Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.1 K NOTIFIKÁCII ZMENY EV.Č.:2107/4581


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát
vinorelbín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov:

1. Čo je a na čo sa používa Vinorelbin „Ebewe“
2. Skôr ako použijete Vinorelbin „Ebewe“
3. Ako používať Vinorelbin „Ebewe“
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Vinorelbin „Ebewe“
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE VINORELBIN „EBEWE" A NA ČO SA POUŽÍVA

Vinorelbin „Ebewe“ je protinádorový liek zo skupiny vinka alkaloidov.
Používa sa na liečenie
niektorých typov rakoviny pľúc a rakoviny prsníka.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE VINORELBIN „EBEWE"

Nepoužívajte Vinorelbin „Ebewe“
- Vinorelbin „Ebewe“ Vám nemôže byť podaný ako injekcia do chrbtice
4. keď ste alergický (precitlivelý) na vinorelbín alebo na iný vinka
alkaloid
5. keď máte alebo ste nedávno mali závažnú infekciu alebo máte závažnejšie
znížený počet bielych krviniek (neutropénia),
6. keď máte závažnejšie znížený počet krvných doštičiek vo Vašej krvi
7. keď ste žena vo fertilnom veku neužívajúca účinnú antikoncepciu
8. keď ste tehotná
9. keď dojčíte
10. keď máte závažné ochorenie pečene
11. v kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Vinorelbinu „Ebewe“

1. keď máte ochorenie srdca nazývané ischemická choroba srdca
2. keď ste liečení ožarovaním ( rádioterapia ), ktoré zahrňuje aj oblasť
pečene
3. keď máte známky alebo symptómy infekcie (ako je horúčka, zimnica,
bolesť hrdla atď.), povedzte to čo najskôr svojmu lekárovi, ktorý
zabezpečí potrebné vyšetrenia
4. keď máte zníženú funkciu pečene
5. keď ste boli v nedávnej dobe očkovaný živou vakcínou, ako je vakcína
proti poliomyelitíde podávaná cez ústa, vakcína proti tuberkulóze ( BCG
vakcína)
6. musíte zabrániť akémukoľvek kontaktu s očami, lebo v prípade kontaktu
hrozí riziko vážneho poškodenia alebo až zvredovatenia povrchu oka
(rohovky); ak dôjde k akémukoľvek kontaktu, ihneď prepláchnite oko
fyziologickým roztokom
7. keď užívate protirakovinové liečivo nazývané mitomycín C
8. keď užívate nejaké liečivá uvedené v ďalšej časti tejto písomnej
informácie pre používateľov -
Užívanie iných liekov

Muži a ženy liečení Vinorelbinom „Ebewe“ majú počas liečby používať účinnú
antikoncepciu. Muži sa majú vyhnúť splodeniu detí počas liečby a do 6
mesiacov (minimálne do 3 mesiacov) po ukončení liečby.

Pred začatím liečby Vinorelbinom „Ebewe“ Vám budú robiť krvné testy. V
prípade zlého výsledku môže byť Vaša liečba odložená, pokiaľ nebudú
dosiahnuté uspokojivé výsledky .

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a bylinkových
prípravkov, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Zvlášť
keď užívate niektoré z nasledujúcich liečiv:
- akékoľvek liečivá, ktoré majú vplyv na kostnú dreň, napr.
protirakovinové liečivá
- karbamazepín, fenytoín a fenobarbital (liečivá užívané pri epilepsii)
- antibiotiká, ako rifampicín, erytromycín, klaritromycin, telitromycín
- ľubovník bodkovaný
- ketakonazol a itrakonazol (protimykotické liečivá)
- antivírusové liečivá proti HIV, ako je ritonavir (inhibítor HIV
proteázy)
- nefazodon ( protidepresívne liečivo )
- cyklosporin a takrolimus (liečivá, ktoré znižujú aktivitu imunitného
systému)
- verapamil, quinidín (používané pri ochorení srdca)
- iné protirakovinové liečivá, napríklad mitomycín C, cisplatina
- lieky znižujúce zrážanie krvi, napr. warfarín
- vakcína proti žltej zimnici a ostatné živé vakcíny


Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo
lekárnikom. Vinorelbin „Ebewe“ spôsobuje vrodené chyby a počas gravidity sa
nesmie používať. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú
antikoncepciu. Informujte o tejto svojho lekára, ak ste tehotná alebo
tehotnosť predpokladáte.

Nie je známe, či sa vinorelbín prechádza do materského mlieka. Pred začatím
liečby sa má dojčenie prerušiť.

Plodnosť
Vinorelbín môže mať genotoxické účinky. Preto sa mužom, ktorí majú byť
liečení vinorelbínom neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov
( minimálne do 3 mesiacov) po ukončení liečby. Počas liečby majú ženy vo
fertilnom veku používať účinný spôsob antikoncepcie. V dôsledku liečby
vinorelbínom môže dôjsť k ireverzibilnej neplodnosti, preto sa odporúča
konzervácia spermií pred zahájením liečby.

Vedenie vozidla a obsluha strojov :

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá.
Je na Vašej zodpovednosti rozhodnúť, či ste schopný viesť motorové vozidlo
alebo vykonávať prácu vyžadujúcu zvýšenú pozornosť. Užívanie liekov a ich
účinky alebo nežiaduce reakcie je jeden z faktorov, ktoré môžu znižovať
Vašu schopnosť vykonávať tieto činnosti bezpečne.
Popis týchto účinkov môžete nájsť v inej časti.
Prečítajte si všetky informácie v tejto písomnej informácii pre
používateľov.
V prípade pochybností, poraďte sa so svojim lekárom, zdravotnou sestrou
alebo lekárnikom.

3. AKO UŽÍVAŤ VINORELBIN „EBEWE"

O užívanej dávke rozhodne lekár, ktorý ju upraví špeciálne pre Vás.
Normálna dávka pre dospelých je 25 - 30 mg/m˛ povrchu tela na týždeň.
Dávky závisí od Vašich liečebných podmienok, celkového zdravotného a
súčasného užívania iných liečiv.
Predtým ako Vám bude liek podaný, bude nariedený fyziologickým roztokom
alebo 5% (50mg/ml) roztokom glukózy. Liek sa Vám podá ako pomalá
injekcia do žily počas 5 -10 minút alebo ako infúzia po kvapkách do
žily počas 20 – 30 minút. Po ukončení pomalej injekcie alebo infúzie,
žila sa má prepláchnuť fyziologickým roztokom.

Ak Vám bude liek podaný počas hospitalizácie, je nepravdepodobné, že by ste
dostali nesprávnu dávku, avšak v prípade pochybností informujte svojho
lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo zdravotnej sestre.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Vinorelbin „Ebewe“ môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencia:
Veľmi časté – vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientov
Časté – vyskytujú sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako u 1 z 10 pacientov
Menej časté – vyskytujú sa u viac ako u 1 z 1000, ale menej ako u 1 zo 100
pacientov
Zriedkavé – vyskytujú sa menej ako u 1 z 1000 pacientov
Veľmi zriedkavé – vyskytujú sa menej ako u 1 z 10 000 pacientov

Vážne vedľajšie účinky – ak sa vyskytnú niektoré z nasledujúcich vedľajších
účinkov, prosím, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

/Časté:/ bolesť na hrudníku, dýchacie ťažkosti, reakcie dýchacej sústavy
/Zriedkavé:/ angina pektoris ( bolesť na hrudníku s vyžarovaním do krku alebo
ramena), srdcový záchvat, ochorenie pľúc.

Tieto vedľajšie účinky sú veľmi vážne. Vyžadujú nevyhnutnú lekársku
starostlivosť.

Ďalšie vedľajšie účinky – ak sa u Vás vyskytnú niektoré z nasledovných
vedľajších účinkov, prosím, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.

/Veľmi časté:/ Pokles počtu bielych krviniek, ktorý môže spôsobiť zvýšené
riziko získania infekcie. Pokles počtu červených krviniek (anémia),
ktorý spôsobuje pocit únavy. Zápal v ústach alebo v hrdle. Nevoľnosť
alebo vracanie, anorexia (strata chuti do jedla), zápcha, hnačka.
Vypadávanie vlasov. Opuch, zápal, bolesť a/alebo kožná vyrážka v mieste
podania injekcie. Únava, horúčka a bolesť, zvýšené hodnoty pečeňových
testov. Strata hlbokých šľachových reflexov.

/Časté:/ Zvýšená citlivosť na dotyk. Bolesť kĺbov a svalov. Zvýšenie
kreatinínu ( zhoršenie obličkových funkcií). Znaky infekcie, ktoré môžu
zahrňovať horúčku, bolesť. Alergické reakcie, ako sú kožné vyrážky.
Redukcia špeciálneho typu bielych krviniek, ktorá môže viesť k vzniku
horúčky. Nízka hladina krvných doštičiek, ktoré pomáhajú zrážaniu krvi.
/Zriedkavé:/ črevná nepriechodnosť, bolesť čeľustí, zápal podžalúdkovej žľazy
(pankreasu), znížená koncentrácia sodíka v krvi, EKG zmeny (zmenený
srdcový zápis), slabosť nohách, narušenie okolia kože v mieste podania
injekcie.

/Veľmi zriedkavé:/ Guillain-Barrého ochorenie (zápal periférnych nervov ,
ktorý môže spôsobiť ťažkú slabosť), Syndróm neprimeraného vylučovania
antidiuretického hormónu (SIADH). Známky toho zahrňujú prírastok
telesnej hmotnosti, nevoľnosť, vracanie, svalové kŕče, zmätenosť
a kŕčovitý záchvat.

Tiež sa môžu objaviť zmeny v krvi, Váš lekár zabezpečí vykonanie krvných
testov za účelom monitorovania týchto zmien ( zníženie počtu bielych
krviniek, anémia a/alebo zníženie počtu krvných doštičiek, funkcie
pečene a obličiek, zmena obsahu solí vo Vašom tele).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto informácii
pre používateľov, povezte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ VINORELBIN „EBEWE"

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Uchovávajte v chladničke ( pri
teplote 2(C – 8 (C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte injekčnú
liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Nepoužívajte po
dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a na obale. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete.
Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Vinorelbin „Ebewe“ obsahuje

- Liečivo je vinorelbín 10 mg/ml (ako tartrát).
- Ďalšia zložka je voda na injekciu.

Ako vyzerá Vinorelbin „Ebewe“ a obsah balenia

Vinorelbin „Ebewe“ je číry, bezfarebný alebo bledožltý roztok.

Tento liek je balený v sklenených obaloch nazývaných injekčné liekovky. 1
ml roztoku Vinorelbinu „Ebewe“ obsahuje vinorelbín tartrát, čo
zodpovedá 10 miligramom (mg) vinorelbínu.

Každá 1ml injekčná liekovka obsahuje 10 mg vinorelbínu.
Každá 5ml injekčná liekovka obsahuje 50 mg vinorelbínu.

Veľkosti balenia: 1 ml a 5 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Rakúsko
Výrobca: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, A-4866
Unterach, Rakúsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.



EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
organizačná zložka
Zámocká 30
811 01 Bratislava
Slovenská republika

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (
EHP) pod nasledovnými názvami:

|Členský štát |Názov lieku |
|Belgicko, Česká republika, |Vinorelbin „ Ebewe“10mg/ml |
|Estónsko, |infúzny koncentrát |
|Fínsko, Grécko, Maďarsko, | |
|Taliansko, Litva, Lotyšsko, | |
|Luxembursko, Slovenská | |
|republika, Slovinsko, Veľká | |
|Británia | |
|Nemecko |Vinorelbin NC 10mg/ml infúzny |
| |koncentrát |
|Nórsko, Švédsko |Vinorelbin Ebewe 10mg/ml |
| |infúzny koncentrát |
|Dánsko |Vinorelbin Ebewe |
|Španielsko |Vinorelbin "Ferrer" 10mg/ml |
| |infúzny koncentrát |

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v októbri 2007.


Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Bezpečnostné opatrenia:

Dodržujte predpisy pre správne zaobchádzanie a likvidáciu cytostatických
liekov.
Majú sa použiť vhodné ochranné pomôcky, jednorazové rukavice, maska na tvár
a jednorázová zástera.
Rozliatie alebo vytečenie sa musí vytrieť.
Je veľmi dôležité vyhýbať sa akémukoľvek kontaktu s očami. Ak dôjde k
akémukoľvek kontaktu, oči sa majú okamžite premyť fyziologickým roztokom. V
prípade pretrvávania iritácie, kontaktujte očného lekára. V prípade
kontaktu s kožou, koža sa má dôkladne umyť vodou.
Po ukončení zaobchádzania s liekom, exponovaný povrch má byť dôkladne
vyčistený a ruky a tvár umyté.
Akýkoľvek nepoužitý liek alebo použitý materiál majú byť zlikvidované v
súlade s miestnymi požiadavkami.

LEN NA INTRAVENÓZNE POUŽITIE. PRED PODANÍM ZRIEDIŤ.

Inkompatibility:
Vinorelbin „Ebewe“ sa nesmie riediť so zásaditým roztokom (riziko vzniku
zrážania). Vinorelbin „Ebewe“ sa nesmie miešať s inými liečivami okrem
fyziologického roztoku a 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy na infúziu.
Nedochádza k žiadnym inkompatibilitám medzi Vinorelbin „Ebewe“ a injekčnými
liekovkami z bezfarebného skla, PVC alebo infúznymi setmi s PVC hadičkami.

Podanie:
Vinorelbin „Ebewe“ sa musí podávať len intravenózne. Vinorelbin „Ebewe“ sa
má podávať pomaly bolusovo ( 5-10 minút) po nariedení s 20-50 ml
fyziologického roztoku alebo 5% (50mg/ml) roztoku glukózy alebo krátkou
infúziou (20-30 minút) po nariedení so 125 ml fyziologického roztoku alebo
5% (50 mg/ml ) roztoku glukózy. Po podaní sa má žila vždy prepláchnuť
infúziou fyziologického roztoku.

Pred začatím aplikácie je veľmi dôležité mať istotu o správnom umiestnení
kanyly v žile. Ak počas intravenózneho podávania Vinorelbin „Ebewe“
infiltruje okolité tkanivo, môže vzniknúť silná iritácia. V tomto prípade
sa musí podávanie prerušiť, žila sa prepláchne fyziologickým roztokom a
zvyšok dávky sa má podať do druhej žily. V prípade extravazácie sa majú
podať intravenózne glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko vzniku flebitídy.


Uchovávanie a čas použiteľnosti:

V originálnom a neotvorenom balení: Uchovávajte v chladničke ( pri teplote
2°C – 8(C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo
vonkajšom obale, na ochranu pred svetlom. Nepoužívajte po dátume expirácie
uvedenom na štítku.

Neotvorené balenie: 3 roky
Otvorené balenie: otvorené balenie sa má použiť ihneď a nespotrebovaný
zvyšok roztoku sa má zlikvidovať.
Nariedený prípravok: z mikrobiologického hľadiska sa má produkt
použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, čas použiteľnosti a podmienky
uchovávania sú na zodpovednosti používateľa a nemajú presiahnuť 24 hodín
pri teplote 2- 8şC, pokiaľ sa riedenie uskutočnilo za kontrolovaných a
platných aseptických podmienok.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2106/2390


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

Vinorelbin „Ebewe" 10mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vinorelbín 10 mg/ml (ako tartrát)

1ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg vinorelbínu (ako tartrát)
5ml infúzneho koncentrátu obsahuje 50 mg vinorelbínu (ako tartrát)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Vzhľad lieku: číry, bezfarebný až bledožltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vinorelbin „Ebewe" 10mg/ml infúzny koncentrát je indikovaný na liečbu:
- nemalobunkového karcinómu pľúc ( v štádiu 3 alebo 4)
- ako monoterapia u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka (štádium
4), kde chemoterapia s antracyklínmi a taxanmi zlyhala alebo je nevhodná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Len pre intravenózne podanie./
Vinorelbin „Ebewe“ 10mg/ml infúzny koncentrát sa má podávať v spolupráci s
lekárom dostatočne
skúseným v terapii s cytostatikami. Podanie intratekálnou cestou je
kontraindikované.

Inštrukcie týkajúce sa použitia a zaobchádzania s liekom, pozri časť 6.6.

Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát sa má podávať pomaly
bolusovo ( 5-10 minút) po nariedení s 20-50 ml fyziologického roztoku alebo
5% (50mg/ml) roztoku glukózy alebo krátkou infúziou (20-30 minút) po
nariedení so 125 ml fyziologického roztoku alebo 5% (50 mg/ml ) roztoku
glukózy. Po podaní sa má žila vždy prepláchnuť infúziou fyziologického
roztoku.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc:/ V monoterapii je normálna dávka 25-30 mg/m2,
podávaná jedenkrát za týždeň. V polychemoterapii sa rozvrh podávania riadi
protokolom. Môže sa použiť normálna dávka (25-30 mg/m2), ale frekvencia
podávania sa redukuje, napr. podľa liečebného protokolu v deň 1 a 5 každý
tretí týždeň alebo v deň 1 a 8 každý tretí týždeň .

/Karcinóm prsníka v pokročilom štádiu alebo metastazujúci karcinóm prsníka:/
Normálna dávka je 25 - 30 mg/m2 podávaná jedenkrát za týždeň.


Maximálna tolerovaná dávka pri jednotlivom podaní: 35,4 mg/m2 telesného
povrchu

/Deti a mladiství/
Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená.

/Poškodenie funkcie pečene/
U pacientov so závažnejším poškodením pečeňových funkcií sa odporúča
opatrnosť a starostlivé monitorovanie hematologických parametrov. Dávka
musí byť redukovaná ( pozri časť 4.4 a 5.2).

/Poškodenie funkcie oličiek/
U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa dávka nemusí upravovať ( pozri
časť 5.2).

3. Kontraindikácie

- použitie intratekálnou cestou je kontraindikované
- známa hypersenzitivita na vinorelbín alebo iné vinka alkaloidy
- počet neutrofilných leukocytov <1500/mm3 alebo važna, prebiehajúca alebo
nedávna infekcia (počas
posledných 2 týždňov)
- počet krvných doštičiek pod 75 000/ mm3
- gravidita (má sa zvážiť riziko ovplyvnenia embryo-fetálneho vývoja k
potencionálnemu prínosu
liečby pre matku)
- dojčenie sa má počas liečby vinorelbínom prerušiť (pozri časť 4.6 )
- závažná porucha funkcie pečene nesúvisiaca s nádorovým procesom
- ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4
a 4.6 )
- v kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5 )

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Prísne iba pre intravenózne použitie.

Počas liečby sa má vykonávať podrobný hematologický monitoring ( stanovenie
hladiny hemoglobínu
a počtu leukocytov, neutrofilov a krvných doštičiek pred každou novou
infúziou), pretože hlavným
rizikom počas liečby vinorelbínom je inhibícia hemopoetického systému.


. Hlavnú nežiadúcu reakciu limitujúcu dávku predstavuje neutropénia,
ktorá sa nezväčšuje, jej dolná hranica je medzi 7 a 14 dňom po podaní a
je rýchlo reverzibilná počas 5 - 7 dní. Ak počet neutrofilných
granulocytov je pod 1500/mm3 a/alebo počet krvných doštičiek je pod
75 000/mm3,liečba sa musí odložiť až do normalizácie ich počtu.
. Ak sa u pacienta prejavia známky alebo symptómy naznačujúce infekciu,
musí sa vykonať okamžité vyšetrenie
. Špeciálnu pozornosť treba venovať pacientom s ischemickou chorobou
srdca.
. Klinický význam zníženej kapacity eliminácie liečiva pečeňou nebol
zistený. Preto nemožno exaktne odporučiť dávku, ale najvyššia podávaná
dávka u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene vo
farmakokinetickej štúdii bola 20 mg/m2 ( pozri časť 5.3). U pacientov
so závažným poškodením pečene sa odporúča opatrnosť a starostlivý
monitoring hematologických parametrov.
. Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát sa nesmie podávať
súbežne s rádioterapiou zahrňujúcou oblasť pečene.
. Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát nesmie prísť do kontaktu
s očami; pretože existuje riziko závažnej iritácie a dokonca ulcerácie
rohovky, ak sa liek striekne pod tlakom. Ak sa to stane, je nutné
okamžite vypláchnuť oko fyziologickým roztokom a kontaktovať očného
lekára.
. Silné inhibítory a induktory CYP3A4 môžu ovplyvniť koncentráciu
vinorelbínu, a preto je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.5
Liekové a iné interakcie).
. Tento liek sa vo všeobecnosti neodporúča v kombinácii so živými
oslabenými vakcínami. Informácie v súvislosti s graviditou, dojčením a
plodnosťou, pozri časť 4.6.
. Aby sa zabránilo riziko vzniku bronchospazmu ( zvlášť v kombinovanej
liečbe s mitomycínom C ), má sa zvážiť vhodná profylaxia. Ambulantní
pacienti majú byť poučení, že v prípade dušnosti majú informovať
lekára.
. Pretože hladina renálnej exkrécie je nízka, nie sú žiadne
farmakokinetické podklady na zníženie dávky u pacientov s renálnym
poškodením.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácia vinorelbínu a iných liečiv so známou dreňovou toxicitou
pravdepodobne zvyšuje myelosupresívne nežiadúce reakcie.

CYP3A4 je hlavný enzým zodpovedný za metabolizmus vinorelbínu a kombinácia
s liečivami, ktoré indukujú ( tak ako fenytoín, fenobarbital, rifampicín,
karbamazepín, Hypericum perforatum) alebo inhibujú ( tak ako itrakonazol,
ketokonazol, HIV inhibítory proteáz, erytromycín, klaritromycín,
telitromycín, nefazodon) tento izoenzým môže mať vplyv na koncentráciu
vinorelbínu (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
). Vinorelbín je substrát pre P-glykoproteín a súbežná liečba s inými
liečivami, ktoré inhibujú (napr. ritonavir, klaritromycín, cyklosporín,
verapamil, quinidín) alebo indukujú ( pozri zoznam CYP 3A4 induktorov
uvedený vyššie) rovnaký transportný proteín môže mať vplyv na koncentráciu
vinorelbínu.

/Kombin/ácia vinorelbín-cisplatina (veľmi častá kombinácia) nevykazuje žiadne
interakcie v oblasti farmakologických parametrov vinorelbínu. Avšak u
pacientov s kombinovanou terapiou vinorelbín - cisplatina bola zaznamenaná
vyššia incidencia granulocytopénie ako u pacientov s monoterapiou
vinorelbínom.

Súbežné podávanie vinka alkaloidov a mitomycínu C môže zvýšiť riziko vzniku
bronchospazmu (pozri tiež časť 4.4 a 4.8).

V prípade nádorových ochorení je zvýšené riziko trombózy, a preto sa často
používa antikoagulačná liečba. Vysoká intraindividuálna variabilita
zrážanlivosti krvi v priebehu ochorenia a možnosť interakcie medzi
perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje
zvýšiť frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), ak je
rozhodnuté liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami.

Vakcína proti žltej zimnici je kontraindikovaná kvôli možnému riziku vzniku
fatálneho systémového ochorenia spôsobeného vakcínou.

Súbežné užívanie so živými oslabenými vakcínami (okrem žltej zimnice) sa
neodporúča kvôli možnému riziku vzniku fatálneho systémového ochorenia.
Riziko je zvýšené u ľudí, ktorí sú už imunosupresívni v dôsledku ich
základnej choroby. Tam, kde existuje, použite inaktivovanú vakcínu
(poliomyelitída).

/Fenyto/ín: Súbežné užitie sa neodporúča. Riziko exacerbácie konvulzií
vyplýva z poklesu gastrointestinálnej aborbcie fenytoínu alebo rizika
toxického zvýšenia/zníženia účinnosti vinorelbínu v dôsledku zvýšenia
metabolizmu pečene fenytoínom.

/Itra/konazol: Súbežné užívanie sa neodporúča kvôli možnému zvýšeniu
neurotoxicity.

/Cyklospor/ín, takrolimus: Do úvahy sa má vziať nadmerná imunosupresia s
rizikom lymfoproliferácie.


4.6 Gravidita a laktácia


/Gravidita/
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vinorelbínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, embryo- a feto-
letálny a teratogénny účinok vinorelbínu. Počas gravidity sa tento liek
nemá používať. Počas liečby s Vinorelbin ”Ebewe”10 mg/ml infúznym
koncentrátom majú ženy vo fertilnom veku používať účinný spôsob
antikoncepcie a ak dôjde ku gravidite, majú informovať svojho lekára. Ak
dôjde ku gravidite v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o
riziku pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo monitorovaná. Má sa tiež
zvážiť možnosť genetického poradenstva.

/Laktácia/
Nie je známe, či vinorelbín prechádza do materského mlieka. Dojčenie
sa musí pred začatím liečby s Vinorelbin ”Ebewe”10 mg/ml infúznym
koncentrátom prerušiť.

/Fertilita/
Vinorelbín môže mať genotoxické účinky. Preto sa mužom, ktorí majú
byť liečení vinorelbínom neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6
mesiacov ( minimálne do 3 mesiacov) po ukončení liečby. Počas liečby majú
ženy vo fertilnom veku používať účinný spôsob antikoncepcie. V dôsledku
liečby vinorelbínom môže dôjsť k ireverzibilnej neplodnosti, preto sa
odporúča konzervácia spermií pred zahájením liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré boli zaznamenané vo väčšine ako ojedinelé
prípady, sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie .
Frekvencia je definovaná podľa dohody nasledovným spôsobom: Veľmi časté
(>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1 000, <1/100);
zriedkavé(>1/10.000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10.000) zahrňujúce
jednotlivé hlásenia.

/Infekcie a nákazy:/
Časté: Infekcie

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/
Veľmi časté: Neutropénia, anémia
Časté: Trombocytopénia, febrilná neutropénia, neutropenická sepsa
s možným fatálnym následkom.

/Poruchy imunitného systému:/
Časté: Alergické reakcie (kožné reakcie, respiračné reakcie).

/Poruchy metabolizmu a výživy:/
Zriedkavé: Hyponatrémia.
Veľmi zriedkavé: Neprimeraná sekrécia antidiuretického hormónu (SIADH).

/Poruchy nervového systému:/
Veľmi časté: Zápcha (pozri tiež časť Gastrointestinálne poruchy ),
strata hlbokých šľachových reflexov.
Časté: Parestézie so senzorickými a motorickými príznakmi
Zriedkavé: Slabosť dolných končatín, paralytický ileus ( pozri tiež časť
Gastrointestinálne poruchy).
Veľmi zriedkavé: Guillain-Barrého syndróm

/Poruchy srdca:/
Zriedkavé: Ischemická choroba srdca ako je angina pectoris, EKG zmeny ,
infarkt myokardu.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníku a mediastína:/
Časté: Dyspnoe, bronchospazmus.
Zriedkavé: Intersticiálne ochorenie pľúc.

/Gastrointestinálne poruchy:/
Veľmi časté: Zápcha (pozri tiež časť Poruchy nervového systému“),
nauzea, vracanie, hnačka, stomatitída, ezofagitída, anorexia.
Zriedkavé: Pankreatitída, paralytický ileus (pozri tiež časť Poruchy
nervového systému).

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/
Veľmi časté: Abnormálne hodnoty pečeňových testov (zvýšený celkový
bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená
aspartátaminotransferáza, zvýšená alanínaminotransferáza).

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
Veľmi časté: Alopécia.
Časté: Kožné reakcie.

/Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:/
Časté: Myalgia, artralgia.
Zriedkavé: Bolesť čeľustí.

/Poruchy obličiek a močových ciest:/
Časté: Zvýšená hladina kreatinínu.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
Veľmi časté: Únava, horúčka, bolesť na rôznych miestach, asténia.
Rekcie v mieste podania injekcie zahrňujú erytém, bolesť,
sfarbenie a flebitídu.
Zriedkavé: Nekróza v mieste podania.

Stupeň toxicity podľa WHO klasifikácie

/Infekcie a nákazy:/
Infekcie sa môžu rozvinúť, spôsobené sú hlavne útlmom kostnej drene.

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/
Útlm kostnej drene, ktorý vedie predovšetkým k vzniku neutropénie (3.
stupeň v 24.3%; 4. stupeň v 27.8%), reverzibilnej počas 5-7 dní a časom sa
nezhoršuje.
Febrilná neutropénia a neutropenická sepsa, ktorá mala v niekoľkých
prípadoch (1.2%) fatálne následky.
Môže sa vyskytnúť anémia (3.-4. stupeň v 7.4%), trombocytopénia (3.-4.
stupeň v 2.5%), ale iba zriedkavo závažná.

/Poruchy imunitného systému:/
Alergické reakcie (kožné reakcie, respiračné reakcie).

/Poruchy metabolizmu a výživy:/
Bola zaznamenaná závažná hyponatrémia a neprimeraná sekrécia
antidiuretického hormónu (SIADH).

/Poruchy nervového systému:/
Neurologické nežiaduce účinky (3. stupeň v 2.6%; 4. stupeň v 0.1%) vrátane
straty hlbokých šľachových reflexov. Veľmi zriedkavo Guillain-Barrého
syndróm.
Po dlhodobej liečbe bola zaznamenaná slabosť dolných končatín.
Parestézie so senzorickými a motorickými symptómami (3.-4. stupeň v <3%),
sú reverzibilné po ukončení liečby.
Vplyv na autonómny nervový systém zapríčiňujúci parézu čriev a zápchu.
Zriedkavo sa vyvinie do paralytického ilea (<3%). Pozri tiež časť
/Gastrointestinálne poruchy/.

/Poruchy srdca:/
Ischemická choroba srdca (angina pectoris a/alebo prechodné EKG zmeny,
infarkt myokardu).

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníku a mediastína:/
Počas liečby vinorelbínom ako aj inými vinka alkaloidmi sa môže vyskytnúť
dušnosť a bronchospazmus.
Zriedkavo bola zaznamenaná intersticiálna pneumopatia, zvlášť u pacientov,
ktorí sa liečili
kombináciou vinorelbínu a mitomycínu.

/Gastrointestinálne poruchy:/
Stomatitída (1. stupeň v 7.6%; 2.stupeň v 3.6%; 3. stupeň v 0.7%; 4. stupeň
v 0.1% pri monoterapii vinorelbínom) a ezofagitída. Nauzea a vracanie (1.
stupeň v 19.9%; 2.stupeň v 8.3%; 3.stupeň v 1.9%; 4. stupeň v 0.3%).Tieto
nežiadúce účinky znižuje antiemetická terapia.
Hlavný symptóm je zápcha (3. -4. stupeň v 2.7%), ktorá zriedkavo prechádza
do paralytického ilea pri monoterapii vinorelbínom alebo kombinovanej
terapii s inými chemoterapeutikami ( 3. -4. stupeň v 4.1%). Môže sa
vyskytnúť hnačka, obvykle mierna až stredne závažná.
Paralytický ileus, liečba sa môže znova podať až po normalizácii
gastrointestinálnych funkcií.
Bola zaznamenaná pankreatitída. Anorexia (1-2.stupeň v 14%, 3.stupeň v 1%).

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/
Bolo zaznamenané prechodné zvýšenie pečeňových testov ( 1-2. stupeň ) bez
klinických príznakov (bilirubín, alkalická fosfatáza, AST v 27,6% a ALT v
29,3%).

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
Alopécia, obvykle mierneho stupňa ( 3. - 4. stupeň v 4,1 % pri
monoterapii vinorelbínom ).
Generalizovaná kožná reakcia ako je vyrážka, svrbenie, urtikária a erytém
na rukách a nohách.

/Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:/
Myalgia a artralgia, vrátane bolesti sánky.

/Poruchy obličiek a močových ciest:/
Bolo zaznamenané zvýšenie kreatinínu v krvi.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
U pacientov liečených vinorelbínom bola zaznamenaná únava, horúčka,
asténia, bolesť na rôznych miestach, vrátane bolesti na hrudníku a v
oblasti tumoru. Tak ako iné vinka alkaloidy i vinorelbín je mierne
vezikantný/pľuzgierotvorný. Reakcie v mieste podania injekcie zahrňujú
erytém, pálivú bolesť, sfarbenie v oblasti vény a lokálnu flebitídu ( 3.
stupeň v 3.6%; 4.stupeň v 0.1% pri monoterapii vinorelbínom).
Bola pozorovaná lokálna nekróza. Možno jej predchádzať správnym
umiestnením intravenóznej kanyly alebo katétra a voľným prietokom žilou.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže vyvolať ťažký útlm kostnej drene sprevádzaný
horúčkou a infekciou, bol zaznamenaný tiež paralytický ileus. Doporučená
je symptomatická terapia podaním krvnej transfúzie a širokospektrálnych
antibiotík. Špecifické antidotum nie je známe.

Nakoľko neexistuje špecifické antidotum na predávkovanie vinorelbínom
podávaným intravenózne, v prípade predávkovania sú nevyhnutné symptomatické
opatrenia, napr.:

- nepretržitá kontrola životných funkcií a starostlivý monitoring
pacienta,
- denná kontrola krvného obrazu s následným zvážením potreby podania
krvnej transfúzie, rastových faktorov a rozhodnutím o potrebe
intenzívnej starostlivosti s cieľom minimalizácie rizika infekcie,
- opatrenia na prevenciu alebo liečbu paralytického ilea,
- kontrola cirkulácie a pečeňových funkcií,
- v prípade komplikácii spôsobených infekciami je nevyhnutná liečba
širokospekrálnymi antibiotikami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové liečivá ( vinka alkaloidy), ATC
kód : L01CA04.
Vinorelbín je cytostatické liečivo zo skupiny vinka alkaloidov.
Vinorelbín inhibuje polymerizáciu tubulínu a prednostne sa spája s
mitotickými mikrotubulami, na axonálne mikrotubuly pôsobí len pri vysokej
koncentrácii. Indukcia špiralizácie tubulínu je menšia ako u vinkristínu.
Vinorelbín blokuje mitózu vo fáze G2-M, zapríčiňuje usmrtenie buniek v
interfáze alebo v nasledujúcej mitóze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní, krvný koncentračný časový profil je
charakterizovaný tromi exponenciálnymi eliminačnými krivkami. Terminálny
polčas bol priemerne okolo 40 hodín. Klírens z krvi je vysoký, uskutočňuje
sa pri prietoku krvi pečeňou a bol priemerne 0,72 l/h/kg (interval: 0,32-
1,26 l/h/kg), pričom distribučný objem v rovnovážnom stave bol značný,
v priemere 21,2 l/kg a vykazuje znaky rozsiahlej tkanivovej distribúcie.
Vinorelbín má slabú väzbu na plazmatické bielkoviny (13,5%), ale
silnú väzbu na krvné bunky, najmä na krvné doštičky (78%).

Farmakokinetické vlastnosti intravenózneho podania vinorelbínu
ukázali na lineárny vzostup až do výšky dávky 45 mg/m2 .
Vinorelbín je metabolizovaný najmä CYP3A4 a hlavný metabolit je 4-O-
deacetylvinorelbín. Vylučovanie obličkami je nízke (< 20% dávky)
a pozostáva hlavne z pôvodnej zlúčeniny.
Vylučovanie žlčou je najdôležitejšia cesta vylučovania pre metabolizovaný
aj nezmenený vinorelbín. Vplyv zníženej funkcie obličiek na odstránenie
vinorelbínu nebol vyhodnotený, ale zníženie dávky nie je nevyhnutné
vzhľadom k nízkemu renálnemu vylučovaniu.

K zmene priemernej hodnoty klírensu vinorelbínu došlo u pacientov s
pečeňovými metastázami len v prípade viac ako 75 % postihnutia pečene. U 6
pacientov s nádorovým ochorením a stredne závažnou poruchou funkcie pečene
( bilirubín ?2x vyššia hodnota normálnej hladiny a transaminázy < 5x vyššia
hodnota normálnej hladiny) liečených s 25 mg/m2 a 8 pacientov s nádorovým
ochorením a závažnou poruchou funkcie pečene (bilirubín >2x vyššia hodnota
normálnej hladiny a /alebo transaminázy > 5x vyššia hodnota normálnej
hladiny) liečených s 20 mg/m2 bola priemerná hodnota celkového klírensu u
obidvoch skupín podobná ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Avšak
tieto údaje nemôžu byť reprezentatívne pre pacientov so zníženou
schopnosťou pečene vylučovať liečivo, a preto u pacientov so závažným
poškodením funkcie pečene sa odporúča opatrnosť a vyžaduje sa starostlivý
monitoring hematologických parametrov ( pozri časti 4.2 a 4.4).

Potenciálny vplyv na poruchy metabolizmu nebol stanovený a nie je preto
možné uviesť presné odporúčanie k dávkovaniu.

Dokázaná bola zrejmá závislosť medzi hladinou v krvi a znížením leukocytov
alebo polynukleárnych leukocytov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagénny a karcinogénny potenciál
V štúdiách na zvieratách indukoval vinorelbín aneuploidiu a polyploidiu.
Musí sa predpokladať, že vinorelbín má tiež genotoxické účinky na človeka
(aneuploidia a polyploidia). Výsledky karcinogénnych testov u myší a
potkanov boli negatívne, ale testované boli len nízke dávky.

Reprodukčné testy
V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa účinky pozorovali
v subterapeutických dávkach. Pozorovala sa embryo- a fetotoxicita ako je
spomalenie intrauterinného rastu a oneskorená oscifikácia. Teratogenita (
fúzia stavcov, chýbajúce rebrá ) sa zaznamenala v dávkach toxických pre
matku.
Okrem toho bola znížená spermatogenéza a vylučovanie prostatou a semennými
mechúrikmi, ale fertilita u potkanov nebola zmenšená.

Farmakologická znášanlivosť
Štúdie farmakologickej znášanlivosti vykonané na psoch a opiciach neukázali
žiadny nežiadúci vplyv na kardiovaskulárny systém.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu, dusík

6.2 Inkompatibility

. Vinorelbin „Ebewe“10 mg/ml infúzny koncentrát sa nesmie riediť
zásaditými roztokmi ( riziko vzniku zrazeniny).
. Vinorelbin „Ebewe“10 mg/ml infúzny koncentrát sa nesmie miešať s inými
liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.


6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené balenie: 3 roky
Otvorené balenie: otvorené balenie sa má použiť ihneď a nespotrebovaný
zvyšok roztoku sa má zlikvidovať.
Nariedený prípravok: z mikrobiologického hľadiska sa má produkt
použiť okamžite. Ak sa neopužije ihneď, čas požiteľnosti a podmienky
uchovávania sú na zodpovednosti používateľa a nemajú presiahnuť 24 hodín
pri teplote 2- 8şC, pokiaľ sa riedenie uskutočnilo za kontrolovaných a
platných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

V originálnom a neotvorenom balení: Uchovávajte v chladničke ( pri teplote
2°C – 8(C).
Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom
obale, na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka z číreho skla typu I s fluóropropylénovýn
tesnením. Uzáver je pokrytý
hliníkovým krytom a vybavený polypropylénovým flipp- off viečkom.

Veľkosti balenia: 1ml a 5ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Prípravu a podanie prípravku môže vykonať len školený personál. Majú
sa použiť vhodné ochranné pomôcky, jednorazové rukavice, maska na tvár a
jednorázová zástera.
Rozliatie alebo vytečenie sa musí vytrieť.
Je veľmi dôležité vyhýbať sa akémukoľvek kontaktu s očami. Ak dôjde k
akémukoľvek kontaktu, oči sa majú okamžite premyť fyziologickým roztokom.
Exponovaný povrch má byť po ukončení dôkladne očistený, ruky a tvár
umyté.
Nedochádza k žiadnym inkompatibilitám medzi Vinorelbin „Ebewe" 10 mg/ml
infúznym koncentrátom a injekčnými liekovkami z bezfarebného skla, PVC
alebo infúznymi setmi s PVC hadičkami.
Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát sa má podávať pomaly
bolusovo ( 5-10 minút) po nariedení s 20-50 ml fyziologického roztoku alebo
5% ( 50mg/ml ) roztoku glukózy alebo krátkou infúziou ( 20-30 minút) po
nariedení so 125 ml fyziologického roztoku alebo 5% (50 mg/ml ) roztoku
glukózy. Po podaní sa má žila vždy prepláchnuť infúziou fyziologického
roztoku.

Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát sa musí podávať len
intravenózne. Pred začatím aplikácie je veľmi dôležité mať istotu o
správnom umiestnení kanyly v žile. Ak počas intravenózneho podávania
Vinorelbin „Ebewe“ 10 mg/ml infúzny koncentrát infiltruje okolité tkanivo,
môže vzniknúť silná iritácia. V takomto prípade musí byť podávanie
prerušené, žila sa prepláchne fyziologickým roztokom a zvyšok dávky sa má
podať do druhej žily. V prípade extravazácie sa majú podať intravenózne
glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko vzniku flebitídy.

Akýkoľvek nepoužitý liek alebo použitý materiál sa má zlikvidovať v súlade
s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0404/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2006