Písomná informácia pre používateľov




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát
Trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan Accord a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan Accord
3. Ako používať Irinotecan Accord
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Accord
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE IRINOTECAN ACCORD A NA ČO SA POUŽÍVA

Irinotecan Accord patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky
proti rakovine). Irinotecan Accord sa používa na liečbu pokročilej rakoviny
hrubého čreva a konečníka u dospelých, buď v kombinácii s inými liekmi
alebo samostatne.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE IRINOTECAN ACCORD

Nepoužívajte Irinotecan Accord,
. keď ste alergický (precitlivený) na trihydrát irinotekániumchloridu alebo
na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Irinotecanu Accord.
. keď máte ktorékoľvek iné ochorenie čreva alebo ste v minulosti trpeli
nepriechodnosťou čriev.
. keď ste tehotná alebo dojčíte.
. keď máte zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej
hranice normálu).
. keď máte závažné zlyhávanie kostnej drene.
. keď ste v zlom celkovom zdravotnom stave (hodnotené podľa medzinárodného
štandardu).
. keď užívate prírodný liek ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/).
. keď máte zriedkavé dedičné problémy neznášanlivosti fruktózy.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Accord
Tento liek je len pre dospelých. Ak bol tento liek predpísaný dieťaťu,
overte si to u Vášho lekára.
U starších pacientov je potrebná osobitná opatrnosť.
Keďže Irinotecan Accord je liek proti rakovine, bude Vám podaný na
špeciálnom oddelení a pod dohľadom lekára vyškoleného v oblasti podávania
liekov proti rakovine. Personál oddelenia Vám vysvetlí, na čo si máte
obzvlášť dávať pozor počas liečby a po jej ukončení. Táto písomná
informácia Vám pomôže si to zapamätať.

1) Prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu Accord
Počas podávania Irinotecanu Accord (30 – 90 min) a krátko po jeho ukončení
sa môžu objaviť niektoré z týchto príznakov:

|Hnačka |Slzenie očí |
|Potenie |Poruchy videnia |
|Bolesť brucha |Nadmerná tvorba slín |

Lekársky výraz pre tieto príznaky je akútny cholinergný syndróm, ktorý sa
dá liečiť (atropínom). Ak sa u Vás objaví akýkoľvek z týchto príznakov,
ihneď to oznámte Vášmu lekárovi, ktorý Vám podá potrebnú liečbu.

2) Odo dňa podania liečby Irinotecanom Accord do ďalšej liečby
Počas tohto obdobia sa u Vás môžu objaviť rôzne príznaky, ktoré môžu byť
závažné a vyžadujú si okamžitú liečbu a intenzívny dohľad.

Hnačka
Ak sa Vaša hnačka dostaví neskôr ako 24 hodín po podaní Irinotecanu Accord
(“oneskorená hnačka”), môže byť závažná. Často sa pozoruje asi 5 dní po
podaní. Hnačka sa má okamžite liečiť a intenzívne sledovať. Ihneď po prvej
riedkej stolici vykonajte nasledovné:

1. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám dal lekár, presne podľa jeho pokynov.
Liek nemožno zameniť bez toho, aby ste sa najprv poradili s lekárom.
Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (4 mg pri prvom užití a potom
2 mg každé 2 hodiny, taktiež v noci). V tejto liečbe je potrebné
pokračovať aspoň 12 hodín po poslednej riedkej stolici. Odporúčaná dávka
loperamidu sa nemá užívať dlhšie ako 48 hodín.
2. Pite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (t.j. tekutín na
zavodnenie organizmu, ako voda, sóda, perlivý nápoj, polievka alebo
perorálna (podávaná ústami) rehydratačná liečba).
3. Okamžite informujte Vášho ošetrujúceho lekára a povedzte mu o hnačke. Ak
nemôžete lekára zastihnúť, kontaktujte oddelenie nemocnice, ktoré
dohliada na liečbu Irinotecanom Accord. Je veľmi dôležité, aby boli
o hnačke informovaní.

Lekára alebo oddelenie dohliadajúce na liečbu musíte ihneď upovedomiť, ak
. máte nutkanie na vracanie, vraciate alebo máte horúčku, ako aj hnačku,
. hnačka pretrváva aj po 48 hodinách po začatí liečby na jej zmiernenie.

Poznámka: Neužívajte žiadne iné lieky proti hnačke okrem tých, ktoré Vám
dal Váš lekár a tekutiny uvedené vyššie. Postupujte podľa pokynov lekára.
Lieky proti hnačke sa nemajú užívať na predchádzanie ďalším prípadom
hnačky. Ani v prípadoch, keď sa v predchádzajúcich cykloch u Vás objavila
oneskorená hnačka.


Horúčka

Ak telesná teplota prekročí 38 (C, môže byť príznakom infekcie, hlavne keď
tiež trpíte hnačkou. Ak máte horúčku (nad 38 (C), ihneď kontaktujte Vášho
lekára alebo nemocničné oddelenie, aby Vám mohli podať potrebnú liečbu.

Nutkanie na vracanie a vracanie
Ihneď kontaktujte Vášho lekára alebo nemocničné oddelenie, ak sa objaví
nutkanie na vracanie a/alebo vracanie.

Neutropénia
Irinotecan Accord môže spôsobovať pokles počtu niektorých Vašich bielych
krviniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v boji s infekciami. Toto sa nazýva
neutropénia. Neutropénia sa pozoruje počas liečby irinotekánom často a je
reverzibilná (vratná). Váš lekár Vám naplánuje pravidelné odbery krvi za
účelom sledovania hladín týchto bielych krviniek. Neutropénia je vážny stav
a má sa okamžite liečiť a dôkladne sledovať.

Ťažkosti s dýchaním
Ak máte ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte Vášho lekára.

Poškodenie funkcie pečene
Pred začatím liečby Irinotecanom Accord a pred každým nasledujúcim cyklom
liečby sa má sledovať funkcia pečene (krvnými testami).
Ak sa u Vás po návrate z nemocnice vyskytne jeden alebo viac uvedených
príznakov, treba okamžite kontaktovať Vášho lekára alebo nemocničné
oddelenie dohliadajúce na liečbu Irinotecanom Accord.


Poškodenie funkcie obličiek

Ak máte problémy s obličkami, prosím, overte si používanie lieku u svojho
lekára, pretože tento liek nebol skúšaný u pacientov, ktorí majú problémy
s obličkami.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. Toto platí aj pre rastlinné lieky, silné vitamíny
a minerály.
Niektoré lieky môžu účinky Irinotecanu Accord meniť, napr. ketokonazol (na
liečbu hubových infekcií), rifampicín (na liečbu tuberkulózy) a niektoré
lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín, fenobarbital a fenytoín).
Rastlinný liek, ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/), sa nesmie užívať
súbežne s Irinotecanom Accord, a ani medzi cyklami liečby, keďže môže
účinok irinotekánu znižovať.
Ak sa musíte podrobiť operácii, oznámte, prosím, Vášmu lekárovi alebo
anestéziológovi, že užívate tento liek, keďže môže ovplyvňovať účinok
niektorých liekov používaných počas zákroku.

Tehotenstvo a dojčenie
Irinotecan Accord sa nesmie počas tehotenstva používať. Irinotecan Accord
môže spôsobiť vrodené chyby.
Ženy v plodnom veku majú predísť tehotenstvu. Počas liečby a aspoň tri
mesiace po jej ukončení sa musí používať antikoncepcia u mužov i žien. Ak
napriek tomu počas tohto obdobia otehotniete, musíte o tom okamžite
informovať Vášho lekára.
Počas liečby Irinotecanom Accord sa musí dojčenie prerušiť.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
V niektorých prípadoch môže Irinotecan Accord spôsobovať vedľajšie účinky,
ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Ak si nie ste
istý, kontaktujte Vášho lekára.
Počas prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu Accord môžete mať závraty alebo
poruchy videnia. Ak sa to u Vás vyskytne, neveďte vozidlá a nepoužívajte
žiadne nástroje alebo stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Accord
Irinotecan Accord obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.


3. AKO POUŽÍVAŤ IRINOTECAN ACCORD

Irinotecan Accord sa podá infúziou do Vašej žily počas 30 až 90 minút.
Množstvo infúzie, ktoré dostanete, bude závisieť od Vášho veku, veľkosti
a celkového zdravotného stavu. Bude to tiež závisieť od ďalších liekov,
ktoré môžete na liečbu rakoviny dostať. Váš lekár vypočíta plochu povrchu
Vášho tela v štvorcových metroch (m2).

. Ak ste v minulosti užívali 5-fluóruracil, obyčajne dostanete Irinotecan
Accord samostatne so začiatočnou dávkou 350 mg/m2 každé 3 týždne.
. Ak ste ešte v minulosti chemoterapiu nepodstúpili, dostanete zvyčajne 180
mg/m2 Irinotecanu Accord každé dva týždne. Potom bude nasledovať liečba
kyselinou folínovou a 5-fluóruracilom.
. Ak sa liečite irinotekánom v kombinácii s cetuximabom, obyčajne dostanete
rovnakú dávku irinotekánu, aká bola podaná v posledných cykloch
predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotecan Accord sa
nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Váš lekár môže toto dávkovanie upraviť podľa Vášho stavu a možných
nežiaducich účinkov.

Ak dostanete viac Irinotecanu Accord, ako máte
Je nepravdepodobné, že Vám podajú príliš veľa Irinotecanu Accord. Ak sa to
stane, môžu sa u Vás objaviť závažné poruchy krvi a hnačka. Na zabránenie
dehydratácii (odvodnenie) spôsobenej hnačkou a na liečbu akýchkoľvek
infekčných komplikácií sa má poskytnúť maximálna podporná starostlivosť.
Porozprávajte sa s lekárom, ktorý Vám podáva daný liek.

Ak zabudnete použiť Irinotecan Accord
Je veľmi dôležité, aby ste dostali všetky naplánované dávky. Ak vynecháte
dávku, okamžite kontaktujte Vášho lekára.

Ak prestanete používať Irinotecan Accord
Neprestaňte používať liek bez súhlasu Vášho lekára alebo lekárnika.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Accord môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého. Váš lekár sa s Vami porozpráva
o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám riziká a prínos Vašej liečby.
Niektoré z týchto vedľajších účinkov musia byť okamžite liečené.
Pozrite tiež informácie v časti “Buďte zvlášť opatrný pri používaní
Irinotecanu Accord”.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 10 pacientov):
. poruchy krvi: neutropénia (zníženie počtu niektorých bielych krviniek),
trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek), anémia,
. oneskorená hnačka,
. nutkanie na vracanie a vracanie,
. vypadávanie vlasov (vlasy opäť narastú po ukončení liečby),
. pri kombinovanej liečbe prechodné zvýšenie krvných hladín niektorých
enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 pacientov):
. akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú skorá hnačka a rôzne iné
príznaky ako bolesť brucha, sčervenanie, bolesť, svrbenie a slzenie očí
(konjunktivitída); výtok z nosa (rinitída); nízky krvný tlak; rozšírenie
krvných ciev; potenie, zimnica; celkový pocit nepohody a choroby,
závraty; poruchy videnia, zúženie zreníc; slzenie očí a zvýšená tvorba
slín, objavujúce sa počas alebo do 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu
Accord,
. horúčka, infekcie (vrátane sepsy),
. horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek,
. dehydratácia, obyčajne spojená s hnačkou a/alebo vracaním,
. zápcha,
. únava,
. zvýšená hladina pečeňových enzýmov a kreatinínu v krvi.

Menej časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 zo 100 pacientov):
. alergické reakcie,
. mierne kožné reakcie; mierne reakcie v mieste podania infúzie,
. skoré účinky ako ťažkosti s dýchaním,
. ochorenie pľúc (pľúcne intersticiálne ochorenie),
. nepriechodnosť čriev,
. bolesť a zápal brucha spôsobujúce hnačku (ochorenie známe ako
pseudomembranózna kolitída),
. u pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady dehydratácie spojené s hnačkou
a/alebo vracaním alebo sepsou (otrava krvi), sa pozorovali zriedkavé
prípady obličkovej nedostatočnosti, nízky krvný tlak alebo zlyhávania
srdcovo-obehového systému.

Zriedkavé vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 1 000 pacientov):
. závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie). Ak sa
táto reakcia vyskytne, okamžite to ohláste Vášmu lekárovi.
. skoré účinky ako svalové kontrakcie (sťahy) alebo kŕče a necitlivosť
(parestézia),
. krvácanie z tráviaceho traktu a zápal hrubého čreva vrátane slepého
čreva,
. perforácia (prederavenie) čreva; anorexia (nechutenstvo); bolesť brucha;
zápal slizníc,
. zápal pankreasu,
. zvýšený krvný tlak počas podania lieku a po jeho podaní,
. znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi, zväčša súvisiace s hnačkou
a vracaním.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 000 pacientov):
. prechodné poruchy reči,
. zvýšenie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré spracovávajú cukry
a tuky.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ IRINOTECAN ACCORD

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Neuchovávajte v mrazničke.
Len na jednorazové použitie.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek sa má zriediť a použiť ihneď po otvorení.
Ak sa zriedený roztok pripravuje asepticky (t.j. postupom, ktorý vylučuje
prítomnosť mikroorganizmov), môže sa uchovávať 24 hodín pri teplote
15 – 25 °C a 48 hodín pri teplote 2 – 8 °C (napr. v chladničke).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije
okamžite, za podmienky a čas na uchovávanie zodpovedá používateľ. Zvyčajne
nemajú prekročiť24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, okrem prípadov, keď sa
príprava roztoku/zriedenie (atď.) uskutočnila v kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienkach.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Accord obsahuje
- Liečivo je je trihydrát irinotekániumchloridu. 1 ml koncentrátu
obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg
irinotekánu. Jedna injekčná liekovka s objemom 2 ml obsahuje 40 mg
trihydrátu irinotekániumchloridu. Jedna injekčná liekovka s objemom 5
ml obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu. Jedna injekčná
liekovka s objemom 15 ml obsahuje 300 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu. Jedna injekčná liekovka objemom 25 ml obsahuje
500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu
- Ďalšie zložky sú sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný,
kyselina chlorovodíková a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Accord a obsah balenia
Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát je číry, svetložltý roztok.

Veľkosť balenia:
1 ( 2 ml injekčná liekovka, 1 ( 5 ml injekčná liekovka, 1 ( 15 ml injekčná
liekovka alebo 1 ( 25 ml injekčná liekovka
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia

Výrobca:
Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia
alebo
Cemelog BRS Limited, 2040 Budaörs, Vasút u. 2., Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:


|Názov členského |Názov lieku |
|štátu | |
|Rakúsko |Irinotecan Accord 20mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer|
| |Infusionslösung |
|Belgicko |Irinotecan Hydrochloride Accord Healthcare 20mg/ml, |
| |concentré pour solution de perfusion/ concentraat voor |
| |oplossing voor infusie/ Infusionslösungskonzentrat |
|Česká republika |Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro přípravu |
| |infuzního roztoku |
|Nemecko |Irinotecan Accord 20mg/ml Infusionslösungskonzentrat |
|Dánsko |Irinotecan Accord 20mg/ml, koncentrat til infusionsvćske, |
| |oplřsning |
|Estónsko |Irinotecan Accord 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat |
|Španielsko |Irinotecan Accord 20 mg/ml Concentrado para solución para |
| |perfusión EFG |
|Fínsko |Irinotecan Accord 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta |
| |varten/ koncentrat till infusionsvätska, lösning |
|Maďarsko |Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz|
|Írsko |Irinotecan Hydrochloride 20mg/ml Concentrate for Solution |
| |for Infusion |
|Taliansko |Irinotecan Accord Healthcare 20 mg/ml Concentrato per |
| |soluzione per infusione |
|Litva |Irinotecan Accord 20mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui|
|Lotyšsko |Irinotecion Accord 20 mg/ml koncentr?ts inf?ziju š??duma |
| |pagatavošanai |
|Holandsko |Irinotecan hydrochloride trihydraat Accord 20 mg/ml |
| |concentraat voor oplossing voor infusie |
|Nórsko |Irinotecan Accord 20mg/ml konsentrat til infusjonsvćske |
|Poľsko |Irinotecan Accord |
|Portugalsko |Irinotecano Generis |
|Švédsko |Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrat till |
| |infusionsvätska, lösning |
|Slovenská |Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát |
|republika | |
|Veľká Británia |Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution|
| |for Infusion |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vo
05/2012.
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát


Pokyny na použitie – cytotoxická látka


/Zaobchádzanie s Irinotecanom Accord/
Ako v prípade iných neoplastík, aj pri zaobchádzaní s Irinotecanom Accord
sa má postupovať opatrne. Zriedenie má urobiť vyškolený personál
v aseptických podmienkach vo vymedzenom priestore. Na zabránenie kontaktu s
kožou a sliznicami je potrebné urobiť bezpečnostné opatrenia.

Ochranné opatrenia na prípravu infúzneho roztoku Irinotecan Accord
1. Majú sa použiť ochranné rukavice, ochranný plášť a príprava sa musí
uskutočniť v ochrannom zariadení. Ak nie je k dispozícii ochranné
zariadenie, má sa použiť ochranné rúško na ústa a okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité
kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú
považovať za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať podľa miestnych
pokynov pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia lieku postupujte podľa nasledujúcich pokynov:
. máte mať ochranný odev,
. úlomky skla sa majú pozbierať a vložiť do kontajnera pre NEBEZPEČNÝ
ODPAD,
. kontaminované plochy sa majú poriadne umyť veľkým množstvom studenej
vody,
. umyté plochy sa potom majú poriadne utrieť a materiál použitý na
utieranie sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V prípade kontaktu Irinotecanu Accord s kožou sa má postihnuté miesto
opláchnuť veľkým množstvom tečúcej vody a následne umyť mydlom a vodou.
V prípade kontaktu so sliznicami postihnuté miesto poriadne opláchnite
vodou. Ak máte akékoľvek ťažkosti, kontaktujte lekára.

5. Ak sa Irinotecan Accord dostane do kontaktu s očami, poriadne ich
vymyte veľkým množstvom vody. Okamžite kontaktujte oftalmológa.

/Príprava infúzneho koncentrátu/
Infúzny koncentrát Irinotecanu Accord sa použije na intravenóznu infúziu
len ak sa pred podaním zriedi odporúčanými roztokmi, a to 0,9 %-ným
infúznym roztokom chloridu sodného alebo 5 %-ným infúznym roztokom glukózy.
Pomocou kalibrovanej injekčnej striekačky asepticky odoberte požadované
množstvo infúzneho roztoku Irinotecanu Accord z injekčnej liekovky
a vstreknite ho do infúzneho vaku alebo fľaše s objemom 250 ml. Infúzia sa
má dôkladne manuálne premiešať krúživým pohybom.
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po zriedení pozoruje vznik akéhokoľvek
precipitátu, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.
Irinotecan Accord sa nesmie podať intravenóznou bolusovou infúziou alebo
intravenóznou infúziou kratšou ako 30 minút alebo dlhšou ako 90 minút.

/Likvidácia/
Všetky predmety použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom v kontakte
s Irinotecanom Accord sa majú zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre
zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo
zodpovedá 17,33 mg irinotekánu.

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom Irinotecanu Accord s
objemom 2 ml obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu a každá
injekčná liekovka s infúznym koncentrátom Irinotecanu Accord s objemom 5 ml
obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu a každá injekčná liekovka
s infúznym koncentrátom Irinotecanu Accord s objemom 15 ml obsahuje 300 mg
trihydrátu irinotekániumchloridu a každá injekčná liekovka s infúznym
koncentrátom Irinotecanu Accord s objemom 25 ml obsahuje 500 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu.

Pomocné látky:
Sorbitol E 420
Sodík
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Svetložltý, číry roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Accord je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým
kolorektálnym karcinómom:

. v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie ochorenia v pokročilom štádiu,
. samostatne u pacientov, u ktorých bol štandardný liečebný režim s obsahom
5-fluóruracilu neúspešný.

Irinotekán v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora
epidermálneho rastového faktora (epidermal growth factor receptor, EGFR) po
zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekán.

Irinotekán v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou
a bevacizumabom je indikovaný ako liečba prvej línie (first-line therapy)
u pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Po zriedení sa má Irinotecan Accord podať infúziou do
periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:
Monoterapia (pre pacienta po predchádzajúcej liečbe):
Odporúčané dávkovanie trihydrátu Irinotecanu Accord je 350 mg/m˛ podaných
intravenóznou infúziou počas 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri nižšie
“Spôsob podávania” a časť 4.4 a 6.6).

Kombinovaná liečba (pre pacienta bez predchádzajúcej liečby):
Bezpečnosť a účinnosť irinotekánu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU)
a kyselinou folínovou (folinic acid, FA) boli hodnotené v nasledovnom
režime (pozri časť 5.1): Irinotekán plus 5FU/FA každé 2 týždne.

Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Accord je 180 mg/m˛ podaných každé 2
týždne intravenóznou infúziou počas 30 až 90 minút nasledovaných infúziou
kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Informácie o dávkovaní a spôsobe súbežného podávania cetuximabu nájdete
v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Obyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekánu ako sa podala v poslednom
cykle predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotekán sa nesmie
podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Informácie o dávkovaní a spôsobe súbežného podávania bevacizumabu nájdete
v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Úpravy dávky:

Irinotekán sa má podať po riadnom zotavení sa zo všetkých nežiaducich
udalostí na 0. alebo 1. stupeň hodnotenia NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a keď hnačka súvisiaca s liečbou úplne
odznela.

Na začiatku následnej infúznej terapie sa má dávka Irinotecanu Accord, a ak
je to potrebné aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich udalostí
pozorovaných pred infúziou. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, aby sa
umožnilo zotavenie z nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou.
V prípade týchto nežiaducich udalostí platí pre Irinotecan Accord, a ak je
to potrebné, tak aj pre 5 FU, zníženie dávky o 15 až 20 %

. hematologická toxicita [neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa), trombocytopénia
a leukopénia (4. stupňa)],
. nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).


Odporúčania pre úpravu dávky cetuximabu v kombinácii s Irinotecanom musia
nasledovať podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností tohto
lieku.

Informácie o úprave dávky bevacizumabu počas súbežného podania
s irinotekánom nájdete v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Trvanie liečby:
V liečbe irinotekánom sa má pokračovať, kým sa nezistí objektívny progres
ochorenia alebo neakceptovateľná toxicita.

Osobitné populácie:

Pacienti s poškodením funkcie pečene:
Monoterapia: Začiatočná dávka Irinotecanu Accord u pacientov s výkonnostným
stupňom ? 2 sa má určiť na základe krvných hladín bilirubínu [do 3-násobku
hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal range, ULN)].
U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom dlhším o 50
% je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko
hematotoxicity zvýšené. V tejto populácii pacientov je preto potrebné
monitorovať krvný obraz každý týždeň.

. U pacientov s hladinou bilirubínu do 1,5-násobku ULN je odporúčaná dávka
Irinotecanu Accord 350 mg/m˛.
. U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku ULN je
odporúčaná dávka Irinotecanu Accord 200 mg/m˛.
. Pacienti s hladinou bilirubínu vyššou ako 3-násobok ULN nemajú byť
liečení irinotekánom (pozri časť 4.3 a 4.4).

U pacientov s poškodením funkcie pečene liečených irinotekánom v kombinácii
nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek:
Irinotecan sa neodporúča používať u pacientov s poškodením funkcie
obličiek, keďže sa nevykonali štúdie s pacientmi z tejto populácie (pozri
časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:
U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické
štúdie. Vzhľadom na zvýšený výskyt znížených biologických funkcií tejto
populácie sa však dávka musí starostlivo stanoviť. Táto populácia si
vyžaduje intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).


Deti:
Irinotecan sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania
Infúzny koncentrát irinotekánu je cytotoxický; informácie o zriedení
a špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom, pozri
časť 6.6.

Infúzny koncentrát irinotekánu sa nemá podať intravenóznou bolusovou
infúziou alebo intravenóznou infúziou kratšou ako 30 minút alebo dlhšou ako
90 minút.


Trvanie liečby

V liečbe irinotekánom sa má pokračovať, kým sa nezistí objektívny progres
ochorenia alebo neakceptovateľná toxicita.

4.3 Kontraindikácie

. Chronické zápalové ochorenie čreva a/alebo nepriechodnosť čreva (pozri
časť 4.4).
. Anamnéza závažných reakcií z precitlivenosti na trihydrát
irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.4 a 4.6).
. Hladiny bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 4.4).
. Závažné zlyhávanie kostnej drene.
. Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
. Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).


Ďalšie kontraindikácie cetuximabu a bevacizumabu nájdete v súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie infúzneho koncentrátu irinotekánu sa má obmedziť na oddelenia
špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a podanie sa má
uskutočniť len pod dohľadom lekára kvalifikovaného v oblasti použitia
protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a výskyt nežiaducich účinkov bude infúzny koncentrát
irinotekánu predpísaný len v nasledujúcich prípadoch až po zvážení
očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

• u pacientov s rizikovými faktormi, hlavne u tých s výkonnostným
stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.
• v tých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti nebudú
nasledovať pokyny o zvládnutí nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a
dlhodobej liečby hnačky kombinovaná s príjmom veľkého množstva tekutín
pri nástupe oneskorenej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny
dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa irinotekán, infúzny koncentrát, používa v monoterapii, obyčajne sa
predpíše v 3-týždňovom dávkovacom režime. U pacientov, ktorí potrebujú
intenzívnejšie sledovanie alebo sú vystavení riziku závažnej neutropénie,
možno zvážiť týždenný dávkovací režim (pozri časť 5.1).

Oneskorená hnačka
Pacienti majú byť oboznámení s rizikom oneskorenej hnačky, ktorá sa
objavuje viac ako 24 hodín po podaní irinotekánu a kedykoľvek pred ďalším
cyklom. V monoterapii bol medián času výskytu prvej riedkej stolice 5. deň
po podaní infúzie Irinotecanu Accord. Pacienti musia urýchlene informovať
svojho lekára o výskyte hnačky a ihneď začať vhodnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí sa v minulosti podrobili
abdominálnej/panvovej rádioterapii, pacienti s hyperleukocytózou pred
začatím liečby, pacienti s výkonnostným stupňom > 2 a ženy. Ak sa hnačka
riadne nelieči, môže ohroziť život, najmä ak má pacient súčasne
neutropéniu.

Ako náhle sa objaví prvá riedka stolica, pacient má začať piť veľké
množstvo nápojov s obsahom elektrolytov a ihneď sa musí iniciovať vhodná
liečba hnačky. Táto liečba hnačky sa predpíše na oddelení, kde sa trihydrát
irinotekániumchloridu podával. Po prepustení z nemocnice si pacient má čo
najskôr zaobstarať predpísaný liek, aby mohol začať s liečbou hnačky,
akonáhle sa vyskytne. Okrem toho musia pacienti informovať svojho lekára
alebo oddelenie, kde sa trihydrát irinotekániumchloridu podáva, o tom,
kedy/či sa hnačka objavila.

V súčasnosti odporúčaná liečba hnačky pozostáva z vysokých dávok loperamidu
(najprv sa užijú 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). V tejto liečbe sa má
pokračovať počas 12 hodín po poslednej riedkej stolici a nesmie sa meniť.
Kvôli riziku paralytického ilea sa loperamid v žiadnom prípade nemá podávať
v týchto dávkach dlhšie ako nasledujúcich 48 hodín. Ani sa nemá podávať
kratšie ako 12 hodín.


Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500
buniek/mmł), okrem liečby hnačky sa má profylakticky podať širokospektrálne
antibiotikum.

Okrem liečby antibiotikami sa na liečbu hnačky odporúča hospitalizácia
v týchto prípadoch:
- hnačka spojená s horúčkou,
- závažná hnačka (vyžadujúca si intravenóznu hydratáciu),
- hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po začatí liečby vysokými dávkami
loperamidu.
Loperamid sa nemá podávať profylakticky, ani u pacientov, u ktorých sa
v predchádzajúcich cykloch objavila oneskorená hnačka.

U pacientov, u ktorých sa objavila závažná hnačka, sa odporúča zníženie
dávky v nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.2).

Hematológia
Počas liečby irinotekánom sa odporúča týždenne kontrolovať celkový krvný
obraz. Pacienti majú byť oboznámení s rizikom neutropénie a významom
horúčky. Febrilná neutropénia (horúčka > 38°C a počet neutrofilov ? 1 000
buniek/mmł) sa má bezodkladne liečiť v nemocnici intravenóznym podaním
širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa objavili závažné hematologické udalosti, sa pre
nasledujúce podania odporúča znížiť dávku (pozri časť 4.2).
Pacienti so závažnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcií a hematologickej
toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má vyšetriť celkový krvný
obraz.


Poškodenie funkcie pečene
Pred začatím liečby a pred začatím každého cyklu sa majú vyšetriť pečeňové
funkcie.
U pacientov s hladinami bilirubínu v rozmedzí 1,2- až 3-násobku UNL sa má
celkový krvný obraz vyšetriť každý týždeň vzhľadom na znížený klírens
irinotekánu (pozri časť 5.2) a teda na zvýšené riziko hematotoxicity
v tejto populácii. Pacienti s hladinou bilirubínu vyššou ako 3-násobok ULN
nemajú byť liečení irinotekánom (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie
Pred každou liečbou irinotekánom sa odporúča profylakticky podať
antiemetiká. Nauzea a vracanie boli hlásené často. Pacienti s vracaním
spojeným s oneskorenou hnačkou majú byť čo najskôr hospitalizovaní
a liečení.

Akútny cholinergný syndróm
Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
rôzne iné symptómy ako potenie, abdominálne kŕče, slzenie, myóza
a slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (250 mikrogramov subkutánne),
okrem prípadov, kde je klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8).
U pacientov s astmou sa má postupovať opatrne. Profylaktické použitie
atropíniumsulfátu počas podávania nasledujúcich dávok irinotekánu sa
odporúča u pacientov, u ktorých sa vyskytol akútny a závažný cholinergný
syndróm.

Poruchy dýchacej sústavy
Menej často sa počas liečby irinotekánom vyskytuje intersticiálne ochorenie
pľúc, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi. Intersticiálne ochorenie
pľúc môže byť fatálne. Rizikové faktory, ktoré môžu byť spojené so vznikom
intersticiálneho ochorenia pľúc, zahŕňajú používanie pneumotoxických
liekov, radiačnú terapiu a faktory stimulujúce kolónie.


Pacienti s rizikovými faktormi majú byť pred liečbou irinotekánom a počas
nej dôkladne monitorovaní vzhľadom na vznik respiračných symptómov.

Starší pacienti
Vzhľadom na zvýšený výskyt znížených biologických funkcií u starších
pacientov, hlavne funkcie pečene, sa má dávka infúzneho koncentrátu
irinotekánu starostlivo určiť (pozri časť 4.2).

Pacienti s nepriechodnosťou čreva
Pacienti nesmú byť liečení infúznym koncentrátom irinotekánu až do
vyliečenia nepriechodnosti čreva (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
V tejto populácii sa nevykonali klinické štúdie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné
Keďže infúzny koncentrát irinotekánu obsahuje sorbitol, nie je vhodný pre
pacientov s vrodenou intoleranciou fruktózy. U pacientov, u ktorých sa
vyskytli prípady dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním alebo
sepsou, sa pozorovali zriedkavé prípady obličkovej nedostatočnosti,
hypotenzie alebo zlyhávania obehového systému.

Počas liečby a aspoň tri mesiace po jej ukončení sa musí používať
antikoncepcia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) CYP3A4 môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a má
sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).


4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Keďže má irinotekán anticholínesterázovú aktivitu, lieky
s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú
nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií ukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekánu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým
farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili
poklesom AUC SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % alebo viac. Okrem indukcie
enzýmov cytochrómu P450 3A môžu v redukcii expozície irinotekánu a jeho
metabolitom hrať úlohu aj zvýšená glukuronidácia a zvýšená exkrécia žlčou.
Štúdia ukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu viedlo k poklesu AUC pre
APC o 87 % a zvýšeniu AUC pre SN-38 o 109 % v porovnaní so samostatne
podaným irinotekánom.

U pacientov súbežne užívajúcich lieky inhibujúce (napr. ketokonazol) alebo
indukujúce (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín)
metabolizmus liekov ovplyvnením cytochrómu P450 3A4 sa má postupovať
opatrne. Súbežné podávanie irinotekánu s inhibítorom/induktorom tejto
metabolickej dráhy môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a má sa mu
vyhnúť (pozri časť 4.4).


V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), kde bol irinotekán v dávke 350
mg/m2 súbežne podávaný s 900 mg ľubovníka bodkovaného (/Hypericum/
/perforatum/), sa pozoroval pokles plazmatických koncentrácií aktívneho
metabolitu irinotekánu, SN-38, o 42 %. Ľubovník bodkovaný znižuje
plazmatické hladiny SN-38. Preto sa ľubovník bodkovaný nemá užívať spolu s
irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Neexistujú dôkazy, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov, ktorým
sa podával irinotekán/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie aktívneho metabolitu irinotekánu, SN-38, boli analyzované
v podskupine pacientov (približne 30 v každej liečebnej skupine).
Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov, ktorým sa
podával irinotekán/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s
podaním samotného irinotekánu/5FU/FA. Vzhľadom na vysokú interindividuálnu
variabilitu a obmedzený odber vzoriek nie je isté, či bol pozorovaný nárast
hladín SN-38 spôsobený bevacizumabom. Pozoroval sa malý nárast výskytu
nežiaducich udalostí hnačky a leukopénie. Viac prípadov zníženia dávky
irinotekánu bolo hlásených u pacientov užívajúcich irinotekán/5FU/FA
v kombinácii s bevacizumabom.

U pacientov, u ktorých sa počas podávania kombinácie irinotekánu
s bevacizumabom vyvinie závažná hnačka, leukopénia alebo neutropénia, sa má
upraviť dávkovanie irinotekánu tak, ako je uvedené v časti 4.2.


4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekánu u gravidných žien. U
králikov a potkanov sa dokázali embryotoxické, fetotoxické a teratogénne
účinky irinotekánu. Preto sa infúzny koncentrát irinotekánu nesmie používať
počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia:
Ženy vo fertilnom veku, ktorým sa podáva infúzny koncentrát irinotekánu,
majú byť poučené, aby sa vyhli gravidite a aby okamžite informovali
ošetrujúceho lekára, ak otehotnejú (pozri časť 4.3 a 4.4).
Počas liečby a aspoň tri mesiace po jej ukončení musia ženy vo fertilnom
veku a taktiež liečení muži používať antikoncepciu.

Laktácia:
U dojčiacich potkanov bol v mlieku zistený 14C-irinotekán. Nie je známe, či
sa irinotekán vylučuje do ľudského materského mlieka. Kvôli riziku
potenciálnych nežiaducich reakcií sa má dojčenie počas liečby irinotekánom
prerušiť (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možný výskyt závratov alebo porúch videnia,
ktoré sa môžu objaviť do 24 hodín po podaní irinotekánu a majú byť poučení,
aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa tieto symptómy dostavia.


4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa týkajú irinotekánu. Neexistujú
dôkazy, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený cetuximabom
alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli dodatočne hlásené nežiaduce
účinky, ktoré sú očakávané pre cetuximab (akneiformná vyrážka 88 %). Ďalšie
informácie si preto pozrite v súhrne charakteristických vlastností
cetuximabu.

Informácie o nežiaducich účinkoch počas súbežného podania s bevacizumabom
nájdete v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré majú možnú alebo pravdepodobnú
súvislosť s podávaním trihydrátu irinotekániumchloridu boli hlásené u 765
pacientov pri podávaní odporúčanej dávky 350 mg/m2 v monoterapii a u 145
pacientov liečených trihydrátom irinotekániumchloridu v odporúčanej dávke
180 mg/m2 podávanej každé 2 týždne v kombinácii s 5FU/FA .

Odhad frekvencie výskytu: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 do < 1/10),
menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až ? 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Oneskorená hnačka
Hnačka (objavuje sa viac ako 24 hodín po podaní) predstavuje dávku
limitujúci toxický účinok infúzneho koncentrátu irinotekánu.

Monoterapia:
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí
dodržali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z cyklov, ktoré sa dali
hodnotiť, sa u 14 % objavila závažná hnačka. Medián času do výskytu prvej
riedkej stolice bol 5. deň po podaní infúzie trihydrátu
irinotekániumchloridu.

Kombinovaná liečba:
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí
dodržali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z cyklov, ktoré sa dali
hodnotiť, sa u 3,9 % objavila závažná hnačka.

Menej časté:
Hlásené boli prípady pseudomembranóznej kolitídy, z ktorých jeden bol
zdokumentovaný bakteriologicky (/Clostridium difficile/).

Nauzea a vracanie
Monoterapia:
Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažné približne u 10 % pacientov
liečených antiemetikami.

Kombinovaná liečba:
Časté: U pacientov sa pozoroval nižší výskyt závažnej nauzey (2,1 %)
a vracania (2,8 %).

Dehydratácia
Časté: Prípady dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním.

Menej časté: U pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady dehydratácie
spojené s hnačkou a/alebo vracaním, sa pozorovali prípady obličkovej
nedostatočnosti, hypotenzie alebo zlyhávania srdcovo-obehového systému.

Iné poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Pozorovala sa zápcha súvisiaca s irinotekánom a/alebo loperamidom:
• v monoterapii: u menej ako 10 % pacientov,
• v kombinovanej liečbe: u 3,4 % pacientov.

Menej časté: Nepriechodnosť čriev, ileus alebo gastrointestinálne
krvácanie.
Zriedkavé: Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemická a ulcerózna kolitída
a intestinálna perforácia.
Prípady symptomatickej a asymptomatickej kolitídy súviseli s liečbou
irinotekánom.
Iné mierne účinky zahŕňajú anorexiu, bolesť brucha a mukozitídu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia predstavuje dávku limitujúci toxický účinok. Neutropénia
bola reverzibilná a nekumulatívna, medián času do poklesu na najnižšiu
hodnotu bol 8. deň v monoterapii aj v kombinovanej liečbe.

Monoterapia:
Veľmi časté: Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná
(počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 22,6 % pacientov. Z cyklov, ktoré sa
dali hodnotiť, sa u 18 % pozoroval počet neutrofilov menej ako 1 000
buniek/mm3 vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mmł. Celkové
uzdravenie nastalo obyčajne do 22. dňa.
Anémia bola hlásená približne u 58,7 % pacientov (8 % s hodnotou
hemoglobínu < 80 g/l a 0,9 % s hodnotou hemoglobínu < 65 g/l).

Časté: Horúčka so závažnou neotropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov
a v 1,7 % cyklov. Prípady infekcií sa objavili približne u 10,3 % pacientov
(2,5 % cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou asi u 5,3 %
pacientov (1,1 % cyklov) a boli v 2 prípadoch smrteľné.
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mmł) sa pozorovala u 7,4 % pacientov
a v 1,8 % cyklov; z čoho v 0,9 % prípadov a v 0,2 % cyklov bol počet
krvných doštičiek ? 50 000 buniek/mm3 .
Takmer všetci pacienti sa uzdravili do 22. dňa.

Kombinovaná liečba:
Veľmi časté: Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov a bola závažná
(počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 9,8 % pacientov. Z cyklov, ktoré sa
dali hodnotiť, sa u 67,3 % pozoroval počet neutrofilov menej ako 1 000
buniek/mm3 vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mmł. Celkové
uzdravenie nastalo obyčajne do 7 – 8 dní.

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hodnotou hemoglobínu < 80
g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mmł) bola hlásená u 32,6 % pacientov
a v 21,8 % cyklov. Nepozorovala sa závažná trombocytopénia (< 50 000
buniek/mmł). Hlásený bol jeden prípad periférnej trombocytopénie
s protidoštičkovými protilátkami.

Časté: Horúčka so závažnou neotropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov
a v 0,9 % cyklov.

Prípady infekcií sa objavili približne u 2 % pacientov (0,5 % cyklov)
a boli spojené so závažnou neutropéniou asi u 2,1 % pacientov (0,5 %
cyklov) a boli v 1 prípade smrteľné.

Infekcie a nákazy
Menej časté: U pacientov, u ktorých sa objavila sepsa, boli pozorované
obličková nedostatočnosť, hypotenzia a srdcovo-obehové zlyhávanie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Akútny cholinergný syndróm
Časté: Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm sa pozoroval u 9 %
pacientov liečených monoterapiou a u 1,4 % pacientov liečených kombinovanou
terapiou. Hlavné symptómy boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné
príznaky ako bolesť brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia,
vazodilatácia, potenie, zimnica, malátnosť, závraty, poruchy videnia,
mióza, slzenie a zvýšená tvorba slín, objavujúce sa počas podávania infúzie
trihydrátu irinotekániumchloridu alebo do 24 hodín po ňom. Tieto symptómy
odznejú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).
Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou
a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou. Kauzálny vzťah
s irinotekánom nebol jasne stanovený.

Horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie sa
objavila u 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov
liečených kombinovanou terapiou.

Menej časté: Hlásené boli mierne reakcie v mieste podania infúzie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Hypertenzia počas podávania infúzie a po ukončení jej podávania.


Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Intersticiálne ochorenie pľúc, ktoré sa prejavuje pľúcnymi
infiltrátmi. Hlásené boli skoré účinky ako dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: Reverzibilná alopécia.
Menej časté: Mierne kožné reakcie.

Poruchy imunitného systému
Menej časté: Mierne alergické reakcie.
Zriedkavé: Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Hlásené boli skoré účinky ako svalové kontrakcie alebo kŕče
a parestézia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: V kombinovanej liečbe boli počas absencie progresívnych
metastáz v pečeni pozorované prechodne zvýšené sérové hladiny ( 1. a 2.
stupňa) ALT (alanínaminotransferáza) u 15 %, AST (aspartátaminotransferáza)
u 11 %, alkalickej fosfatázy u 11 % a bilirubínu u 10 % pacientov.
Prechodné zvýšenie sérových hladín 3. stupňa sa pozorovalo pre ALT
(alanínaminotransferáza) u 0 %, AST (aspartátaminotransferáza) u 0 %,
alkalickej fosfatázy u 0 % a bilirubínu u 1 % pacientov. Zmeny 4. stupňa sa
nepozorovali.

Časté: V monoterapii boli počas absencie progresívnych metastáz v pečeni
pozorované prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín
transamináz u 9,2 %, alkalickej fosfatázy u 8,1 % a bilirubínu u 1,8 %
pacientov. Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladiny sérového
kreatinínu sa pozorovalo u 7,3 % pacientov.

Zriedkavé: Hypokalémia a hyponatriémia, väčšinou súvisiace s hnačkou
a vracaním.

Veľmi zriedkavé: Zvýšenie hladín amyláz a/alebo lipáz.

Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé: Prechodné poruchy reči súvisiace s infúziou irinotekánu.

4.9 Predávkovanie

Objavili sa hlásenia predávkovania v dávkach do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže viesť k smrti. Najdôležitejšie
hlásené nežiaduce reakcie boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Pre
irinotekán nie je známe antidotum. Za účelom prevencie dehydratácie
spôsobenej hnačkou a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií sa má
poskytnúť maximálna podporná starostlivosť.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká, ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotecan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastikum,
ktoré pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa
vo väčšine tkanív karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal byť
aktívnejší ako irinotekán v čistenej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako
irinotekán voči viacerým myšacím a ľudským kultúram nádorových buniek.
Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 vyvoláva lézie na
jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú
zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxická aktivita je
závislá od času a je špecifická pre S-fázu.

V podmienkach /in vitro/ sa nezistilo, že by irinotekán a SN-38 boli významne
rozpoznávané P-glykoproteínom MDR (gén mnohopočetnej rezistencie k liekom).
Oba vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým kultúram rezistentným na
doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má Irinotecan širokú protinádorovú aktivitu /in vivo/ voči myšacím
nádorovým modelom (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C
adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a voči
ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1
adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotecan je
tiež aktívny voči nádorom s expresiou P-glykoproteínu MDR (leukémie P388
rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorovej aktivity irinotekánu je jeho najdôležitejším
farmakologickým účinkom inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje
Monoterapia:
Klinické štúdie fázy II/III sa uskutočnili s viac ako 980 pacientmi s
metastatickým kolorektálnym karcinóm a predchádzajúcou neúspešnou liečbou 5-
FU, ktorým sa podával irinotekán v 3-týždňovom dávkovacom režime. Účinnosť
irinotekánu bola hodnotená u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou
ochorenia pri liečbe 5FU pri zaradení do štúdie.

| |Fáza III |
| |Irinotekán oproti podpornej |Irinotekán oproti 5FU |
| |starostlivosti | |
| |Trihydrát |Podporná |p-hodno|Trihydrát |5FU |p-hodno|
| |irinotekániu|starostlivosť|ty |irinotekán| |ty |
| |mchloridu | | |iumchlorid| | |
| | | | |u | | |
| |n = 183 | | | |n = 1| |
| | | | |n = 127 |29 | |
| | |n = 90 | | | | |
|Prežívanie | | | | | | |
|bez |NA | | |33,5* |26,7 |p = 0,0|
|progresie | |NA | | | |3 |
|ochorenia | | | | | | |
|po 6 | | | | | | |
|mesiacoch | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie | | | | | | |
| |36,2 |13,8 |p = 0,0|44,8 |32,4 |p = 0,0|
|po 12 | | |001 | | |351 |
|mesiacoch | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Medián | | | | | | |
|prežívania |9,2 |6,5 |p = 0,0|10,8 |8,5 |p = 0,0|
|(mesiace) | | |001 | | |351 |


NA: neaplikovateľné
*: štatisticky významný rozdiel

V štúdiách fázy II, ktoré sa uskutočnili so 455 pacientmi, ktorým sa
podával irinotekán v 3-týždňovom dávkovacom režime, bolo prežívanie bez
progresie ochorenia po 6 mesiacoch 30 % a medián prežívania bol 9 mesiacov.
Medián času do progresie ochorenia bol 18 týždňov.

Uskutočnili sa tiež nekomparatívne štúdie fázy II s 304 pacientmi, ktorým
sa podával irinotekán v týždňovom dávkovacom režime v dávke 125
mg/m2 podanou intravenóznou infúziou trvajúcou 90 minút počas 4 po sebe
nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala 2-týždňová prestávka.
V týchto štúdiách bol medián času do progresie ochorenia 17 týždňov
a medián prežívania bol 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa
pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov so začiatočnou
dávkou 125 mg/m2, v porovnaní s 3-týždňovým dávkovacím režimom. Medián času
nástupu prvej riedkej stolice bol 11. deň.

Kombinovaná liečba:
Štúdia fázy III sa uskutočnila s 385 pacientmi s neliečeným metastatickým
kolorektálnym karcinómom, ktorým sa irinotekán podával v 2-týždňovom (pozri
časť 4.2) alebo týždňovom režime. Počas 2-týždňového režimu sa v 1. deň
podá trihydrát irinotekániumchloridu v dávke 180 mg/m2 raz za dva týždne,
po ktorom nasleduje infúzia kyseliny folínovej (200 mg/m2 formou
intravenóznej infúzie počas 2 hodín) a 5-fluóruracilu (400 mg/m2 formou
intravenóznej bolusovej injekcie, po ktorej nasleduje intravenózna infúzia
dávky 600 mg/m2 počas 22 hodín). V 2. deň sa kyselina folínová a 5-
fluóruracil podajú v rovnakých dávkach a režimoch. Počas týždňového
dávkovacieho režimu nasleduje po podaní irinotekánu v dávke 80 mg/m2
infúzia kyseliny folínovej (500 mg/m2 formou intravenóznej infúzie počas 2
hodín) a potom 5-fluóruracilu (2 300 mg/m2 formou intravenóznej infúzie
počas 24 hodín).

V štúdií s kombinovanou terapiou s 2 vyššie popísanými režimami bola
účinnosť irinotekánu hodnotená u 198 pacientov.

| |Kombinované režimy |Týždenný režim |2-týždňový režim |
| |(n = 198) |(n = 50) |(n = 148) |
| |Trihydrát |5FU/FA |Trihydrát |5FU/FA |Trihydrát |5FU/FA |
| |irinotekán| |irinotekán| |irinotekán| |
| |iumchlorid| |iumchlorid| |iumchlorid| |
| |u + 5FU/FA| |u + 5FU/FA| |u + 5FU/FA| |
|Miera odpovede |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|na liečbu (%) | | | | | | |
|p-hodnota |p < 0,001 |p = 0,045 |p = 0,005 |
|Medián času do | | | | | | |
|progresie |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|ochorenia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |p < 0,001 |NV |p = 0,001 |
|Medián trvania | | | | | | |
|odpovede na |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|liečbu | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |NV |p = 0,043 |NV |
|Medián trvania | | | | | | |
|odpovede liečbu|8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|a stabilizácie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
| p-hodnota |p < 0,001 |NV |p = 0,003 |
|Medián času do | | | | | | |
|zlyhania liečby|5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |p=0,0014 |NV |p<0,001 |
|Medián | | | | | | |
|prežívania |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|(mesiace) | | | | | | |
|p-hodnota |p = 0,028 |NV |p = 0,041 |


5FU: 5-fluóruracil
FA: kyselina folínová
NV: nevýznamné
*: Podľa analýzy populácie uvedenej v protokole

V týždňovom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených
irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených samotným
5FU/FA. Závažná neutropénia (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) sa
vyskytla u 5,8 % pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s FU/FA
a u 2,4 % pacientov liečených samotným 5FU/FA.
Okrem toho bol medián času do definitívneho zhoršenia stupňa výkonnostného
stavu významne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako
v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená pomocou EORTC QLQ-C30
dotazníka. Čas do definitívneho zhoršenia bol v skupinách liečených
irinotekánom jednoznačne dlhší. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality
života (Global Health Status/Quality of life) bol o niečo lepší v skupine
liečenej irinotekánom v kombinácii, aj keď nie významne, čo dokazuje, že
účinnosť irinotekánu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality
života.

V kombinácii s cetuximabom:
Účinnosť kombinácie cetuximabu a irinotekánu sa skúmala v dvoch klinických
štúdiách. Kombinovanú liečbu podstúpilo celkom 356 pacientov s
metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých zlyhala
predchádzajúca cytotoxická liečba s obsahom irinotekánu a ktorí mali
výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale väčšina z nich mala
výkonnostný stupeň podľa Karnofského ( 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekánu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou skúmala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.
Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté nižšie:

|Štúdia |n |ORR |DCR |PFS |OS (mesiace) |
| | | | |(mesiace) | |
| |
|EMR |
|62 202-007 |
|EMR |111 |
|62 202-007 | |
| |1. liečebná skupina |2. liečebná skupina |
| |Irinotekán/5FU/FA |Irinotekán/5FU/FA |
| |Placebo |Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežitie | | |
| Medián času |15,6 |20,3 |
|(mesiace) | | |
| 95 % interval |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|spoľahlivosti | | |
| Pomer rizikab | |0,660 |
| p-hodnota | |0,00004 |
|Prežitie bez progresie| | |
| Stredná hodnota času |6,2 |10,6 |
| | | |
|(mesiace) | | |
| Hazard ratio | |0,54 |
| p-hodnota | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede| | |
|na liečbu | | |
| Miera (%) |34,8 |44,8 |
| 95 % interval |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
|spoľahlivosti | | |
| p-hodnota | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
| Medián času |7,1 |10,4 |
|(mesiace) | | |
| 25 – 75 percentilov |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|(mesiace) | | |


a5 mg/kg každé 2 týždne.
bOproti kontrolnej skupine.

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita významných prejavov toxicity spojených s irinotekánom (napr.
leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) pôvodnému liečivu
a metabolitu SN-38. Medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu bielych
krviniek a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky
a oboma hodnotami AUC irinotekánu a metabolitu SN-38 v monoterapii sa
zistili významné korelácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovacím režimom 30-minútovej
intravenóznej infúzie 100 až 750 mg/m2 každé tri týždne irinotekán
vykazoval dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný
plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a distribučný objem v ustálenom stave
(Vss): 157 l/m˛. Priemerný plazmatický polčas v prvej fáze trojfázového
modelu bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a polčas v terminálnej fáze
bol 14,2 hodín. Metabolit SN-38 vykazoval dvojfázový eliminačný profil
s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 13,8 hodín. Po ukončení
infúzie s odporúčanou dávkou 350 mg/m2 boli priemerné maximálne plazmatické
koncentrácie irinotekánu 7,7 µg/ml a metabolitu SN-38 56 ng/ml, priemerné
hodnoty plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) boli 34 µg.h/ml pre
irinotekán a 451 ng.h/ml pre metabolit SN-38. V prípade metabolitu SN-38 sa
zvyčajne pozoruje veľká interindividuálna variabilita.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekánu sa uskutočnila so 148
pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečenými rôznymi
režimami a rôznymi dávkami v štúdiách fázy II. Farmakokinetické parametre
odhadnuté na základe trojkompartmentného modelu boli podobné parametrom
pozorovaným v štúdiách fázy I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia
irinotekánu (CPT-11) a metabolitu SN-38 narastá proporcionálne s podanou
dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich
cyklov a dávkovacieho režimu.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola približne 65 %
a metabolitu SN-38 približne 95 %.
Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu so 14C-značeným liekom ukázali,
že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje v
nezmenenej forme, 33 % v stolici prevažne cez žlč a 22 % v moči.


Dve metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12 % podanej dávky,
sú:


• Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38, pričom SN-38
je prevažne eliminovaný glukuronidáciou a ďalej exkréciou žlčou
a obličkami (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). Následne sa SN-38
glukuronid pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
• Oxidácie závislé od enzýmov cytochrómu P450 3A, vedúce k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového kruhu a tvorbe APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (derivát primárneho amínu) (pozri časť 4.5).

V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC,
glukuronid SN-38 a SN-38. Len SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.
Klírens irinotekánu je u pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5- až 3-
násobkom UNL znížený o približne 40 %. U týchto pacientov vedie dávka
irinotekánu 200 mg/m2 k plazmatickej expozícii lieku porovnateľnej
s expozíciou irinotekánu v dávke 350 mg/m2 u pacientov s karcinómom
s normálnymi parametrami pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ukázalo sa, že irinotekán a metabolit SN-38 sa správajú mutagénne v teste
chromozomálnych aberácii /in vitro/ na bunkách CHO ako aj mikronukleovom
teste na myšiach /in vivo/.

V Amesovom teste však ich mutagénny potenciál nebol dokázaný.
U potkanov liečených maximálnou dávkou 150 mg/m2 (čo je menej ako polovica
odporúčanej dávky pre ľudí) podávanou raz týždenne počas 13 týždňov, neboli
v priebehu 91 týždňov po ukončení liečby hlásené žiadne nádory súvisiace s
liečbou.

Štúdie toxicity po podaní jednorazovej a opakovanej dávky irinotekánu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Hlavné toxické účinky sa
pozorovali na hematopoetickom a lymfatickom systéme. U psov bola hlásená
oneskorená hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice.
U psov sa tiež pozorovala alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s
dávkou a bola reverzibilná.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol E 420
Kyselina mliečna
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6 (pozri tiež časť 4.2).

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením
2 rok.

Po otvorení
Obsah injekčnej liekovky sa má použiť ihneď po jej prvom otvorení.

Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po zriedení
v odporúčaných rozpúšťadlách pre infúziu (pozri časť 6.6) bola dokázaná
počas 24 hodín pri teplote 15 – 25 °C a počas 48 hodín pri teplote
2 – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení,
okrem prípadov, keď spôsob otvorenia a riedenia zabránia riziku
mikrobiálnej kontaminácie.
Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá
používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka s objemom 2 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu
I s objemom 2 ml uzavretých chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým
vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 5 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu
I s objemom 5 ml uzavretých chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým
vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 15 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu
I s objemom 20 ml uzavretých šedá butylovou gumovou zátkou a hliníkovým
vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 25 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu
I s objemom 30 ml uzavretých šedá butylovou gumovou zátkou a hliníkovým
vyklápacím viečkom.

Veľkosti balenia:
1 x 2 ml injekčná liekovka
1 x 5 ml injekčná liekovka
1 x 15 ml injekčná liekovka
1 x 25 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom
Ako v prípade všetkých antineoplastík, aj pri zaobchádzaní s infúznym
koncentrátom irinotekánu je potrebné postupovať opatrne. Zriedenie má
vykonať vyškolený personál v aseptických podmienkach vo vymedzenom
priestore. Na zabránenie kontaktu s kožou a sliznicami sú potrebné
bezpečnostné opatrenia.

Pokyny na riedenie
Infúzny koncentrát irinotekánu sa použije na intravenóznu infúziu len ak sa
pred podaním zriedi odporúčanými roztokmi, a to 0,9 %-ným infúznym roztokom
chloridu sodného alebo 5 %-ným infúznym roztokom glukózy. Pomocou
kalibrovanej injekčnej striekačky asepticky odoberte požadované množstvo
infúzneho roztoku irinotekánu z injekčnej liekovky a vstreknite ho do
infúzneho vaku alebo fľaše s objemom 250 ml. Infúzia sa má dôkladne
manuálne premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčnej liekovke alebo po zriedení pozoruje vznik akéhokoľvek
precipitátu, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Ochranné opatrenia pri príprave infúzneho roztoku irinotekánu:

1. Majú sa použiť ochranné rukavice, ochranný plášť a príprava sa má
uskutočniť v ochrannom zariadení. Ak nie je k dispozícii ochranné
zariadenie, má sa použiť ochranné rúško na ústa a okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly,
injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú považovať
za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre
zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia lieku postupujte podľa nasledujúcich pokynov:
- máte mať ochranný odev,
- rozbité sklo sa má pozbierať a vložiť do nádoby pre NEBEZPEČNÝ ODPAD,
- kontaminované plochy sa majú poriadne umyť veľkým množstvom studenej
vody.
- umyté plochy sa potom majú poriadne utrieť a materiál použitý na
utieranie sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V prípade kontaktu infúzneho koncentrátu irinotekánu s kožou sa má
postihnuté miesto opláchnuť veľkým množstvom tečúcej vody a následne umyť
mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami postihnuté miesto poriadne
opláchnite vodou. Ak máte akékoľvek ťažkosti, kontaktujte lekára.

5. Ak sa infúzny roztok irinotekánu dostane do kontaktu s očami, poriadne
ich vymyte veľkým množstvom vody. Okamžite kontaktujte oftalmológa.

Likvidácia
Všetky predmety použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom v kontakte
s irinotekánom sa majú zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre
zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,
Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0083/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2012