Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2011/05599


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Bonefos 60 mg/ml
60 mg/ml, infúzny koncentrát
klodronát dvojsodný


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Bonefos 60 mg/ml a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Bonefos 60 mg/ml
3. Ako používať Bonefos 60 mg/ml
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Bonefos 60 mg/ml
6. Ďalšie informácie
7. Informácia len pre zdravotníckych pracovníkov


1. ČO JE Bonefos 60 mg/ml A NA ČO SA POUŽÍVA

Bonefos 60 mg/ml patrí do skupiny liekov nazývanej bisfosfonáty, ktorá
pomáha predchádzať stratám vápnika z kostí. Liečivo Bonefosu 60 mg/ml je
klodronát dvojsodný.

Bonefos 60 mg/ml sa používa na intravenóznu (vnútrožilovú) liečbu zvýšenej
hladiny vápnika v krvi (hyperkalciémie) spôsobenú zhubným ochorením.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Bonefos 60 mg/ml

Nepoužívajte Bonefos 60 mg/ml
- keď ste alergický (precitlivený) na klodronát dvojsodný alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Bonefosu.
- keď sa už liečite inými bisfosfonátmi.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Bonefosu 60 mg/ml
Pred liečbou, počas liečby a po liečbe Bonefosom 60 mg/ml musíte piť
dostatočné množstvo tekutín, predovšetkým ak dostávate Bonefos 60 mg/ml
intravenózne (vnútrožilovo), máte zvýšenú hladinu vápnika v krvi
(hyperkalciémiu) alebo máte závažné obličkové ťažkosti (zlyhanie obličiek).

U pacientov so zlyhaním obličiek sa Bonefos 60 mg/ml musí používať opatrne.

Intravenózne (vnútrožilové) podanie značne vyšších dávok než sú odporúčané,
môže spôsobiť závažné poškodenie obličiek, najmä ak je rýchlosť infúzie
príliš vysoká.


U pacientov s rakovinou, ktorí sa liečia intravenóznymi (vnútrožilovými)
alebo perorálnymi (užívané ústami) bisfosfonátmi sa môže vyskytnúť
odumretie kosti (osteonekróza) čeľuste (zvyčajne spojená s vytrhnutím zubu
a/alebo miestnou infekciou (vrátane kostnej infekcie)).

Ak máte rizikový faktor (napr. rakovina, chemoterapia, rádioterapia,
kortikosteroidy, zlá zubná hygiena) Váš lekár môže pred liečbou Bonefosom
60 mg/ml zvážiť preventívne stomatologické vyšetrenie. Počas liečby
Bonefosom 60 mg/ml Vám nemajú vykonávať zubné chirurgické zákroky.

Deti a starší pacienti
Bonefos 60 mg/ml sa nesmie používať u detí, pretože bezpečnosť a účinnosť
u detských pacientov nie je stanovená.
Pre starších pacientov nie sú žiadne zvláštne odporúčania dávkovania.
V klinických skúšaniach sa nehlásili žiadne vedľajšie účinky špecifické pre
skupinu pacientov nad 65 rokov.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu zvyšovať alebo znižovať účinnosť Bonefosu 60 mg/ml. Ak
si nie ste istý, či môžete Bonefos 60 mg/ml užívať, spýtajte sa lekára.
. Bonefos 60 mg/ml sa nesmie užívať s inými bisfosfonátmi.
. Používanie Bonefosu 60 mg/ml s nesteroidnými antiflogistikami
(protizápalovými liekmi), najmä diklofenakom, môže zvýšiť riziko
poškodenia funkcie obličiek.
. Počas užívania aminoglykozidových antibiotík sa Bonefos 60 mg/ml musí
používať opatrne z dôvodu zvýšeného rizika zníženej hladiny vápnika
v krvi (hypokalciémie ).
. Používanie Bonefosu 60 mg/ml spolu s estramustínfosfátom (na liečbu
rakoviny prostaty) môže zvýšiť množstvo estramustínfosfátu v krvi
o maximálne 80 %.
. Bonefos 60 mg/ml sa nesmie podávať intravenózne (vnútrožilovo)
s roztokmi obsahujúcimi dvojmocné katióny (napr. Ringerov roztok).

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Bonefos 60 mg/ml sa neodporúča pre tehotné ženy. U zvierat klodronát
prechádza placentárnou bariérou, nie je známe, či prechádza do ľudského
plodu, či môže zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť rozmnožovanie u
ľudí. Preto klodronát nesmú užívať tehotné ženy, pokiaľ terapeutický prínos
jasne neprevyšuje akékoľvek riziká.
Nie je známe, či sa klodronát vylučuje do materského mlieka. Počas liečby
Bonefosom 60 mg/ml sa dojčenie neodporúča.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Účinok Bonefosu 60 mg/ml na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje
nie je známy.


3. AKO POUŽÍVAŤ Bonefos 60 mg/ml

Vždy používajte Bonefos 60 mg/ml presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred liečbou, počas nej a po ukončení liečby musíte prijímať dostatočné
množstvo tekutín (ako je voda).

Počas liečby Vám Váš lekár vykoná pravidelné vyšetrenia na kontrolu Vášho
stavu.

Klinicky prijateľná koncentrácia vápnika v sére sa po podaní infúzie
Bonefosu 60 mg/ml udrží u jednotlivých pacientov rôzne dlhý čas. Ak je
potrebné kontrolovať koncentráciu vápnika v sére, je možné infúziu opakovať
alebo na infúznu liečbu nadviazať liečbu Bonefosom kapsulami alebo
Bonefosom 800 mg filmom obalenými tabletami.

Nie sú žiadne informácie o kompatibilite Bonefosu 60 mg/ml s ďalšími
liečivami alebo injekčnými roztokmi na intravenózne (vnútrožilové)
podávanie. Preto sa Bonefos 60 mg/ml musí riediť a podávať iba podľa
odporúčaní nižšie.

/Pacienti s normálnou funkciou obličiek:/
Jednorazová dávka: V jednorazovej intravenóznej (vnútrožilovej) dávke možno
podať 1500 mg klodronátu (Bonefosu 60 mg/ml) zriedených v 500 ml
fyziologického roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml) alebo v 5 % roztoku glukózy
(50 mg/ml). Dĺžka podávania infúzie sú štyri hodiny. Ringerov roztok sa
nesmie použiť.
Opakované dávky: 300 mg klodronátu (Bonefosu 60 mg/ml) sa podáva vo forme
intravenóznej (vnútrožilovej) infúzie počas minimálne 2 hodín niekoľko po
sebe nasledujúcich dní, zriedený v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid
sodný 9 mg/ml) alebo v 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml). Ringerov roztok sa
nesmie použiť. Normálna koncentrácia vápnika v krvi (normokalciémia) sa
zvyčajne dosiahne v priebehu piatich dní. Ak je potrebné, Váš lekár môže
v tejto dennej liečbe pokračovať až do maximálne 7 dní.

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek:/
Dávka Bonefosu 60 mg/ml sa má znížiť podľa stupňa zlyhania obličiek
nasledovne:
Klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min: 25 % zníženie dávky
Klírens kreatinínu 12 – 50 ml/min: 25-50 % zníženie dávky
Klírens kreatinínu menej ako 12 ml/min: 50 % zníženie dávky

Odporúčaná dávka pre pacientov v deň hemodialýzy je 300 mg klodronátu
(Bonefosu 60 mg/ml) podaných pred dialýzou a v dňoch, keď nie je pacient
dialyzovaný 150 mg. Dĺžka liečby sa musí obmedziť na 5 dní. Pri
peritoneálnej dialýze sa klodronát odstraňuje z krvného obehu horšie.


Ak užijete viac Bonefosu 60 mg/ml, ako máte
Po vysokých intravenóznych (vnútrožilových) dávkach klodronátu sa hlásil
zvýšený kreatinín v sére a poškodená funkcia obličiek.
Pite veľa tekutín a navštívte svojho lekára, ktorý Vám skontroluje funkciu
obličiek a koncentráciu vápnika.

Ak zabudnete užiť Bonefos 60 mg/ml
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vo
zvyčajnom čase užite Vašu nasledujúcu dávku.

Ak prestanete užívať Bonefos 60 mg/ml
Neukončite užívanie Bonefosu 60 mg/ml pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár. Ak
chcete ukončiť užívanie Bonefosu 60 mg/ml musíte sa najprv poradiť so
svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Bonefos 60 mg/ml môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejší vedľajší účinok je hnačka, ktorá je zvyčajne mierna a vyskytuje
sa častejšie po vyšších dávkach.
Po podaní infúzneho koncentrátu Bonefosu 60 mg/ml sa môžu vyskytnúť
nasledovné vedľajšie účinky, i keď frekvencia reakcií môže byť odlišná.

Nižšie uvádzame vedľajšie účinky a ako často sa vykytujú.

Časté vedľajšie účinky znamenajú, že sa môžu pravdepodobne vyskytnúť u 1 až
10 zo 100 pacientov.
nízke koncentrácie vápnika v krvi (bez akýchkoľvek príznakov)
hnačka, nevoľnosť, vracanie (všetky zvyčajne mierne)
zvýšené transaminázy (skupina pečeňových enzýmov) v normálnom rozmedzí

Zriedkavé vedľajšie účinky znamenajú, že sa môžu pravdepodobne vyskytnúť
u menej ako 1 z 1 000 pacientov.
nízke koncentrácie vápnika v krvi (s príznakmi)
zvýšený parathormón (hormón prištítnych teliesok) v sére v súvislosti so
znížením vápnika v sére
zvýšená alkalická fosfatáza v sére (u pacientov s metastatickým ochorením
môže byť tiež dôsledkom ochorenia pečene a kostí)
zvýšené transaminázy (skupina pečeňových enzýmov) prekračujúce dvojnásobok
normálneho rozmedzia, ktoré nie je spojené s abnormálnou funkciou pečene
kožná reakcia (precitlivenosť).

Spontánne hlásenia po uvedení lieku na trh:
Hlásilo sa zhoršenie dýchania (dýchacích funkcií) u pacientov s astmou
vyvolanou kyselinou acetylsalicylovou a reakcie precitlivenosti prejavujúce
sa ako poruchy dýchania.
Hlásilo sa zhoršenie funkcie obličiek (nadmerné množstvo bielkovín v moči
(zvýšený kreatinín v sére a proteinúria ()) a závažné poškodenie obličiek
najmä po rýchlej intravenóznej infúzii vysokých dávok klodronátu.
Hlásili sa ojedinelé prípady zlyhania obličiek, v zriedkavých prípadoch
končiace smrťou, najmä pri súbežnom používaní s nesteroidnými
antiflogistikami (protizápalovými liekmi), najčastejšie diklofenakom.
Hlásili sa ojedinelé prípady odumretia kosti (osteonekrózy ) čeľuste, najmä
u pacientov, ktorí sa predtým liečili aminobisfosfonátmi, ako je zoledronát
a pamidronát.
U pacientov, ktorí užívali Bonefos sa hlásila závažná bolesť kostí, kĺbov
a/alebo svalov. Po začatí užívania Bonefosu nástup výskytu symptómov
kolísal medzi dňami až niekoľkými mesiacmi. V kontrolovaných klinických
skúšaniach však hlásené pozorovania neboli potvrdené.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Bonefos 60 mg/ml

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Pri teplote do 30 °C, chrániť pred mrazom.

Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení do infúzneho roztoku sa
dokázala na obdobie 24 hodín
pri teplote 15-25 °C. Z mikrobiologického hľadiska je však nutné liek
použiť ihneď po nariedení. Ak sa liek nepoužije okamžite, je za čas
a spôsob uchovávania plne zodpovedný používateľ. Tento čas však nesmie
prekročiť 24 hodín pri teplote 2-8 °C.

Nepoužívajte Bonefos 60 mg/ml po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatulke po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum exspirácie
sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte Bonefos 60 mg/ml ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia
lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Bonefos 60 mg/ml obsahuje

. Liečivo je klodronát dvojsodný. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje
75 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej, čo zodpovedá
60 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej.
. Ďalšie zložky sú hydroxid sodný a voda na injekciu.


Ako vyzerá Bonefos 60 mg/ml a obsah balenia
Infúzny koncentrát je číry a bezfarebný roztok.
Infúzny koncentrát je dostupný v bezfarebných priehľadných ampulkách zo
skla I. hydrolytickej triedy.
Obsah balenia: 5x5 ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Bayer Oy, 20210 Turku, Fínsko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.





7. INFORMÁCIA LEN PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA
. Intravenózna infúzia (len na krátkodobú liečbu)
Pred začiatkom liečby a počas liečby sa musia monitorovať renálne funkcie
a koncentrácia vápnika v sére a musí sa zabezpečiť dostatočná hydratácia.

PREDÁVKOVANIE
Liečba predávkovania má byť symptomatická (pozri tiež časť „Ak užijete viac
Bonefosu 60 mg/ml, ako máte“.

PREDKLINICKÉ ÚDAJE O BEZPEČNOSTI
. Akútna toxicita
Štúdie s jednorazovými dávkami u myší a potkanov poskytli nasledovné
hodnoty LD50.

|Perorálne podanie |Intravenózne podanie|
|( 3600 mg/kg (myš) |160 mg/kg (myš) |
|2200 mg/kg (potkan) |120 mg/kg (potkan) |

Klinické príznaky akútnej toxicity u myší a potkanov zahŕňajú zníženú
motorickú aktivitu, kŕče, bezvedomie a dyspnoe. Pre morča bola intravenózna
dávka 240 mg/kg toxická po dvoch alebo troch infúziách.

. Systémová tolerancia
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní trvajúce 2 týždne až 12 mesiacov sa
vykonali na potkanoch a morčatách. Vo všetkých štúdiách sa hlásilo málo
úhynov. Intravenózne podanie bolo pre potkanov letálne pri denných dávkach
140 a 160 mg/kg po 1-7 dňoch. U morčaťa intravenózna denná dávka 80 mg/kg
po 7-13 dňoch vyvolala vracanie a celkovú slabosť pred uhynutím. Pri
perorálnych denných dávkach 100-480 mg/kg u potkanov a 800 mg/kg u morčiat
nebola zaznamenaná mortalita, vzťahujúca sa na skúšané liečivo.

V štúdiách toxicity sa pozoroval účinok klodronátu na nasledovné orgány
(pozorované zmeny sú uvedené v zátvorke): kosti (skleróza súvisiaca s
farmakologickými účinkami klodronátu), gastrointestinálny trakt (iritácia),
krv (lymfopénia, ovplyvnenie hemostázy), obličky (dilatované tubuly,
proteinúria) a pečeň (zvýšenie sérových transamináz).

. Reprodukčná toxicita
V pokusoch na zvieratách klodronát nevyvolal poškodenie plodu, ale veľké
dávky znižovali samčiu fertilitu. Po mesačnom subkutánnom podávaní
klodronátu novonarodeným potkanom sa pozorovali zmeny skeletu
pripomínajúce osteopetrózu. Tieto zmeny súvisia s farmakologickými účinkami
klodronátu.

. Genotoxický potenciál, karcinogenita
Pre klodronát sa nepotvrdil genotoxický potenciál. V štúdiách na potkanoch
a myšiach sa nepozorovali karcinogénne účinky.

INKOMPATIBILITY

Kompatibilita Bonefosu 60 mg/ml s ďalšími liečivami alebo injekčnými
roztokmi sa neštudovala. Preto sa má tento liek nariediť a podávať len
podľa odporúčaní v časti 3. Ako používať Bonefos 60 mg/ml .

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2011/05599


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Bonefos® 60 mg/ml


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 75 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli
kyseliny klodrónovej, čo zodpovedá 60 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny
klodrónovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Popis lieku: Číry a bezfarebný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hyperkalciémia vyvolaná malignitami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Klodronát sa vylučuje prevažne obličkami. Preto sa počas liečby klodronátom
musí zabezpečiť dostatočný príjem tekutín.

Pred začiatkom liečby a počas liečby sa musia monitorovať renálne funkcie
a koncentrácia vápnika v sére a musí sa zabezpečiť dostatočná hydratácia.

Klinicky prijateľná koncentrácia vápnika v sére sa po podaní infúzie
klodronátu udrží u jednotlivých pacientov rôzne dlhý čas. Ak je potrebné
kontrolovať koncentráciu vápnika v sére, je možné infúziu opakovať alebo na
infúznu liečbu nadviazať perorálne podávanie klodronátu.

. Deti

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov nie je stanovená.

. Starší pacienti

Pre starších pacientov nie sú žiadne zvláštne odporúčania dávkovania.
Klinické skúšania zahŕňali pacientov nad 65 rokov a neboli hlásené žiadne
nežiaduce účinky špecifické pre túto vekovú skupinu.

. Dospelí pacienti s normálnou funkciou obličiek

Klodronát sa podáva vo forme intravenóznej infúzie 300 mg (jedna 5 ml
ampulka) denne, zriedený v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid sodný 9
mg/ml) alebo v 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml). Dĺžka podávania infúzie sú
minimálne dve hodiny. V nasledujúcich dňoch sa infúzia opakuje až do
dosiahnutia normokalciémie. Normokalciémia sa zvyčajne dosiahne v priebehu
5 dní. Celková dĺžka infúznej liečby nemá presiahnuť 7 dní. Alternatívne
možno klodronát podať v jednorazovej dávke 1500 mg, zriedený v objeme 500
ml podľa odporúčaní uvedených vyššie. Dĺžka podávania infúzie v tomto
prípade sú štyri hodiny.


Pacienti so zlyhaním obličiek

Odporúča sa, aby sa dávka klodronátu znižovala nasledovne:

|Stupeň zlyhania |Zníženie dávky o (v %)|
|obličiek: Klírens | |
|kreatinínu | |
|ml/min | |
|50 – 80 |25 |
|12 – 50 |25-50 |
|<12 |50 |

Pred hemodialýzou sa odporúča podať 300 mg klodronátu a v dňoch, keď nie je
pacient dialyzovaný dávku znížiť o 50%, dĺžku liečby obmedziť na 5 dní.
Treba upozorniť, že pri peritoneálnej dialýze sa klodronát odstraňuje
z krvného obehu horšie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežná
liečba inými bisfosfonátmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby klodronátom sa musí zabezpečiť adekvátny príjem tekutín. Toto
je dôležité najmä ak sa klodronát podáva ako intravenózna infúzia a u
pacientov s hyperkalciémiou alebo zlyhaním obličiek.

U pacientov so zlyhaním obličiek sa klodronát musí používať opatrne (pozri
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Intravenózne podanie značne vyšších dávok než sú odporúčané, môže spôsobiť
závažné poškodenie obličiek, najmä ak je rýchlosť infúzie príliš vysoká.

U pacientov s karcinómom, ktorí sa liečili intravenóznymi alebo perorálnymi
bisfosfonátmi, sa hlásila osteonekróza čeľuste, zvyčajne spojená
s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy).
Mnohí z týchto pacientov tiež dostávali chemoterapiu a kortikosteroidy.

U pacientov so súbežnými rizikovými faktormi (napr. karcinóm, chemoterapia,
rádioterapia, kortikosteroidy, zlá zubná hygiena) sa má pred liečbou
bisfosfonátmi zvážiť preventívne stomatologické vyšetrenie a u pacientov
liečených bisfosfonátmi sa nemajú vykonávať zubné chirurgické zákroky.

U pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste počas liečby
bisfosfonátmi, môže zubný chirurgický zákrok vyvolať exacerbáciu stavu. U
pacientov, u ktorých je potrebný zubný chirurgický zákrok nie sú žiadne
dostupné údaje, ktoré by potvrdili, že prerušenie liečby bisfosfonátmi
znižuje riziko osteonekrózy čeľuste.

Klinický posudok ošetrujúceho lekára má byť základom manažmentu liečby
každého pacienta založenom na individuálnom posúdení pomeru prínosu
k rizikám.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie s inými bisfosfonátmi je kontraindikované.

Je zaznamenané, že sa klodronát spájal s dysfunkciou obličiek ak sa
používal súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (NSAIDs), najčastejšie
diklofenakom.

Pri súbežnom podávaní klodronátu a aminoglykozidov je potrebná opatrnosť z
dôvodu zvýšeného rizika hypokalciémie.

Pri súbežnom podávaní estramustínfosfátu s klodronátom sa hlásilo zvýšenie
sérovej koncentrácie estramustínfosfátu o maximálne 80 %.

Klodronát tvorí ťažko rozpustné komplexy s dvojmocnými katiónmi. Preto sa
klodronát nemá podávať intravenózne s roztokmi obsahujúcimi dvojmocné
katióny (napr. Ringerov roztok).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Aj keď u zvierat klodronát prechádza placentárnou bariérou, nie je známe,
či prechádza do ľudského plodu. Nie je tiež známe, či klodronát môže u ľudí
zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť reprodukciu. Preto klodronát
nesmú užívať gravidné ženy, pokiaľ terapeutický prínos jasne neprevyšuje
akékoľvek riziká.

Laktácia

Nie je známe, či sa klodronát vylučuje do materského mlieka. Pretože sa
veľa liekov vylučuje do materského mlieka a pretože existuje možnosť vzniku
klinicky významných nežiaducich účinkov klodronátu u dojčeného dieťaťa,
počas liečby klodronátom sa dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom je hnačka, ktorá je zvyčajne
mierna a vyskytuje sa častejšie po vyšších dávkach.

V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní skúmajúcom
prevenciu vzniku kostných metastáz pri primárnom operovateľnom karcinóme
prsníka sa hodnotilo z hľadiska bezpečnosti 1079 pacientok a jedinou
nežiaducou udalosťou, ktorá sa významne častejšie vyskytla u pacientok
v skupine s klodronátom (1600 mg denne počas 2 rokov) v porovnaní so
skupinou s placebom bola mierna hnačka. V randomizovanom placebom
kontrolovanom klinickom skúšaní s 5592 pacientmi všetkými vo veku 75 rokov
alebo staršími, ktorí užívali 800 mg klodronátu denne počas 3 rokov na
prevenciu osteoporotických fraktúr bola v porovnaní s placebom častejšia
iba hnačka, nauzea a vracanie.

V súvislosti s perorálnou aj intravenóznou liečbou sa môžu vyskytnúť
nasledovné nežiaduce reakcie, i keď frekvencia reakcií môže byť odlišná.

|Trieda orgánových |Časté (>1/100 až <1/10)|Zriedkavé (>1/10 000 až |
|systémov | |<1/1 000) |
|Poruchy metabolizmu|asymptomatická |symptomatická |
|a výživy |hypokalciémia |hypokalciémia, |
| | |zvýšený parathormón |
| | |v sére v súvislosti so |
| | |znížením vápnika v sére,|
| | | |
| | |zvýšená alkalická |
| | |fosfatáza v sére* |
|Poruchy |hnačka | |
|gastrointestinálneh|nauzea | |
|o traktu |vracanie | |
|Poruchy pečene |zvýšené transaminázy |zvýšené transaminázy |
|a žlčových ciest |zvyčajne v normálnom |prekračujúce dvojnásobok|
| |rozmedzí |normálneho rozmedzia, |
| | |ktoré nie je spojené s |
| | |abnormálnou funkciou |
| | |pečene |
|Poruchy kože | |reakcia precitlivenosti |
|a podkožného | |prejavujúca sa ako kožná|
|tkaniva | |reakcia |


* u pacientov s metastatickým ochorením môže byť tiež dôsledkom
ochorenia pečene a kostí
zvyčajne mierne

Nežiaduce účinky hlásené po uvedení lieku na trh

. Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zhoršenie respiračnej funkcie u pacientov s astmou citlivých na kyselinu
acetylsalicylovú. Reakcie precitlivenosti prejavujúce sa ako respiračné
poruchy.

. Poruchy obličiek a močových ciest

Zhoršenie funkcie obličiek (zvýšený kreatinín v sére a proteinúria),
závažné poškodenie obličiek, najmä po rýchlej intravenóznej infúzii
vysokých dávok klodronátu.
Hlásili sa ojedinelé prípady zlyhania obličiek, v zriedkavých prípadoch
končiace smrťou, najmä pri súbežnom používaní s nesteroidnými
antiflogistikami (NSAIDs), najčastejšie diklofenakom.

. Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Hlásili sa ojedinelé prípady osteonekrózy čeľuste, najmä u pacientov, ktorí
sa predtým liečili aminobisfosfonátmi, ako je zoledronát a pamidronát
(pozri tiež časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
U pacientov, ktorí užívali Bonefos sa hlásila závažná bolesť kostí, kĺbov
a/alebo svalov. Tieto hlásenia sa však nevyskytovali často
a v randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách neboli zrejmé rozdiely
medzi pacientmi liečenými placebom a Bonefosom. Po začatí užívania Bonefosu
nástup výskytu symptómov kolísal medzi dňami až niekoľkými mesiacmi.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov sa použili
najvhodnejšie termíny podľa klasifikácie MedDRA.

Nežiaduce reakcie uvedené v časti 4.8 Nežiaduce účinky sú založené na
verzii 8.1 MedDRA.

4.9 Predávkovanie

. Symptómy

Po vysokých intravenóznych dávkach klodronátu sa hlásil zvýšený kreatinín
v sére a porucha funkcie obličiek.

. Liečba

Liečba predávkovania má byť symptomatická. Má sa zabezpečiť adekvátna
hydratácia a majú sa monitorovať renálne funkcie a sérové kalcium.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapetická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu
kostí, bisfosfonáty, kyselina klodrónová
ATC kód: M05BA02

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Klodronát je chemicky definovaný ako bisfosfonát a je analógom prirodzeného
pyrofosfátu. Bisfosfonáty majú silnú afinitu k mineralizovaným tkanivám,
ako je kosť. /In vitro/ inhibujú precipitáciu fosforečnanu vápenatého,
blokujú jeho premenu na hydroxyapatit, oddiaľujú agregáciu kryštálov
apatitu do väčších kryštálov a spomaľujú rozpúšťanie týchto kryštálov.

Najdôležitejším mechanizmom účinku klodronátu je však jeho inhibičný efekt
na osteoklastickú kostnú resorpciu. Klodronát brzdí kostnú resorpciu
indukovanú rôznymi spôsobmi. U potkanov v období rastu táto inhibícia
kostnej resorpcie vysokými dávkami klodronátu zapríčiňuje rozšírenie
metafýz dlhých kostí.

U potkanov po ovariektómii je kostná resorpcia inhibovaná už v dávke 3
mg/kg podávanej subkutánne raz týždenne. Vo farmakologických dávkach
klodronát zabraňuje zníženiu pevnosti kosti. Farmakologická účinnosť
klodronátu sa dokázala na rôznych typoch predklinických experimentálnych
modeloch osteoporózy vrátane nedostatku estrogénov. Dokázalo sa , že
klodronát v závislosti od dávky inhibuje kostnú resorpciu bez škodlivých
účinkov na mineralizáciu alebo na iné aspekty kvality kosti. Klodronát
inhiboval kostnú resorpciu aj pri experimentálnej renálnej osteodystrofii.

Schopnosť klodronátu inhibovať kostnú resorpciu u ľudí sa potvrdila
histologickými, kinetickými a biochemickými štúdiami. Avšak presné
mechanizmy inhibície kostnej resorpcie sú čiastočne neznáme. Klodronát
potláča aktivitu osteoklastov, pričom redukuje koncentrácie vápnika v sére
a urinárnu exkréciu vápnika a hydroxyprolínu. U pre a postmenopauzálnych
žien s karcinómom prsníka klodronát zabraňoval strate kostnej hmoty
v bedrách a v driekovej chrbtici. Ak sa klodronát používa samotný v dávkach
inhibujúcich kostnú resorpciu, nepozoroval sa u ľudí žiaden vplyv na
normálnu mineralizáciu kosti. U pacientov s karcinómom prsníka a
mnohopočetným myelómom sa pozoroval pokles rizika fraktúr. Dokázalo sa , že
klodronát znižuje výskyt kostných metastáz pri primárnom karcinóme prsníka.
V klinických skúšaniach skúmajúcich prevenciu kostných metastáz u pacientov
s primárnym operovateľným karcinómom prsníka sa liečba klodronátom spájala
aj so znížením mortality.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

. Absorpcia

Tak ako u iných bisfosfonátov aj pri klodronáte je gastrointestinálna
absorpcia nízka, asi 2 %. Absorpcia klodronátu je rýchla, maximálna sérová
koncentrácia po jednorazovej perorálnej dávke sa dosiahne za 30 minút. Pri
súbežnom užití s jedlom alebo liekmi obsahujúcimi dvojmocné katióny je
absorpcia klodronátu zanedbateľná z dôvodu jeho silnej afinity k vápniku
alebo iným dvojmocným katiónom. V štúdii, kde sa použilo podávanie
klodronátu 2 hodiny pred raňajkami ako referenčná liečba znížil interval
dávka – raňajky 1 hodinu alebo 0,5 hodiny biologickú dostupnosť klodronátu,
no rozdiel nebol štatisticky významný (relatívna biologická dostupnosť 91 %
prípadne 69 %). Naviac v gastrointestinálnej absorpcii klodronátu existujú
veľké inter- a intraindividuálne rozdiely. Napriek veľkému
intraindividuálnemu kolísaniu v absorpcii klodronátu, zostáva expozícia
klodronátu počas dlhodobej liečby konštantná.

. Distribúcia a eliminácia

Väzba klodronátu na plazmatické bielkoviny je nízka a distribučný objem je
20-50 litrov. Eliminácia klodronátu zo séra je charakterizovaná dvoma jasne
rozlíšenými fázami: distribučná fáza s polčasom okolo 2 hodín a eliminačná
fáza, ktorá je veľmi pomalá, pretože klodronát sa silne viaže na kosť.
Klodronát je eliminovaný najmä obličkami. Okolo 80 % absorbovaného
klodronátu sa objaví v moči v priebehu niekoľkých dní. Liečivo viazané na
kosť (asi 20 % absorbovaného množstva) sa vylučuje pomalšie a renálny
klírens je okolo 75 % plazmatického klírensu.

. Charakteristika u pacientov

Pretože klodronát pôsobí na kosť, nie je tu jasný vzťah medzi
koncentráciami klodronátu v plazme alebo v krvi a terapeutickým účinkom,
ani nežiaducimi účinkami. Okrem renálnej insuficiencie, ktorá znižuje
renálny klírens klodronátu, farmakokinetický profil nie je ovplyvnený
žiadnym známym faktorom, týkajúcim sa veku, metabolizmu liečiva alebo iných
patologických stavov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

. Akútna toxicita

Štúdie s jednorazovými dávkami na myšiach a potkanoch poskytli nasledovné
hodnoty LD50.

Perorálne podanie ( 3600 mg/kg (myš)
2200 mg/kg (potkan)

Intravenózne podanie 160 mg/kg (myš)
120 mg/kg (potkan)

Klinické príznaky akútnej toxicity u myší a potkanov zahŕňajú zníženú
motorickú aktivitu, kŕče, bezvedomie a dyspnoe. Pre morča bola intravenózna
dávka 240 mg/kg toxická po dvoch alebo troch infúziách.

. Systémová tolerancia

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní trvajúce 2 týždne až 12 mesiacov sa
vykonali na potkanoch a morčatách. Vo všetkých štúdiách sa hlásilo málo
úhynov. Intravenózne podanie bolo pre potkanov letálne pri denných dávkach
140 a 160 mg/kg po 1-7 dňoch. U morčaťa intravenózna denná dávka 80 mg/kg
po 7-13 dňoch vyvolala vracanie a celkovú slabosť pred uhynutím. Pri
perorálnych denných dávkach 100-480 mg/kg u potkanov a 800 mg/kg u morčiat
nebola zaznamenaná mortalita, vzťahujúca sa na skúšané liečivo.

V štúdiách toxicity sa pozoroval účinok klodronátu na nasledovné orgány
(pozorované zmeny sú uvedené v zátvorke): kosti (skleróza súvisiaca s
farmakologickými účinkami klodronátu), gastrointestinálny trakt (iritácia),
krv (lymfopénia, ovplyvnenie hemostázy), obličky (dilatované tubuly,
proteinúria) a pečeň (zvýšenie sérových transamináz).

. Reprodukčná toxicita

V pokusoch na zvieratách klodronát nevyvolal poškodenie plodu, ale veľké
dávky znižovali samčiu fertilitu. Po mesačnom subkutánnom podávaní
klodronátu novonarodeným potkanom sa pozorovali zmeny skeletu
pripomínajúce osteopetrózu. Tieto zmeny súvisia s farmakologickými účinkami
klodronátu.

. Genotoxický potenciál, karcinogenita

Pre klodronát sa nepotvrdil genotoxický potenciál. V štúdiách na potkanoch
a myšiach sa nepozorovali karcinogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný ad pH 5
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Kompatibilita Bonefosu 60 mg/ml s ďalšími liečivami alebo injekčnými
roztokmi sa neštudovala. Preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi
okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu
a iné zaobchádzanie s liekom.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení do infúzneho roztoku sa
dokázala na obdobie 24 hodín
pri teplote 15-25 °C. Z mikrobiologického hľadiska je však nutné liek
použiť ihneď po nariedení. Ak sa liek nepoužije okamžite, je za čas
a spôsob uchovávania plne zodpovedný používateľ. Tento čas však nesmie
prekročiť 24 hodín pri teplote 2-8 °C.

Liek nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pri teplote do 30 °C, chrániť pred mrazom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné priehľadné ampulky zo skla I. hydrolytickej triedy.
Balenie: 5x5 ml, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Klodronát sa podáva ako intravenózna infúzia jednej ampulky s objemom 5 ml
zriedenej v 500 ml fyziologického roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml) alebo v 5
% roztoku glukózy (50 mg/ml). Pri druhej možnosti dávkovania (1500 mg
denne) sa obsah 5 ampuliek (celkovo 25 ml) zriedi v 500 ml roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml alebo glukózy 50 mg/ml.

Všetky lieky uchovávajte náležite a mimo dosahu a detí.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Oy
Pansiontie 47
20210 Turku
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0094/89-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

09.11.1989


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Október 2011