Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE LIEKU EČ: 2011/04152-TR

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Leukeran
Filmom obalené tablety
Chlorambucil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky o Vašom ochorení alebo Vašom lieku,
obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú sestru alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Leukeran a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Leukeran
3. Ako užívať Leukeran
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Leukeran
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LEUKERAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Leukeran obsahuje liečivo nazývané chlorambucil. Leukeran patrí do skupiny
liekov nazývaných cytostatiká (nazývané aj chemoterapeutiká). Leukeran
sa používa na liečbu niektorých druhov rakoviny a niektorých krvných
ochorení. Účinkuje tak, že znižuje počet abnormálnych buniek, ktoré sa
tvoria v tele.
Leukeran sa používa pri:
- Hodgkinovej chorobe a non-Hodgkinových lymfómoch, ktoré spolu tvoria
skupinu chorôb nazývaných lymfómy. Lymfómy sú zhubné nádory vytvorené z
buniek lymfatického systému.
- chronickej lymfocytovej leukémii. Je to ochorenie, pri ktorom sa v
kostnej dreni tvorí veľký počet abnormálnych bielych krviniek.
- Waldenströmovej makroglobulinémii. Je to zriedkavé krvné ochorenie,
pri ktorom sa do krvi vylučujú abnormálne bielkoviny.
- pokročilom adenokarcinóme ovária. Je to rakovinové ochorenie
vaječníkov.
- karcinóme prsníka.

Ak sa o týchto ochoreniach chcete dozvedieť viac, obráťte sa na svojho
lekára.


2. SKÔR AKO UžIJETE LEUKERAN

Neužívajte Leukeran, ak
- ste alergický (precitlivený) na chlorambucil alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek tabliet Leukeranu (pozri časť 6: Ďalšie informácie).

Ak sa Vás vyššie uvedené týka, neužívajte Leukeran. Ak si nie ste istý,
poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než užijete
Leukeran.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Leukeranu
Pred tým, než užijete Leukeran, informujte svojho lekára alebo lekárnika,
ak:
- ste v súčasnosti alebo v nedávnej dobe podstúpili rádioterapiu (liečbu
ožarovaním) alebo chemoterapiu.
- máte problémy s pečeňou alebo obličkami.
- máte nefrotický syndróm (problémy s obličkami) alebo ak ste niekedy
mali epileptický záchvat alebo kŕče. Pri užívaní Leukeranu Vám môže
hroziť vyššie riziko epileptických záchvatov.

Ak si nie ste istý, či sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, poraďte sa
so svojím lekárom, zdravotnou sestrou alebo lekárnikom pred tým, ako
užijete Leukeran.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Týka sa to aj liekov
rastlinného pôvodu.
Vášho lekára alebo lekárnika musíte informovať najmä vtedy, ak užívate
niektorý z nasledujúcich liekov:
- očkovacie látky, ktoré obsahujú živé mikroorganizmy - Leukeran môže
znížiť schopnosť organizmu prekonávať infekcie.
- fenylbutazón (liek, ktorý sa používa na liečbu horúčky, bolesti a
zápalu v organizme) - môžete potrebovať nižšiu dávku Leukeranu.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Leukeran, ak plánujete počať dieťa. Týka sa to tak mužov, ako aj
žien. Leukeran môže poškodiť mužské spermie alebo ženské vajíčka. Počas
toho, ako užívate Vy alebo Váš partner/Vaša partnerka tieto tablety,
musíte používať spoľahlivý spôsob antikoncepcie (zabránenia počatiu),
aby nedošlo k otehotneniu. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.
Ak už ste tehotná, je dôležité, aby ste to svojmu lekárovi povedali pred
tým, než užijete Leukeran.
Počas užívania Leukeranu nedojčite. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Leukeranu
Tablety Leukeranu obsahujú laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, skontaktujte sa so svojím lekárom
pred tým, než užijete tablety Leukeranu.


3. AKO UžÍVAť LEUKERAN

Leukeran Vám môže predpísať iba špecializovaný lekár, ktorý má skúsenosti v
liečbe rakoviny.

Vždy užívajte Leukeran presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Je dôležité,
aby ste tento liek užívali v správnom čase. Na škatuľke je uvedené, koľko
tabliet treba užívať a ako často ich treba užívať. Ak to na škatuľke nie je
uvedené, alebo ak si nie ste istý, overte si to u svojho lekára, zdravotnej
sestry alebo lekárnika.

- Tablety užívajte aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo 3 hodiny po
jedle. Prehltnite tablety vcelku a zapite pohárom vody.
- Tablety nelámte, nedrvte, ani nežuvajte.

Dávka Leukeranu závisí od Vášho krvného ochorenia alebo rakoviny (pozri
časť 1).
- Váš lekár Vám v prípade potreby taktiež môže zmeniť dávku počas
liečby. Dávku Vám niekedy môžu zmeniť, ak ste staršia osoba, alebo ak
máte problémy s obličkami alebo pečeňou.
- Počas liečby Leukeranom Vám bude lekár pravidelne robiť krvné
vyšetrenia. Pomocou nich Vám skontroluje počet buniek v krvi. Na
základe výsledkov vyšetrenia Vám lekár niekedy môže zmeniť dávku.

Hodgkinova choroba
- Zvyčajná dávka pre dospelých a deti je 0,2 mg na kilogram telesnej
hmotnosti denne.

Non-Hodgkinov lymfóm
- Zvyčajná dávka pre dospelých a deti je 0,1 až 0,2 mg na kilogram
telesnej hmotnosti denne.

Chronická lymfocytová leukémia
- Zvyčajná začiatočná dávka je 0,15 mg na kilogram telesnej hmotnosti
denne.

Waldenströmova makroglobulinémia
- Zvyčajná začiatočná dávka je 6 až 12 mg denne. Niektorí ľudia musia
užívať Leukeran dlhodobo. Ak ho musíte užívať dlhodobo, zvyčajná dávka
je 2 mg až 8 mg denne. Starostlivo dodržiavajte pokyny lekára.

Ak užijete viac Leukeranu, ako máte
Ak užijete viac Leukeranu, ako máte, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo
choďte okamžite do nemocnice. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Leukeran
Oznámte to svojmu lekárovi. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili
vynechanú dávku.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Leukeran môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak sa u Vás prejaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, ihneď sa poraďte
so špecializovaným lekárom alebo choďte do nemocnice.
- akékoľvek prejavy horúčky alebo infekcie (bolesť hrdla, boľavé ústa
alebo problémy s močením),
- akákoľvek neočakávaná tvorba krvných podliatin alebo krvácanie, keďže
to môže znamenať, že sa tvorí príliš málo krvných buniek špecifického
druhu,
- ak sa náhle nebudete cítiť dobre (dokonca aj pri normálnej telesnej
teplote),
- ak začnete pociťovať silnú únavu,
- ak zaznamenáte necitlivosť alebo slabosť svalov,
- ak sa u Vás vyskytnú kožné vyrážky, pľuzgiere na koži, boľavé ústa
alebo oči a ak máte vysokú teplotu.

Ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré sa takisto
môžu vyskytnúť pri užívaní tohto lieku, porozprávajte sa so svojím
lekárom:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 ľudí)
- pokles počtu krvných buniek a krvných doštičiek.

Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 ľudí)
- napínanie na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie), hnačka alebo vredy
v ústach,
- sekundárna (druhotná) rakovina krvi (akútne sekundárne zhubné nádory
krvi),
- epileptické záchvaty u detí s problémom s obličkami nazývaným
nefrotický syndróm.

Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 ľudí)
- vyrážka.

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1 000 ľudí)
- zožltnutie očných bielok alebo kože (žltačka),
- príznaky alergie, napríklad hrčky na koži, žihľavka alebo opuch
tkaniva (edém),
- horúčka,
- epileptický záchvat alebo kŕče. Pacientom hrozí vyššie riziko
epileptického záchvatu alebo kŕčov, ak majú epilepsiu a/alebo ak majú
predpísané vysoké dávky tohto lieku.

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 ľudí)
- nezvyčajný a opakovaný chvejivý pohyb tela alebo zášklby, bez
epileptických záchvatov alebo kŕčov,
- zápal močového mechúra nazývaný cystitída,
- nezvratné zlyhanie kostnej drene - v tele sa môžu prestať tvoriť krvné
bunky,
- zjazvenie a zhrubnutie tkaniva pľúc spojené s namáhavým dýchaním,
- pľúcne ochorenie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEUKERAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Leukeran po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na balení.

Uchovávajte v suchu pri teplote 2 až 8 °C.

Ak Vám lekár povie, aby ste tablety prestali užívať, je dôležité, aby ste
všetky zvyšné tablety vrátili do lekárne, kde budú zlikvidované v
súlade so smernicami o likvidácii nebezpečných látok. Tablety si
nechajte iba na odporúčanie Vášho lekára.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Leukeran obsahuje

Liečivo je chlorambucil. Každá tableta Leukeranu obsahuje 2 mg
chlorambucilu.
Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, laktóza, koloidný oxid
kremičitý, kyselina stearová, hydroxypropylmetylcelulóza, oxid
titaničitý, žltý oxid železitý, červený oxid železitý a makrogol.

Ako vyzerá Leukeran a obsah balenia
Leukeran sa dodáva vo forme tabliet. Tablety Leukeranu sú balené vo
fľaškách obsahujúcich 25 alebo 100 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Laboratoires Genopharm
Saint-Thibault-des-Vignes
Francúzsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júli
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE LIEKU EČ: 2011/04152-TR

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU
Leukeran.


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE
2 mg chlorambucilum v jednej filmom obalenej tablete.
Pomocná látka: laktóza
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie
Leukeran je indikovaný v liečbe:
- Hodgkinovej choroby
- niektorých foriem non-Hodgkinových lymfómov
- chronickej lymfocytovej leukémie
- Waldenströmovej makroglobulinémie
- pokročilého adenokarcinómu ovária.
Leukeran má výrazný terapeutický efekt aj u niektorých pacientok
s karcinómom prsníka.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
PODROBNOSTI O POUžÍVANÝCH LIEČEBNÝCH SCHÉMACH SA MUSIA NAšTUDOVAť V
PRÍSLUšNEJ LITERATÚRE.

Leukeran sa podáva perorálne a má sa užívať denne na prázdny žalúdok (aspoň
jednu hodinu pred jedlom alebo tri hodiny po jedle).

Hodgkinova choroba:
/Dospelí/
Používa sa samostatne v paliatívnej liečbe choroby v pokročilom štádiu v
typickej dávke 0,2 mg/kg/deň počas štyroch až ôsmich týždňov.
Leukeran je zvyčajne súčasťou kombinovanej terapie, pre ktorú existuje
množstvo liečebných schém.
Leukeran sa používa ako alternatíva dusíkatého yperitu s nižšou toxicitou,
ale s podobnými liečebnými účinkami.

/Deti/
Leukeran sa môže použiť v liečbe Hodgkinovej choroby u detí. Dávkovacie
schémy sú podobné ako u dospelých.

Non-Hodgkinové lymfómy:
/Dospelí/
Používa sa samostatne vo zvyčajnej dávke 0,1 až 0,2 mg/kg/deň počas štyroch
až ôsmich týždňov na začiatku; udržiavacia liečba je potom podávaná buď
v denných redukovaných dávkach, alebo intermitentných liečebných kúrach.
Leukeran je možné použiť v liečbe pacientov s pokročilým difúznym
lymfocytovým lymfómom a u pacientov s relapsom po rádioterapii.

Nie je žiaden signifikantný rozdiel v celkovej odozve na chlorambucil
podávaný samostatne alebo v kombinovanej chemoterapii u pacientov
s pokročilým non-Hodgkinovým lymfocytovým lymfómom.

/Deti/
Leukeran sa môže použiť v liečbe non-Hodgkinových lymfómov u detí.
Dávkovacie schémy sú podobné ako u dospelých.

Chronická lymfocytová leukémia:
/Dospelí/
Liečba Leukeranom sa zvyčajne začína, keď sa u pacienta objavia symptómy,
alebo keď sa zistí porucha funkcie kostnej drene (ale nie zlyhanie kostnej
drene) na základe výsledkov periférneho krvného obrazu.

Na začiatku sa Leukeran podáva v dávke 0,15 mg/kg/deň, až kým sa celkový
počet leukocytov nezníži na 10 000 /(l. Liečba sa môže znovu začať po 4
týždňoch po skončení prvého cyklu a môže sa pokračovať dávkou 0,1
mg/kg/deň.

U určitého počtu pacientov sa zvyčajne po dvoch rokoch liečby zredukuje
počet leukocytov na normálne hodnoty, zväčšená slezina a lymfatické uzliny
sa stanú nehmatateľnými a počet lymfocytov v kostnej dreni sa zredukuje na
menej ako 20 %.

Pacienti so známkami zlyhania kostnej drene majú byť najskôr liečení
prednizolónom a liečba Leukeranom sa má začať až po dokázanej regenerácii
kostnej drene.

Nebol pozorovaný žiaden signifikantný rozdiel v terapeutickej odpovedi
alebo rozdiel v častosti vedľajších účinkov medzi intermitentnou liečbou
vysokými dávkami v porovnaní s liečbou Leukeranom podávaným denne.

Waldenströmova makroglobulinémia:
/Dospelí/
Leukeran je liekom voľby pri tejto indikácii.
Odporúčajú sa počiatočné dávky 6 až 12 mg denne, až kým sa neobjaví
leukopénia, potom sa pokračuje 2 až 8 mg denne po neobmedzenú dobu.

Karcinóm ovárií:
Samostatne sa užíva v typickej dávke 0,2 mg/kg/deň počas 4-6 týždňov.
Dávka 0,3 mg/kg/deň sa podáva až do vzniku leukopénie.
Udržiavacia dávka 0,2 mg/kg/deň sa podávala s cieľom udržať celkový počet
leukocytov pod 4.109/l.
Zo skúseností udržiavací cyklus trvá asi 2-4 týždne s intervalom 2-4 týždne
medzi cyklami.

Pokročilý karcinóm prsníka:
Samostatne sa užíva v typickej dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti za deň
počas 6 týždňov.
Leukeran sa môže podávať v kombinácii s prednizolónom v dávke od 14 do 20
mg denne, bez ohľadu na telesnú hmotnosť počas 4-6 týždňov, za predpokladu
že nie je prítomná žiadna vážna depresia hemopoézy.
Leukeran sa môže podávať v kombinácii s metotrexátom, 5-fluorouracilom a
prednizolónom v dávke 5-7,5 mg/m(/deň.

/Osobitné skupiny pacientov/

/Porucha funkcie obličiek/
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky nepovažuje za
potrebnú.

/Porucha funkcie pečene/
Pacientov s poruchou funkcie pečene treba pozorne sledovať kvôli prejavom
a príznakom toxicity. Keďže chlorambucil sa metabolizuje predovšetkým v
pečeni, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má zvážiť zníženie
dávky. Avšak k dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pacientov
s poruchou funkcie pečene umožňujúce uviesť špecifické odporúčanie
k dávkovaniu.

4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na chlorambucil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Z hľadiska závažnosti indikácie neexistujú žiadne absolútne
kontraindikácie.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Leukeran je aktívna cytotoxická látka, ktorá sa má užívať iba pod dohľadom
lekára so skúsenosťami v podávaní takýchto látok.

Imunizácia živými vakcínami môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným
imunitným systémom. Z tohto dôvodu sa imunizácia živými vakcínami
neodporúča.

Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Leukeranu (pozri 6.6. Špeciálne
opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom).

Monitorovanie:
Pretože Leukeran môže spôsobiť ireverzibilný útlm kostnej drene, u
pacientov sa musí počas liečby pozorne sledovať krvný obraz.

Leukeran v terapeutickej dávke spôsobuje útlm lymfocytov a má menší účinok
na neutrofily a krvné doštičky a na hladinu hemoglobínu.

Prerušenie liečby Leukeranom nie je nutné ihneď pri prvých známkach poklesu
neutrofilov, ale musí sa pamätať na to, že pokles môže pokračovať počas
desiatich a viac dní po poslednej dávke.

Leukeran sa nemá dávať pacientom, ktorí v poslednej dobe podstúpili
rádioterapiu alebo dostávali iné cytotoxické látky.

Ak je prítomná lymfocytárna infiltrácia kostnej drene, alebo ak je kostná
dreň hypoplastická, nemá denná dávka prekročiť 0,1 mg/kg telesnej
hmotnosti.

Deti s nefrotickým syndrómom, pacienti so schémou s vysokými pulznými
dávkami a pacienti s ochorením záchvatov kŕčov v anamnéze musia byť počas
podávania Leukeranu dôsledne sledovaní, pretože im hrozí zvýšené riziko
vzniku epileptického záchvatu.

Mutagenita a karcinogenita:
Bolo dokázané, že chlorambucil u človeka spôsobuje chromatidové alebo
chromozomálne poškodenie.

Boli hlásené akútne sekundárne hematologické malignity (zahŕňajúce leukémiu
a myelodysplastický syndróm), hlavne po dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8.
Nežiaduce účinky).

Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovárií, ktoré dostali alkylačné látky
s pacientkami, ktoré ich nedostali, sa ukázalo, že používanie alkylačných
látok, vrátane chlorambucilu, signifikantne zvyšuje incidenciu akútnej
leukémie.

Akútna myelogénna leukémia bola hlásená u malej časti pacientov, ktorí
dostávali chlorambucil dlhodobo ako adjuvantnú terapiu pri rakovine
prsníka.

Pri podávaní chlorambucilu sa musí zvážiť riziko leukémie s možným
terapeutickým významom (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie
U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými
vakcínami (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Analógy purínových nukleozidov (ako napríklad fludarabín, pentostatín
a kladribín) zvyšujú cytotoxicitu chlorambucilu /in vitro/; avšak klinický
význam tohto zistenia nie je známy.

4.6 Gravidita a laktácia
/Účinky na fertilitu/
Chlorambucil môže spôsobiť supresiu ovariálnej funkcie a bola popísaná
amenorea po liečbe chlorambucilom.

Bola pozorovaná azoospermia ako následok liečby chlorambucilom, aj keď sa
predpokladá, že k tomuto účinku je potrebná celková dávka najmenej 400 mg.

Rôzne stupne obnovenia spermatogenézy boli hlásené u pacientov s lymfómom
po liečbe chlorambucilom v celkovej dávke 410 až 2600 mg.


Teratogenita

Podobne ako iné cytotoxické látky aj Leukeran je potencionálne
teratogénny (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).


Gravidita

Počas gravidity sa má vždy, keď je to možné, zabrániť použitiu
chlorambucilu, hlavne v prvom trimestri. V individuálnych prípadoch sa musí
zvážiť pomer medzi možným ohrozením plodu a očakávaným prínosom pre matku.

Ak niektorý z partnerov užíva Leukeran, má mu byť odporučená adekvátna
antikoncepcia, podobne ako pri ostatných cytotoxických chemoterapiách.


Laktácia

Matky užívajúce Leukeran nemajú dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú údaje.

8. Nežiaduce účinky
Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá sa môže
použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Nežiaduce
účinky sa môžu líšiť vo výskyte v závislosti od užitej dávky a tiež od
toho, či bola podaná v kombinácii s ďalšími terapeutickými látkami.

Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: Veľmi časté
(?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1000 až <1/100),
zriedkavé (?1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty
a polypy)
Časté: Akútne sekundárne hematologické malignity (hlavne leukémia
a myelodysplastický syndróm), predovšetkým po dlhodobej
liečbe.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, pancytopénia
alebo
útlm kostnej drene.
Časté: Anémia.
Veľmi zriedkavé: Ireverzibilné zlyhanie kostnej drene.

Aj keď sa myelosupresia vyskytuje často, zvyčajne je reverzibilná, ak je
chlorambucil včas vysadený.

Poruchy imunitného systému
Menej časté: Vyrážka.
Zriedkavé: Alergické reakcie, ako sú urtikária a angioneurotický edém, po
podaní počiatočných alebo následných dávok. Stevensov-
Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri
Poruchy kože a podkožného tkaniva).

V zriedkavých prípadoch bola hlásená progresia kožnej výražky do závažných
stavov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej
nekrolýzy.

Poruchy nervového systému
Časté: Epileptické záchvaty u detí s nefrotickým syndrómom.
Zriedkavé: Epileptické záchvaty*, fokálne a/alebo generalizované, u detí a
dospelých, ktorí užívali denné terapeutické dávky alebo
vysoké pulzné dávkovacie schémy chlorambucilu.
Veľmi zriedkavé: Poruchy hybnosti zahŕňajúce tremor, zášklby a
myoklóniu bez kŕčov. Periférna neuropatia.

*Pacienti s epileptickými záchvatmi v anamnéze môžu byť obzvlášť citliví.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: Intersticiálna pľúcna fibróza, intersticiálna
pneumónia.

U pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou s dlhodobým užívaním
chlorambucilu bola zriedkavo hlásená ťažká intersticiálna pľúcna fibróza.
Pľúcna fibróza môže byť reverzibilná po vysadení chlorambucilu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Gastrointestinálne poruchy ako sú nauzea a dávenie, hnačka
a ulcerácie v ústnej dutine.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatotoxicita, žltačka.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Vyrážka.
Zriedkavé: Alergické reakcie, ako sú urtikária a angioneurotický edém, po
podaní počiatočných alebo následných dávok. Stevensov-
Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri
Poruchy imunitného systému).

V zriedkavých prípadoch bola hlásená progresia kožnej výražky do závažných
stavov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej
nekrolýzy.

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: Sterilná cystitída.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Lieková horúčka.

4.9. Predávkovanie.
/Známky a príznaky/
Reverzibilná pancytopénia bola hlavným nálezom po neúmyselnom predávkovaní
chlorambucilom.
Tiež sa vyskytla neurologická toxicita od agitovaného správania a ataxie až
po opakované záchvaty typu grand mal.

/Liečba/
Pretože nie je známe žiadne antidotum, musí sa pozorne sledovať krvný obraz
a musia byť začaté všeobecné podporné opatrenia s primeranou transfúziou
krvi v prípade potreby.


5. FARMAKOLOGICLÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
ATC: L01AA02. Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum.

Mechanizmus účinku
Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, ktorý účinkuje ako
dvojfunkčná alkylačná látka. Navyše k interferencii s replikáciou DNA
chlorambucil indukuje apoptózu buniek prostredníctvom akumulácie
cytosólového génu p53 a následnej aktivácie promótora apoptózy (génu Bax).

Farmakodynamické účinky
Cytotoxický účinok chlorambucilu sa pripisuje tak chlorambucilu, ako aj
jeho hlavnému metabolitu dusíkatému yperitu viazanému na kyselinu
fenyloctovú (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti; Metabolizmus).

Mechanizmus rezistencie
Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu a zistilo sa, že
rezistencia na dusíkaté yperity je sekundárnym dôsledkom: zmien
v transporte týchto látok a ich metabolitov sprostredkovaných rôznymi
proteínmi vyvolávajúcimi rezistenciu na viaceré liečivá, zmien v kinetike
priečnych väzieb v DNA tvorených týmito látkami a zmien v apoptóze
a zmenenej reparačnej aktivity DNA. Chlorambucil nie je substrátom proteínu
1 vyvolávajúceho rezistenciu na viaceré liečivá (/multi-resistant protein/
/1/ - MRP1 alebo ABCC1), ale jeho glutatiónové konjugáty sú súbstrátmi MRP1
(ABCC1) a MRP2 (ABCC2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
/Absorpcia/
Chlorambucil sa dobre absorbuje pasívnou difúziou z gastrointestinálneho
traktu a dosahuje merateľné koncentrácie do 15 - 30 minút od podania.
Biologická dostupnosť perorálne podaného chlorambucilu je približne 70 % až
100 % po podaní 10 - 200 mg jednorazových dávok.
V štúdii s 12 pacientami, ktorým bol chlorambucil podávaný perorálne v
dávke približne 0,2 mg/kg, sa priemerné maximálne plazmatické koncentrácie
prispôsobené dávke (492 ± 160 ng/ml) vyskytli medzi 0,25 a 2 hodinami po
podaní.

V zhode s rýchlou, predvídateľnou absorpciou chlorambucilu sa preukázalo,
že interindividuálna variabilita plazmatickej farmakokinetiky chlorambucilu
je relatívne malá po perorálnych dávkach v rozmedzí 15 až 70 mg (2-násobná
intraindividuálna variabilita a 2- až 4-násobná interindividuálna
variabilita v hodnote AUC).

Absorpcia chlorambucilu je znížená, keď sa užíva po jedle. V štúdii
s desiatimi pacientami príjem jedla zvýšil medián času do dosiahnutia
Cmax o viac než 100 %, znížil maximálnu plazmatickú koncentráciu o viac než
50 % a znížil priemernú hodnotu AUC(0-() približne o 27 % (pozri časť 4.2.
Dávkovanie a spôsob podávania).

/Distribúcia/
Chlorambucil má distribučný objem približne 0,14 - 0,24 l/kg. Chlorambucil
sa kovalentne viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín (z
98 %) a kovalentne sa viaže na červené krvinky.

/Metabolizmus/
Chlorambucil sa intenzívne metabolizuje v pečeni prostredníctvom
monodichlóroetylácie a ?-oxidácie na dusíkatý yperit viazaný na kyselinu
fenyloctovú (/phenylacetic acid mustard/ - PAAM) ako hlavný metabolit, ktorý
má alkylačný účinok na zvieratá. Chlorambucil a PAAM sa /in vivo/ degradujú
na monohydroxyderiváty a dihydroxyderiváty. Navyše dochádza k reakcii medzi
chlorambucilom a glutatiónom, následkom ktorej sú monoglutatiónové
a diglutatiónové konjugáty chlorambucilu.
Po perorálnom podaní chlorambucilu v dávke približne 0,2 mg/kg sa
u niektorých pacientov PAAM zistila v plazme už do 15 minút a priemerná
plazmatická koncentrácia prispôsobená dávke (Cmax) v hodnote
306 ± 73 nanogramov/ml sa dosiahla do 1 až 3 hodín.

/Eliminácia/
Konečný eliminačný polčas sa pohybuje v rozmedzí 1,3 - 1,5 hodiny pri
chlorambucile a je približne 1,8 hodiny pri PAAM. Rozsah renálnej exkrécie
nezmeneného chlorambucilu alebo PAAM je veľmi nízky; pri každom z nich sa v
priebehu 24 hodín močom vylúči menej než 1 % podanej dávky, pričom zvyšok
dávky sa vylúči hlavne vo forme monohydroxyderivátov a dihydroxyderivátov.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti
/Karcinogenita, mutagenita/
Tak ako iné cytotoxické látky, chlorambucil je mutagénny v testoch
genotoxicity /in vitro/ a /in vivo/ a karcinogénny u zvierat a ľudí (pozri časť
4.4. Osibitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

/Reprodukčná toxikológia/
Dokázalo sa, že chlorambucil vyvolal u potkanov poškodenie spermatogenézy a
atrofiu semenníkov.

/Teratogenita/
Dokázalo sa, že chlorambucil spôsobil u embryí myší a potkanov po
jednorázovom podaní v dávke 4 až 20 mg/kg vývojové poruchy, ako sú krátky
alebo pokrútený chvost, mikrocefália a exencefália, poruchy vývoja prstov
vrátane ektro-, brachy-, syn- a polydaktýlie a poruchy vývoja dlhých kostí
ako sú nedostatočná dĺžka kostí, chýbanie jednej alebo viacerých zložiek,
celková absencia osifikačných miest. U potkaních mláďat spôsobila
jednorazová intraperitoneálna injekcia chlorambucilu v rozsahu 3 až 6 mg/kg
aj poruchy obličiek.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
cellulosum microcristallinum
lactosum
silica colloidalis anhydrica
acidum stearicum.

Filmotvorné pomocné látky:
opadry brown YS-1-16655-A

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti
3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v suchu, pri teplote 2(C až 8(C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
Sklenená liekovka z hnedého skla, s uzáverom z plastickej hmoty, papierová
škatuľa, písomná informácia pre používateľov.
2 mg x 25,
2 mg x 100.

6.6. Špeiálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom
Bezpečné zaobchádzanie :
S Leukeranom sa má zaobchádzať podľa smerníc o zaobchádzaní s cytotoxickými
liekmi s ohľadom na bežné lokálne odporúčania a predpisy.
Tablety Leukeranu sa nesmú deliť. Pri narábaní s Leukeranom nevzniká žiadne
nebezpečenstvo za predpokladu, že vonkajší obal tablety je neporušený.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Laboratoires Genopharm, Saint-Thibault-des-Vignes, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0227/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
26.7.2000

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2011