Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii, evid. číslo: 2009/07031

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Aremedan 25 mg
filmom obalené tablety
Exemestane

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Aremedan a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Aremedan
3. Ako užívať Aremedan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Aremedan
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE AREMEDAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Váš liek sa nazýva Aremedan. Aremedan patrí do skupiny liekov známych ako
inhibítory aromatázy. Tieto lieky reagujú s látkou nazývanou aromatáza,
ktorá je potrebná na to, aby bol vytváraný ženský pohlavný hormón estrogén,
a to najmä u žien po menopauze. Znižovanie hladiny estrogénu v tele je
spôsob liečby hormonálne dependentnej (hormonálne závislej) rakoviny
prsníka.

Aremedan sa používa na liečbu hormonálne dependentnej (hormonálne závislej)
včasnej rakoviny prsníka u žien po menopauze po skončení 2-3 ročnej liečby
tamoxifénom.
Taktiež sa používa na liečbu hormonálne dependentnej (hormonálne závislej)
pokročilej rakoviny prsníka u žien po menopauze, keď dostatočne
neúčinkovala iná hormonálna liečba.

2. SKÔR AKO UŽIJETE AREMEDAN

Neužívajte Aremedan
• keď máte alebo ste v minulosti bola alergická (precitlivená) na exemestan
(účinná látka v lieku Aremedan) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
lieku Aremedan (pozri časť 6).
• ak ešte nie ste po menopauze, tj máte stále menštruáciu,
• ak ste tehotná, alebo by ste mohli byť tehotná alebo ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Aremedan
• Pred liečbou liekomAremedan môže Vám Váš lekár odobrať vzorku krvi, aby
sa ubezpečil, že ste už v menopauze.
• Pred užívaním lieku Aremedan informujte Vášho lekára, ak máte problémy s
pečeňou alebo obličkami.
• Ak ste v minulosti trpeli alebo trpíte niektorým z ochorení, ktoré
ovplyvňuje pevnosť kostí. Je to kvôli tomu, že lieky tejto triedy znižujú
hladinu ženských pohlavných hormónov, čo môže viesť k strate obsahu
minerálov z kostí, a tým k ich zoslabeniu. Možno budete musieť pred liečbou
a počas nej absolvovať testy na zmeranie Vašej hustoty kostí. Váš lekár Vám
môže dať lieky na prevenciu alebo liečbu úbytku kostnej hmoty.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Aremedan sa nemá podávať v rovnakom čase ako hormonálna substitučná terapia
(HRT). Ak užívate Aremedan, nasledujúce lieky sa majú užívať s opatrnosťou.
Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate lieky, ako sú:
• rifampicín (antibiotikum),
• karbamazepín alebo fenytoín (antikonvulzívum používané na liečbu
epilepsie),
• rastlinný liek Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) alebo lieky,,
ktoré ho obsahujú.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Aremedan, ak ste tehotná alebo dojčíte.
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, informujte o tom
Vášho lekára. Poraďte sa s Vaším lekárom o antikoncepcii, ak existuje
možnosť, že môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pri užívaní lieku Aremedan cítite ospalosť, závrat alebo slabosť,
nepokúšajte sa viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ AREMEDAN

Vždy užívajte Aremedan presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si niečím
nie ste istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš lekár Vám
povie, ako a ako dlho máte Aremedan užívať.

Dospelé a staršie pacientky
Zvyčajná dávka je jedna 25 mg filmom obalená tableta denne.
Aremedan filmom obalené tablety sa majú užívať perorálne po jedle približne
v rovnaký čas každý deň.

Deti a dospievajúci
Aremedan nie je vhodný pre deti a dospievajúcich..

Ak užijete viac lieku Aremedan, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho
lekára alebo choďte priamo na pohotovosť v najbližšej nemocnici. Ukážte im
obal lieku Aremedan filmom obalené tablety

Ak zabudnete užiť Aremedan
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak si zabudnete vziať obalenú tabletu, užite ju, akonáhle si spomeniete. Ak
sa však blíži čas na ďalšiu dávku, užite ju v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať Aremedan
Neprestaňte užívať filmom obalené tablety tablety, aj keď sa budete cítiť
dobre, pokiaľ Vám to nepovie Váš lekár.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Aremedan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Vo všeobecnosti je liek Aremedan dobre znášaný a
nasledujúce vedľajšie účinky pozorované u pacientok liečených liekom
Aremedan sú väčšinou mierneho alebo stredne závažného charakteru. Väčšina
vedľajších účinkov je spojená s nedostatkom estrogénu (napr. návaly
horúčavy).

Veľmi časté vedľajšie účinky (/vyskytujú sa/ u viac ako 1 užívateľa z 10):
. Ťažkosti so spánkom
. Bolesť hlavy
. Návaly horúčavy
. Nevoľnosti
. Zvýšené potenie
. Bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartritídy, bolesti chrbta,
artritídy a stuhnutosti kĺbov)
. Únava


Časté vedľajšie účinky (/vyskytujú sa/ u 1 až 10 užívateľov zo 100):
• Strata chuti do jedla
. Depresia
. Závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia pocitu mravenčenia,
necitlivosti a
bolesti postihujúcej celú ruku okrem malíčka)
. Bolesť žalúdka, vracanie (nevoľnosť), zápcha, poruchy trávenia, hnačka
. Kožná vyrážka, vypadávanie vlasov
. Rednutie kostí, ktoré ich môže zoslabiť (osteoporóza), čo vedie v
niektorých prípadoch k zlomeninám kostí (fraktúry alebo praskliny)
. Bolesť, opuchy rúk a nôh


Menej časté vedľajšie účinky (/vyskytujú sa/ u 1 až 10 užívateľov z 1 000):
• Ospalosť
. Svalová slabosť


Môže dôjsť k zápalu pečene (hepatitíde). Príznaky zahŕňajú pocit celkovej
nepohody, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie,
pravostranné bolesti brucha a stratu chuti do jedla. Kontaktujte Vášho
lekára ihneď, ak si myslíte, že máte niektorý z týchto príznakov.

Ak Vám robili nejaké krvné testy, môžu sa zistiť zmeny funkcie Vašej
pečene. Môže dôjsť k zmenám množstva určitých krviniek (lymfocytov)
a krvných doštičiek – trombocytov (krvné bunky spôsobujúce zrážanie krvi),
ktoré sa vyskytujú v krvnom obehu, obzvlášť u pacientok, ktoré už predtým
trpeli lymfopéniou (zníženým počtom lymfocytov v krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ AREMEDAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Aremedan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po
EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Aremedan obsahuje
Liečivo je exemestan. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg
exemestanu.
Ďalšie zložky sú:

/Jadro tablety:/
Manitol (E421), kopovidón, krospovidón, mikrokryštalická celulóza, koloidný
oxid kremičitý, bezvodý, s/odná soľ karboxymetylškrobu/ (typ A),
magnéziumstearát (E470b)

/Filmový obal tablety:/
Hypromelóza (E464), makrogol 400, oxid titaničitý (E171)

Ako vyzerá Aremedan a obsah balenia
Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s
vyznačeným číslom “25” na jednej strane a s rubovou stranou hladkou.

Aremedan je dostupný v blistrových baleniach po:30 (blistrové balenia po
10 tabliet) filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia registrácii

EirGen Pharma Ltd.
Westside Business Park,
Old Kilmeaden Road,
Waterford
Írsko

Výrobca

EirGen Pharma Ltd.
Westside Business Park,
Old Kilmeaden Road,
Waterford
Írsko

Siegfried Generics (Malta) Ltd
HHF070 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far BBG3000
Malta

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami
Česká republika: Sarivanil 25 mg potahované tablety
Dánsko: Aremedan 25 mg filmovertrukne tabletter
Maďarsko: Sarivanil 25 mg filmtablettá
Estónsko: Aremedan 25 mg őhukese polümeerikattega
Litva: Aremedan 25 mg pl?vele dengtos tablet?s
Lotyšsko: Aremedan 25 mg ar pl?vi apvalkotas tabletes
Rumunsko: Aremedan 25 mg comprimate filmate
Poľsko: Aremedan 25 mg tabletki powlekane
Slovenská republika: Aremedan 25 mg, filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 11/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii, evid. číslo: 2009/07031

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. Názov lieku

Aremedan 25 mg,
filmom obalené tablety

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie


Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.
Jedna filmom obalená tableta obsahuje manitol.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Filmom obalená tableta.

Biela až takmer biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta, s
vyznačenými číslicami “25” na jednej strane a hladká na opačnej strane.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

Aremedan je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného štádia
karcinómu prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u žien v
postmenopauzálnom stave ako pokračovanie po 2-3 rokoch iniciálnej
adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Aremedan je indikovaný na liečbubu pokročilého karcinomu prsníka u žien v
prirodzene alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých choroba
pokračuje aj po antiestrogénovej terapii. U pacientiek s negativnými
estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka lieku Aremedan je jedna filmom obalená tableta 25 mg
podávaná perorálne 1-krát denne, po jedle.

U pacientiek so včasným karcinómom prsníka má liečba exemestanom pokračovať
až do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej
liečby (tamoxifén nasledovaný exemestanom) alebo sa ukončí skôr, v prípade,
že nastane recidíva nádoru.
U pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka má liečba exemestanom
pokračovať až do evidentnej progresie tumoru.
U pacientiek s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa nevyžadujú
úpravy dávkovania (pozri časť 5.2.).

Deti a dospievajúci
Tento liek sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich.

4.3 Kontraindikácie

Aremedan je kontraindikovaný u:
- premenopauzálnych žien.
- tehotných a kojacich žien.
- pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Aremedan sa nesmie podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom.
Preto, ak je to z klinického hľadiska opodstatnené, postmenopauzálny stav
má byť potvrdený vyšetrením hladiny LH, FSH a estradiolu.

Exemestan sa má obozretne používať u pacientov s hepatálnym alebo renálnym
poškodením.

Exemestan je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po podávaní bolo
pozorované zníženie minerálnej hustoty kostí a zvýšený počet zlomenín
(pozri časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby liekom Aremedan si ženy s
osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať vyšetriť kostnú
denzitu denzitometriou na začiatku liečby. Hoci nie sú k dispozícii
adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liekov na liečbu poklesu
kostnej denzity spôsobeného exemestanom, liečbu osteoporózy treba v prípade
potreby začať. Pacientky liečené exemestanom musia byť pozorne sledované.

4.5 Liekové a iné interakcie

/In vitro/ údaje ukázali, že liečivo sa metabolizuje cez cytochróm P450
(CYP)3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2) a neinhibuje žadny z hlavných
izoenzýmov CYP. V klinických farmakokinetických štúdiách sa pri špecifickej
inhibicii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na
farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP45O, pri dávke
600 mg denne a jednotlivej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu
znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj ked klinická relevancia tejto interakcie
nebola vyhodnotená, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín,
antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky
obsahujúce /Hypericum perforatum/ (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe,
že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestanu.
Exemestan sa má podávať opatrne s liekmi, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4
a majú len úzke terapeutické okno. Nie sú k dispozícii žiadne klinické
skúsenosti so súbežným užívaním exemestanu spolu s inými protinádorovými
liekmi.
Exemestan sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože
by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití exemestanu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3.). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Aremedan je preto je preto
kontraindikovaný počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do ľudského materského mlieka.
Aremedan sa nemá podávať ženám počas laktácie.

Ženy, ktoré sú v premenopauzálnom alebo vo fertilnom veku
Lekári musia prerokovať potrebu adekvátnej antikoncepcie u žien, ktoré by
mohli otehotnieť, vrátane tehotných žien, ktoré sú v premenopauzálnom stave
alebo ktoré práve prišli do postmenopauzálneho stavu, až kým ich
postmenopauzálny stav nie je plne potvrdený (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ospalosť, ospanlivosť, asténia a závraty boli hlásené pri užívaní tohto
lieku. Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky vyskytnú, ich
fyzické a/alebo psychické schopnosti, potrebné na obsluhu strojov alebo
riadenia motorového vozidla môžu byť znížené.

4 Nežiaduce účinky

Exemestane bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách
vykonaných so štandardnou dávkou 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zväčša
mierneho a stredne ťažkého stupňa.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdie vystúpilo 7,4% pacientiek s včasným
karcinómom prsníka, ktorým bol exemestan podávaný v rámci adjuvantnej
liečby následne po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Medzi najčastejšie
uvádzané nežiadúce reakcie patrili návaly horúčavy (22 %), bolesť kĺbov
(18%) a únava (16%).

Kvôli nežiadúcim účinkom zo štúdie vystúpilo 2,8% pacientiek s pokročilým
karcinómom prsnika. Medzi najčastejšie uvádzané nežiadúce reakcie patrili
návaIy horúčavy (14 %) a nevoľnost’ (12 %).

Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom
nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Udávané nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov
a podľa frekvencie výskytu. Častosť výskytu je definovaná ako: veľmi časté
(?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1000 až < 1/100),
zriedkavé (?1/10,000 až <1/1000) veľmi zriedkavé (<1/10 000)

|Trieda |veľmi |časté |menej |zriedkavé |Veľmi |
|orgánových |časté |(?1/100 až|časté |(?1/10,000 |zriedkavé |
|systémov |(?1/10) |<1/10) |(?1/1000 |až <1/1000) |(<1/10,000|
| | | |až <1/100)| |) |
|Poruchy | |Anorexia | | | |
|metabolizmu a| | | | | |
|výživy | | | | | |
|Psychické |Nespavosť|Depresia | | | |
|poruchy | | | | | |
|Poruchy |Bolesť |Závraty, |Ospalosť | | |
|nervového |hlavy |syndróm | | | |
|systému | |karpálneho| | | |
| | |tunelu | | | |
|Poruchy |Návaly | | | | |
|ciev |horúčavy | | | | |
|Poruchy |Nevoľnosť|Bolesti | | | |
|gastrointesti| |brucha, | | | |
|nálneho | |vracanie, | | | |
|traktu | |zápcha, | | | |
| | |dyspepsia,| | | |
| | |hnačka | | | |
|Poruchy kože |Zvýšené |Vyrážky, | | | |
|a podkožného |potenie |vypadávani| | | |
|tkaniva | |e vlasov | | | |
|Poruchy |Bolesti |Osteoporóz| | | |
|kostrovej a |kĺbov a |a, | | | |
|svalovej |kostrovéh|zlomeniny | | | |
|sústavy a |o | | | | |
|spojivového |svalstva(| | | | |
|tkaniva |*) | | | | |
|Celkové |Únava |Bolesť, |Asténia | | |
|poruchy a | |periférny | | | |
|reakcie v | |edém | | | |
|mieste | | | | | |
|podania | | | | | |


(*)Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu,
bolesti v krížoch, artritídu, bolesti svalov a stuhnutosť kĺbov
Poruchy krvi a lymfatického systému:
U pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a
leukopénia zriedkavo hlásené. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u
približne 20 % pacientiek, ktoré dostávali exemestane, predovšetkým u
pacientiek, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u
týchto pacientiek sa však s časom významne nezmenili a nebol pozorovaný
nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky
neboli pozorované u pacientiek v štúdiách zameraných na včasný karcinóm
prsníka.


Poruchy pečene a žlčových ciest
Bolo pozorované mierne zvýšenie hladiny testovaných pečeňových parametrov
ako enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.
Nižše uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených
nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm
prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré
podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej
liečby.

|Nežiaduce účinky a |Exemestan |Tamoxifén |
|ochorenia |(N = 2249) |(N = 2279) |
| | | |
|Návaly horúčavy |491 (21.8%) |457 (20.1%) |
|Únava |367 (16.3%) |344 (15.1%) |
|Bolesť hlavy |305 (13.6%) |255 (11.2%) |
|Nespavosť |290 (12.9%) |204 (9.0%) |
|Zvýšené potenie |270 (12.0%) |242 (10.6%) |
|Gynekologické |235 (10.5%) |340 (14.9%) |
|ťažkosti | | |
|Závraty |224 (10.0%) |200 (8.8%) |
|Nevoľnosť |200 (8.9%) |208 (9.1%) |
|Osteoporóza |116 (5.2%) |66 (2.9%) |
|Vaginálna hemorágia |90 (4.0%) |121 (5.3%) |
|Iný primárny karcinóm|84 (3.6%) |125 (5.3%) |
|Zvracanie |50 (2.2%) |54 (2.4%) |
|Poruchy videnia |45 (2.0%) |53 (2.3%) |
|Tromboembolizmus |16 (0.7%) |42 (1.8%) |
|Fraktúry z |14 (0.6%) |12 (0.5%) |
|osteoporózy | | |
|Infarkt myokardu |13 (0.6%) |4 (0.2%) |

V štúdii IES dosiahla početnosť ischemických srdcových príhod pri liečbe
exemestanom a tamoxifénom 4,5% reps. 4,2%. Žiadny významný rozdiel nebol
zaznamenaný u žiadnej samostatnej kardiovaskulárnej príhody, vrátane
hypertenzie (9,9% oproti 8,4%), infarktu myokardu (0,6% oproti 0,2%) a
srdcového zlyhania (1,1% oproti 0,7%).

V štúdii IES bol exemestan spojený s väčším výskytom hypercholesterolémie v
porovnaní s tamoxifénom (3,7% oproti 2,1%).

V samostatnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii u
postmenopauzálnych žien s včasným karcinómom prsníka a s nízkym rizikom,
liečených exemestanom (N = 73) alebo placebom (N = 73) po dobu 24 mesiacov
bol exemestan spájaný s priemerným 7-9% znížením HDL-cholesterolu v plazme,
oproti 1% nárastu pri podávaní placeba. Bolo zaznamenané aj 5-6% zníženie
apolipoproteínu A1 v exemestanovej skupine oproti 0-2% v skupine, ktorá
dostávala placebo. Vplyv na ďalšie analyzované lipidové parametre (celkový
cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín B a lipoproteín
a) boli veľmi podobné v oboch liečebných skupinách. Klinický význam týchto
výsledkov nie je jasný.

V IES štúdii bol pozorovaný častejší výskyt žalúdočných vredov v skupine,
ktorá dostávala exemestan v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala
tamoxifén (0,7% oproti <0,1%). Väčšina pacientok so žalúdočnými vredmi,
ktoré dostávali exemestan sa podrobila súčasnej liečbe nesteroidovými
protizápalovými liečivami a/alebo ich mali v minulosti.

Nežiaduce reakcie z post-marketingových skúseností

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída

Pretože reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie
je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo dokázať ich príčinnú
súvislosť s expozíciou lieku.

4.9 Predávkovanie

Vykonali sa klinické štúdie s exemestanom až do dávky 800 mg podávanej v
jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníkom a do 600 mg denne podávaných ženám
po menopauze s pokročilým karcinómom prsnika; tieto dávky boli dobre
tolerované. Jednotlivŕ dávka exemestanu, ktorá by moha viesť k život
ohrozujúcim prejavom, nie je znárna. U potkanov a psov sa úmrtnosť
zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-
násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/ m˛. .Pri
predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť
symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého
sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá,
inhibítory enzýmov
ATC: LO2BGO6

Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou
podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien
vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény
pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy
estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou
hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U
postmenopauzálnych žien exemestane významne znižoval sérovú koncentráciu
estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu
(> 90 %) pri dávke 10 — 25 mg. U postmenopauzálnych pacientiek s karcinómom
prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele
redukuje o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu.
Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne z dôvodu výskytu
17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným
denným dávkovaním exemestane nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu
kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH
alebo po nej, čim sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných
enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná.
Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH
aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú
skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové
hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktorá stimuluje hypofýzovú
sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej
na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s
pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré
ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2 a
3 rokov boli randomizované do 2 liečebných skupín: 3 až 2 roky podávania
exemestanu (25 mg/deň) alebo tamoxifénu (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili
celú 5- ročnú hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania
približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po
2 a 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená
s klinicky štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia
(Disease Free Survival —DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe
tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestane
znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24% v porovnani s tamoxifénom
(miera rizika - hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok
exemestanu v porovnaní s tamoxifénom čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu
na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho
karcinómu prsníka (miera rizika 0,57; p = 0,04158).

V celej sledovanej populácii bol pozorovaný trend lepšieho celkového
prežívania v skupine, ktorá dostávala exemestan (222 úmrtí) v porovnaní so
skupinou, ktorá dostávala tamoxifén (262 úmrtí), čo predstavuje zníženie
rizika úmrtia o 15 % v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23%
zníženie rizika úmrtia (pomer rizika pre celkové prežívanie 0,77; Wald chi
square test: p = 0,0069) bolo u skupiny liečenej exemestanom v porovnaní so
skupinou liečenou tamoxifénom pri prispôsobení na vopred presne určené
prognostické faktory (tj ER stav, stav uzlín, stav pred chemoterapiou,
užívanie hormonálnej substitučnej liečby a užívanie bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientiek (liečená
populácia - intention to treat population - ITT) a u pacientiek s
pozitívnymi estrogénovými receptormi sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:


|Cieľ |Exemestan |Tamoxifén |Miera |p-hodno|
|Populácia |Počet |Počet |rizika |ta* |
| |udalostí / |udalostí / |(95% CI) | |
| |N (%) |N (%) | | |
|Prežívanie bez ochorenia a |
|Všetky pacientky |354 /2352 |453 /2372 |0.76 |0.00015|
| |(15.1%) |(19.1%) |(0.67-0.88| |
| | | |) | |
|Pacientky s ER+ |289 /2023 |370 /2021 |0.75 |0.00030|
| |(14.3%) |(18.3%) |(0.65-0.88| |
| | | |) | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka |
|Všetky pacientky |20 /2352 |35 /2372 |0.57 |0.04158|
| |(0.9%) |(1.5%) |(0.33-0.99| |
| | | |) | |
|Pacientky s ER+ |18 /2023 |33 /2021 |0.54 |0.03048|
| |(0.9%) |(1.6%) |(0.30-0.95| |
| | | |) | |
|Prežívanie bez karcinómu prsníkab |
|Všetky pacientky |289 /2352 |373 /2372 |0.76 |0.00041|
| |(12.3%) |(15.7%) |(0.65-0.89| |
| | | |) | |
|Pacientky s ER+ |232 /2023 |305 /2021 |0.73 |0.00038|
| |(11.5%) |(15.1%) |(0.62-0.87| |
| | | |) | |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívyc |
|Všetky pacientky |248 /2352 |297 /2372 |0.83 |0.02621|
| |(10.5%) |(12.5%) |(0.70-0.98| |
| | | |) | |
|Pacientky s ER+ |194 /2023 |242 /2021 |0.78 |0.01123|
| |(9.6%) |(12.0%) |(0.65-0.95| |
| | | |) | |
|Celkové prežívanied |
|Všetky pacientky |222 /2352 |262 /2372 |0.85 |0.07362|
| |(9.4%) |(11.0%) |(0.71-1.02| |
| | | |) | |
|Pacientky s ER+ |178 /2023 |211 /2021 |0.84 |0.07569|
| |(8.8%) |(10.4%) |(0.68-1.02| |
| | | |) | |

* Log-Rank test; ER+ pozitívne estrogénové receptory;
a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
dôvodu karcinómu prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt
vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi
estrogénovými receptormi alebo s neznámym stavom estrogénových receptorov
bola neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p =
0,04250), čo predstavuje klinicky a štatisticky významné 17% zníženie
rizika úmrtia .

Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených 1
rok exemestanom po 2- a 3-ročnej liečbe tamoxifenom nastal mierny úbytok
kostnej denzity. Celkove v štúdii po 30 mesiacoch liečby nebol výskyt
zlomenín štatisticky odlišný u pacientiek liečených Aremedan a u
pacientiek liečených tamoxifenom (4,5 % vs 3,3 %, p=0.038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol
medián zmenenia hrúbky endometria 33 % u pacientiek liečených exemestanom v
porovnani s výraznou odchýlkou u pacientiek liečených tamoxifenom.
Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku podávania štúdiovej liečby sa
vrátilo do normálneho stavu (<5 mm) u 54 % pacientiek liečených Aremedan.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii
exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie
prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression — TTP) a času do
zlyhania liečby (Time to Treatment Failure — TTF) v porovnaní so
štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych
pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe
alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo
ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia:
Po perorálnom podaní filmom obalených tabliet exemestanu sa exemestan
rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je
vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa
očakáva, že je limitovaná metabolizáciou v rámci efektu prvého prechodu
pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u
potkanov a psov. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg je vrchol plazmatickej
hladiny 18 ng/ml dosiahnutý po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom
zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po
perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým
polčasom eliminácie 24 hodín, väzba exemestanu na plazmatické proteíny je
90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa
neviažu na červené krvinky.
Pri opakovanom podávani sa exemestan nekumuluje nečakaným spôsobom.


Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez
CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17 ketoskupiny prostredníctvom
aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu
nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.

Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii
aromatázy ako pôvodný liek. Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je
1 % dávky. Pomocou 14C rádioaktívne značený exemestan sa vylúčil do jedného
týždňa s približne rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a
stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientov

Vek: Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom a systémovým pôsobením
exemestanu.

Obličková nedostatočnosť: U pacientiek s ťažkým poškodením obličiek (CLcr <
30 ml/min) bolo systémové vystavenie pôsobeniu exemestanu približne
dvojnásobné ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť
dávkovanie.

Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia
exemestanu 2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na
bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Zistenia pri toxikologických štúdiách s opakovaným
podávaním dávky potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali
farmakologickej aktivite exemestanu, ako napr. účinky na rozmnožovacie a
prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu
nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za
dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malá
závažnosť pre klinické použitie.

Mutagenita: Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo
V79 bunkách Čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej
mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch /in/
/vitro/, nebol klastogenický vo dvoch štúdiách /in vivo/.

Reprodukčná toxikológia: Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov
po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa ziskajú u ľudí pri
dávkach 25 mg/deň. Teratogenita sa nezistila.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc neboli
pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia
ukončila na 92. týždeň z dôvodu včasného úhynu na chronickú nefropatiu. V
dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt
nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450
mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových
mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie
v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa
zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa
považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá
predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej
dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky
významný pre liečbu pacientov exemestanom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Manitol (E421)
Kopovidón
Krospovidón
Mikrokryštalická celulóza
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý
S/odná soľ karboxymetylškrobu/ (typ A)
Magnéziumstearát (E470b)

Filmový obal:
Hypromelóza (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Doba použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia


PVC-PVdC/hliníkové blistre.


Veľkosti balenia:
30 (blistre po 10) filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EirGen Pharma Ltd.
Westside Business Park,
Old Kilmeaden Road,
Waterford
Írsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0679/10-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU