmä však pri súčasnej nevoľnosti alebo
teplotách
- ak máte problémy s alkoholom
- ak ste mali už niekedy svalové kŕče
- ak ste podstúpili ste v poslednej dobe väčší chirurgický výkon alebo
transplantáciu obličiek
- ak užívate akékoľvek ďalšie lieky, najmä warfarín ( liek na riedenie
krvi), cyklosporín (liek na potlačenie imunity, napr. po
transplantácii), erytromycín (antibiotikum), gemfibrozil (liek na
zníženie cholesterolu), itrakonazol, ketokonazol (lieky na plesňové
infekcie), digoxín (liek na liečbu srdca), imunosupresíva (lieky na
potlačenie imunity), niacín (liek na zníženie cholesterolu) alebo
nefazodon (liek na depresiu)

Ak budete vyzvaný k odberu krvi na krvné testy, informujte svojho lekára o
užívaní tohto lieku. Simvor môže ovplyvniť výsledky testov pečeňových
funkcií.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je obzvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali, ak užívate
ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov. Užívanie lieku Simvor s ktorýmkoľvek
z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré lieky už
boli vymenované vo vyššie uvedenej časti „Neužívajte Simvor“):
- cyklosporín (liek, ktorý sa často používa u pacientov
s transplantovaným orgánom),
- danazol (syntetický hormón používaný na liečbu endometriózy),
- lieky ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol
(lieky na plesňové infekcie),
- fibráty ako gemfibrozil a bezafibrát (lieky na zníženie
cholesterolu),
- erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselinu fusidovú
(lieky na bakteriálne infekcie),
- inhibítory HIV proteázy, ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir
a sachinavir (lieky na AIDS),
- nefazodón (liek na depresiu),
- amiodarón (liek na nepravidelný srdcový rytmus),
- verapamil, diltiazem alebo amlodipín (lieky na vysoký krvný tlak, na
bolesť na hrudníku spojenú s ochorením srdca alebo na iné srdcové
choroby)
- kolchicín (liek používaný na liečbu dny).

Tak ako pri horeuvedených liekoch, oznámte, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky
vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis. Obzvlášť
informujte svojho lekára, ak užívate niektoré z nasledovných liekov:
- lieky na prevenciu krvných zrazenín, ako je warfarín, fenprokumón
alebo acenokumarol (antikoagulanciá),
- fenofibrát (ďalší liek na zníženie cholesterolu),
- kyselinu nikotínovú (ďalší liek na zníženie cholesterolu)
- rifampicín (liek používaný na liečbu tuberkulózy).

Tiež oznámte svojmu lekárovi, ak užívate kyselinu nikotínovú (niacín) alebo
liek obsahujúci kyselinu nikotínovú a máte čínsky pôvod.
Užívanie Simvoru s jedlom a nápojmi
Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré pozmeňujú
spôsob, akým telo spracúva niektoré lieky vrátane Simvoru. Konzumácii
grapefruitového džúsu sa treba vyhnúť.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo dojčíte, Simvor neužívajte.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Deti
Bezpečnosť a účinnosť sa študovali u 10 – 17-ročných chlapcov a dievčat,
ktorým menštruačný cyklus začal minimálne pre jedným rokom. Simvor sa
neštudoval u detí mladších ako 10 rokov. Pre viac informácií sa
porozprávajte so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Simvor nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Simvoru
Simvor obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto
lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ SIMVOR

Vždy užívajte Simvor presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania Simvoru máte naďalej pokračovať v diéte znižujúcej
cholesterol.

Dávkovanie
Odporúčané dávky sa pohybujú medzi 5 až 80 mg/deň v jednej dávke, ktorá sa
užíva večer.
Liek je vo forme tabliet, ktoré sa po užití zapijú vodou.

Pre deti (vo veku 10 – 17 rokov) je odporúčaná zvyčajná počiatočná dávka
10 mg denne večer. Maximálna odporúčaná dávka je 40 mg denne.

Dávka 80 mg sa odporúča len pre dospelých pacientov s veľmi vysokými
hladinami cholesterolu a vysokým rizikom problémov ochorenia srdca, ktorí
nedosiahli svoj cieľ cholesterolu pri nižších dávkach.

Simvor pomáha udržať ochorenie pod kontrolou. Preto musíte liek užívať
podľa odporúčaní, pokiaľ máte docieliť zníženie hladín cholesterolu v krvi.

Ak užijete viac Simvoru, ako máte
Ak ste užili viac ako zvyčajnú dávku, obráťte sa na svojho lekára alebo
pohotovosť v najbližšej nemocnici.

Ak zabudnete užiť Simvor
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju čo najskôr a nasledujúci deň pokračujte
v užívaní vo zvyčajnom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Simvor môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Simvor sa zvyčajne dobre znáša.
Nasledujúce termíny sa používajú na opísanie, ako často boli vedľajšie
účinky hlásené.
- zriedkavé (vyskytujúce sa u 1 alebo viacerých z 10 000 a menej ako
u 1 z 1 000 liečených pacientov),
- veľmi zriedkavé (vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 liečených
pacientov),
- častosť neznáma.


Boli hlásené nasledujúce zriedkavé závažné vedľajšie účinky.
Ak dôjde k niektorému z týchto závažných vedľajších účinkov, prestaňte
užívať liek a okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte
pohotovostnú ambulanciu v najbližšej nemocnici.

- svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče. V zriedkavých
prípadoch môžu byť tieto svalové problémy závažné, vrátane svalovej
poruchy vedúcej k poškodeniu obličiek a veľmi zriedkavo sa vyskytli
úmrtia.
- reakcia precitlivenosti (alergická reakcia) zahŕňajúca:
- opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri
dýchaní,
- ťažkú svalovú bolesť zvyčajne v ramenách a bedrách,
- vyrážku spojenú so slabosťou končatín a krčných svalov,
- bolesť alebo zápal kĺbov,
- zápal krvných ciev,
- nezvyčajnú podliatinu, kožné vyrážky a opuch, žihľavku, citlivosť
kože na slnko, horúčku, návaly tepla,
- dýchavičnosť a nevoľnosť,
- obraz choroby podobný lupusu (vrátane vyrážky, poruchy kĺbov
a účinkov na krvinky),
- zápal pečene so zožltnutím kože a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč
alebo svetlá stolica, zlyhanie pečene (veľmi zriedkavé),
- zápal pankreasu často s ťažkou bolesťou brucha.

Zriedkavo tiež boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

- nízky počet červených krviniek (anémia),
- znížená citlivosť alebo slabosť v ramenách a dolných končatinách,
- bolesť hlavy, pocity brnenia, závrat,
- poruchy trávenia (bolesť brucha, zápcha, plynatosť, zlé trávenie,
hnačka, žalúdočná nevoľnosť, vracanie),
- vyrážka, svrbenie, vypadávanie vlasov,
- slabosť,
- nespavosť (veľmi zriedkavé),
- slabá pamäť (veľmi zriedkavé).

Boli tiež hlásené nasledujúce vedľajšie účinky, častosť však nie je možné
stanoviť z dostupných údajov (častosť neznáma):
- ťažkosti s dosiahnutím erekcie,
- depresia,
- zápalové ochorenie pľúc spôsobujúce ťažkosti s dýchaním zahŕňajúce
pretrvávajúci kašeľ a/alebo dýchavičnosť alebo horúčku.

Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:

- poruchy spánku vrátane nočných môr,
- strata pamäti,
- sexuálne problémy.

/Laboratórne hodnoty/
Vyskytli sa zvýšenia niektorých laboratórnych krvných testov pečeňovej
funkcie a svalového enzýmu (kreatínkinázy).


Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ SIMVOR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Simvor po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri alebo
na škatuľke.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v suchu pri teplote do 25 (C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Simvor obsahuje

- Liečivo je simvastatín.
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg
simvastatínu .
- Ďalšie zložky sú:
Monohydrát laktózy, predželatinovaný škrob, mikrokryštalická celulóza,
kyselina askorbová, monohydrát kyseliny citrónovej, izopropylalkohol,
butylhydroxyanizol, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát

filmotvorné sústavy:


Ružová Opadry 20A54963 pre Simvor 10 mg,


Hnedá Opadry 20A56532 pre Simvor 20 mg,


Ružová Opadry 20A54964 pre Simvor 40 mg.



Ako vyzerá Simvor a obsah balenia

Simvor 10 mg: svetloružové oválne filmom obalené tablety, na jednej strane
označené "SST", na
druhej "10",
Simvor 20 mg: broskyňovo sfarbené oválne filmom obalené tablety, na jednej
strane označené
"SST", na druhej "20",
Simvor 40 mg: ružové oválne filmom obalené tablety, na jednej strane
označené "SST", na druhej
"40".

Tablety sú balené do blistrov.
Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Ranbaxy (UK) Ltd.
Building 4 Chiswick Park
Londýn
Veľká Británia
W4 5YE

Výrobcovia
Ranbaxy Ireland Ltd.
Spafield, Cork Road, Cashel, Co-Tipperary
Írsko

Cemelog BRS Kft.
2040 Budaors, Vasút ut. 13
Maďarsko

Ranbaxy Belgium NV
Leuvensestraat 28
B1800 Vilvoorde
Belgicko

Terapia (Simvor 20 a 40 mg)
Cluj Napoca
Rumunsko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 05/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2011/02247


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Simvor 10 mg
Simvor 20 mg
Simvor 40 mg
Filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE

Simvor 10 mg: jedna filmom obalená tableta obsahuje simvastatinum 10 mg
Simvor 20 mg: jedna filmom obalená tableta obsahuje simvastatinum 20 mg
Simvor 40 mg: jedna filmom obalená tableta obsahuje simvastatinum 40 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Simvor 10 mg: svetloružové oválne filmom obalené tablety, na jednej strane
označené "SST", na druhej "10",
Simvor 20 mg: broskyňovo sfarbené oválne filmom obalené tablety, na jednej
strane označené "SST", na druhej "20",
Simvor 40 mg: ružové oválne filmom obalené tablety, na jednej strane
označené "SST", na druhej
"40".


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia
Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako
adjuvans k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia
(napr. cvičenie, redukcia hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie ako adjuvans k diéte
a inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak takáto liečba
nie je vhodná.

Kardiovaskulárna prevencia
Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným
aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetom mellitus,
buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako adjuvans
ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej terapii
(pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Rozsah dávkovania je 5 – 80 mg/deň perorálne v jednej dávke večer. Ak sú
potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie kratších ako
4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávaných v jednej dávke večer.
Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou
a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné
ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká
(pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolémia
Pacient má byť nastavený na diétu znižujúcu cholesterol a počas liečby
Simvorom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná počiatočná dávka je 10 –
20 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. U pacientov, u ktorých sa
vyžaduje výrazné zníženie LDL-C (viac ako 45 %), sa môže začať s dávkou 20
– 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy
dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka
Simvoru 40 mg/deň podávaných večer alebo 80 mg/deň rozdelená do 3 dávok
20 mg, 20 mg a večerná dávka 40 mg. U týchto pacientov sa má Simvor užívať
ako adjuvans k inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak
takáto liečba nie je k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia
Zvyčajná dávka Simvoru je 20 až 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer
pacientom s vysokým rizikom vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS,
s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie). Medikamentózna liečba sa môže
začať súčasne s diétou a cvičením. Úprava dávkovania, ak je potrebná sa má
urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná terapia
Simvor je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín.
Dávka sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní
sekvestranta žlčových kyselín.
U pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín, danazol, gemfibrozil, iné
fibráty (okrem fenofibrátu), nemá dávka Simvoru presiahnuť 10 mg/deň.
U pacientov, ktorí súbežne so Simvorom užívajú amiodarón alebo verapamil,
nemá dávka Simvoru prekročiť 20 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so
Simvorom užívajú diltiazem alebo amlodipín, nemá dávka Simvoru prekročiť
40 mg/deň. (Pozri časti 4.4 a 4.5).


Dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebné
dávky upraviť. U pacientov s ťažkým poškodeným funkcie obličiek (klírens
kreatinínu s hodnotou ( 30 ml/min) sa podávanie dávok nad 10 mg/deň má
starostlivo zvážiť a ak sa považujú za potrebné, podávať ich s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov
Nie je potrebná úprava dávkovania.

Použitie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)
U detí a adolescentov (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá
minimálne jeden rok po menarché, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou
familiárnou hypercholesterolémiou je odporúčaná zvyčajná začiatočná dávka
10 mg raz denne večer. Pred nasadením terapie simvastatínom majú deti
a adolescenti držať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol. V tejto diéte
sa má počas liečby simvastatínom pokračovať.
Odporúčaný rozsah dávkovania je 10 – 40 mg/deň, maximálna odporúčaná dávka
je 40 mg/deň. Dávky majú byť individualizované podľa odporúčaného cieľa
liečby, ako sa odporúča v pediatrických liečebných odporúčaniach (pozri
časti 4.4 a 5.1). Úpravy sa majú robiť v 4-týždňových alebo dlhších
intervaloch.
Skúsenosť so simvastatínom u predpubertálnych detí je obmedzená.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia
transamináz v sére.
. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
. Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 [napr. itrakonazol,
ketokonazol, flukonazol, posakonazol, inhibítory HIV proteázy
(nelfinavir), erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón]
(pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Myopatia/Rabdomyolýza/
Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy
myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou
so zvýšením kreatínkinázy (CK) na viac ako desaťnásobok hornej hranice
normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym
akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi
zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých
hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko
myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických skúšok, kde
bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov
(približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas
minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri
dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg. V týchto
skúškach boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli
vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej skúške, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu
liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola
incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov
s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla
počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho
roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časti 4.8 a 5.1).

/Meranie kreatínkinázy/
Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná
akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu
hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN),
hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

/Pred liečbou/
Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých
sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie
a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú
bolesť, citlivosť alebo slabosť.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi na
rabdomyolýzu. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina
CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

. starší pacienti (vek ? 65 rokov),
. ženské pohlavie,
. poruchy funkcie obličiek,
. nekontrolovaný hypotyreoidizmus,
. dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
. muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,
. abúzus alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal
poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom
tejto skupiny sa môže začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové
hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečba sa nesmie
začať.

/Počas liečby/
Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť
alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri
absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN),
liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný
diskomfort, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5-násobok
HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu
z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné
uvažovať o znovuzačatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby
alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie
(pozri časť 5.1). Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť
identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že
takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba Simvorom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou
operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo
chirurgickú starostlivosť.

/Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami/
/(pozri tiež časť 4.5)/

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súbežným užívaním
simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom,
ketokonazolom, flukonazolom, posakanazolom, erytromycínom,
klaritromycínom, telitromycínom, inhibítormi HIV proteázy (nelfinavírom,
nefazodónom), ako aj gemfibrozilom, danazolom a cyklosporínom (pozri
časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súbežným užívaním iných
fibrátov alebo súbežným užívaním amiodarónu alebo verapamilu s vyššími
dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko je zvýšené súbežným
užívaním diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom 80 mg. Riziko
myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny
fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, použitie simvastatínu súbežne
s itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom, posakanazolom, inhibítormi
HIV proteázy (nelfinavírom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom
a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba
itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom, posakanazolom, erytromycínom,
klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby
musí byť terapia simvastatínom dočasne prerušená. Okrem toho sa má venovať
zvýšená opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silným
inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti
4.2 a 4.5). Má sa vyhnúť súbežnému užívaniu simvastatínu a grapefruitového
džúsu.

Dávka Simvoru nesmie prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú
súbežne liečbu s cyklosporínom, danazolom alebo gemfibrozilom.
Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa má vyhnúť, pokiaľ
pravdepodobný prínos nepreváži zvýšené riziko tejto liekovej kombinácie.
Prínos kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg denne s inými fibrátmi
(okrem fenofibrátu), niacínom, cyklosporínom alebo danazolom má byť
starostlivo zvážený oproti možným rizikám týchto kombinácií. (Pozri časti
4.2 a 4.5).

Pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom je potrebná opatrnosť,
pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu, keď sa podáva samostatne.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne
s amiodarónom alebo verapamilom sa má vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos
nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň), pričom každé z liečiv môže
spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne, bolo spojené so zriedkavými
prípadmi myopatie/rabdomyolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú
u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej
bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby
a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky
identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu
myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu
nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri
liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo
vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich
lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná
opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych
pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských
pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú.

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou
a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa
zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

/Účinky na pečeň/
V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí
dostávali simvastatín, k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na
viac ako 3-násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov
prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na
úroveň pred liečbou.
U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred
začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom,
u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred
titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky
(napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitná pozornosť sa má venovať
pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto
pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie.
Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na
trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné
množstvá alkoholu.

Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po liečbe simvastatínom
hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz (menej ako trojnásobok HHN).
Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí liečby simvastatínom, boli často
prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie
liečby.

/Intersticiálne ochorenie pľúc/
Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
liečbu statínmi.

/Použitie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)/
Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili
v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom
štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.
Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo
všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie
ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej
kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo
sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na
dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).
Dospievajúcim ženám sa majú počas terapie simvastatínom odporučiť vhodné
antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18
rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním
> 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne
dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších
ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali
menarché.

/Pomocné látky/
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

/Farmakodynamické interakcie/

/Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď/
/sa podávajú samostatne/
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania
s fibrátmi. Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie
k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie /Farmakokinetické/
/interakcie/ a časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko
myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa
simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú
k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje.
Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom v dávkach upravujúcich lipidy
(?1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy
(pozri časť 4.4).

/Farmakokinetické interakcie/
Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke
nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3
a 4.4).

|Liekové interakcie spojené so zvýšeným |
|rizikom myopatie/rabdomyolýzy |
|Interagujúce látky |Preskripčné odporúčania |
|Silné inhibítory CYP3A4: | |
|itrakonazol, |Kontraindikované so simvastatínom. |
|ketokonazol, | |
|posakonazol, | |
|erytromycín, | |
|klaritromycín, | |
|telitromycín, | |
|inhibítory HIV proteázy | |
|(nelfanavír), | |
|nefazodón | |
|gemfibrozil |Vyhnúť sa, ale ak je potrebné, |
| |neprekročiť 10 mg simvastatínu denne.|
|cyklosporín, |Neprekročiť 10 mg simvastatínu denne.|
|danazol, | |
|gemfibrozil, | |
|iné fibráty (okrem | |
|fenofibrátu) | |
|amiodarón, |Neprekročiť 20 mg simvastatínu denne.|
|verapamil | |
|diltiazem, |Neprekročiť 40 mg simvastatínu denne.|
|amlodipín | |
|kyselina fusidová |Pacienti sa má starostlivo |
| |monitorovať. Môže sa zvážiť prechodné|
| |prerušenie liečby simvastatínom. |
|grapefruitový džús |Vyhnúť sa grapefruitovému džúsu, keď |
| |sa užíva simvastatín. |

/Účinky iných liečiv na simvastatín/

/Interakcie s CYP3A4/

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu
P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie
inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas terapie
simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol,
flukonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín,
inhibítory HIV proteázy (nelfinavír) a nefazodón. Súbežné podávanie
itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline
simvastatínovej (aktívny metabolit, ß-hydroxykyselina). Telitromycín
vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom,
posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (nelfinavírom), erytromycínom,
klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak sa nedá
vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom,
posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia
simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná
pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi
CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Cyklosporín/
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu,
obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu
preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený,
ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy.
Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne z časti následkom inhibície
CYP3A4.

/Danazol/
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu
s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).


/Gemfibrozil/

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne
v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Amiodarón/
Pri súbežnom podávaní amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu je zvýšené
riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola
myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg
a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá
preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický
prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

/Blokátory kalciového kanála/
Verapamil
Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je zvýšené
riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej
štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu
v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku
inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá
preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický
prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

/Amlodipín/
Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom 80 mg mali zvýšené
riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg
sa pri súbežnom podávaní amlodipínu nezvýšilo. Vo farmakokinetickej štúdii
spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii
kyseline simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg
denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom, pokiaľ
klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

/Diltiazem/
Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko
myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Riziko myopatie u pacientov
užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní diltiazemu nezvýšilo
(pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie
s diltiazemom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej,
pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá
prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu
diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie
a rabdomyolýzy.

/Niacín (kyselina nikotínová)/
Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach
upravujúcich lipidy (?1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi
myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie
jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so
simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny
simvastatínovej a Cmax plazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

/Kyselina fusidová/
Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej
so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé
prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby
simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení
kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní
(pozri časť 4.4).

/Grapefruitový džús/
Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého
množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu
viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej.
Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer
viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii
grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

/Kolchicín/
Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie
a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli
pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

/Rifampicín/
Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich
dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate
účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých
dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre
kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená
o 93 %.

/Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov/
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa
neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok
metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

/Perorálne antikoagulanciá/
V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej
u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň
mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas
vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized
Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii
u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi
zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie
simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku terapie, aby bolo isté,
že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní
stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný
v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými
antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je
potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali
antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená s krvácaním alebo
so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/
Simvor je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické
štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli
hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-
CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít
exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému
inhibítoru HMG-CoA reduktázy však bola incidencia kongenitálnych anomálií
porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol
štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu
kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií
u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor
HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii,
liečba budúcich matiek Simvorom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu,
ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický
proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity má
zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou. Preto sa Simvor nemá používať u žien, ktoré sú
gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba
Simvorom musí byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa nezistí,
že žena nie je tehotná. (Pozri časti 4.3 a 5.3).

/Laktácia/
Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do
materského mlieka. Pretože sa do materského mlieka u človeka vylučuje mnoho
liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce Simvor
nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvor nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však
brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas
klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe
stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných
klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444
pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné
nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz
a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce
účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo
podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli
v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako
„zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov
liečených simvastatínom 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli
bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom
40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5-ročného obdobia
trvania štúdie. Počet prerušení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol
porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní
s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov
liečených simvastatínom 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> 3-
násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n=21)
pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9)
pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: veľmi časté
(> 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:
/zriedkavé:/ anémia.

Psychické poruchy:
/veľmi zriedkavé:/ nespavosť.
/neznáme:/ depresia.

Poruchy nervového systému:
/zriedkavé:/ bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia,
/veľmi zriedkavé:/ porucha pamäti.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
/zriedkavé/: obstipácia, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka,
nauzea, vracanie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
/zriedkavé/: hepatitída/žltačka,
/veľmi zriedkavé:/ zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
/zriedkavé/: vyrážka, pruritus, alopécia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
/zriedkavé/: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym
zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče.
*V klinickej skúške sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň
v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často
(1,0 % oproti 0,02 %).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
/neznáme:/ erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
/zriedkavé/: asténia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými
z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická
polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília,
zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária,
fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
/zriedkavé/: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy,
aspartátaminotransferázy, (-glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 /Účinky/
/na pečeň/), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri
časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. poruchy spánku vrátane nespavosti a nočných môr,
. strata pamäti,
. sexuálna dysfunkcia.

/Deti a adolescenti (vo veku 10 – 17 rokov)/
V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a adolescentov (chlapci v II.
Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po
menarché) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil
skupiny liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny
liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne
dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po
jednom roku liečby. (Pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá
dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade
predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú
vykonať symptomatické a podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

/Farmakoterapeutická skupina:/ inhibítor HMG-CoA reduktázy
/ATC kód:/ C10AA01



Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón,
hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu ?-hydroxykyseliny, ktorá
má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy–3-metylglutaryl
CoA reduktázu).Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát,
počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené
koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL)
a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus
LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-
cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe
a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj
apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje
plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového
cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca
koronárna choroba srdca
V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby
simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou
alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou
arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii 10 269
pacientov užívalo simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo
počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové
hladiny LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi
116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než
135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila
riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených
simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané
placebo; p=0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí
(587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika
1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť.
Simvastatínu tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný
cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť
v dôsledku KCHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín znížil potrebu
koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho by-
passu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 %
(p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov
o 16 % (p=0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 %
(p < 0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody
(p < 0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil
riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych
revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej
končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p=0,0293). Proporcionálne
zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov
vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym
ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov
vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo
neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0
nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok
liečby simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS
a východiskovým celkovým cholesterolom 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l).
V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s anamnézou
infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď
simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) počas
mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne
zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 %
(absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku
veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici
verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín
významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych
príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov)
o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel
v nekardiovaskulárnej mortalite.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of
the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián
sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna
KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo
fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064
pacientov s anamnézou infarktu myokardu. V incidencii významných cievnych
príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel: simvastatín 20 mg (n
= 1 553; 25,7 %) oproti simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94,
95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami
počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli
medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie
bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní
s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie
sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého
nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia
V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40
a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-C
boli 30, 38, 41, resp. 47 %. V štúdiách pacientov s kombinovanou
(zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián
znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-
C boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

Klinické štúdie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99
chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli
minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1
rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH)
randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná
štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl
a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu
(raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8
týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov
zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B.
Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami
pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom 40 mg priemerná
dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl)
v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine
s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do
40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné
hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej
hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 %
(placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %).
Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie
sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou
familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť terapie
simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti
nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa /in vivo/ rýchlo hydrolyzuje na
príslušnú ?-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza
sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je
veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické
údaje u detí a adolescentov nie sú k dispozícii.

/Absorpcia/
U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu
vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od
prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy.
Zistená dostupnosť ?-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej
dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická
koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po
podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že
pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

/Distribúcia/
Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

/Eliminácia/
Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity
simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú ?-hydroxykyselina a štyri ďalšie
aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu
u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici
v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty
absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po
intravenóznej injekcii metabolitu – ?-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný
polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči
vo forme inhibítorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky,
toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu,
nie sú žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať
z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach
u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie
a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny
vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok




Monohydrát laktózy, predželatinovaný škrob, mikrokryštalická celulóza,
kyselina askorbová, monohydrát kyseliny citrónovej, izopropylalkohol,
butylhydroxyanizol, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát


filmotvorné sústavy:


Ružová Opadry 20A54963 pre Simvor 10 mg,


Hnedá Opadry 20A56532 pre Simvor 20 mg,


Ružová Opadry 20A54964 pre Simvor 40 mg.


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v suchu pri teplote do 25 (C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 30 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ranbaxy (UK) Ltd.
Building 4 Chiswick Park
Londýn
Veľká Británia
W4 5YE


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Simvor 10 mg : 31/0262/00-S
Simvor 20 mg : 31/0263/00-S
Simvor 40 mg : 31/0264/00-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


21.08.2000


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011