Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č.: 2009/10312,
2009/10314, 2009/10313


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV




Simvastatin-ratiopharm® 10 mg


Simvastatin-ratiopharm® 20 mg


Simvastatin-ratiopharm® 40 mg


filmom obalené tablety

simvastatín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať svoj
liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Simvastatin-ratiopharm® a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Simvastatin-ratiopharm®
3. Ako užívať Simvastatin-ratiopharm®
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Simvastatin-ratiopharm®
6. Ďalšie informácie




1. ČO JE Simvastatin-ratiopharm® A NA ČO SA POUžÍVA

Simvastatin-ratiopharm® je jeden zo skupiny liekov, ktoré voláme inhibítory
HMG-CoA reduktázy. Tieto spôsobujú zníženie množstva cholesterolu
a tukových látok, ktoré voláme triglyceridy, v krvi. Telo vytvára najviac
cholesterolu v noci.


Lekár vám predpísal Simvastatin-ratiopharm® ako doplnok ku diéte, pretože:
• máte vysoký obsah cholesterolu v krvi,
• ochorenie srdca, cukrovku alebo ste prekonali náhlu cievnu mozgovú
príhodu. Simvastatin-ratiopharm® spolu s diétou Vám môže predĺžiť život
znížením rizika úmrtia na ochorenie vencovitých srdcových ciev, znížením
rizika srdcového infarktu a náhlej cievnej mozgovej príhody.


2. SKÔR AKO UžIJETE Simvastatin-ratiopharm®

Neužívajte Simvastatin-ratiopharm®:
. keď ste alergickí na liečivo simvastatín alebo niektorú z ďalších zložiek
lieku Simvastatin-ratiopharm®,
. keď ste tehotná, myslíte si, že môžete byť tehotná, plánujete otehotnieť
alebo dojčíte. Ak počas
užívania lieku Simvastatin-ratiopharm® zistíte, že ste tehotná, ihneď
prestaňte užívať tento liek.
. keď máte problémy s pečeňou,
. keď užívate niektoré z týchto liekov:
– inhibítory HIV proteázy (liečba infekcií HIV),
– itrakonazol alebo ketokonazol (lieky na plesňové infekcie),
– erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (antibiotiká),
– nefazodon (liek na depresiu).

Buďte zvlášť opatrní pri užívaní lieku Simvastatin-ratiopharm®, ak:
. ak trpíte na myopatiu (ochorenie svalov). Ak sa počas liečby liekom
Simvastatin-ratiopharm® objavia bolesti svalov, citlivosť, slabosť alebo
kŕče, prestaňte, prosím, užívať tablety a oznámte to ihneď svojmu
lekárovi,
. ak užívate ďalšie lieky znižujúce cholesterol, ako deriváty fibrátov (ako
sú gemfibrozil alebo fenofibrát),
. ak užívate imunosupresíva (cyklosporín, liek používaný pri
transplantáciách),
. ak užívate vyššie dávky (viac ako 1 g denne) niacínu,
. ak užívate amiodarón alebo verapamil (lieky pri ochoreniach srdca).

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete
užívať Simvastatin-ratiopharm®, ak:
. máte vážne respiračné zlyhanie

Užívanie lieku Simvastatin-ratiopharm® s jedlom a nápojmi:
Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré narúšajú
metabolizmus niektorých liekov, vrátane lieku Simvastatin-ratiopharm®. Mali
by ste sa vyhnúť konzumácii väčšieho množstva (viac ako 1 liter denne)
grapefruitového džúsu.
Lekár vám oznámi, že by ste mali obmedziť príjem alkoholu na minimum. Ak
vás zaujíma, koľko alkoholu môžete piť počas užívania lieku Simvastatin-
ratiopharm®, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Simvastatin-ratiopharm®:
Tento liek obsahuje laktózu. Ak vám lekár povedal, že máte intoleranciu
voči niektorým cukrom, kontaktujte ho predtým, než začnete užívať tento
liek.

Tablety obsahujú butylhydroxyanizol, ktorý môže dráždiť oči, kožu
a sliznice (nos, ústa a hrdlo).

Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré
nie sú viazané na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára alebo
lekárnika. Niektoré lieky môžu interagovať (spolupôsobiť) s liekom
Simvastatin-ratiopharm®. Sú to tieto:
. lieky znižujúce obsah cholesterolu v krvi, ako sú fibráty (ako sú
gemfibrozil alebo fenofibrát),
. imunosupresíva (cyklosporín),
. vysoké dávky (viac ako 1 g denne) niacínu,
. erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (antibiotiká),
. nefazodon (antidepresívum),
. amiodarón (liek používaný na liečbu nepravidelnej činnosti srdca),
. verapamil, amlodipín alebo diltiazem (lieky užívané na liečbu vysokého
tlaku krvi, angíny pektoris alebo iných ochorení srdca),
. warfarín (na zriedenie krvi).


Deti
Bezpečnosť a účinnosť boli skúmané u chlapcov vo veku 10 – 17 rokov a u
dievčat, ktorým sa začala menštruácia minimálne jeden rok predtým (pozri 3.
AKO UŽÍVAŤ Simvastatin-ratiopharm®). Simvastatin-ratiopharm nebol skúmaný
u detí vo veku do 10 rokov. Pre viac informácii sa porozprávajte so svojím
lekárom.

Váš lekár môže chcieť urobiť jednoduchý krvný test, aby zistil, či vaša
pečeň pracuje správne pred liečbou a počas liečby liekom Simvastatin-
ratiopharm®. Ak máte podstúpiť chirurgický zákrok, povedzte lekárovi, že
užívate Simvastatin-ratiopharm®.


3. AKO UžÍVAť Simvastatin-ratiopharm®

Vždy užívajte Simvastatin-ratiopharm® presne podľa pokynov svojho lekára.
Ak si nie ste niečím istí, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Počas užívania lieku Simvastatin-ratiopharm ostaňte na diéte znižujúcej
cholesterol.

Tablety treba zapiť vodou. Tablety možno užiť pred jedlom, počas jedla
alebo po ňom .

Zvyčajná začiatočná dávka je 10 – 20 mg na deň pri zvýšených hladinách
cholesterolu a 20 – 40 mg na deň pri ochoreniach vencovitých srdcových
ciev. Užíva sa v jednej dávke večer.
Tablety sa majú užívať večer alebo v noci, aby účinkovali v čase, keď telo
tvorí najviac cholesterolu.

U detí (vo veku 10 – 17 rokov) je odporúčaná zvyčajná úvodná dávka 10 mg na
deň večer. Maximálna odporúčaná dávka je 40 mg na deň.

Lekár vám môže dávku upraviť maximálne na 80 mg na deň, podávanú v jednej
dávke večer, alebo rozdelenú do troch dávok po 20 mg, 20 mg a večer v
dávke 40 mg.
Dávka 80 mg sa odporúča len u dospelých pacientov s veľmi vysokými
hladinami cholesterolu a s vysokým rizikom problémov ochorenia so srdca.

Lekár vám môže predpísať nižšie dávky, najmä ak užívate niektoré lieky
(napr. cyklosporín, niacín alebo fibráty), alebo ak trpíte na určité
ochorenie obličiek. Lekár možno bude musieť upraviť túto dávku, aby
dosiahol čo najlepší výsledok liečby.

Ak ste užili viac lieku Simvastatin-ratiopharm®, ako ste mali:
Ak ste náhodou užili väčšie množstvo lieku , ako máte predpísanú dávku,
kontaktujte najbližšiu pohotovostnú službu alebo to ihneď oznámte svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak ste zabudli užiť Simvastatin-ratiopharm®:
Ak zabudnete užiť dávku v správnom čase, vezmite si ďalšiu vo zvyčajnom
čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Simvastatin-ratiopharm® môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Boli hlásené tieto zriedkavé vedľajšie účinky: anémia, bolesť hlavy,
tŕpnutie končatín, závraty, slabosť končatín, zápcha, bolesti brucha,
plynatosť, pálenie záhy, hnačka, pocit na vracanie, vracanie, pankreatitída
(zápal pankreasu), problémy s pečeňou, žltačka (zožltnutie kože alebo očí),
kožné vyrážky, svrbenie, strata vlasov, bolesti svalov, kŕče a celková
slabosť.

Zriedkavo sa u niekoľkých pacientov vyskytla alergická reakcia na
Simvastatin-ratiopharm®. Alergická reakcia môže zahŕňať niektorý z týchto
príznakov: opuch tváre alebo krku, bolesti a stuhnutie svalov a kĺbov,
zápal kĺbov a ciev, žihľavka, vysoká teplota, sčervenanie, ťažkosti
s dýchaním alebo únava.

Simvastatin-ratiopharm® , filmom obalené tablety, môže vplývať na funkčné
vyšetrenie pečene.

Ďalšie možné vedľajšie účinky:
- poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr
- strata pamäti
- sexuálne problémy
- depresia
- problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa, dýchavičnosti alebo
horúčky

Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre užívateľa, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika.


5. AKO UCHOVÁVAť Simvastatin-ratiopharm®

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte liek mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Simvastatin-ratiopharm® po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo obsahuje Simvastatin-ratiopharm®
/Liečivo/ je simvastatinum (simvastatín) 10 mg, 20 mg, 40 mg v jednej filmom
obalenej tablete.
/Ďalšie zložky sú:/ laktóza, mikrokryštalická celulóza, predželatínový
kukuričný škrob, butylhydroxyanizol, magnéziumstearát, mastenec, hyprolóza,
hypromelóza, oxid titaničitý (E 171).

Veľkosti balenia:
Simvastatin-ratiopharm® 10 mg:
20, 28, 30, 50, 98, 100 tabliet, 49 x 1 tableta.
Simvastatin-ratiopharm® 20 mg:
10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 49 x 1 tableta.
Simvastatin-ratiopharm® 40 mg:
20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 tabliet, 49 x 1 tableta.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, NSR


/Výrobca/:
Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Strasse 3, D-89143 Blaubeuren, NSR


Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
ratiopharm Slovensko, s. r. o., Karadžičova 8, 821 08 Bratislava, tel.:
02/57 20 03 00,
info@ratiopharm.sk

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 09/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


príloha č. 1 k NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2011/06808



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU


Simvastatin-ratiopharm 10 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE

simvastatinum 10 mg v 1 filmom obalenej tablete.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biele podlhovasté bikonvexné filmom obalené tablety s poliacou ryhou na
jednej strane. Na jednej strane sú označené „10“ a na druhej „SVT“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie




Hypercholesterolémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako
doplnok ku diéte, keď odpoveď na diétu a ďalšiu nefarmakologickú liečbu
(napr. telesné cvičenie, redukciu hmotnosti) je nedostatočná.

Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným
aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetes mellitus buď
s normálnymi, alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok k úprave
ďalších rizikových faktorov a k ďalšej kardioprotektívnej terapii (pozri
časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovacie rozpätie je 5 – 80 mg denne, podané perorálne v jednej dávke
večer. Úprava dávky, ak je potrebná, sa nemá vykonať v intervale kratšom
ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg denne podávanej ako jedna dávka
večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou
hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií.




Hypercholesterolémia

Pacient má byť na štandardnej nízkocholesterolovej diéte a má pokračovať
v tejto diéte počas liečby liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg. Zvyčajná
úvodná dávka je 10 – 20 mg denne, podávaná v jednej dávke večer. Pacienti,
ktorí vyžadujú veľkú redukciu LDL-C (viac ako 45 %), môžu začať dávkou 20 –
40 mg denne, podávanou v jednej dávke večer. Úprava dávky, ak je to
potrebné, sa má vykonať tak, ako je uvedené vyššie.



Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovaných klinických štúdií je odporúčaná dávka
simvastatínu 40 mg denne večer alebo 80 mg denne v troch delených dávkach,
v dvoch po 20 mg a večer v dávke 40 mg. Simvastatin-ratiopharm 10 mg sa má
u týchto pacientov použiť ako doplnok k ďalším liečebným postupom,
znižujúcim tuky (napr. LDL aferéza), alebo ak takéto liečebné postupy nie
sú dostupné.




Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom koronárnej srdcovej choroby (KSCH
s hyperlipidémiou alebo bez nej) je zvyčajná dávka simvastatínu 20 až 40 mg
denne, podaná v jednej dávke večer. Medikamentóznu liečbu možno začať
súčasne s diétou a telesným cvičením. Úprava liečby, ak je to potrebné, sa
má vykonať tak, ako je uvedené vyššie.


Súbežná liečba

Simvastatín je efektívny samostatne alebo v kombinácii so sekvestrantmi
žlčových kyselín. Má sa podávať buď > 2 hodiny pred podaním, alebo > 4
hodiny po podaní sekvestrantov žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí užívajú cyklosporín, gemfibrozil, ďalšie fibráty
(s výnimkou fenofibrátu) alebo dávky niacínu, znižujúce tuky (? l g/deň)
súčasne s liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg, dávka simvastatínu nemá
presiahnuť 10 mg denne. U pacientov užívajúcich amiodarón alebo verapamil
súčasne s liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg nemá dávka simvastatínu
presiahnuť 20 mg denne. (Pozri časť 4.4 a 4.5.)


Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebné
upravovať dávkovanie. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens
kreatínu < 30 ml/min)sa má dávka nad 10 mg denne opatrne zvážiť a ak
sa považuje za nevyhnutnú, má sa podávať s opatrnosťou.


Užívanie u starších ľudí

Nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)
U detí a dospievajúcich (u chlapcov v štádiu II a vyššom podľa Tannera
a u dievčat, ktoré sú aspoň jeden rok po menarché, vo veku 10 – 17 rokov)
s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie je odporúčaná
zvyčajná úvodná dávka 10 mg jedenkrát denne večer. Deti a dospievajúci majú
pred začatím liečby simvastatínom dodržiavať štandardnú diétu znižujúcu
cholesterol: v tejto diéte sa má pokračovať počas liečby simvastatínom.

Odporúčané dávkovacie rozpätie je 10 – 40 mg /deň, pričom 40 mg/deň je
maximálna odporúčaná dávka. Dávkovanie sa má individualizovať podľa
odporúčaného cieľa liečby ako je uvedený v pediatrických odporúčaniach pre
liečbu (pozri časti 4.4 a 5.1). Úprava dávkovania sa má robiť v intervaloch
4 týždňov alebo dlhších.

Skúsenosti so simvastatínom u detí pred pubertou sú limitované.

4.3 Kontraindikácie

. hypersenzitivita na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
. aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenie
sérových transamináz,
. gravidita a laktácia (pozri časť 4.6),
. súčasné podávanie potentných CYP3A4 inhibítorov (napr. itrakonazolu,
ketokonazolu,
inhibítorov HIV proteázy, erytromycínu, klaritromycínu, telitromycínu a
nefazodónu) (pozri časť 4.5).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní




Myopatia/rabdomyolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy
myopatiu, ktorá sa manifestuje ako bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť s
kreatínkinázou (CK) zvýšenou desaťkrát nad hornú hranicu normy (HHN).
Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza s akútnym alebo bez akútneho
renálneho zlyhania v dôsledku myoglobinúrie. Veľmi zriedkavo sa vyskytli
úmrtia. Riziko myopatie sa zvyšuje pri vysokých hladinách aktivity
inhibítora HMG-CoA reduktázy v plazme.


Riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Incidencia v klinických
skúškach, v ktorých boli pacienti starostlivo monitorovaní a boli vylúčené
niektoré interagujúce lieky, bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 %
pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg.

Stanovenie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po namáhavom telesnom cvičení alebo
ak je prítomná iná plauzibilná príčina, spôsobujúca zvýšenie CK, pretože
toto sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak je CK signifikantne zvýšené nad
základnú líniu (> 5 x HHN), majú sa jej hladiny znovu stanoviť o 5 – 7
dní, aby sa výsledky potvrdili.


Pred liečbou

Všetci pacienti, ktorí začínajú liečbu simvastatínom, alebo ktorým sa má
zvýšiť dávka simvastatínu, majú byť poučení o riziku myopatie a treba im
povedať, že majú ihneď hlásiť každú nevysvetlenú bolesť svalov, citlivosť
alebo slabosť.

Pozornosť treba zvýšiť u pacientov s predispozičnými faktormi rabdomyolýzy.
Aby bolo možné stanoviť referenčnú hodnotu, má sa stanoviť hladina CK v
týchto prípadoch:
. starší pacienti (vek ? 65 rokov),
. ženské pohlavie
. poškodenie renálnych funkcií,
. nekontrolovaná hypotyreóza,
. osobná alebo rodinná anamnéza hereditárneho ochorenia svalov,
. predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity pri užívaní statínu alebo
fibrátu,
. alkoholizmus.
V týchto prípadoch sa má riziko liečby zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu
a odporúča sa klinické sledovanie. Ak má pacient predchádzajúcu skúsenosť s
ochorením svalov pri užívaní í statínu alebo fibrátu, liečba ďalším liekom
z tejto skupiny sa má začať s opatrnosťou. Ak sú hladiny CK signifikantne
zvýšené nad normálnu hodnotu (> 5 x HHN), liečba sa nemá začať.


Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom u pacienta objaví bolesť svalov, slabosť alebo
kŕče, má sa stanoviť hodnota CK. Ak sa zistí, že napriek neprítomnosti
namáhavého telesného cvičenia sú hodnoty signifikantne zvýšené (> 5 x HHN),
liečba sa má zastaviť. Ak sú svalové príznaky ťažké a spôsobujú denný
diskomfort, má sa pokračovanie v liečbe zvážiť, aj keď hladiny CK sú < 5 x
HHN. V prípade podozrenia, že myopatia má inú príčinu, liečba sa má
prerušiť.
Ak symptómy pominú a hodnoty CK sa vrátia do normálu, môže sa znovu zvážiť
zavedenie simvastatínu alebo zavedenie alternatívneho statínu do liečby, s
najnižšími dávkami a za prísneho monitorovania.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie.
Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať
subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto
sledovaním sa predíde myopatii.

Terapia simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou
plánovanou operáciou a keď má nasledovať nejaký väčší medicínsky alebo
chirurgický výkon.

/Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami/
/(pozri aj časť 4.5)/

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súčasnom
užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako sú itrakonazol,
ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV
proteázy, nefazodon), tiež s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom
(pozri časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené aj pri súčasnom užívaní iných
fibrátov, dávok niacínu, znižujúcich lipidy (? 1g/deň), alebo pri súčasnom
užívaní amiodarónu, alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri
časti 4.2 a 4.5). Mierne zvýšené je aj riziko pri súčasnom užívaní
diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom 80 mg.

V dôsledku toho, zohľadňujúc CYP3A4 inhibítory, je užívanie simvastatínu
súčasne s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy,
erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodonom
kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom,
ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom
nevyhnutná, terapia simvastatínom sa musí prerušiť počas trvania liečby.
Potrebná je aj opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej
silnými inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri
časti 4.2 a 4.5).
Treba sa vyhnúť súčasnému užívaniu simvastatínu a grapefruitového džúsu.

Dávka simvastatínu nemá presiahnuť 10 mg na deň u pacientov súčasne
užívajúcich cyklosporín, gemfibrozil alebo dávky niacínu znižujúce lipidy
(? 1g/deň). Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa treba
vyhnúť, ak prínos nepreváži potenciálne riziko tejto kombinácie. Prínos
kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg denne s inými fibrátmi (s
výnimkou fenofibrátu), niacínom alebo cyklosporínom sa má starostlivo
zvážiť vzhľadom na potenciálne riziko týchto kombinácií (pozri časti 4.2 a
4.5).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom,
pretože každý z nich podaný samostatne môže spôsobiť myopatiu.

Kombinovanému užívaniu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s
amiodarónom alebo verapamilom sa treba vyhnúť, ak nie je pravdepodobné, že
klinický prínos preváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne
s diltiazemom alebo amlodipínom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický
prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň), pričom každé z liečiv môže
spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne, bolo spojené so zriedkavými
prípadmi myopatie/rabdomyolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú terapiu simvastatínom a kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú
u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej
bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby
a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky
identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu
myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu
nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri
liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo
vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich
lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná
opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych
pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských
pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (?1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú.

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou
a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa
zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.


Účinky na pečeň

V klinických štúdiách sa u niekoľkých dospelých pacientov užívajúcich
simvastatín vyskytlo pretrvávajúce zvýšenie (do > 3 x HHN) sérových
transamináz. Pri prerušení alebo zastavení liečby simvastatínom u týchto
pacientov sa hladiny transamináz zvyčajne pomaly vrátili na predliečebnú
úroveň.
Pred začatím liečby sa odporúča vykonať pečeňové testy, takisto po liečbe,
ak sú klinicky indikované. U pacientov nastavovaných na 80mg dávku sa má
vykonať ďalší test pred nastavením, 3 mesiace po nastavení na 80mg dávku a
ďalej pravidelne (napr. polročne) počas prvého roka liečby. Zvláštnu
pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých nastalo zvýšenie sérových
transamináz. Treba u nich okamžite zopakovať stanovenie transamináz a ďalej
ich stanovovať častejšie. Ak sa hladiny transamináz progresívne zvyšujú,
najmä ak dosiahnu 3 x HHN a pretrvávajú, liečba simvastatínom sa má
prerušiť.

Liek majú s opatrnosťou užívať pacienti, ktorí konzumujú zvýšené množstvo
alkoholu.

Tak ako pri iných liekoch, znižujúcich lipidy , počas liečby sa
zaznamenala mierna elevácia sérových transamináz (< 3 x HHN). Táto zmena sa
dostavila včasne po začatí liečby simvastatínom, bola často dočasná, nebola
spojená so žiadnymi symptómami a nebolo potrebné liečbu prerušiť.

Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy parí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
terapiu statínmi.

Použitie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili
v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom
štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.
Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo
všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie
ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej
kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo
sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na
dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).
Dospievajúcim ženám sa majú počas terapie simvastatínom odporučiť vhodné
antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18
rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním
> 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne
dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších
ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali
menarché.


Pomocné látky

Tablety obsahujú malé množstvo butylhydroxyanizolumu (E 320).
Butylhydroxyanizolum dráždi oči, pokožku a sliznice.
Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným problémom
intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo s glukózo-
galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

/Farmakodynamické interakcie/

/Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď/
/sa podávajú samostatne/
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania
s fibrátmi. Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie
k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie /Farmakokinetické/
/interakcie/ a časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko
myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa
simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú
k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje.

Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach
upravujúcich lipidy (?1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi
myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

/Farmakokinetické interakcie/

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke
nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3
a 4.4).

|Liekové interakcie spojené so zvýšeným |
|rizikom myopatie/rabdomyolýzy |
|Interagujúce látky |Preskripčné odporúčania |
|Silné inhibítory | |
|CYP3A4: |Kontraindikované so simvastatínom. |
|itrakonazol, | |
|ketokonazol, | |
|erytromycín, | |
|klaritromycín, | |
|telitromycín, | |
|inhibítory HIV | |
|proteázy, | |
|nefazodón | |
|gemfibrozil |Vyhnúť sa, ale ak je potrebné, |
| |neprekročiť 10 mg simvastatínu denne. |
|cyklosporín, |Neprekročiť 10 mg simvastatínu denne. |
|danazol, | |
|iné fibráty (okrem | |
|fenofibrátu) | |
|amiodarón, |Neprekročiť 20 mg simvastatínu denne. |
|verapamil | |
|diltiazem, |Neprekročiť 40 mg simvastatínu denne. |
|amlodipín | |
|kyselina fusidová |Pacienti majú byť starostlivo |
| |monitorovaní. Môže sa zvážiť prechodné |
| |prerušenie liečby simvastatínom. |
|grapefruitový džús |Vyhnúť sa grapefruitovému džúsu, keď sa |
| |užíva simvastatín. |

/Účinky iných liečiv na simvastatín/


/Interakcie s CYP3A4/

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu
CYP3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie
inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas terapie
simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol,
erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy
a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému
zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit, ß-
hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii
kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV
proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom
kontraindikovaná. Ak sa nedá vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia simvastatínom
sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní
simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4:
cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Cyklosporín/
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu,
obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu
preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený,
ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy.
Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne z časti následkom inhibície
CYP3A4.

/Danazol/
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu
s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).


/Gemfibrozil/

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne
v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Amiodarón/
Pri súbežnom podávaní amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu je zvýšené
riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola
myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg
a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá
preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický
prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

/Blokátory kalciového kanála/
. Verapamil
Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je
zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo
farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3-
násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne
čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú
liečbu verapamilom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne,
pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie
a rabdomyolýzy.

/. Diltiazem/
Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko
myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Riziko myopatie u pacientov
užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní diltiazemu
nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo
súbežné podávanie s diltiazemom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii
kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4.
Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí
dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži
zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

/. Amlodipín/
Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom 80 mg mali zvýšené
riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín
40 mg sa pri súbežnom podávaní amlodipínu nezvýšilo. Vo
farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-
násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto dávka
simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú
súbežnú liečbu amlodipínom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené
riziko myopatie a rabdomyolýzy.

/Niacín (kyselina nikotínová)/
Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach
upravujúcich lipidy (?1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi
myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie
jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so
simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny
simvastatínovej a Cmax plazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

/Kyselina fusidová/
Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej
so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé
prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby
simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení
kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní
(pozri časť 4.5).

/Grapefruitový džús/
Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého
množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu
viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej.
Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer
viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii
grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

/Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov/
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa
neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok
metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

/Perorálne antikoagulanciá/
V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej
u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň
mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas
vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized
Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii
u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi
zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie
simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku terapie, aby bolo isté,
že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní
stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný
v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými
antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je
potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali
antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená s krvácaním alebo
so zmenami v protrombínovom čase.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/
Simvastatin-ratiopharm 10 mg je v gravidite kontraindikovaný (pozri časť
4.3).
/Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien sa/
/nerobili žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom. Zriedkavo/
/boli prijaté hlásenia o kongenitálnych anomáliách počas intrauterinnej/
/expozície inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Analýzou približne 200/
/prospektívne sledovaných tehotenstiev, ktoré boli exponované počas prvého/
/trimestra simvastatínu alebo iným blízkym inhibítorom HMG-CoA reduktázy,/
/sa zistilo, že incidencia kongenitálnych anomálií bola porovnateľná so/
/všeobecnou populáciou./
/Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný, aby sa vylúčil 2,5-násobný/
/alebo vyšší nárast kongenitálnych anomálií nad všeobecnú incidenciu./

/I keď nie sú dôkazy, že incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov/
/pacientov užívajúcich simvastatín alebo iný blízky inhibítor HMG-CoA/
/reduktázy sa líši od incidencie sledovanej vo všeobecnej populácii, liečba/
/matky simvastatínom môže redukovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je/
/prekurzorom biosyntézy cholesterolu./
/Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie liečby liekmi,/
/znižujúcimi lipidy, má v gravidite malý vplyv na dlhotrvajúce riziko/
/spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Z týchto dôvodov nemajú/
/simvastatín užívať gravidné ženy, ženy, ktoré chcú/ otehotnieť, a
pri podozrení, že ženy sú gravidné. Liečba liekom Simvastatin-ratiopharm 10
mg sa má prerušiť počas trvania gravidity alebo ak nebolo stanovené, že
žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

/Laktácia/
Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučujedo mlieka a so zreteľom na možnosť
vážnych vedľajších účinkov ženy užívajúce Simvastatin-ratiopharm 10 mg
nemajú dojčiť svoje dieťa (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvastatin-ratiopharm 10 mg nemá žiadny alebo má len nepatrný vplyv na
schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
/Napriek tomu počas jazdy alebo pri obsluhovaní strojov treba počítať s tým,/
/že v postmarketingových skúsenostiach boli zriedkavo hlásené prípady/
/závratov./

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré boli hlásené počas
klinických štúdií alebo pri postmarketingovom užívaní, je kategorizovaná na
základe stanovenia ich incidencie vo veľkých, dlhotrvajúcich, placebom
kontrolovaných klinických štúdiách vrátane HPS a 4S s 20 536 a 4 444
pacientmi (pozri časť 5.1). V HPS boli zaznamenané len vážne vedľajšie
účinky, ako myalgia, zvýšenie sérových transamináz a CK. V 4S boli
zaznamenávané všetky nežiaduce účinky uvedené ďalej. Ak bola v týchto
štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a
boli hlásené podobné mierne spontánne prípady, takéto nežiaduce účinky boli
kategorizované ako „zriedkavé”.

/V HPS (pozri časť 5.1), zahŕňajúcej 20 536 pacientov liečených/
/simvastatínom 40 mg/deň (n = 10/ 269), alebo placebom (n = 10 267), boli
profily bezpečnosti porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom 40
mg denne a pacientmi liečenými placebom priemerne počas piatich rokov
štúdie. Početnosť prerušenia so zreteľom na vedľajšie účinky bola
porovnateľná (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s
5,1 % u pacientov liečených placebom). Incidencia myopatie bola < 0,1 % u
pacientov liečených simvastatínom 40 mg. Elevované transaminázy (> 3 x HHN
potvrdené opakovaným testom) sa vyskytli u 0,21 % (n = 21) pacientov,
liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) liečených
placebom.

/Početnosť nežiaducich účinkov je zoradená takto: veľmi časté (> 1/10),/
/časté (? 1//100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100) , zriedkavé
(? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane
izolovaných hlásení.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Zriedkavo: anémia.

Psychické poruchy:
veľmi zriedkavo/:/ nespavosť.

Poruchy nervového systému
Zriedkavo: bolesť hlavy, parestézie, závraty, periférna neuropatia.
Veľmi zriedkavo: porucha pamäti.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Zriedkavo: zápcha, bolesti brucha, plynatosť, dyspepsia, hnačka, nauzea,
vracanie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
/Zriedkavo: hepatitída/žltačka./

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
/Zriedkavo: vyrážka, svrbenie, alopécia./

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
/Zriedkavo: myopatia, rabdomyolýza (pozri časť 4.4), myalgie, svalové kŕče./

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
/Zriedkavo: asténia./

/Zriedkavo bol hlásený zdanlivý hypersenzitívny syndróm, ktorý mal niektorý/
/z týchto znakov: angioedém, lupus-like syndróm, polymyalgia reumatica,/
/dermatomyozitída,/ vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie FW,
artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, sčervenanie,
dyspnoe a nevoľnosť.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. poruchy spánku vrátane nespavosti a nočných môr,
. sexuálna dysfunkcia,
. depresia,
. výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe (pozri časť 4.4).

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
/Zriedkavo: zvýšenie sérových transamináz (alanín-aminotransferáza, aspartát-/
/aminotransferáza, ?-glutamyl transpeptidáza) (pozri časť 4.4 Účinky na/
/pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hladiny sérovej CK (pozri/
/časť 4.4)./

Deti a adolescenti (vo veku 10 – 17 rokov)
V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a adolescentov (chlapci v II.
Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po
menarché) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil
skupiny liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny
liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a pohlavné
dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po
jednom roku liečby. (Pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1.)

4.9 Predávkovanie

Do súčasnosti bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania: maximálna
užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa uzdravili bez následkov. V
prípade predávkovania neexistuje špecifická liečba. V týchto prípadoch sa
má použiť symptomatická a podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy
/ATC kód: C10AA01/

/Po perorálnom podaní sa simvastatín, ktorý je inaktívnym laktónom,/
/hydrolyzuje/ v pečeni na príslušnú beta-hydroxykyselinu, ktorá má silnú
inhibičnú aktivitu na HMG- CoA reduktázu (3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA
reduktáza).Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, ktorý je
včasným a množstvo limitujúcim krokom v biosyntéze cholesterolu.

/Simvastatín preukazuje schopnosť redukovať obe normálne i elevované/
/koncentrácie LDL-C. LDL tvoria proteíny veľmi nízkej denzity (VLDL) a/
/katabolizuje sa/ predominantne vysokou afinitou LDL receptorov. Mechanizmus,
ktorým simvastatín znižuje LDL, môže zahŕňať oboje – redukciu koncentrácie
VLDL-cholesterolu (VLDL-C) a indukciu LDL receptorov, čo vedie k obmedzenej
produkcii a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom výrazne
klesne aj apolipoproteín B. Navyše simvastatín mierne zvyšuje HDL-C
a redukuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov
celkového cholesterolu ku HDL-C a LDL ku HDL-C.

Riziko koronárnej srdcovej choroby (KSCH) alebo existujúca koronárna
srdcová choroba
V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa efekt terapie simvastatínom
stanovoval u 20 536 pacientov (vek 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo
bez nej a s koronárnym ochorením srdca, inej okluzívnej arteriálnej choroby
alebo s diabetes mellitus. V tejto štúdii sa 10 269 pacientov liečilo
liekom simvastatín tablety 40 mg/deň a 10 267 pacientov placebom
v priemernom trvaní 5 rokov. Na základnej línii 6 793 pacientov (33 %) malo
LDL-C hladiny pod 116 mg/dl, 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116
mg/dl a 135 mg/dl a 8 880 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135
mg/dl.

/Liečba simvastatínom 40 mg/deň porovnaná s placebom signifikantne zníži/la
riziko celkovej mortality (1 328 [12,9 %] u pacientov liečených
simvastatínom verzus 1 507 [14,7 %] pacientov, ktorým sa podávalo placebo;
p = 0,0003), a to 18% redukciou početnosti úmrtí na koronárne ochorenie
(587 [5,7 %] verzus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; zníženie absolútneho rizika
o 1,2 %). Redukcia úmrtí na nevaskulárne ochorenia nedosiahla štatistickú
signifikanciu. Simvastatín teda znižuje riziko väčšiny koronárnych príhod
(zložený koncový ukazovateľ zahrnoval nefatálny IM alebo úmrtie na KSCH)
o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín redukoval potrebu podstúpenia koronárneho
revaskularizačného zákroku (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu alebo
perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) a periférneho alebo
iného nekoronárneho revaskularizačného zákroku o 30 % (p < 0,0001),
respektíve 16 % (p = 0,0006). Simvastatín redukoval riziko mozgovej mŕtvice
o 25 % (p < 0,0001), zodpovedajúce 30 % redukcii ischemickej mŕtvice (p <
0,0001).
Zároveň v podskupine pacientov s diabetom simvastatín redukoval riziko
rozvoja makrovaskulárnych komplikácií, zahŕňajúcich periférne
revaskularizačné zákroky (chirurgické alebo angioplastiku), amputácie
dolných končatín alebo vredy končatín o 21 % (n = 0,0293). Proporcionálna
redukcia početnosti udalostí bola podobná v každej podskupine študovaných
pacientov, vrátane pacientov bez koronárneho ochorenia, ktorí však mali
cerebrovaskulárne ochorenie alebo ochorenie periférnych artérií, mužov
a žien, vekovo pod alebo nad 70 rokov v čase vstúpenia do štúdie,
v prítomnosti alebo neprítomnosti hypertenzie a zvlášť tých s LDL
cholesterolom pod 3,0 mmol/l na začiatku.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa efekt liečby
simvastatínom na celkovú mortalitu sledoval u 4 444 pacientov vo veku 35 až
70 rokov s KSCH a s východiskovým celkovým cholesterolom 212 – 309 mg/dl
(5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito
slepej, placebom kontrolovanej štúdii sa pacienti s anginou pectoris
alebo predchádzajúcim infarktom myokardu (MI) liečili diétou, štandardnou
starostlivosťou a buď simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n = 2 221), alebo
placebom (n = 2 223) s mediánom trvania 5,4 roka. Simvastatín redukoval
riziko úmrtia o 30 % (redukcia absolútneho rizika o 3,3 %). Riziko smrti na
kardiovaskulárne ochorenie sa redukovalo o 42 % (redukcia absolútneho
rizika o 3,5 %). Simvastatín znížil aj riziko závažnejších koronárnych
príhod (smrť na KSCH plus MI overené v nemocnici a tiché nefatálne MI) o34
%. Navyše simvastatín signifikantne znížil riziko fatálnej a nefatálnej
cerebrovaskulárnej príhody (mŕtvica a tranzientná ischemická ataka) o 28 %.
Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej
mortalite.


Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a
80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou boli priemerné redukcie LDL-
cholesterolu 30, 38, 41 a 47 %. V štúdiách s pacientmi s kombinovanou
(zmiešanou) hyperlipidémiou, pri užívaní simvastatínu 40 mg a 80 mg, medián
redukcie triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo 2 %), priemerné zvýšenie HDL-
C bolo 13, respektíve 16 % (placebo 3 %).

Klinické štúdie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99
chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli
minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1
rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH)
randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná
štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl
a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu
(raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8
týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov
zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B.
Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami
pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom 40 mg priemerná
dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl)
v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine
s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do
40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné
hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej
hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 %
(placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %).
Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie
sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou
familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť terapie
simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti
nebola stanovená.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa ihneď hydrolyzuje /in vivo/ na
príslušné beta-hydroxykyseliny, silné inhibítory HMG-–CoA reduktázy.
Hydrolýza prebieha predovšetkým v pečeni, hodnota hydrolýzy v ľudskej
plazme je veľmi pomalá.
Farmakokinetické vlastnosti boli skúmané u dospelých. Farmakokinetické
údaje u detí a dospievajúcich nie sú dostupné.


/Absorpcia/

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha extenzívnemu
vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od
hepatálneho krvného prietoku. Pečeň je prvým miestom účinku aktívnej formy.
Zistilo saže dostupnosť beta-hydroxykyseliny pre systémovú cirkuláciu po
orálnom podaní je menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia
aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní
simvastatínu. Súčasný príjem potravy neovplyvňuje absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivej a viacnásobnej dávky preukázala, že po
viacnásobnej dávke nenastala akumulácia lieku.


/Distribúcia/

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na bielkovinu je > 95 %.


/Eliminácia/

Simvastatín je substrát CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity
simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú beta-hydroxykyseliny a štyri
ďalšie aktívne metabolity. Po orálnom podaní rádioaktívneho simvastatínu
človeku sa 13 % rádioaktivity vylúčilo do moču a 60 % do stolice počas 96
hodín. Množstvo zachytené v stolici predstavuje ekvivalent absorbovaného
liečiva vylúčeného do žlče a neabsorbované liečivo.
Po intravenóznom podaní metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho polčas
priemerne 1,9 hodiny. Priemerne asi iba 0,3 % i. v. dávky sa vylúčilo do
moču ako inhibítory.

5.3 Predklinické bezpečnostné údaje

Na základe konvenčných štúdií na zvieratách, zohľadňujúc farmakodynamiku,
opakovanú dávkovú toxicitu, genotoxicitu a karcinogénnosť, neexistujú
ďalšie riziká pre pacientov, ktoré možno pripísať farmakologickým
mechanizmom. Pri maximálnych tolerovaných dávkach pri potkanoch i králikoch
simvastatín nespôsoboval žiadne malformácie a nemal vplyv na fertilitu,
reprodukčné funkcie alebo neonatálny vývin.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lactosum, cellulosum microcristallinum, maydis amylum pregelificatum,
butylhydroxyanisolum, magnesii stearas, talcum, hyprolosum, hypromellosum,
titanii dioxidum E 171.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PVDC/hliník), fľaša HDPE s PP uzáverom a hliníkovým
zatavením, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.

/20 tabliet (blister//fľaša HDPE)
/28 tabliet (blister//fľaša HDPE)
/30 tabliet (blister//fľaša HDPE)
/49 x 1 tableta (blister jednotlivo)/
/50 tabliet (blister//fľaša HDPE)
/98 tabliet (blister//fľaša HDPE)
/100 tabliet (blister//fľaša HDPE)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D-89079 Ulm, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0104/02-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

06.06. 2002


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011