Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2010/04478

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

NOPRETENS HCTZ 50/12,5 mg
filmom obalené tablety
losartan (draselná soľ) a hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Nopretens HCTZ a na čo sa používa
2. Skôr ako Nopretens HCTZ užijete
3. Ako užívať Nopretens HCTZ
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Nopretens HCTZ
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE NOPRETENS HCTZ A NA ČO SA POUŽÍVA

Nopretens HCTZ je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II
(losartanu) a diuretika (hydrochlorotiazidu).
Nopretens HCTZ je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie (vysokého
krvného tlaku).


2. SKÔR AKO UŽIJETE NOPRETENS HCTZ
Neužívajte Nopretens HCTZ
- ak ste alergický (precitlivený) na losartan a/alebo hydrochlorotiazid
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku;
- ak ste alergický (precitlivený) na iné látky odvodené od sulfónamidov
(napr. iné tiazidy, niektoré antibakteriálne lieky, ako je
kotrimoxazol, ak si nie ste istý, obráťte sa na svojho lekára);
- ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, alebo plánujete
otehotnieť (pozri tiež „Tehotenstvo a dojčenie“);
- ak dojčíte;
- ak máte ťažké poškodenie funkcie pečene;
- ak máte ťažké poškodenie funkcie obličiek alebo Vaše obličky netvoria
moč;
- ak máte nízke hladiny draslíka, sodíka alebo vysoké hladiny vápnika,
ktoré nie je možné upraviť liečbou;
- ak trpíte dnou.



Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Nopretensu HCTZ

- ak u Vás v minulosti došlo k opuchu tváre, pier, hrdla alebo jazyka;
- ak užívate diuretiká (lieky na odvodnenie);
- ak držíte diétu so zníženým obsahom soli;
- ak máte alebo ste mali ťažké vracanie a/alebo hnačku;
- ak máte srdcové zlyhanie;
- ak máte úzke tepny vedúce do obličiek (stenóza renálnej artérie) alebo
máte len jednu funkčnú obličku alebo ste nedávno podstúpili
transplantáciu obličky;
- ak máte zúženie tepien (aterosklerózu), anginu pectoris (bolesť na
hrudníku v dôsledku slabej funkcie srdca);
- ak máte „aortálnu stenózu alebo stenózu mitrálnej chlopne“ (zúženie
chlopní srdca) alebo „hypertrofickú kardiomyopatiu“ (ochorenie
spôsobujúce zhrubnutie srdcového svalu);
- ak ste diabetik;
- ak ste mali dnu;
- ak máte alebo ste mali alergické ochorenie, astmu alebo ochorenie,
ktoré spôsobuje bolesť kĺbov, kožné vyrážky a horúčku (systémový lupus
erythematosus);
- ak máte vysoké hladiny vápnika alebo nízke hladiny draslíka alebo ste
na diéte s nízkym obsahom draslíka;
- ak potrebujete podstúpiť anestéziu (aj u zubára) alebo pred
chirurgickým zákrokom, alebo ak si idete dať urobiť testy na kontrolu
funkcie prištítnej žľazy, musíte lekárovi alebo lekárskemu personálu
oznámiť, že užívate tablety s draselnou soľou losartanu
a hydrochlorotiazidom;
- ak trpíte primárnym hyperaldosteronizmom (syndróm spojený so zvýšeným
vylučovaním hormónu aldosterónu prostredníctvom nadobličkovej žľazy,
ktorý je spôsobený abnormalitami v žľaze).

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Diuretiká ako je hydrochlorotiazid, ktorý sa nachádza v Nopretense HCTZ, sa
môžu ovplyvňovať s inými liekmi. Lieky obsahujúce lítium sa nesmú užívať
s Nopretensom HCTZ bez dôkladného dohľadu Vášho lekára. Ak užívate doplnky
draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík alebo lieky šetriace draslík, iné
diuretiká (močopudné lieky), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na
liečbu dny, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na cukrovku (perorálne
lieky alebo inzulíny), môže byť vhodné vykonanie osobitných preventívnych
opatrení (napr. krvných testov). Je tiež dôležité, aby Váš lekár vedel, či
užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu
rakoviny, lieky proti bolesti, lieky na liečbu plesňových infekcií alebo
lieky na artritídu, živice používané na vysoký cholesterol ako je
cholestyramín, lieky, ktoré uvoľňujú svaly, tablety na spanie, omamné látky
ako je morfín, „presorické amíny“ ako je adrenalín alebo iné lieky tej
istej skupiny; (perorálne lieky na cukrovku alebo inzulíny).

Informujte tiež, prosím, svojho lekára o tom, že užívate Nopretens HCTZ, ak
sa zvažuje podanie kontrastnej jódovej látky.

Užívanie Nopretensu HCTZ s jedlom a nápojmi
Počas užívania týchto tabliet sa neodporúča konzumovať alkohol: alkohol
a tablety Nopretens HCTZ si môžu navzájom zvyšovať účinok.
Nadmerné množstvá soli môžu rušiť účinok tabliet Nopretens HCTZ.

Nopretens HCTZ sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.


Tehotenstvo a dojčenie
Počas prvých 12 týždňov tehotenstva neužívajte Nopretens HCTZ a vôbec ho
nesmiete užívať po 13. týždni, pretože jeho použitie v tehotenstve môže mať
možné škodlivé účinky na dieťa.
Ak otehotniete počas užívania Nopretensu HCTZ, ihneď o tom informujte
svojho lekára. Pred plánovaným tehotenstvom sa má prejsť na vhodnú náhradnú
liečbu.
Ak dojčíte, nesmiete užívať Nopretens HCTZ.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo
lekárnikom.

Použitie u detí a adolescentov
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Nopretensu HCTZ u detí. Preto sa
Nopretens HCTZ nemá podávať deťom.

Použitie u starších pacientov
Nopretens HCTZ účinkuje rovnako dobre a je rovnako dobre znášaný väčšinou
starších a mladších dospelých pacientov. Väčšina starších pacientov
potrebuje rovnakú dávku ako mladší pacienti.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Keď začnete liečbu týmto liekom, nevykonávajte činnosti, ktoré si vyžadujú
osobitnú pozornosť (napríklad vedenie vozidla alebo obsluha nebezpečných
strojov), kým nebudete vedieť, ako znášate tento liek.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Nopretensu HCTZ
Tento liek obsahuje 61,50 mg monohydrátu laktózy. Ak Vám lekár povedal, že
máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako
začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ NOPRETENS HCTZ

Vždy užívajte Nopretens HCTZ presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.
O vhodnej dávke Nopretensu HCTZ rozhodne lekár na základe Vášho ochorenia
a toho, či užívate iné lieky. Je dôležité pokračovať v užívaní Nopretensu
HCTZ tak dlho, ako Vám ho lekár predpisuje, aby sa zaistila neprerušená
kontrola Vášho krvného tlaku.

Pacienti s vysokým krvným tlakom

Zvyčajná dávka na regulovanie krvného tlaku počas 24 hodín je pre väčšinu
pacientov 1 tableta Nopretensu HCTZ raz denne. Dávku možno zvýšiť i na 2
tablety Nopretensu HCTZ raz denne.
Maximálna denná dávka sú 2 tablety Nopretensu HCTZ.

Ak užijete viac Nopretensu HCTZ, ako máte
V prípade predávkovania sa okamžite spojte so svojím lekárom, aby Vám mohla
byť rýchlo poskytnutá lekárska pomoc. Predávkovanie môže spôsobiť pokles
krvného tlaku, búšenie srdca, pomalý tep, zmeny zloženia krvi
a dehydratáciu.

Ak zabudnete užiť Nopretens HCTZ
Snažte sa užívať Nopretens HCTZ denne podľa predpisu. Ak však vynecháte
dávku, neužívajte dvojnásobnú dávku. Len sa vráťte k svojmu obvyklému
režimu.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Nopretens HCTZ môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás vyskytne nasledovné, prestaňte užívať Nopretens HCTZ a okamžite
sa spojte so svojím lekárom alebo navštívte pohotovostné oddelenie
v najbližšej nemocnici:

Ťažká alergická reakcia (vyrážka, svrbenie, opuch tváre, pier, úst alebo
hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní).

Toto je závažný, ale zriedkavý vedľajší účinok, ktorý postihuje viac ako 1
z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000 pacientov. Môže byť potrebná
rýchla lekárska pomoc alebo hospitalizácia.
Boli hlásené nasledovné vedľajšie účinky:
/Časté (postihujúce menej ako jednu osobu z 10, ale viac ako jednu osobu/
/zo 100):/
- kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, upchatý nos, zápal prínosových
dutín, ochorenie prínosovej dutiny,
- hnačka, bolesť brucha, nutkanie na vracanie, porucha trávenia,
- svalová bolesť alebo kŕče, bolesť nohy, bolesť chrbta,
- nespavosť, bolesť hlavy, závrat,
- slabosť, únava, bolesť na hrudníku,
- zvýšené hladiny draslíka (ktoré môžu spôsobiť nepravidelný srdcový
rytmus), znížené hladiny hemoglobínu.

/Menej časté (postihujúce menej ako jednu osobu zo 100, ale viac ako jednu/
/osobu z 1 000):/
- anémia, červené alebo hnedasté škvrny na koži (niekedy obzvlášť na
chodidlách, nohách, rukách a zadku, spojené s bolesťou kĺbov, opuchom
rúk a chodidiel a bolesťou žalúdka), podliatiny, zníženie počtu bielych
krviniek, problémy so zrážanlivosťou a podliatiny,
- strata chuti do jedla, zvýšenie hladín kyseliny močovej alebo zrejmá
dna, zvýšenie hladín cukru v krvi, hladiny elektrolytov v krvi mimo
normy,
- úzkosť, nervozita, panická porucha (opakované záchvaty paniky),
zmätenosť, depresia, sny mimo normu, poruchy spánku, ospalosť,
zhoršenie pamäte,
- mravčenie alebo podobné pocity, bolesť v končatinách, tras, migréna,
mdloby,
- rozmazané videnie, pálenie alebo pichanie v očiach, zápal spojovky,
zhoršenie videnia, žlté videnie,
- zvonenie, bzučanie, hučanie alebo šelest v ušiach,
- nízky krvný tlak, ktorý môže byť spojený so zmenami v držaní tela
(pocity závratov alebo slabosti, keď vstávate), angina pectoris (bolesť
na hrudníku), nepravidelný srdcový tep, mozgovocievna príhoda (TIA,
„malá mŕtvica“), infarkt, búšenie srdca,
- zápal krvných ciev, ktorý je často spojený s kožnou vyrážkou alebo
podliatinami,
- bolesť hrdla, dýchavičnosť, zápal priedušiek, zápal pľúc, voda
v pľúcach (čo spôsobuje ťažkosti pri dýchaní), krvácanie z nosa, výtok
z nosa, upchanie nosa,
- zápcha, vetry, podráždenie žalúdka, žalúdočné kŕče, vracanie, sucho
v ústach, zápal slinnej žľazy, bolesť zubov,
- žltačka (zožltnutie očí a kože), zápal pankreasu,
- žihľavka, svrbenie, zápal kože, vyrážka, sčervenanie kože, citlivosť na
svetlo, suchá koža, nával horúčavy, potenie, vypadávanie vlasov,
- bolesť v ramenách, pleciach, bedrách, kolenách alebo iných kĺboch,
opuch kĺbov, stuhnutosť, svalová slabosť,
- časté močenie aj počas noci, funkcia obličiek mimo normy vrátane zápalu
obličiek, infekcia močových ciest, cukor v moči,
- znížená sexuálna chuť, impotencia,
- opuch tváre, horúčka.

/Zriedkavé (viac ako 1 z 10 000 pacientov a menej ako 1 z 1 000 pacientov)/
- hepatitída (zápal pečene), funkčné pečeňové testy mimo normy.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ NOPRETENS HCTZ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Uchovávajte pri teplote do 30 şC.

Nepoužívajte Nopretens HCTZ po dátume exspirácie (označené ako použiteľné
do (EXP)), ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Nopretens HCTZ obsahuje:
Liečivá sú draselná soľ losartanu a hydrochlorotiazid.
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 50 mg draselnej soli losartanu a 12,5
mg hydrochlorotiazidu.

Ďalšie zložky sú:
/Jadro tablety/:
mikrokryštalická celulóza,
monohydrát laktózy,
predželatínovaný kukuričný škrob,
natrium-glykolát škrobu (typ A),
magnéziumstearát.
/Obal tablety:/
hyprolóza (E463),
hypromelóza 6cP (E464),
oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Nopretens HCTZ a obsah balenia
filmom obalené tablety

Nopretens HCTZ sú biele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety
s približnými rozmermi 13,7 x 6,7 mm a deliacou ryhou na obidvoch stranách.

Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

ICN Polfa Rzeszów S.A.,
Przemysłowa 2,
35-959 Rzeszów, Poľsko

Výrobca
Specifar S.A., Atény, Grécko
&
ICN Polfa Rzeszów S.A., Rzeszów, Poľsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

BG: Nopretens Plus H 50 mg/12.5 mg
HU: Valezaar HCT 50 mg/12.5 mg
RO: Valezaar Plus 50 mg/12.5 mg
SK: Nopretens HCTZ 50/12,5 mg
CZ: Nopretens Plus H 50/12,5

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vo
februári 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2010/04478

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Nopretens HCTZ 50/12,5 mg



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje ako liečivá 50 mg losartanu (ako draselnú soľ)
a 12,5 mg hydrochlorotiazidu (HCTZ).

Pomocné látky:

Každá tableta obsahuje 61,50 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Nopretens HCTZ 50/12,5 mg:
Biele oválne dvojvypuklé filmom obalené tablety s rozmermi približne 13,7 x
6,7 mm s deliacou ryhou na obidvoch stranách.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nopretens HCTZ je indikovaný na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov,
ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným losartanom alebo
hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Nopretens HCTZ sa môže podávať s inými antihypertenzívami.
Tablety Nopretensu HCTZ sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.
Nopretens HCTZ sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Hypertenzia
Losartan a hydrochlorotiazid nie je určený na použitie ako počiatočná
terapia, ale u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný
samotnou draselnou soľou losartanu alebo hydrochlorotiazidom.

Odporúča sa titrácia dávky s jednotlivými zložkami (losartan
a hydrochlorotiazid).

Ak je to klinicky vhodné, u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne
kontrolovaný, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú
kombináciu.

Zvyčajná udržiavacia dávka Nopretensu HCTZ je jedna tableta Nopretensu HCTZ
(losartan 50 mg/ HCTZ 12,5 mg) jedenkrát denne. Pacientom, ktorí
neodpovedajú adekvátne na Nopretens HCTZ, je možné zvýšiť dávku na dve
tablety Nopretensu HCTZ jedenkrát denne. Maximálna dávka sú dve tablety
Nopretensu HCTZ jedenkrát denne. Vo všeobecnosti sa antihypertenzný účinok
dosiahne v priebehu troch až štyroch týždňov od začiatku liečby.

Použitie u pacientov s renálnym poškodením a hemodialyzovaných pacientov
U pacientov so stredne ťažkým renálnym poškodením (t.j. klírens kreatinínu
30-50 ml/min) nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Tablety
s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúčajú u hemodialyzovaných
pacientov. Tablety s losartanom/HCTZ sa nesmú používať u pacientov s ťažkým
renálnym poškodením (t.j. klírens kreatinínu <30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu
Deplécia objemu a/alebo sodíka sa má pred podávaním tabliet
s losartanom/HCTZ korigovať.

Použitie u pacientov s hepatálnym poškodením
Losartan/HCTZ je u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov
U starších pacientov nie je zvyčajne potrebná úprava dávky.

Použitie u detí a adolescentov (<18 rokov)
Nie sú žiadne skúsenosti u detí a adolescentov. Preto sa
losartan/hydrochlorotiazid nemá podávať deťom a adolescentom.


4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na losartan, na liečivá odvodené od sulfónamidov (ako je
hydrochlorotiazid) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok;
- hypokaliémia alebo hyperkalciémia rezistentná na liečbu;
- ťažké hepatálne poškodenie, cholestáza a obštrukčné ochorenia žlčových
ciest;
- refraktérna hyponatriémia;
- symptomatická hyperurikémia/dna;
- 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6);
- laktácia (pozri časť 4.6);
- ťažké renálne poškodenie (t.j. klírens kreatinínu <30 ml/min);
- anúria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Losartan

/Angioedém/
Pacienti s angioedémom (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) v anamnéze
sa majú starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

/Hypotenzia a deplécia intravaskulárneho objemu/
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka z dôvodu prudkej liečby
diuretikami, následkom obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo
vracania sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej
dávke. Takéto stavy sa majú korigovať pred podaním Nopretensu HCTZ (pozri
časti 4.2 a 4.3).

/Nerovnováhy elektrolytov/
Nerovnováhy elektrolytov sú časté u pacientov s poškodením obličiek
s diabetom alebo bez diabetu a majú sa liečiť. Preto sa majú pozorne
sledovať plazmatické koncentrácie draslíka a hodnoty klírensu kreatinínu,
obzvlášť starostlivo majú byť monitorovaní pacienti so srdcovým zlyhaním
a klírensom kreatinínu medzi 30-50 ml/min.

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, suplementov draslíka a náhrad
solí obsahujúcich draslík s losartanom/hydrochlorotiazidom sa neodporúča
(pozri časť 4.5).

/Poškodenie funkcie pečene/
Na základe farmakokinetických údajov, ktoré poukazujú na signifikantne
zvýšené plazmatické koncentrácie losartanu u cirhotických pacientov, sa má
Nopretens HCTZ používať u pacientov s miernym až stredne ťažkým hepatálnym
poškodením v anamnéze s opatrnosťou. U pacientov s ťažkým hepatálnym
poškodením nie je žiadna terapeutická skúsenosť s losartanom. Preto je
Nopretens HCTZ u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením kontraindikovaný
(pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

/Poškodenie funkcie obličiek/
V dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli hlásené
zmeny vo funkcii obličiek vrátane zlyhania obličiek (najmä u pacientov,
u ktorých funkcia obličiek závisí od renín-angiotenzín-aldosterónového
systému, ako sú pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou alebo pacienti
s už existujúcou renálnou dysfunkciou).

Tak ako u iných liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový
systém, boli u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo
stenózou artérie solitárnej obličky hlásené zvýšenia močoviny v krvi
a kreatinínu v sére; tieto zmeny renálnej funkcie môžu byť po vysadení
liečby reverzibilné. U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie
alebo stenózou artérie solitárnej obličky sa má losartan používať
s opatrnosťou.

/Transplantácia obličky/
Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky.

/Primárny hyperaldosteronizmus/
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na
antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície renín-
angiotenzínového systému. Preto sa použitie tabliet Nopretens HCTZ
neodporúča.

/Koronárna choroba srdca a cerebrovaskulárne ochorenie/
Tak ako pri iných antihypertenzívach, enormné zníženie krvného tlaku
u pacientov s ischemickým kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením
by mohlo viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

/Srdcové zlyhanie/
U pacientov so srdcovým zlyhaním s poškodením funkcie obličiek alebo bez
poškodenia funkcie obličiek je tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú
renín-angiotenzínový systém, riziko vzniku ťažkej arteriálnej hypotenzie
a (často akútneho) renálneho poškodenia.

/Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická/
/kardiomyopatia/
Tak ako pri iných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou
stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná
osobitná opatrnosť.

/Etnické rozdiely/
Podľa pozorovaní inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, losartan
a iní antagonisty angiotenzínu sú očividne menej účinní pri znižovaní
krvného tlaku u černochov ako u ľudí s inou farbou pleti, potenciálne
z dôvodu vyššej prevalencie nízkych hladín renínu v populácii hypertenzných
pacientov čiernej pleti.

/Gravidita/
Nopretens HCTZ sa nemá začať užívať počas gravidity. Pokiaľ nie je
pokračujúca liečba losartanom/HTCZ považovaná za nevyhnutnú, pacientky
plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu,
ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak je už
gravidita diagnostikovaná, terapia Nopretensom HCTZ sa má okamžite prerušiť
a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna liečba (pozri časti 4.3
a 4.6).

Hydrochlorotiazid

/Hypotenzia a nerovnováha elektrolytov/tekutín/
Tak ako pri každej antihypertenznej liečbe, u niektorých pacientov sa môže
vyskytnúť symptomatická hypotenzia. U pacientov sa majú sledovať klinické
príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov, napr. deplécia objemu,
hyponatriémia, hypochloremická alkalóza, hypomagneziémia alebo
hypokaliémia, ku ktorým môže dôjsť počas pridruženej hnačky alebo vracania.
U týchto pacientov sa majú vo vhodných intervaloch periodicky stanovovať
elektrolyty v sére. U edematóznych pacientov môže dôjsť v horúcom počasí
k dilučnej hyponatriémii.

/Metabolické a endokrinné účinky/
Liečba tiazidmi môže porušiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava
dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu (pozri časť 4.5). Počas liečby
tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Tiazidy môžu znížiť exkréciu vápnika močom a môžu zapríčiniť intermitentné
a mierne zvýšenie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom
latentného hyperparatyreoidizmu. Pred uskutočnením testu funkcie prištítnej
žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Terapia tiazidovými diuretikami môže byť spojená so zvýšením hladín
cholesterolu a triglyceridov.

Terapia tiazidmi môže u niektorých pacientov vyvolať hyperurikémiu a/alebo
dnu. Pretože losartan znižuje kyselinu močovú, v kombinácii
s hydrochlorotiazidom tlmí hyperurikémiu navodenú diuretikom.

/Hepatálne poškodenie/
U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením
pečene sa majú tiazidy používať s opatrnosťou, keďže môžu spôsobiť
intrahepatálnu cholestázu, a keďže malé zmeny rovnováhy tekutín
a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.

Nopretens HCTZ je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým hepatálnym
poškodením (pozri časti 4.3 a 5.2).

/Iné/
U pacientov užívajúcich tiazidy sa môžu vyskytnúť reakcie precitlivenosti
bez ohľadu na anamnézu alergie alebo bronchiálnej astmy. Pri užívaní
tiazidov bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus
erythematosus.

/Pomocná látka/
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. (pozri časť 6.1)


4.5 Liekové a iné interakcie

Losartan

Zistilo sa, že rifampicín a flukonazol znižujú hladiny aktívneho
metabolitu. Klinické dôsledky týchto interakcií sa nehodnotili.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré blokujú angiotenzín II alebo jeho účinky,
súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu,
triamterénu, amiloridu), suplementov draslíka alebo náhrad solí
obsahujúcich draslík môže viesť k zvýšeniu draslíka v sére. Súbežné
užívanie sa neodporúča.

Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú vylučovanie sodíka, môže dôjsť
k zníženiu exkrécie lítia. Preto, ak majú byť s antagonistami receptora
angiotenzínu II súbežne podávané soli lítia, majú sa starostlivo
monitorovať hladiny lítia v sére.

Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú zároveň s nesteroidovými
protizápalovými liekmi (NSA, t.j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou
acetylsalicylovou v protizápalových dávkach) a neselektívnymi NSA, môže
dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie antagonistov
angiotenzínu II alebo diuretík a NSA môže viesť k zvýšenému riziku
zhoršenia renálnej funkcie vrátane možného akútneho renálneho zlyhania
a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s preexistujúcou slabou
renálnou funkciou. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, zvlášť
u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po
nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť
monitorovanie renálnej funkcie.

U niektorých pacientov s poškodenou renálnou funkciou, ktorí sú liečení
nesteroidnými antiflogistikami vrátane selektívnych inhibítorov
cyklooxygenázy-2, môže súbežné podávanie s antagonistami receptora
angiotenzínu II viesť k ďalšiemu zhoršeniu renálnej funkcie. Tieto účinky
sú zvyčajne reverzibilné.

Iné látky vyvolávajúce hypotenziu, ako sú tricyklické antidepresíva,
antipsychotiká, baklofén, amifostín: súbežné použitie s týmito liekmi,
ktoré znižujú krvný tlak ako hlavný alebo vedľajší účinok, môže zvýšiť
riziko hypotenzie.

Hydrochlorotiazid

Pri súbežnom podávaní môžu s tiazidovými diuretikami vyvolať interakciu
nasledovné lieky:

/Alkohol, barbituráty, narkotiká alebo antidepresíva:/
Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

/Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín):/
Liečba tiazidom môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava
dávkovania antidiabetika. Metformín sa má používať s opatrnosťou z dôvodu
rizika laktátovej acidózy navodenej možným zlyhaním renálnej funkcie,
spojeným s hydrochlorotiazidom.

/Iné antihypertenzíva:/
Aditívny účinok.

/Cholestyramín a kolestipolové živice:/
V prítomnosti aniónomeničových živíc dochádza k zhoršeniu absorpcie
hydrochlorotiazidu. Jednotlivé dávky cholestyramínových alebo
kolestipolových živíc viažu hydrochlorotiazid a znižujú jeho absorpciu
z gastrointestinálneho traktu až o 85 % (cholestyramínové živice) a o 43 %
(kolestipolové živice).

/Kortikosteroidy, ACTH:/
Zintenzívnenie deplécie elektrolytov, najmä hypokaliémie.

/Presorické amíny (napr. adrenalín):/
Možné zníženie odpovede na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa
znemožnilo ich použitie.

/Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín):/
Možné zvýšenie odpovede na myorelaxans.

/Lítium:/
Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú riziko lítiovej toxicity;
súčasné užívanie sa neodporúča.

/Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol):/
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurík, pretože hydrochlorotiazid
môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie
dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže
zvýšiť výskyt reakcií precitlivenosti na alopurinol.

/Anticholinergiká (napr. atropín, biperidín):/
Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením
gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

/Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát):/
Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zosilňovať ich
myelosupresívne účinky.

/Salicyláty:/
V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zväčšiť toxický
účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

/Metyldopa:/
Pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy sa vyskytli ojedinelé
hlásenia hemolytickej anémie.

/Cyklosporín:/
Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií
ako pri dne.

/Digitálisové glykozidy:/
Tiazidom vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať nástup
digitálisom vyvolaných srdcových arytmií.

/Lieky, ktoré sú ovplyvnené poruchami draslíka v sére:/
Pri podávaní losartanu/hydrochlorotiazidu s liekmi, ktoré sú ovplyvnené
poruchami draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi
a antiarytmikami) a pri nasledovných liekoch vyvolávajúcich /torsades de/
/pointes/ (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), keďže
hypokaliémia je predispozičným faktorom /torsades de pointes/ (ventrikulárnej
tachykardie), sa odporúča pravidelné monitorovanie draslíka v sére a EKG:

- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid,
ibutilid),
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín,
levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid,
amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v.,
halofantrín, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i.v.).

/Soli vápnika:/
Tiazidové diuretiká môžu v dôsledku zníženia exkrécie zvýšiť hladiny
vápnika v sére. Ak je nutné predpísať suplementy vápnika, majú sa
monitorovať hladiny vápnika v sére a dávka vápnika sa má podľa nich
upraviť.

/Interakcie s laboratórnymi vyšetreniami:/
Vzhľadom na svoje účinky na metabolizmus kalcia môžu tiazidy interferovať
s testami funkcie prištítnej žľazy (pozri časť 4.4).

/Karbamazepín:/
Riziko symptomatickej hyponatriémie. Vyžaduje sa klinické a biologické
monitorovanie.

/Kontrastná jódová látka:/
V prípade diuretikami navodenej dehydratácie je zvýšené riziko akútneho
renálneho zlyhania, obzvlášť pri vysokých dávkach jódovej látky.
Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

/Amfotericín B (parenterálny), kortikosteroidy, ACTH alebo stimulačné/
/laxatíva:/
Hydrochlorotiazid môže zosilniť nerovnováhu elektrolytov, predovšetkým
hypokaliémiu.


4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Podávanie Nopretensu HCTZ sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity
(pozri časť 4.4). Použitie Nopretensu HCTZ je kontraindikované počas 2.
a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom
počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie
rizika nemožno vylúčiť. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické
údaje o riziku pri inhibítoroch receptora angiotenzínu II (AIIRA), pre túto
skupinu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračujúca
liečba blokátorom receptora angiotenzínu II (ARB) považovaná za nevyhnutnú,
pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú
liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite.
Ak je už gravidita diagnostikovaná, terapia Nopretensom HCTZ sa má okamžite
prerušiť a ak je to vhodné, má sa nasadiť alternatívna terapia.

Je známe, že expozícia Nopretensom HCTZ počas druhého a tretieho trimestra
gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie,
oligohydramnión, retardáciu osifikácie lebky) a toxicitu u novorodenca
(zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3
„Predklinické údaje o bezpečnosti“).

Ak sa expozícia Nopretensom HCTZ vyskytovala od druhého trimestra
gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali Nopretens HCTZ, sa majú starostlivo sledovať
pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Skúsenosti s hydrochlorotiazidom počas gravidity sú obmedzené, obzvlášť
počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nepostačujúce.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického
mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého
a tretieho trimestra znemožňovať feto-placentárnu perfúziu a môže u plodu
a novorodenca spôsobiť účinky, ako je žltačka, porucha rovnováhy
elektrolytov a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej
hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého plazmatického objemu
a placentárnej hypoperfúzii bez prospešného účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných
žien s výnimkou zriedkavých situácií, pri ktorých sa nemôže použiť žiadna
iná alternatívna liečba.

Laktácia

Nie je známe, či sa losartan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Losartan
sa však vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov.

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka u ľudí v malých
množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúce silnú diurézu môžu
inhibovať laktáciu. Používanie hydrochlorotiazidu počas dojčenia sa
neodporúča. Ak sa hydrochlorotiazid počas dojčenia používa, majú sa podávať
najnižšie možné dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o reakciách na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však
potrebné mať na zreteli, že pri užívaní antihypertenznej terapie môže
niekedy dôjsť k závratu alebo ospanlivosti, obzvlášť na začiatku liečby
alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky
Doleuvedené nežiaduce reakcie sú náležite klasifikované podľa triedy
orgánových systémov a frekvencií podľa nasledovnej konvencie:

veľmi časté: ?1/10,
časté: ?1/100, <1/10,
menej časté: ?1/1 000, <1/100,
zriedkavé: ?1/10 000, <1/1 000,
veľmi zriedkavé: <1/10 000,
neznáme: z dostupných údajov sa nedajú stanoviť


V klinických skúškach s draselnou soľou losartanu a hydrochlorotiazidom sa
nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie charakteristické pre túto kombináciu
liečiv. Nežiaduce reakcie boli obmedzené na tie, ktoré sa už predtým
pozorovali pri draselnej soli losartanu a/alebo hydrochlorotiazide.

V kontrolovaných klinických skúškach esenciálnej hypertenzie bol závrat
jedinou hlásenou s liekom súvisiacou nežiaducou reakciou, ktorej incidencia
bola vyššia ako pri placebe u 1 % alebo viac pacientov liečených losartanom
a hydrochlorotiazidom.

Okrem týchto účinkov boli po uvedení lieku na trh hlásené nasledovné ďalšie
nežiaduce reakcie:

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Zriedkavé: hepatitída.

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Zriedkavé: hyperkaliémia, zvýšenie ALT.

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri jednej zo zložiek lieku
a môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami pri draselnej soli
losartanu/hydrochlorotiazide, sú nasledovné:

Losartan

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Neznáme: anémia, Henochova-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza.

/Poruchy imunitného systému/
Zriedkavé: anafylaktické reakcie, angioedém, urtikária.

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Menej časté: anorexia, dna.

Psychické poruchy
Časté: insomnia,
menej časté: úzkosť, úzkostná porucha, panická porucha, konfúzia, depresia,
abnormálne sny, porucha spánku, somnolencia, zhoršenie pamäte.

/Poruchy nervového systému/
Časté: bolesť hlavy, závrat,
menej časté: nervozita, parestézia, periférna neuropatia, tremor, migréna,
synkopa.

/Poruchy oka/
Menej časté: rozmazané videnie, pálenie/pichanie v oku, konjunktivitída,
zníženie zrakovej ostrosti.

/Poruchy ucha a labyrintu/
Menej časté: vertigo, tinnitus.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Menej časté: hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sternalgia, angina
pectoris, AV blok II. stupňa, cerebrovaskulárna príhoda, infarkt myokardu,
palpitácia, arytmie (atriálne fibrilácie, sínusová bradykardia,
tachykardia, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia).

/Cievne poruchy/
Menej časté: vaskulitída.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Časté: kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest, nasálna kongescia,
sínusitída, ochorenie sínusov,
menej časté: faryngeálny diskomfort, faryngitída, laryngitída, dyspnoe,
bronchitída, epistaxa, rinitída, respiračná kongescia.

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: bolesť brucha, nauzea, hnačka, dyspepsia,
menej časté: zápcha, bolesť zubov, sucho v ústach, plynatosť, gastritída,
vracanie.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Neznáme: abnormality funkcie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: alopécia, dermatitída, suchá koža, erytém, nával horúčavy,
fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, urtikária, potenie.

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: svalový kŕč, bolesť chrbta, bolesť nohy, myalgia,
menej časté: bolesť ramena, opuch kĺbu, bolesť v kolene, muskuloskeletálna
bolesť, bolesť v pleci, stuhnutosť, artralgia, artritída, koxalgia,
fibromyalgia, svalová slabosť.

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Menej časté: noktúria, časté močenie, infekcia močových ciest.

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Menej časté: znížené libido, impotencia.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Časté: asténia, únava, bolesť na hrudníku,
menej časté: edém tváre, horúčka.

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Časté: hyperkaliémia, mierne zníženie hematokritu a hemoglobínu,
menej časté: mierne zvýšenia hladín močoviny a kreatinínu v sére,
veľmi zriedkavé: zvýšenie hepatálnych enzýmov a bilirubínu.

Hydrochlorotiazid

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Menej časté: agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia,
leukopénia, purpura, trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: anafylaktická reakcia.

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Menej časté: anorexia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypokaliémia,
hyponatriémia.

/Psychické poruchy/
Menej časté: insomnia.

/Poruchy nervového systému/
Časté: cefalalgia.

/Poruchy oka/
Menej časté: prechodné rozmazané videnie, xantopsia.

/Cievne poruchy/
Menej časté: nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída).

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Menej časté: ťažkosti s dýchaním vrátane pneumonitídy a edému pľúc.

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Menej časté: sialoadenitída, spazmy, podráždenie žalúdka, nauzea, vracanie,
hnačka, zápcha.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Menej časté: ikterus (intrahepatálna cholestáza), pankreatitída.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Menej časté: fotosenzitivita, urtikária, toxická epidermálna nekrolýza.

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Menej časté: svalové kŕče.

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Menej časté: glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia,
renálne zlyhanie.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Menej časté: horúčka, závrat.


4.9 Predávkovanie

O liečbe predávkovania Nopretensom HCTZ nie sú k dispozícii žiadne
špecifické údaje. Liečba je symptomatická a podporná. Terapia Nopretensom
HCTZ sa má prerušiť a pacient má byť starostlivo monitorovaný. Medzi
odporúčané opatrenia patrí vyvolanie vracania, ak bol liek užitý nedávno,
a korekcia dehydratácie, nerovnováhy elektrolytov, hepatálnej kómy
a hypotenzie štandardnými postupmi.

Losartan
K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Najpravdepodobnejším
prejavom predávkovania by bola hypotenzia a tachykardia; k bradykardii by
mohlo dôjsť následkom parasympatickej (vagovej) stimulácie. Ak dôjde
k symptomatickej hypotenzii, má sa nasadiť podporná liečba.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

Hydrochlorotiazid
Najčastejšími pozorovanými znakmi a príznakmi sú tie, ktoré sú zapríčinené
depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia)
a dehydratácia v dôsledku nadmernej diurézy. Ak bol podaný aj digitális,
môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie.

Nebolo stanovené, do akej miery sa dá hydrochlorotiazid odstrániť
hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzívum, kombinácia obsahujúca
antagonistu receptora angiotenzínu II (typ AT1 ) a tiazidové diuretikum.

ATC kód: C09DA01

Losartan/hydrochlorotiazid

Preukázalo sa, že zložky Nopretensu HCTZ majú aditívny účinok na znižovanie
krvného tlaku, pričom znižujú krvný tlak vo väčšej miere ako jednotlivé
zložky samostatne. Predpokladá sa, že tento účinok je výsledkom
komplementárneho pôsobenia oboch zložiek. Ako dôsledok svojho diuretického
účinku, hydrochlorotiazid navyše zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu,
zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje hladiny draslíka v sére a zvyšuje
hladiny angiotenzínu II. Podanie losartanu blokuje všetky fyziologicky
relevantné účinky angiotenzínu II a prostredníctvom inhibície aldosterónu
by mohlo viesť k zníženiu úbytku draslíka vyvolaného diuretikom.

Preukázalo sa, že losartan má mierny a prechodný urikosurický účinok.
Zistilo sa, že hydrochlorotiazid spôsobuje mierne zvýšenia hladín kyseliny
močovej; kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu vedie k zmierneniu
hyperurikémie vyvolanej diuretikom.

Antihypertenzný účinok Nopretensu HCTZ pretrváva počas 24 hodín.
V klinických štúdiách trvajúcich minimálne jeden rok antihypertenzný účinok
pri kontinuálnej liečbe pretrvával. Napriek signifikantnému poklesu krvného
tlaku podanie losartanu/hydrochlorotiazidu nemalo klinicky významný účinok
na frekvenciu srdca. V klinických skúškach sa po 12 týždňoch liečby
losartanom 50 mg/hydrochlorotiazidom 12,5 mg minimálny diastolický krvný
tlak v sede znížil priemerne do 13,2 mmHg.

Nopretens HCTZ je účinný pri znižovaní krvného tlaku u mužov a žien,
černochov a ostatných rás a u mladších (<65 rokov) a starších ((65 rokov)
pacientov a je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie.

Losartan

Losartan je synteticky vyrobený perorálny antagonista receptora pre
angiotenzín II (typ AT1). Angiotenzín II, silný vazokonstriktor, je
primárny aktívny hormón renín-angiotenzínového systému a je dôležitým
determinantom patofyziológie hypertenzie. Angiotenzín II sa viaže na
AT1 receptor, ktorý sa nachádza v mnohých tkanivách (hladké svalstvo ciev,
nadobličky, obličky a srdce) a vyvoláva niekoľko dôležitých biologických
účinkov vrátane vazokonstrikcie a uvoľňovania aldosterónu. Angiotenzín II
tiež stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalu.

Losartan selektívne blokuje AT1 receptor. /In vitro/ a /in vivo/ losartan
a jeho farmakologicky aktívny metabolit – karboxylová kyselina E-3174
blokujú všetky fyziologicky relevantné účinky angiotenzínu II, bez ohľadu
na jeho zdroj alebo dráhu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinok, ani neblokuje iné hormonálne receptory
alebo iónové kanály dôležité v kardiovaskulárnej regulácii. Okrem toho
losartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzým, ktorý degraduje bradykinín.
Preto nedochádza k nárastu nežiaducich účinkov sprostredkovaných
bradykinínom.

Odstránenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu
vedie počas podávania losartanu ku zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity
(PRA). Zvýšenie PRA vedie k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II v plazme.
Napriek týmto zvýšeniam zostáva antihypertenzný účinok a supresia
koncentrácie plazmatického aldosterónu zachovaná, čo svedčí o účinnej
blokáde receptora angiotenzínu II. Po ukončení liečby losartanom hodnoty
PRA a angiotenzínu II klesli v priebehu 3 dní na svoje východiskové
hodnoty.

Losartan aj jeho hlavný aktívny metabolit majú oveľa väčšiu afinitu
k AT1 receptoru než k AT2 receptoru. Na základe porovnania hmotností je
aktívny metabolit 10- až 40-krát účinnejší ako losartan.

V štúdii osobitne navrhnutej na stanovenie incidencie kašľa u pacientov
liečených losartanom v porovnaní s pacientmi liečenými ACE inhibítormi bola
incidencia kašľa hlásená pacientmi, ktorí užívali losartan alebo
hydrochlorotiazid, podobná a bola signifikantne nižšia ako u pacientov
liečených ACE inhibítorom. Okrem toho, v celkovej analýze 16 dvojito
zaslepených klinických skúšok u 4 131 pacientov bola incidencia spontánne
hláseného kašľa u pacientov liečených losartanom podobná (3,1 %) ako
u pacientov liečených placebom (2,6 %) alebo hydrochlorotiazidom (4,1 %),
zatiaľ čo incidencia kašľa pri ACE inhibítoroch bola 8,8 %.

U nediabetických hypertenzných pacientov s proteinúriou podávanie draselnej
soli losartanu významne znižuje proteinúriu, frakčnú exkréciu albumínu
a IgG. Losartan udržiava rýchlosť glomerulárnej filtrácie a znižuje
filtračnú frakciu. Losartan spravidla spôsobuje pokles kyseliny močovej
v sére (zvyčajne <0,4 mg/dl), ktorý počas dlhodobej terapie pretrvával.

Losartan nemá účinok na autonómne reflexy a nemá trvalý účinok na
plazmatický noradrenalín.

U pacientov so zlyhaním ľavej komory vyvolali 25 mg a 50 mg dávky losartanu
pozitívne hemodynamické a neurohormonálne účinky charakterizované zvýšením
kardiálneho indexu a poklesom tlaku v zaklinení pulmonálnych kapilár,
poklesom systémovej vaskulárnej rezistencie, priemerného systémového
arteriálneho tlaku a srdcového rytmu a znížením cirkulujúcich hladín
aldosterónu a noradrenalínu. Výskyt hypotenzie bol u týchto pacientov
so zlyhaním srdca závislý od veľkosti dávky.

Štúdie hypertenzie

V kontrolovaných klinických štúdiách viedlo podávanie losartanu jedenkrát
denne pacientom s miernou až stredne ťažkou esenciálnou hypertenziou
ku štatisticky významnému poklesu systolického a diastolického krvného
tlaku. Meranie krvného tlaku 24 hodín po dávke v porovnaní s meraním 5-
6 hodín po dávke preukázalo zníženie krvného tlaku počas 24 hodín; pričom
prirodzený denný rytmus zostal zachovaný. Zníženie krvného tlaku na konci
dávkovacieho intervalu bolo 70-80 % oproti účinku pozorovanom 5-6 hodín po
dávke.

Ukončenie liečby losartanom u hypertenzných pacientov neviedlo k prudkému
zvýšeniu krvného tlaku (rebound fenomén). Napriek výraznému zníženiu
krvného tlaku nemal losartan klinicky významný účinok na srdcový rytmus.

Losartan je rovnako účinný u mužov a žien a u mladších (pod 65 rokov)
a starších hypertenzných pacientov.

Štúdia LIFE

Štúdia „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“
(LIFE) bola randomizovaná, trojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia
s 9 193 pacientami s hypertenziou vo veku 55 až 80 rokov s EKG-
dokumentovanou hypertrofiou ľavej komory. Pacienti boli randomizovaní do
skupín, v ktorých dostávali losartan 50 mg jedenkrát denne alebo atenolol
50 mg jedenkrát denne.
Ak sa nedosiahol cieľový krvný tlak (<140/90 mmHg), najskôr sa pridal
hydrochlorotiazid (12,5 mg) a ak to bolo potrebné, dávka losartanu alebo
atenololu sa následne zvýšila na 100 mg jedenkrát denne. Ak to bolo
potrebné na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pridali sa iné
antihypertenzíva okrem ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo
beta-blokátorov.

Priemerná dĺžka sledovania bola 4,8 roka.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kompozitná kardiovaskulárna morbidita
a mortalita hodnotená znížením kombinovanej incidencie kardiovaskulárnej
smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu. V oboch skupinách
došlo k signifikantnému zníženiu krvného tlaku na porovnateľné hodnoty.
U pacientov, ktorí dosiahli primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, viedla
liečba losartanom v porovnaní s atenololom k 13,0 % zníženiu rizika
(p=0,021, 95 % interval spoľahlivosti 0,77-0,98). Toto bolo spôsobené
predovšetkým znížením incidencie cievnej mozgovej príhody. Liečba
losartanom znížila riziko vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní
s atenololom o 25 % (p=0,001, 95 % interval spoľahlivosti 0,63-0,89).
Výskyt kardiovaskulárnej smrti a infarktu myokardu sa medzi týmito
liečebnými skupinami signifikantne nelíšil.


Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného
účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny
tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujúc exkréciu
sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok
hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú aktivitu
renínu a zvyšuje sekréciu aldosterónu s následnými zvýšeniami úbytku
draslíka a bikarbonátu v moči a zníženiami draslíka v sére. Renín-
aldosterónové spojenie je sprostredkované angiotenzínom II, a preto má
súbežné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sklon k reverzii
úbytku draslíka spojeného s tiazidovými diuretikami.

Po perorálnom užití dochádza k diuréze do 2 hodín, vrcholí približne po
4 hodinách a trvá približne 6 až 12 hodín, antihypertenzný účinok pretrváva
až do 24 hodín.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

/Losartan/
Po perorálnom podaní sa losartan dobre absorbuje a podlieha metabolizmu
prvého prechodu, pričom sa tvorí aktívny metabolit - karboxylová kyselina
a iné neaktívne metabolity. Systémová biologická dostupnosť tabliet
losartanu je približne 33 %. Priemerné maximálne koncentrácie losartanu sa
dosahujú za 1 hodinu a jeho aktívneho metabolitu za 3-4 hodiny. Podanie
lieku so štandardizovaným jedlom nemalo žiadny klinicky významný účinok na
profil plazmatických koncentrácií losartanu.

Distribúcia

/Losartan/
Losartan aj jeho aktívny metabolit sú (99 % viazané na plazmatické
proteíny, predovšetkým na albumín. Distribučný objem losartanu je
34 litrov. Štúdie na potkanoch naznačujú, že losartan prechádza
hematoencefalickou bariérou slabo alebo vôbec.

/Hydrochlorotiazid/
Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, ale neprechádza
hematoencefalickou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

/Losartan/
Približne 14 % intravenózne alebo perorálne podanej dávky losartanu sa mení
na jeho aktívny metabolit. Po perorálnom a intravenóznom podaní 14C-
značenej draselnej soli losartanu sa cirkulujúca rádioaktivita v plazme
pripisuje predovšetkým losartanu a jeho aktívnemu metabolitu. Približne
u jedného percenta sledovaných jedincov sa pozorovala minimálna premena
losartanu na jeho aktívny metabolit.

Okrem aktívneho metabolitu sa tvoria aj neaktívne metabolity vrátane dvoch
hlavných metabolitov vytvorených hydroxyláciou butylového postranného
reťazca a menej významného metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminácia

/Losartan/
Plazmatický klírens losartanu je približne 600 ml/min a jeho aktívneho
metabolitu 50 ml/min. Renálny klírens losartanu je približne 74 ml/min
a jeho aktívneho metabolitu 26 ml/min. Po perorálnom podaní losartanu sa
približne 4 % dávky vylúčia v nezmenenej forme v moči a približne 6 % dávky
sa vylúči v moči vo forme aktívneho metabolitu. Pri perorálnych dávkach
draselnej soli losartanu až do 200 mg je farmakokinetika losartanu a jeho
aktívneho metabolitu lineárna.
Po perorálnom podaní klesajú plazmatické koncentrácie losartanu a jeho
aktívneho metabolitu polyexponenciálne s konečným polčasom približne
2 hodiny pre losartan a 6-9 hodín pre jeho aktívny metabolit. Pri dávkovaní
100 mg jedenkrát denne sa ani losartan ani jeho aktívny metabolit v plazme
signifikantne nekumulujú. Na eliminácii losartanu a jeho metabolitov sa
podieľa vylučovanie žlčou aj močom. Po perorálnej dávke 14C-značeného
losartanu u človeka sa približne 35 % rádioaktivity vylúči v moči a 58 %
v stolici.


/Hydrochlorotiazid/
Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje, ale rýchlo sa vylučuje obličkami. Keď
sa sledovali plazmatické hladiny minimálne 24 hodín, pozorovalo sa, že
plazmatický polčas sa pohybuje medzi 5,6 a 14,8 hodinami. Najmenej
61 percent perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme do 24 hodín.

Charakteristiky u pacientov

/Losartan/hydrochlorotiazid/
Plazmatické koncentrácie losartanu a jeho aktívneho metabolitu a absorpcia
hydrochlorotiazidu u starších hypertenzných pacientov sa signifikantne
nelíšia v porovnaní s mladými hypertenznými pacientami.

/Losartan/
Po perorálnom podaní u pacientov s miernou až stredne ťažkou alkoholickou
cirhózou pečene boli plazmatické koncentrácie losartanu 5-násobne a jeho
aktívneho metabolitu 1,7-násobne vyššie ako koncentrácie u mladých mužských
dobrovoľníkov.

Losartan, ani jeho aktívny metabolit sa nedajú odstrániť hemodialýzou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií všeobecnej
farmakológie, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne
osobitné riziko pre ľudí. Toxický potenciál kombinácie
losartan/hydrochlorotiazid sa hodnotil v štúdiách chronickej toxicity
trvajúcich až po dobu šiestich mesiacov po perorálnom podaní u potkanov
a psov a zmeny pozorované v týchto štúdiách s kombinovaným liekom boli
spôsobené prevažne losartanovou zložkou. Podanie kombinácie
losartan/hydrochlorotiazid vyvolalo pokles parametrov červených krviniek
(erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zvýšenie dusíka močoviny v sére,
zníženie hmotnosti srdca (bez histologického korelátu) a gastrointestinálne
zmeny (lézie na sliznici, vredy, erózie, hemorágie). U potkanov alebo
králikov liečených kombináciou losartan/hydrochlorotiazid nebol žiadny
dôkaz teratogenity. Keď boli samice potkanov liečené pred a počas
gravidity, pozorovala sa toxicita plodu dokázaná miernym zvýšením
nadpočetných rebier v generácii F1. Tak, ako sa pozorovalo v štúdiách
so samotným losartanom, nežiaduce reakcie na plod a novorodenca vrátane
renálnej toxicity a smrti plodu sa vyskytli, keď boli gravidné potkany
liečené kombináciou losartan/hydrochlorotiazid počas neskorého gestačného
štádia a/alebo laktácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety/:
mikrokryštalická celulóza,
monohydrát laktózy,
predželatínovaný kukuričný škrob,
natrium-glykolát škrobu (typ A),
magnéziumstearát.

/Obal tablety:/
Obalová sústava Opadry biela 20A18334 obsahujúca:
hyprolózu (E463),
hypromelózu 6cP (E464),
oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote pod 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia


Biely nepriehľadný PVC-PE- PVDC/Al blister v škatuliach.

Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0079/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU