Písomná informácia pre používateľov






PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV


Irinotecan Orion 20 mg/ml

infúzny koncentrát


trihydrát irinotekániumchloridu


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť,
dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan Orion a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan Orion
3. Ako používať Irinotecan Orion
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Orion
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Irinotecan Orion A NA ČO SA POUŽÍVA



Irinotecan Orion patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky
proti rakovine).

Používa na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka u dospelých, buď v
kombinácii s inými liekmi alebo samostatne.

Lekár môže použiť Irinotecan Orion spolu s:

. 5-fluóruracilom/kyselinou folínovou (5-FU/FA) a bevacizumabom na
liečbu rakoviny hrubého čreva alebo konečníka
. cetuximabom na liečbu rakoviny hrubého čreva, ktorý má receptory pre
epidermálny rastový faktor
. kapecitabínom a s bevacizumabom alebo bez neho na liečbu rakoviny
hrubého čreva alebo konečníka.

Irinotekán Vám podajú na špeciálnom oddelení pre chemoterapiu pod dohľadom
náležite kvalifikovaného lekára.



2. SKÔR AKO POUŽIJETE Irinotecan Orion





Ak sa Vás čokoľvek z nasledovného týka, povedzte to lekárovi alebo
nemocničnému lekárnikovi keď:

ste alergický (precitlivený) na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Irinotecanu Orion
máte akékoľvek iné ochorenie čriev alebo ak ste v minulosti mali
nepriechodnosť čriev
ste tehotná alebo dojčíte alebo ak sa domnievate, že môžete byť tehotná
máte problémy s pečeňou
máte závažné zlyhávanie kostnej drene
máte celkovo zlý zdravotný stav (hodnotený podľa medzinárodnej normy)
užívate akékoľvek lieky, ktoré sú viazané na lekársky predpis
užívate akékoľvek lieky, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, teda
môžete si ich sám kúpiť, najmä rastlinný liek ľubovník bodkovaný (/Hypericum/
/perforatum/)
Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, pretože tento liek
obsahuje sorbitol (E 420)
dostávate irinotekán v kombinácii s cetuximabom, prosím presvedčte sa, že
ste si tiež prečítali písomnú informáciu pre používateľov cetuximabu
dostávate irinotekán v kombinácii s bevacizumabom, určite si prečítajte
písomnú informáciu pre používateľov bevacizumabu.


Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Orion

Tak ako všetky lieky proti rakovine, aj Irinotecan Orion môže spôsobovať
množstvo vedľajších účinkov, ktoré môžu byť závažné. Budete upozornený na
súvisiace riziko neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje viac ako 24 hodín po
podaní irinotekánu a kedykoľvek počas nasledujúceho cyklu.

Niektorí ľudia môžu mať zvýšené riziko hnačky – pacienti, ktorí v minulosti
podstúpili ožarovanie brucha/panvy, tí ktorí majú v krvi vysoký počet
leukocytov (bielych krviniek), tí, ktorí sú oslabení a ženy. Pri tomto
druhu liečby Vás bude kontrolovať tím špecialistov, aby bolo možné náležite
zakročiť.
Je nevyhnutné, aby ste si prečítali časť 4 tejto písomnej informácie pre
používateľov „Možné vedľajšie účinky“ a starostlivo sa držali pokynov, ak
sa u Vás vyskytnú akékoľvek popísané príznaky.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. Toto platí aj pre rastlinné lieky, silné vitamíny
a minerály.
Účinok Irinotecanu Orion alebo niektorých liekov sa môže meniť, ak sa
používajú súbežne, napr.:
- ketokonazol (na liečbu plesňových infekcií)
- rifampicín (na liečbu tuberkulózy)
- niektoré lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín, fenobarbital a
fenytoín)
- rastlinný liek ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/), ktorý sa nesmie
používať počas liečby Irinotecanom Orion ani medzi liečebnými cyklami
- niektoré lieky používané počas chirurgického výkonu. Ak je u Vás potrebná
operácia, povedzte, prosím lekárovi alebo anesteziológovi, že používate
tento liek.

Tehotenstvo a dojčenie
Irinotecan Orion sa nesmie používať počas tehotenstva.
Ženy v plodnom veku sa musia vyvarovať otehotneniu.
Počas liečby a minimálne tri mesiace po jej skončení musíte používať
antikoncepciu.
Ak počas tohto obdobia otehotniete, musíte o tom bezodkladne informovať
svojho lekára.
Počas liečby irinotekánom sa musí dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Irinotecan Orion môže v niektorých prípadoch spôsobovať vedľajšie účinky,
ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať nástroje a stroje. Ak
si nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Počas prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu Orion môžete pociťovať závrat
alebo môžete mať poruchy videnia. Ak by k tomu u Vás došlo, neveďte vozidlo
a nepoužívajte žiadne nástroje ani stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Orion
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 dávke, t. j. v
podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Táto informácia môže byť pre Vás
dôležitá, ak ste na diéte s nízkym obsahom sodíka (soli).

Irinotecan Orion obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.



3. AKO POUŽÍVAŤ Irinotecan Orion


Liek Vám zvyčajne podá Váš lekár alebo zdravotná sestra.

Irinotecan Orion sa bude podávať infúziou do žíl počas 30 – 90 minút.
Množstvo infúzie, ktoré dostanete, bude závisieť od Vášho veku, veľkosti a
celkového zdravotného stavu. Bude závisieť aj od toho, či ste už dostali
nejakú inú liečbu na rakovinu. Lekár vypočíta povrch Vášho tela v metroch
štvorcových (m˛).

- Ak ste sa v minulosti liečili 5-fluóruracilom, spravidla sa budete liečiť
samotným Irinotecanom Orion a liečbu začnete dávkou 350 mg/m˛ raz za tri
týždne.
- Ak ste sa v minulosti neliečili chemoterapiou, spravidla budete dostávať
Irinotecan Orion v dávke 180 mg/m˛ raz za dva týždne. Po tom bude
nasledovať podanie kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Ak budete Irinotecan Orion dostávať v kombinácii s cetuximabom, irinotekán
sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Tieto dávkovania môže upraviť lekár v závislosti od Vášho stavu a od
prípadných vedľajších účinkov, ktoré môžete mať.

Ak použijete viac Irinotecanu Orion, ako máte
Keďže Vám liek spravidla podá lekár alebo zdravotná sestra, nie je
pravdepodobné, že dostanete nesprávnu dávku. Ak máte akékoľvek obavy
o množstve lieku, ktoré dostávate, povedzte to lekárovi alebo zdravotnej
sestre.


Ak zabudnete použiť Irinotecan Orion

Nie je pravdepodobné, že vynecháte dávku, pretože lekár alebo zdravotná
sestra budú kontrolovať, kedy Vám podajú každú dávku. Ak sa domnievate, že
ste dávku vynechali, povedzte to lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak prestanete používať Irinotecan Orion
Dĺžku liečby Irinotecanom Orion určí lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa,
prosím, svojho lekára alebo lekárnika.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Orion môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Váš lekár sa s Vami porozpráva o týchto
vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám riziká a prínosy liečby. Starostlivo si
prečítajte nasledovné pokyny a držte sa nich, ak sa u Vás vyskytne
ktorýkoľvek z uvedených vedľajších účinkov.

Okamžite povedzte lekárovi alebo zdravotnej sestre alebo kontaktujte
liečebné oddelenie v nemocnici, ak máte čokoľvek z nasledovného:

• hnačku (pozri pokyny nižšie)
• akúkoľvek horúčku, a najmä, ak máte tiež hnačku
• 48 hodín po začatí liečby hnačky máte stále hnačku
• ťažkosti s dýchaním.

HNAČKA
Irinotekán môže spôsobiť hnačku, ktorá môže byť závažná, ak sa nelieči
správne.
Existujú dva druhy:
1. skorý nástup – začína menej ako 24 hodín po infúzii
2. neskorý nástup – začína viac ako 24 hodín po infúzii.

Je dôležité, aby ste sa starostlivo držali pokynov nižšie.

1. Skorý nástup hnačky
. Ak hnačka začne menej ako 24 hodín po infúzii, „skorý nástup hnačky“,
okamžite máte vyhľadať lekára alebo zdravotnú sestru a oni Vám podajú
vhodnú liečbu.
. Neužívajte žiadny liek proti hnačke, ktorý Vám dal lekár na „neskorý
nástup hnačky“.
. „Skorý nástup hnačky“ môžu sprevádzať iné príznaky, ako:
o potenie
o kŕče v bruchu
o slzenie
o poruchy videnia
o závrat
o nízky krvný tlak
o pocit nepohody
o nadmerné slinenie
Lekárovi alebo zdravotnej sestre povedzte o všetkých príznakoch, ktoré
máte.

2. Neskorý nástup hnačky
. Ak hnačka začne viac ako 24 hodín po infúzii, „neskorý nástup hnačky“,
máte okamžite užiť akýkoľvek liek proti hnačke, ktorý Vám dal lekár.
Užite ho presne tak, ako Vám povedal. Ak si nie ste istý o čo sa jedná,
spýtajte sa lekára alebo zdravotnej sestry.
. Okamžite vypite veľké množstvo tekutín na rehydratáciu (napr. vodu,
sódovú vodu, perlivé nápoje, polievky alebo perorálne rehydratačné
preparáty).
. Lekárovi musíte povedať, ak u Vás hnačka pretrváva aj po 48 hodinách po
začatí liečby hnačky.
. Neužívajte žiadnu inú liečbu proti hnačke okrem tej, ktorú Vám dal lekár
alebo zdravotná sestra a nápojov uvedených vyššie.

U niektorých pacientov, ktorí sú dehydrovaní následkom hnačky, vracania
alebo infekcie, sa môžu objaviť ťažkosti s obličkami, nízky krvný tlak
alebo obehový kolaps.

HORÚČKA
Irinotekán môže spôsobiť zníženie počtu niektorých bielych krviniek
(neutropénia), čo zníži Vašu odolnosť voči infekciám. Lekár pravdepodobne
zariadi, aby sa to sledovalo pravidelnými krvnými vyšetreniami. Ak sa u Vás
objaví horúčka, môže byť známkou infekcie v spojení so zníženým počtom
bielych krviniek v krvi a vyžaduje si okamžitú pozornosť.
Ak máte akúkoľvek horúčku, a najmä ak máte tiež hnačku, OKAMŽITE sa spojte
so svojim lekárom alebo zdravotnou sestrou, aby Vám mohli dať nejakú
nevyhnutnú liečbu.
Ak sa u Vás vyskytne nevoľnosť a/alebo vracanie, OKAMŽITE sa spojte so
svojim lekárom. Ak máte ťažkosti s dýchaním, OKAMŽITE sa spojte so svojim
lekárom alebo zdravotnou sestrou.

INÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Môžu sa vyskytnúť iné vedľajšie účinky, no nebude potrebné, aby ste sa
spojili so svojim lekárom alebo zdravotnou sestrou pokiaľ sa neskomplikujú:
. vypadávanie vlasov
. únava
. alergické kožné reakcie
. bolesť žalúdka
. svalové kŕče
. zápcha
. zápal v mieste injekcie
. bolesť brucha
. prechodná porucha reči
. zápal sliznice ústnej dutiny.

Ak dostávate Irinotecan Orion v kombinácii s cetuximabom alebo
bevacizumabom, niektoré vedľajšie účinky, ktoré môžete pociťovať, môžu
súvisieť aj s touto kombináciou. Môžu zahŕňať vyrážky podobné akné. Preto
si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľov
cetuximabu alebo bevacizumabu.

Ak dostávate Irinotecan Orion v kombinácii s kapecitabinom, niektoré
vedľajšie účinky, ktoré môžete pociťovať, môžu súvisieť aj s touto
kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať: veľmi časté krvné
zrazeniny, časté alergické reakcie, srdcový záchvat a horúčku u pacientov
s nízkym počtom bielych krviniek. Preto si, prosím, určite prečítajte aj
písomnú informáciu pre používateľov kapecitabinu.

Ak dostávate Irinotecan Orion v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom,
niektoré vedľajšie účinky, ktoré môžete pociťovať, môžu súvisieť aj s touto
kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať: nízky počet bielych
krviniek, krvné zrazeniny, vysoký krvný tlak a srdcový záchvat. Preto si,
prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľov
kapecitabínu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Irinotecan Orion

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred podaním sa koncentrát musí zriediť. Zriedený roztok sa má okamžite
použiť, možno ho však pred podaním uchovávať maximálne 6 hodín pri izbovej
teplote a 24 hodín pri teplote 2– 8 °C.

Ak spozorujete v injekčnej liekovke zrazeninu alebo sa zrazenina vytvorí po
zriedení, liek sa má zlikvidovať.

Tento liek nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Orion obsahuje
- Liečivo je irinotekán. Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg
trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu.
Každá 2 ml, 5 ml, 15 ml alebo 25 ml injekčná liekovka Irinotecanu Orion
obsahuje 40 mg, 100 mg, 300 mg a 500 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu v uvedenom poradí.
- Ďalšie zložky sú sorbitol E 420, kyselina mliečna, voda na injekciu,
hydroxid sodný a
kyselina chlorovodíková (použité na úpravu pH).

Ako vyzerá Irinotecan Orion a obsah balenia
Tento liek je vo forme infúzneho koncentrátu (koncentrovaný roztok,
z ktorého sa zriedením pripraví infúzny roztok, ktorý sa podá pomalou
kvapkovou infúziou). Je to číry, žltý roztok. Liek sa dodáva v nádobách z
jantárového skla, nazývaných injekčné liekovky. Jedna liekovka obsahuje 40
mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml alebo 500 mg/25 ml. Injekčné liekovky sú
len na jednorazové použitie.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation
Orionintie 1
02200 Espoo
Fínsko


Výrobca

Orion Corporation, Orion Pharma
Orionintie 1
02200 Espoo
Fínsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Veľká Británia |Irinotecan 20 mg/ml concentrate for solution for |
| |infusion |
|Česká republika |Irinotecan Orion 20mg/ml |
|Slovenská republika|Irinotecan Orion 20 mg/ml |
|Švédsko |Irinotecan Orion 20 mg/ml concentrate for |
| |solution for infusion |
|Nórsko |Irinotecan Orion 20 mg/ml concentrate for |
| |solution for infusion |
|Dánsko |Irinotecan Orion |
|Litva |Irinotecan Orion 20 mg/ml koncentratas infuziniam|
| |tirpalui |
|Estónsko |Irinotecan Orion 20 mg/ml |
|Fínsko |Irinotecan Orion 20 mg/ml concentrate for |
| |solution for infusion |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 05/2011.s

-------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

POUŽITIE/ZAOBCHÁDZANIE

Tak ako pri iných cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s irinotekánom je
potrebná opatrnosť. Je potrebné používať ochranné okuliare, masky a
rukavice. V prípade kontaktu infúzneho koncentrátu/infúzneho roztoku
Irinotecanu Orion s pokožkou – pokožku okamžite a dôkladne umyte mydlom
a vodou. V prípade kontaktu infúzneho koncentrátu/infúzneho roztoku
Irinotecanu Orion so sliznicami – sliznice okamžite vypláchnite vodou.
Injekčné liekovky s irinotekánom sa musia uchovávať pri teplote do 25 oC,
chrániť pred svetlom.

Injekčné liekovky sú na jednorazové použitie, akýkoľvek zvyšný roztok sa má
zlikvidovať. Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala
v 5,0 % (m/V) roztoku glukózy a 0,9 % (m/V) roztoku chloridu sodného počas
6 hodín pri izbovej teplote a 24 hodín pri teplote 2-8 °C. Na zníženie
mikrobiologického rizika je potrebné infúzny roztok pripraviť bezprostredne
pred použitím a infúziu začať podávať čo najskôr po príprave. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali presiahnuť 24
hodín pri 2 – 8 °C, pokiaľ sa zriedenie nevykonalo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

Tak ako iné injekčné lieky, aj infúzny roztok irinotekánu sa musí pripraviť
asepticky. Ak v injekčných liekovkách alebo v pripravenom roztoku
spozorujete akúkoľvek zrazeninu, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných
postupov pre cytotoxické látky. Asepticky natiahnite požadované množstvo
infúzneho koncentrátu irinotekánu z injekčnej liekovky do kalibrovanej
injekčnej striekačky a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej
fľaše obsahujúcej buď 0,9 % (m/V) roztok chloridu sodného alebo 5,0 % (m/V)
roztok glukózy. Infúzny roztok sa má ručne dôkladne premiešať krúživým
pohybom.

Infúzny roztok Irinotecanu Orion sa má podať infúziou do periférnej alebo
centrálnej žily. Irinotecan Orion sa nemá podávať formou intravenózneho
bolusu alebo intravenóznej infúzie trvajúcej kratšie než 30 minút alebo
dlhšie než 90 minút.

LIKVIDÁCIA
Všetky materiály použité na zriedenie a podanie sa majú zlikvidovať podľa
štandardných nemocničných postupov pre cytotoxické látky.

Úplné informácie o predpisovaní, pozri súhrn charakteristických vlastností
lieku.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Orion 20 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu/ml.

Každá 2 ml, 5 ml, 15 ml alebo 25 ml injekčná liekovka Irinotecanu Orion
obsahuje 40 mg, 100 mg,
300 mg a 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v uvedenom poradí.

Pomocné látky:
Sorbitol (E 420) 45 mg/ml a sodík (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát: (pH 3,0 – 4,0).

Číry, žltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Orion je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým
kolorektálnym karcinómom:
. v kombinácii s 5-fluóruracilom (5-fluorouracil, 5FU) a kyselinou
folínovou (folinic acid, FA) u pacientov bez predchádzajúcej
chemoterapie pokročilého ochorenia,
. v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim
obsahujúci 5FU.

Irinotecan Orion v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s divokým typom génu
KRAS, exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový faktor (epidermal
growth factor receptor, EGFR), u ktorých sa metastázujúce ochorenie predtým
neliečilo alebo u ktorých zlyhala cytotoxická liečba obsahujúca irinotekán
(pozri časť 5.1).

Irinotecan Orion v kombinácii s 5FU, FA a bevacizumabom je indikovaný na
liečbu prvej línie u pacientov s metastázujúcim karcinómom hrubého čreva
alebo konečníka.

Irinotecan Orion v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom, alebo bez
bevacizumabu, je indikovaný na liečbu prvej línie pacientov
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Iba pre dospelých. Po zriedení sa má infúzny roztok Irinotecanu Orion podať
infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

/Odporúčané dávkovanie/

/Pri monoterapii (u pacientov po predchádzajúcej liečbe)/
Odporúčané dávkovanie trihydrátu irinotekániumchloridu je 350 mg/m˛
podávaných každé tri týždne formou intravenóznej infúzie počas
30 – 90 minút (pozri nižšie „Spôsob podávania“ a časť 4.4 a 6.6).

/Pri kombinovanej liečbe (u pacientov bez predchádzajúcej liečby)/
Bezpečnosť a účinnosť irinotekánu v kombinácii s 5FU a FA sa stanovila
v nasledovnej schéme (pozri časť 5.1): irinotekán + 5FU/FA v dávkovacej
schéme každé 2 týždne.
Odporúčaná dávka trihydrátu irinotekániumchloridu je 180 mg/m˛ podávaných
raz za 2 týždne formou intravenóznej infúzie počas 30 – 90 minút, po ktorej
nasleduje infúzia FA a 5FU.

Dávkovanie a spôsob súbežného podávania s cetuximabom, pozri súhrn
charakteristických vlastností tohto lieku.

Za normálnych okolností sa používa rovnaká dávka irinotekánu ako sa podala
v posledných cykloch predchádzajúceho liečebného režimu obsahujúceho
irinotekán. Irinotekán sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu od ukončenia
infúzie cetuximabu.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu, pozri súhrn charakteristických
vlastností lieku s obsahom bevacizumabu.

Dávkovanie a spôsob kombinovaného podávania s kapecitabínom, pozri časť 5.1
a zodpovedajúce časti súhrnu charakteristických vlastností lieku s obsahom
kapecitabínu.

/Úpravy dávkovania/

Irinotekán sa má podávať až po náležitom zotavení sa zo všetkých
nežiaducich udalostí na 0. alebo 1. stupeň závažnosti podľa bežných
kritérií toxicity Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) a po úplnom ústupe hnačky
súvisiacej s liečbou.

Na začiatku následnej infúznej liečby sa má dávka Irinotecanu Orion,
a v prípade potreby aj 5FU, znížiť podľa najvyššieho stupňa závažnosti
nežiaducich udalostí pozorovaných pri predchádzajúcej infúzii. Liečba sa má
odložiť o 1 až 2 týždne, čo umožní zotaviť sa z nežiaducich udalostí
súvisiacich s liečbou.

Dávka trihydrátu irinotekániumchloridu, a/alebo v prípade potreby aj 5FU,
sa má znížiť o 15 až 20 % pri výskyte nasledovných nežiaducich udalostí:
. hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa), trombocytopénia
a leukopénia (4. stupňa)),
. nehematologická toxicita (3. – 4.stupňa).

Keď sa v kombinácii s irinotekánom podáva cetuximab, pri úprave jeho dávok
sa musia dodržiavať odporúčania uvedené v súhrne charakteristických
vlastností tohto lieku.

Keď sa v kombinácii s irinotekánom/5FU/FA podáva bevacizumab, pri úprave
jeho dávok sa treba riadiť súhrnom charakteristických vlastností lieku
s obsahom bevacizumabu.

U pacientov vo veku 65 rokov a viac sa v kombinácii s kapecitabínom
odporúča zníženie počiatočnej dávky kapecitabínu na 800 mg/m2 dvakrát denne
v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku s obsahom
kapecitabínu. Pozri tiež odporúčania na úpravu dávky pri kombinovanom
dávkovacom režime v súhrne charakteristických vlastností lieku s obsahom
kapecitabínu.

Dĺžka liečby:
Liečba irinotekánom má pokračovať až do objektívnej progresie ochorenia
alebo do prejavov neakceptovateľnej toxicity.


/Osobitné skupiny pacientov/

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
Pri monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom ? 2 sa má počiatočná
dávka Irinotecanu Orion určiť podľa hladín bilirubínu v krvi (do 3-násobku
hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range,
ULN)). U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a hodnotou protrombínového
času vyššou ako 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2),
a preto je riziko hematotoxicity zvýšené. Preto sa má v tejto skupine
pacientov každý týždeň kontrolovať kompletný krvný obraz.

- U pacientov s hladinou bilirubínu do 1,5-násobku ULN sa odporúča dávka
350 mg trihydrátu irinotekániumchloridu/m˛.


- U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku ULN
sa odporúča dávka 200 mg trihydrátu irinotekániumchloridu/m˛.

- Pacienti s hladinou bilirubínu viac ako 3-násobok ULN sa irinotekánom
nemajú liečiť (pozri časti 4.3 a 4.4).


U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii údaje
o kombinovanej liečbe irinotekánom.

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek/
Irinotekán sa neodporúča používať u pacientov s poškodením funkcie
obličiek, keďže štúdie v tejto skupine pacientov sa neuskutočnili (pozri
časť 4.4 a časť 5.2).

/Starší pacienti/
U starších pacientov sa nevykonali žiadne špecifické farmakokinetické
štúdie. V tejto skupine pacientov sa má však dávka určiť opatrne vzhľadom
na zvýšený výskyt znížených biologických funkcií. Táto skupina pacientov si
vyžaduje intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

- Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri
časť 4.4).
- Anamnéza ťažkých reakcií z precitlivenosti na trihydrát
irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Gravidita a laktácia (pozri časť 4.4 a časť 4.6).
- Hladina bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 4.4).
- Ťažké zlyhávanie kostnej drene.
- Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
- Súbežné použitie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).


Ďalšie kontraindikácie týkajúce sa cetuximabu alebo bevacizumabu alebo
kapecitabínu, pozri súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu Orion sa má obmedziť len na oddelenia špecializované
na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich udalostí sa má Irinotecan
Orion predpisovať v nasledovných prípadoch až po zvážení očakávaných
prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

- u rizikových pacientov, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa
klasifikácie WHO,

- v niekoľkých zriedkavých prípadoch, v ktorých sa predpokladá, že pacienti
pravdepodobne nebudú dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia
nežiaducich udalostí (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby
v kombinácii s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U
týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Keď sa Irinotecan Orion používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje
v dávkovacej schéme každé 3 týždne. Avšak u pacientov, u ktorých môže byť
potrebné prísnejšie sledovanie alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom
vzniku ťažkej neutropénie, sa môže zvážiť dávkovacia schéma raz týždenne
(pozri časť 5.1).

/Neskorá hnačka/

Pacientov treba upozorniť na riziko neskorej hnačky vyskytujúcej sa po viac
ako 24 hodinách od podania irinotekánu a kedykoľvek pred ďalším liečebným
cyklom. Pri monoterapii bol medián času do vzniku prvej tekutej stolice 5.
deň po podaní infúzie trihydrátu irinotekániumchloridu. Pacienti majú
o výskyte hnačky urýchlene informovať ošetrujúceho lekára a ihneď začať
vhodnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej
rádioterapii v oblasti brucha/panvy, pacienti, ktorí majú pred začatím
liečby hyperleukocytózu, pacienti s výkonnostným stavom /?/ 2 a ženy. Ak sa
hnačka náležite nelieči, môže ohroziť život, najmä vtedy, ak je pacient
súčasne neutropenický.

Bezprostredne po prvom výskyte tekutej stolice má pacient začať piť veľké
množstvo tekutín obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať vhodná
protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na
ktorom sa irinotekán podával. Po prepustení z nemocnice si majú pacienti
vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohli začať s liečbou hnačky hneď ako sa
objaví. Okrem toho musia o výskyte hnačky informovať ošetrujúceho lekára
alebo oddelenie, na ktorom sa irinotekán podáva.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (najprv sa užijú 4 mg a potom sa užívajú 2 mg každé 2 hodiny).
Táto liečba má pokračovať ešte 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nemá
sa meniť. V žiadnom prípade sa loperamid v týchto dávkach nemá podávať
dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín – pre riziko vzniku paralytického
ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Keď je hnačka spojená s ťažkou neutropéniou (počet neutrofilov
< 500 buniek/mmł), okrem protihnačkovej liečby sa má profylakticky podať
širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky odporúča hospitalizácia
v nasledovných prípadoch:
- hnačka spojená s horúčkou,
- ťažká hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
- hnačka pretrvávajúca dlhšie ako 48 hodín od začatia liečby vysokými
dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, u ktorých
sa neskorá hnačka vyskytla v predchádzajúcich liečebných cykloch.

U pacientov, u ktorých sa vyskytla ťažká hnačka, sa pri ďalších liečebných
cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

/Hematológia/

Počas liečby irinotekánom sa odporúča každý týždeň kontrolovať kompletný
krvný obraz. Pacientov treba poučiť o riziku vzniku neutropénie a
závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (horúčka > 38 °C a počet
neutrofilov ? 1 000 buniek/mm3) sa má urgentne liečiť v nemocnici
intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli ťažké hematologické príhody, sa pri
nasledujúcom podávaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Pacienti s ťažkou hnačkou sú vystavení zvýšenému riziku infekcií a
hematologickej toxicity. U pacientov s ťažkou hnačkou sa má kontrolovať
kompletný krvný obraz.

/Poškodenie funkcie pečene/

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začatím liečby a pred každým
liečebným cyklom.
U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku ULN sa má
každý týždeň kontrolovať kompletný krvný obraz vzhľadom na znížený klírens
irinotekánu (pozri časť 5.2), a teda aj zvýšené riziko hematotoxicity v
tejto skupine pacientov. Irinotekán sa nemá podávať pacientom s hladinou
bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 4.3).

/Nauzea a vracanie/

Pred každým podaním irinotekánu sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa hlásili často. Pacienti, ktorí vracajú
v spojení s neskorou hnačkou, majú byť kvôli liečbe čo najskôr
hospitalizovaní.

/Akútny cholinergný syndróm/

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
rôzne ďalšie príznaky, ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (250 mikrogramov subkutánne),
pokiaľ jeho podanie nie je klinicky kontraindikované (pozri časť 4.8). U
pacientov s astmou je potrebná zvýšená opatrnosť. U pacientov, u ktorých sa
vyskytol akútny a ťažký cholinergný syndróm, sa pri podávaní ďalších dávok
irinotekánu odporúča profylaktické podanie atropíniumsulfátu.

/Poruchy dýchacej sústavy/

Intersticiálna choroba pľúc, prejavujúca sa vo forme pľúcnych infiltrátov,
sa vyskytuje počas liečby irinotekánom menej často. Intersticiálna choroba
pľúc môže byť smrteľná. Rizikové faktory, ktoré pravdepodobne súvisia so
vznikom intersticiálnej choroby pľúc, zahŕňajú použitie pneumotoxických
liečiv, rádioterapie a faktorov stimulujúcich kolónie. Pacientov s
rizikovými faktormi je potrebné pred liečbou irinotekánom a počas nej
pozorne sledovať kvôli respiračným príznakom.

/Starší pacienti/

Vzhľadom častejší výskyt znížených biologických funkcií u starších
pacientov, najmä funkcie pečene, sa má v tejto skupine pacientov dávka
Irinotecanu Orion určiť opatrne (pozri časť 4.2).

/Pacienti s črevnou obštrukciou/

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Orion, pokiaľ príznaky črevnej
obštrukcie nevymiznú (pozri časť 4.3).

/Pacienti s poruchou funkcie obličiek/

Neuskutočnili sa štúdie v tejto skupine pacientov (pozri časť 4.2 a časť
5.2).

/Iné/

Keďže Irinotecan Orion obsahuje sorbitol, nie je vhodný pri dedičnej
intolerancii fruktózy.

U pacientov, u ktorých sa v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním či sepsou
vyskytli epizódy dehydratácie, sa pozorovali zriedkavé prípady renálnej
insuficiencie, hypotenzie alebo obehového zlyhávania.

Počas liečby a minimálne tri mesiace po ukončení liečby sa musia používať
antikoncepčné opatrenia.

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) CYP3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekánu a je
potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nemožno vylúčiť interakcie medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Keďže irinotekán má anticholínesterázovú aktivitu, liečivá
s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú
nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekánu, SN-38 (aktívny metabolit irinotekánu) a SN-38-
glukuronidu a k zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto
antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC SN-38 a SN-38-glukuronidu o 50 %
alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A sa na znížení
expozície irinotekánu a jeho metabolitom môže podieľať aj zvýšená
glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia.

Štúdia preukázala, že v porovnaní s podávaním samotného irinotekánu,
súbežné podanie ketokonazolu spôsobilo zníženie AUC APC (aminopentanoic
acid derivate, derivát kyseliny aminopentánovej) o 87 % a zvýšenie AUC SN-
38 o 109 %.

Opatrnosť je potrebná u pacientov súbežne užívajúcich liečivá, o ktorých je
známe, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín,
karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liekov
sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4. Súbežné podávanie irinotekánu
s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže pozmeniť
metabolizmus irinotekánu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej sa irinotekán podával v
dávke 350 mg/m2 súbežne s ľubovníkom bodkovaným (/Hypericum perforatum/) v
dávke 900 mg, sa pozoroval 42 %-ný pokles plazmatických koncentrácií
aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38. Ľubovník bodkovaný znižuje
plazmatické hladiny SN-38. Ľubovník bodkovaný sa preto nemá podávať s
irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5FU/FA v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku
irinotekánu.

Nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu
ovplyvnený cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov, ktorým
sa irinotekán/5FU/FA podával samostatne a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu, sa analyzovali v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každej liečebnej skupine).
Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov, ktorým sa
irinotekán/5FU/FA podával v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s
pacientmi, ktorým sa irinotekán/5FU/FA podával samostatne. Vzhľadom na
vysokú interindividuálnu variabilitu a limitovanú vzorku pacientov nie je
isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom.
Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu hnačky a leukopénie, ako nežiaducich
udalostí. U pacientov, ktorým sa irinotekán/5FU/FA podával v kombinácii s
bevacizumabom, sa zaznamenalo viac prípadov zníženia dávky irinotekánu.

U pacientov, u ktorých počas podávania kombinácie bevacizumabu a
irinotekánu vznikne ťažká hnačka, leukopénia alebo neutropénia, sa majú
dávky irinotekánu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekánu u gravidných žien.
Preukázalo sa, že irinotekán je u králikov a potkanov embryotoxický,
fetotoxický a teratogénny.
Preto sa Irinotecan Orion nesmie používať počas gravidity (pozri časť 4.3
a časť 4.4).

/Ženy v reprodukčnom veku/
Ženy v reprodukčnom veku, ktorým sa podáva Irinotecan Orion, treba poučiť,
aby sa vyhli otehotneniu a aby ihneď informovali ošetrujúceho lekára, ak
otehotnejú (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

/Laktácia/
U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil 14C-irinotekán. Nie je známe, či
sa irinotekán vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť
výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa musí dojčenie počas liečby
irinotekánom prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možný výskyt závratov a porúch videnia, ktoré
sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekánu a treba im
odporučiť, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto
príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekán. Nie sú
k dispozícii žiadne dôkazy o tom, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu
ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom sa
hlásili ďalšie nežiaduce účinky (ako akneiformná vyrážka 88 %), ktoré možno
očakávať pri liečbe cetuximabom. Z tohto dôvodu si prečítajte aj súhrn
charakteristických vlastností lieku s obsahom cetuximabu.

Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom, pozri
súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom bevacizumabu.

Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov liečených kapecitabínom
v kombinácii s irinotekánom, ktoré sa pozorovali dodatočne k reakciám
pozorovaným u kapecitabínu v monoterapii resp. sa pozorovali s vyššou
frekvenciou v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii, zahŕňajú:
Veľmi časté nežiaduce liekové reakcie všetkých stupňov
závažnosti: trombóza/embólia.
Časté nežiaduce liekové reakcie všetkých stupňov závažnosti: reakcie
z precitlivenosti,
ischémia/infarkt myokardu.
Časté nežiaduce liekové reakcie 3. a 4. stupňa: febrilná neutropénia.
Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu, pozri súhrn
charakteristických vlastností lieku s obsahom kapecitabínu.

Nežiaduce liekové reakcie 3. a 4. stupňa hlásené u pacientov liečených
kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom, ktoré sa
pozorovali dodatočne k reakciám pozorovaným u kapecitabínu v monoterapii
resp. sa pozorovali s vyššou frekvenciou v porovnaní s kapecitabínom
v monoterapii, zahŕňajú:
Časté nežiaduce liekové reakcie 3. a 4. stupňa: neutropénia,
trombóza/embólia, hypertenzia
a ischémia/infarkt myokardu.
Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu a bevacizumabu, pozri
súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom kapecitabínu a
bevacizumabu.

Nasledovné nežiaduce reakcie, ktoré majú možnú alebo pravdepodobnú
súvislosť s podávaním trihydrátu irinotekániumchloridu, sa hlásili u
765 pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná dávka 350 mg/m˛ v monoterapii,
a u 145 pacientov liečených trihydrátom irinotekániumchloridu v odporúčanej
dávke 180 mg/m˛ podávanej každé 2 týždne v kombinácii s 5FU/FA.

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

/Neskorá hnačka/
Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách od podania) je toxický
účinok limitujúci dávku Irinotecanu Orion.

/Pri monoterapii:/
Ťažká hnačka sa pozorovala u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania
pre zvládnutie hnačky. Ťažká hnačka sa zistila v 14 % hodnotiteľných
cyklov. Medián času do vzniku prvej tekutej stolice bol 5. deň po podaní
infúzie trihydrátu irinotekániumchloridu.

/Pri kombinovanej liečbe:/
Ťažká hnačka sa pozorovala u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali
odporúčania pre zvládnutie hnačky. Ťažká hnačka sa zistila v 3,9 %
hodnotiteľných cyklov.
Menej často sa hlásili prípady pseudomembranóznej kolitídy, pričom táto sa
v jednom prípade potvrdila bakteriologicky (/Clostridium difficile/).

/Nauzea a vracanie/

/Pri monoterapii:/
Nauzea a vracanie boli ťažké približne u 10 % pacientov liečených
antiemetikami.

/Pri kombinovanej liečbe:/
Pozorovala sa nižšia incidencia ťažkej nauzey a vracania (ťažká nauzea
u 2,1 % pacientov a ťažké vracanie u 2,8 % pacientov).

/Dehydratácia/
Hlásili sa epizódy dehydratácie, často v súvislosti s hnačkou a/alebo
vracaním.

U pacientov, u ktorých sa v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním vyskytli
epizódy dehydratácie, sa pozorovali menej časté prípady renálnej
insuficiencie, hypotenzie alebo zlyhávania srdcovo-obehového systému.

/Iné poruchy gastrointestinálneho traktu/
Pozorovala sa zápcha súvisiaca s podávaním irinotekánu a/alebo loperamidu
s nasledovným výskytom:
. pri monoterapii: u menej ako 10 % pacientov,
. pri kombinovanej liečbe: u 3,4 % pacientov.

Hlásili sa menej časté prípady črevnej obštrukcie, ileua alebo
gastrointestinálneho krvácania a zriedkavé prípady kolitídy, vrátane
tyflitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Hlásili sa zriedkavé prípady
perforácie čreva. Ďalšie ľahké nežiaduce účinky zahŕňajú anorexiu, bolesť
brucha a mukozitídu.

S liečbou irinotekánom súviseli zriedkavé prípady symptomatickej
alebo asymptomatickej pankreatitídy.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/

Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola
reverzibilná a nekumulatívna, medián času do poklesu na najnižšiu hodnotu
bol 8. deň, či už išlo o použitie v monoterapii, alebo v kombinovanej
liečbe.

/Pri monoterapii:/
Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola ťažká (počet
neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 22,6 % pacientov. V 18 % hodnotiteľných
cyklov sa zistil pokles počtu neutrofilov pod 1 000 buniek/mm3, vrátane
7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplný ústup neutropénie sa
zvyčajne dosiahol do 22. dňa.
Horúčka s ťažkou neutropéniou sa hlásila u 6,2 % pacientov a v 1,7 %
cyklov. Infekčné epizódy boli spojené s ťažkou neutropéniou približne u
5,3 % pacientov (v 1,1 % cyklov) a v 2 prípadoch viedli k úmrtiu.

Anémia sa hlásila približne u 58,7 % pacientov (8 % malo hodnotu
hemoglobínu < 8 g/dl a 0,9 % malo hodnotu hemoglobínu < 6,5 g/dl).

Trombocytopénia (? 100 000 buniek/mm3) sa pozorovala u 7,4 % pacientov a v
1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a v 0,2 % cyklov bol počet
trombocytov ? 50 000 buniek/mm3.
Takmer u všetkých pacientov došlo k ústupu trombocytopénie do 22. dňa.

/Pri kombinovanej liečbe:/
Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov a bola ťažká (počet
neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 9,8 % pacientov. V 67,3 % hodnotiteľných
cyklov sa zistil pokles počtu neutrofilov pod 1 000 buniek/mm3, vrátane
2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplný ústup neutropénie sa
zvyčajne dosiahol v priebehu 7 – 8 dní.
Horúčka s ťažkou neutropéniou sa hlásila u 3,4 % pacientov a v 0,9 %
cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2 % pacientov (v 0,5 % cyklov) a
približne u 2,1 % pacientov (v 0,5 % cyklov) boli spojené s ťažkou
neutropéniou a v 1 prípade viedli k úmrtiu.

Anémia sa hlásila u 97,2 % pacientov (2,1 % s hladinou hemoglobínu
< 8 g/dl).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mmł) sa pozorovala u 32,6 % pacientov a v
21,8 % cyklov. Nepozoroval sa žiaden prípad ťažkej trombocytopénie
(< 50 000 buniek/mmł). Hlásený bol jeden prípad periférnej trombocytopénie
s tvorbou protilátok proti trombocytom.

/Infekcie a nákazy/

U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa, sa pozorovali menej časté prípady
renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo zlyhávania srdcovo-obehového
systému.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podanie/

/Akútny cholinergný syndróm/
Ťažký, prechodný, akútny cholinergný sydróm sa pozoroval u 9 % pacientov
liečených monoterapiou a u 1,4 % pacientov liečených kombinovanou liečbou.
Hlavné príznaky boli definované ako skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky,
ako bolesť brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia,
potenie, triaška, malátnosť, závrat, poruchy videnia, mióza, slzenie
a zvýšená tvorba slín, vyskytujúce sa počas podávania infúzie trihydrátu
irinotekániumchloridu alebo v priebehu prvých 24 hodín po jej podaní. Tieto
príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola ťažká u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou
a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Príčinná súvislosť
s podávaním irinotekánu sa jednoznačne nepreukázala.

U 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených
kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a bez
sprievodnej, ťažkej neutropénie.

Menej často sa hlásili ľahké reakcie v mieste podania infúzie.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/

Hlásili sa zriedkavé prípady hypertenzie počas podávania infúzie alebo po
jej podaní.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/

Počas liečby irinotekánom sa často hlásili prípady intersticiálnej choroby
pľúc prejavujúcej sa pľúcnymi infiltrátmi. Hlásili sa včasné príznaky, ako
dyspnoe (pozri časť 4.4).

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Alopécia bola veľmi častá a reverzibilná.
Hlásili sa ľahké kožné reakcie, i keď menej často.

/Poruchy imunitného systému/

Hlásili sa menej časté prípady ľahkých alergických reakcií a zriedkavé
prípady anafylaktickej/anafylaktoidnej reakcie.

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/

Hlásili sa skoré účinky, ako svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia.

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/

Pri monoterapii sa pozorovalo prechodné a ľahké až stredne ťažké zvýšenie
sérových hladín transamináz u 9,2 % pacientov, alkalickej fosfatázy u 8,1 %
pacientov alebo bilirubínu u 1,8 % pacientov, a to bez prítomnosti
progresívnej metastázy v pečeni. Prechodné a ľahké až stredne ťažké
zvýšenie sérových hladín kreatinínu sa pozorovalo u 7,3 % pacientov.

Pri kombinovanej liečbe sa pozorovalo prechodné zvýšenie (1. a 2. stupňa)
sérových hladín ALT (alanínaminotransferázy) u 15 % pacientov, AST
(aspartátaminotrasferázy) u 11 % pacientov, alkalickej fosfatázy u 11 %
pacientov alebo bilirubínu u 10 % pacientov, a to bez prítomnosti
progresívnej metastázy v pečeni. Prechodné zvýšenie 3. stupňa sa pozorovalo
u 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientov v uvedenom poradí. Nezistil sa žiaden
prípad zvýšenia 4. stupňa.

Veľmi zriedkavo sa hlásili zvýšené hladiny amylázy a/alebo lipázy.

Väčšinou v súvislosti s hnačkou a vracaním sa hlásila hypokaliémia
a hyponatriémia.


/Poruchy nervového systému/


V súvislosti s infúziou irinotekánu sa veľmi zriedkavo hlásili prechodné
poruchy reči.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa prípady predávkovania pri dávkach približne do dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť smrteľné. Najzávažnejšie
hlásené nežiaduce reakcie boli: ťažká neutropénia a ťažká hnačka. Nie je
k dispozícii žiadne známe antidotum irinotekánu. Treba poskytnúť maximálnu
podpornú starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky
a začať liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory topoizomerázy I
ATC kód: L01XX19

/Experimentálne údaje/
Irinotekán je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to cytostatikum,
ktoré pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo väčšine
tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa v porovnaní s
irinotekánom v purifikovanej topoizomeráze I ukázal byť účinnejší a voči
niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových buniek viac cytotoxický.
Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 vyvoláva poškodenia
na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú
zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxická aktivita bola
závislá od času a špecifická pre fázu S.

V podmienkach /in vitro/ sa nezistilo, že by irinotekán a SN-38 boli významne
rozpoznávané P-glykoproteínom MDR (multidrug resistance, mnohopočetná
lieková rezistencia). Oba vykazujú cytotoxickú aktivitu proti bunkovým
kultúram rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekán značný protinádorový účinok /in vivo/ proti myšacím
modelom nádorov (adenokarcinóm pankreatického vývodu P03 , adenokarcinóm
prsníka MA16/C, adenokarcinómy hrubého čreva C38 a C51) a proti ľudským
xenoimplantátom (adenokarcinóm hrubého čreva Co-4 , adenokarcinóm prsníka
Mx-1, adenokarcinómomy žalúdka ST-15 a SC-16 ).
Irinotekán je účinný aj proti nádorom s expresiou P-glykoproteínu MDR
( leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín P388).

Najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekánu, okrem jeho
protinádorového účinku, je inhibícia acetylcholínesterázy.

/Klinické údaje/

Pri kombinovanej liečbe prvej línie metastázujúceho kolorektálneho
karcinómu

Pri kombinovanej liečbe s FA a 5FU

Štúdie fázy III sa zúčastnilo 385 pacientov s metastázujúcim kolorektálnym
karcinómom bez predchádzajúcej liečby, s použitím dávkovacej schémy každé
2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz za týždeň. Pri dávkovacej schéme každé
2 týždne sa 1. deň liečebného cyklu podával irinotekán v dávke 180 mg/m˛
raz za 2 týždne, po ňom sa podala infúzia FA (200 mg/m˛ formou
intravenóznej infúzie trvajúcej 2 hodiny) a 5FU (400 mg/m˛ formou
intravenózneho bolusu a následne 600 mg/m˛ formou intravenóznej infúzie
trvajúcej 22 hodín). Na 2. deň sa FA a 5FU podávajú v rovnakých dávkach
a rovnakých schémach. Pri dávkovacej schéme za týždeň sa irinotekán podáva
v dávke 80 mg/m˛, po ňom nasleduje infúzia FA (500 mg/m˛ formou
intravenóznej infúzie trvajúcej 2 hodiny) a potom 5FU (2 300 mg/m˛ formou
intravenóznej infúzie trvajúcej 24 hodín) počas 6 týždňov.

V štúdii overujúcej kombinovanú liečbu v 2 režimoch uvedených vyššie sa
účinnosť irinotekánu vyhodnotila u 198 liečených pacientov.

| |Kombinované režimy |Dávkovacia schéma |Dávkovacia schéma |
| |(n = 198) |raz za týždeň |raz za 2 týždne |
| | |(n = 50) |(n = 148) |
| |Irinotekán |5FU/FA |Irinotekán |5FU/FA |Irinotekán |5FU/FA |
| |+ 5FU/FA | |+ 5FU/FA | |+ 5FU/FA | |
|Miera odpovede |40,8 ) |23,1 )|51,2 ) |28,6 ) |37,5 ) |21,6 ) |
|na liečbu (%) | | | | | | |
|hodnota p |p < 0,001 |p = 0,045 |p = 0,005 |
|Medián času do |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|progresie | | | | | | |
|ochorenia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p < 0,001 |NS |p = 0,001 |
|Medián dĺžky |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|odpovede na | | | | | | |
|liečbu | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |NS |p = 0,043 |NS |
|Medián dĺžky |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|odpovede na | | | | | | |
|liečbu | | | | | | |
|a stabilizácie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p < 0,001 |NS |p = 0,003 |
|Medián času do |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|zlyhania liečby| | | | | | |
| | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p = 0,0014 |NS |p < 0,001 |
|Medián |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|prežívania | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p = 0,028 |NS |p = 0,041 |

5FU 5-fluóruracil
FA kyselina folínová
NS nesignifikantné
* podľa analýzy populácie určenej podľa protokolu

Pri dávkovacej schéme raz za týždeň bola incidencia ťažkej hnačky u
pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA 44,4 % a u pacientov
liečených samotným 5FU/FA 25,6 %. Incidencia ťažkej neutropénie (počet
neutrofilov < 500 buniek/mm3) bola u pacientov liečených irinotekánom v
kombinácii s 5FU/FA 5,8 % a u pacientov liečených samotným 5FU/FA 2,4 %.
Okrem toho bol medián času do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu
signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako v
skupine liečenej samotným 5FU/FA (p = 0,046).

V tejto štúdii fázy III sa hodnotila kvalita života pomocou dotazníka EORTC
QLQ-C30. Čas do definitívneho zhoršenia bol jednoznačne dlhší v skupinách
liečených irinotekánom. Vývoj hodnoty pomeru „celkový zdravotný
stav/kvalita života“ (Global Health Status/Quality of life) bol o niečo
lepší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii, i keď nie
signifikantne, čo svedčí o tom, že účinnosť irinotekánu v kombinácii možno
dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

Pri kombinovanej liečbe s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívnym komparátorom kontrolovaná
klinická štúdia fázy III hodnotila bevacizumab v kombinácii s
irinotekánom/5FU/FA v liečbe prvej línie metastázujúceho karcinómu hrubého
čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku
kombinácii irinotekán/5FU/FA viedlo k signifikantnému predĺženiu celkového
prežívania. Klinický prínos hodnotený celkovým prežívaním, sa pozoroval vo
všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré
boli definované podľa veku, pohlavia, výkonnostného stavu, lokalizácie
primárneho nádoru, počtu postihnutých orgánov a dĺžky metastázujúceho
ochorenia. Pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom
bevacizumabu. Výsledky účinnosti zo štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nižšie
uvedenej tabuľke.

| |AVF2107g |
| |skupina |skupina |
| |Irinotekán/5FU/FA |Irinotekán /5FU/FA |
| |+ placebo |+ Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
|Medián času (mesiace) |15,6 |20,3 |
|95 % CI |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|HRb | |0,660 |
|hodnota p | |0,00004 |
|Prežívanie bez progresie | | |
|ochorenia | | |
|Medián času (mesiace) |6,2 |10,6 |
|HR | |0,54 |
|hodnota p | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede | | |
|Miera (%) |34,8 |44,8 |
|95 % CI |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
|hodnota p | |0,0036 |
|Dĺžka odpovede | | |
|Medián času (mesiace) |7,1 |10,4 |
|25 – 75 percentilov |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|(mesiace) | | |


a 5 mg/kg raz za 2 týždne
b oproti kontrolnej skupine
CI confidence interval (interval spoľahlivosti)
HR hazard ratio (pomer rizík)

Pri kombinovanej liečbe s cetuximabom:

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom, u ktorých sa metastázujúce
ochorenie predtým neliečilo, porovnávala kombináciu cetuximabu
s irinotekánom + infúznym 5FU/FA (599 pacientov) oproti rovnakej samotnej
chemoterapii (599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s divokým typom
génu KRAS, zo skupiny pacientov, u ktorých sa dal zhodnotiť status KRAS,
bol 64 %.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

| |Celková populácia |Populácia s divokým typom |
| | |génu KRAS |
|Premenná/štatis|Cetuximab |FOLFIRI |Cetuximab |FOLFIRI |
|tika |+ FOLFIRI |(n = 599) |+ FOLFIRI |(n = 176) |
| |(n = 599) | |(n = 172) | |
|ORR | | | | |
|% (95 % CI) |46,9 (42,9; |38,7 (34,8; |59,3 (51,6; |43,2 (35,8; |
| |51,0) |42,8) |66,7) |50,9) |
|hodnota p |0,0038 |0,0025 |
|PFS | | | | |
| | | | | |
|HR |0,85 (0,726; 0,998) |0,68 (0,501; 0,934) |
|(95 % CI) | | |
|hodnota p |0,0479 |0,0167 |


CI confidence interval (interval spoľahlivosti)
FOLFIRI irinotekán + infúzny 5FU/FA
ORR objective response rate (miera objektívnej odpovede, t.j. pacienti
s úplnou alebo
čiastočnou odpoveďou)
PFS progression-free survival time (prežívanie bez progresie
ochorenia)
HR hazard ratio (pomer rizík)

Pri kombinovanej liečbe s kapecitabínom

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III (CARIO) podporujú
použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m˛ počas 2 týžňov s
frekvenciou každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom ako liečby prvej
línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov
bolo randomizovaných buď do skupiny so sekvenčnou liečbou (n = 410) alebo
kombinovanou liečbou (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala s liečby
kapecitabínom v prvej línii (1 250 mg/m˛ 2 x denne počas 14 dní),
irinotekánom v druhej línii (350 mg/m˛ 1. deň) a kombináciou kapecitabínu
(1 000 mg/m˛ 2 x denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m˛ 1. deň) v
tretej línii. Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom
(1 000 mg/m˛ 2 x denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekánom (250 mg
/m˛ 1. deň) (XELIRI) v prvej línii a z liečby kapecitabínom (1 000 mg/m˛
2 x denne počas 14 dní) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m˛ 1. deň) v
druhej línii. Všetky liečebné cykly sa podávali v 3-týždňových intervaloch.
Pri liečbe prvej línie bol medián prežívania bez progresie ochorenia v
celej populácii 5,8 mesiaca (95 % CI: 5,1 – 6,2 mesiaca) pre kapecitabín v
monoterapii a 7,8 mesiaca (95 % CI: 7,0 – 8,3 mesiaca) pre XELIRI
(p = 0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej
štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej
dávke 800 mg/m˛ počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom
a bevacizumabom ako liečby prvej línie u pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s
kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom:
kapecitabín (800 mg/m˛ 2 x denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová
prestávka), irinotekán (200 mg/m˛ vo forme 30-minútovej infúzie 1. deň
každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90-minútovej infúzie
1. deň každé 3 týždne). 118 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s
kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín
(1 000 mg/m˛ 2 x denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka),
oxaliplatina (130 mg/m˛ vo forme 2-hodinovej infúzie 1. deň každé 3 týždne)
a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90-minútovej infúzie 1. deň každé 3
týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch bolo v celkovej
populácii 80 % (XELIRI + bevacizumab) oproti 74 % (XELOX + bevacizumab).
Celková miera odpovede (úplná + čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX +
bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI + bevacizumab).

Pri monoterapii ako liečba druhej línie metastázujúceho kolorektálneho
karcinómu:

Klinických štúdií fázy II/III sa zúčastnilo viac ako 980 pacientov
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s dávkovacou schémou každé 3
týždne. U týchto pacientov zlyhala predchádzajúca liečba 5FU. Účinnosť
irinotekánu sa hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou
ochorenia počas liečby 5 FU v čase zaradenia do štúdie.

| |Fáza III |
| | |
| |Irinotekán oproti podpornej|Irinotekán oproti 5FU |
| |liečbe | |
| |Irinotek|Podporná| hodnoty|Irinotek|5FU | hodnoty|
| |án | |p |án | |p |
| | |liečba | | |n = 129 | |
| |n = 183 |n = 90 | |n = 127 | | |
|Prežívanie bez | | | | | | |
|progresie |NA |NA | |33,5 *) |26,7 |p = 0,03|
|ochorenia | | | | | | |
|po 6 mesiacoch | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie | | | | | | |
|po 12 mesiacoch|36,2 |13,8 |p = 0,00|44,8 |32,4 |p = 0,03|
|(%) | | |01 | | |51 |
|Medián | | | | | | |
|prežívania |9,2 |6,5 |p = 0,00|10,8 |8,5 |p = 0,03|
|(mesiace) | | |01 | | |51 |


NA non applicable (neaplikovateľné)
* statistically significant difference (štatisticky signifikantný
rozdiel)

V štúdiách fázy II, ktorých sa zúčastnilo 455 pacientov s dávkovacou
schémou každé 3 týždne, bolo prežívanie bez progresie ochorenia po 6
mesiacoch 30 % a medián prežívania bol 9 mesiacov. Medián času do progresie
ochorenia bol 18 týždňov.

Ďalej sa ukutočnili nekomparatívne štúdie fázy II, ktorých sa zúčastnilo
304 pacientov s dávkovacou schémou raz za týždeň, s dávkou 125 mg/m˛
podávanou formou intravenóznej infúzie počas 90 minút v priebehu 4 po sebe
idúcich týždňov, potom nasledovala 2-týždňová prestávka. V týchto štúdiách
bol medián času do progresie ochorenia 17 týždňov a medián prežívania 10
mesiacov. V porovnaní s dávkovacou schémou každé 3 týždne sa pozoroval
podobný bezpečnostný profil v dávkovacej schéme raz za týždeň u 193
pacientov, s počiatočnou dávkou 125 mg/m˛. Medián času do nástupu prvej
tekutej stolice bol 11. deň.

Pri kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej liečby s obsahom
irinotekánu

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom sa zisťovala v dvoch
klinických štúdiách. Kombinovaná liečba sa podala celkovo 356 pacientom
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre
epidermálny rastový faktor, u ktorých nedávno zlyhala cytotoxická liečba
obsahujúca irinotekán a u ktorých bol minimálny výkonnostný stav podľa
Karnofského rovný 60 – u väčšiny z nich však bol výkonnostný stav podľa
Karnofského ? 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
s irinotekánom (218 pacientov) oproti cetuximabu v monoterapii (111
pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou skúmala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

|Štúdia |n |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
| |
|EMR |
|62 202-007 |


EMR
62 202-007 |111 |12
(10,8) |5,7; 18,1 |36
(32,4) |23,9; 42,0 |1,5 |1,4, 2,0 |6,9 |5,6; 9,1 | |
CI confidence interval (interval spoľahlivosti)
DCR disease control rate (miera kontroly ochorenia, t.j. pacienti
s úplnou, čiastočnou odpoveďou alebo stabilným ochorením minimálne
počas 6 týždňov)
ORR objective response rate (miera objektívnej odpovede, t.j. pacienti
s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou)
OS overall survival time (celkové prežívanie)
PFS progression-free survival (prežívanie bez progresie ochorenia)

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola v porovnaní s účinnosťou
monoterapie cetuximabom lepšia z hľadiska miery objektívnej odpovede (ORR),
miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie ochorenia (PFS).
V randomizovanej štúdii sa nepreukázali žiadne účinky na celkové prežívanie
(HR: 0,91, p = 0,48).

/Farmakokinetické/farmakodynamické údaje/

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekánom (napr.
leukoneutropénia a hnačka) závisí od expozície (AUC) materskému liečivu a
metabolitu SN-38. Pri monoterapii sa pozorovala signifikantná korelácia
medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu bielych krviniek a neutrofilov
na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekánu
aj metabolitu SN-38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I, ktorej sa zúčastnilo 60 pacientov s dávkovacou schémou
každé 3 týždne, s dávkou 100 až 750 mg/m˛ podávanou formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie sa zistilo, že irinotekán má dvojfázový alebo
trojfázový profil eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m˛ a
distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) bol 157 l/m˛. Priemerný
plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy
2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodiny. Zistilo sa, že SN-38
má dvojfázový profil eliminácie s priemerným terminálnym polčasom
eliminácie 13,8 hodiny. Po ukončení infúzie odporúčanej dávky 350 mg/m˛
bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekánu 7,7 µg/ml a
metabolitu SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod krivkou
koncentrácie (AUC) boli 34 µg.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre
metabolit SN-38. Pri SN-38 sa zvyčajne pozorovala veľká interindividuálna
variabilita farmakokinetických parametrov.

V štúdiách fázy II sa uskutočnila populačná farmakokinetická analýza
irinotekánu u 148 pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom,
ktorí boli liečení s použitím rôznych schém a rôznych dávok.
Farmakokinetické parametre odhadnuté pomocou trojkompartmentového modelu
boli podobné parametrom pozorovaným v štúdiách fázy I. Všetky štúdie
ukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s
podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu
predchádzajúcich cyklov a schémy podávania. Väzba irinotekánu na
plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola približne 65 % a SN-38 približne 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s 14C-značeným liečivom ukázali,
že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje
v nezmenenej forme, z toho 33 % stolicou – hlavne žlčou a 22 % močom. Dve
metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12 % podanej dávky, sú:
. Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38. SN-38 sa
eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej biliárnou a renálnou
exkréciou (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). Glukuronid SN-38 sa
potom pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
. Enzymatická oxidácia cytochrómom P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (primárny derivát amínu) (pozri časť 4.5).
V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC,
glukuronid SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.
U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5- a 3-násobok ULN je klírens
irinotekánu znížený asi o 40 %. U týchto pacientov vedie podanie
irinotekánu v dávke 200 mg/m˛ k expozícii liečivu v plazme, ktorá je
porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m˛ u pacientov
s karcinómom a normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekán a SN-38 sú mutagénne v teste chromozomálnych
aberácií na bunkách CHO /in vitro/ (chinese hamster ovary cells, ovariálne
bunky čínskeho škrečka), ako aj v mikronukleovom teste /in vivo/ na myšiach.
Ich mutagénny potenciál sa však nepreukázal v Amesovom teste.

U potkanov liečených maximálnou dávkou 150 mg/m˛ (čo je menej ako polovica
dávky odporúčanej pre človeka) podávanou raz týždenne počas 13 týždňov sa
v priebehu 91 týždňov po ukončení liečby nehlásili žiadne nádory súvisiace
s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekánu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické
účinky na krvotvorný a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá
hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa
tiež pozorovala alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou
a účinky boli reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol E 420
Kyselina mliečna
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Irinotecan Orion sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú
uvedené v časti 6.6.
(pozri tiež časť 4.2).

6.3 Čas použiteľnosti

/Čas použiteľnosti injekčnej liekovky pred otvorením/
24 mesiacov

/Po otvorení/
Obsah injekčnej liekovky sa má použiť ihneď po otvorení injekčnej liekovky.

/Po zriedení/
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania lieku po zriedení
v odporúčanom injekčnom roztoku
(pozri časť 6.6) sa preukázala počas 6 hodín pri teplote 25 °C ( 2 °C a na
24 hodín pri teplote 2 - 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska – ak metódy
otvárania a riedenia nezabraňujú riziku mikrobiologickej kontaminácie, liek
sa má použiť okamžite po zriedení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Infúzny koncentrát sa dodáva v injekčných liekovkách z tubulárneho
jantárového skla typu I so zátkou obalenou teflónom a hliníkovým vyklápacím
viečkom: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml alebo 500 mg/25 ml.

/Veľkosti balení/
1 x 2 ml injekčná liekovka
1 x 5 ml injekčná liekovka
1x 15 ml injekčná liekovka
1 x 25ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

/Zaobchádzanie/
Tak ako pri iných cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s Irinotecanom Orion
je potrebná opatrnosť. Zriedenie má za aseptických podmienok vykonať
školený personál vo vyhradenom priestore. Treba zaviesť opatrenia, aby sa
zabránilo kontaktu s pokožkou a sliznicami.

/Pokyny na zriedenie/
Infúzny koncentrát Irinotecan Orion je určený na intravenóznu infúziu až po
zriedení v odporúčaných roztokoch, akými je buď 0,9 %-ný infúzny roztok
chloridu sodného alebo 5 %-ný infúzny roztok glukózy. Asepticky natiahnite
požadované množstvo infúzneho koncentrátu Irinotecanu Orion z injekčnej
liekovky do kalibrovanej injekčnej striekačky a vstreknite do 250 ml
infúzneho vaku alebo infúznej fľaše. Infúzny roztok sa má potom ručne
dôkladne premiešať krúživým pohybom. Ak v injekčných liekovkách alebo v
pripravenom roztoku spozorujete akúkoľvek zrazeninu, liek sa má zlikvidovať
podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecan Orion

1. Je potrebné využiť ochrannú komoru a nosiť ochranné rukavice, ako aj
ochranný odev. Ak ochranná komora nie je k dispozícii, je potrebné
použiť rúško a ochranné okuliare.
2. Otvorené obaly, ako napríklad injekčné liekovky a infúzne
fľaše, použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky
cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať
podľa miestnych pokynov pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.
3. V prípade rozliatia sa riaďte nižšie uvedenými pokynmi:
- má sa nosiť ochranný odev
- rozbité sklo sa má pozbierať a vložiť do nádoby pre NEBEZPEČNÝ ODPAD
- kontaminované povrchy sa majú poriadne opláchnuť veľkým množstvom
studenej vody
- opláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne utrieť a materiál použitý na
utretie zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.
4. V prípade kontaktu Irinotecanu Orion s pokožkou opláchnite postihnuté
miesto veľkým množstvom tečúcej vody a potom umyte mydlom a vodou.
V prípade kontaktu so sliznicami postihnuté miesto dôkladne vypláchnite
vodou. V prípade akýchkoľvek ťažkostí kontaktujte svojho lekára.
5. V prípade kontaktu Irinotecanu Orion s očami treba oči dôkladne
vypláchnuť veľkým množstvom vody. Ihneď kontaktujte očného lekára.

/Likvidácia/
Všetky materiály použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom
prichádzajúce do kontaktu s irinotekánom sa majú zlikvidovať podľa
miestnych pokynov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0369/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU