Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU EV. Č. 2107/9996,
2107/9997, 2107/9998

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Recombinate 250 IU
Recombinate 500 IU
Recombinate 1000 IU
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Alfaoktokog (rekombinantný koagulačný faktor VIII)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Recombinate a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Recombinate
3. Ako používať Recombinate
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Recombinate
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE RECOMBINATE A NA ČO SA POUŽÍVA

Recombinate patrí do farmakoterapeutickej skupiny označovanej ako krvný
koagulačný faktor VIII.
Recombinate sa používa u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok
faktora VIII)
. na prevenciu krvácania
. na liečbu krvácania (napr. krvácania do svalu, krvácania v ústnej
dutine, krvácania v mieste operácie).

Tento liek neobsahuje von Willebrandov faktor a preto sa nemá používať na
liečbu von Willebrandovej choroby (osobitná porucha zrážania krvi).


2. SKÔR AKO POUŽIJETE RECOMBINATE

Nepoužívajte RECOMBINATE

. Keď ste alergický (precitlivený) na alfaoktokog, na myšiu, hovädziu
alebo škrečiu bielkovinu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Recombinate.
Ak si týmto nie ste istý, spýtajte sa svojho lekára.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní RECOMBINATE
/Keď sa u Vás vyskytnú alergické reakcie:/
. Existuje zriedkavá možnosť, že u Vás môže vzniknúť anafylaktická
reakcia (ťažká, náhla alergická reakcia) na Recombinate. Musíte
rozpoznať včasné príznaky alergických reakcií ako sú vyrážka, žihľavka,
pupence, svrbenie rozšírené po celom tele, opuch pier a jazyka,
ťažkosti s dýchaním, pískavé dýchanie, pocit tiesne na hrudníku,
celkový pocit choroby a závrat. Tieto príznaky predstavujú včasný
prejav anafylaktického šoku, ktorého prejavy môžu ďalej zahŕňať
extrémny závrat, stratu vedomia a extrémne ťažkosti s dýchaním.
. Ak sa u Vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, infúziu musíte
okamžite zastaviť. Závažné príznaky, vrátane ťažkostí s dýchaním a
(takmer) mdloby, vyžadujú okamžitú lekársku pomoc.


/Situácie, v ktorých je potrebné sledovanie:/
. Váš lekár Vám možno bude chcieť urobiť vyšetrenia, aby sa ubezpečil, že
Vaša súčasná dávka je postačujúca na dosiahnutie a udržiavanie
dostatočných hladín faktora VIII. Je to obzvlášť dôležité vtedy, ak sa
máte podrobiť veľkej operácii.


/Keď sa krvácanie vyskytuje naďalej:/
. Ak Recombinate Vaše krvácanie nezastaví, okamžite sa poraďte so svojím
lekárom. Mohli u Vás vzniknúť inhibítory faktora VIII a Váš lekár možno
bude chcieť urobiť vyšetrenia, ktorými to potvrdí. Inhibítory faktora
VIII sú protilátky v krvi, ktoré pôsobia proti účinku faktora VIII,
ktorý používate. V dôsledku toho je faktor VIII menej účinný pri
zastavení krvácania.
Ak u Vás v minulosti vznikol inhibítor faktora VIII a prechádzate
z jedného prípravku s faktorom VIII na iný prípravok s faktorom VIII,
môžete byť vystavení riziku opakovaného vzniku inhibítora.

Užívanie iných liekov
Neboli pozorované žiadne nepriaznivé vplyvy iných liekov.
Napriek tomu, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky,
vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa použitia Recombinate počas
tehotenstva a dojčenia, keďže hemofília A je u žien zriedkavá. Z tohto
dôvodu informujte svojho lekára, ak ste tehotná alebo ak dojčíte. Váš lekár
rozhodne, či sa Recombinate môže použiť počas tehotenstva a dojčenia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nepozorovali sa žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať
stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách RECOMBINATE
Tento liek obsahuje 1,5 mmol sodíka v jednej dávke. Má sa to vziať do úvahy
u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.


3. AKO POUŽÍVAŤ RECOMBINATE

Vašu liečbu musia viesť lekári, ktorí majú skúsenosti v starostlivosti o
pacientov s hemofíliou A.
Recombinate je vhodný na použitie u dospelých aj u detí každého veku,
vrátane novorodencov.

Dávkovanie na profylaxiu krvácania
Ak používate Recombinate na prevenciu krvácania (profylaxiu), Váš lekár
vypočíta Vašu dávku a bude Vás o nej informovať. Vypočíta ju podľa Vašich
individuálnych potrieb. Zvyčajná dávka bude medzi 20 až 40 IU alfaoktokogu
na kilogram telesnej hmotnosti, podávaná s časovým odstupom 2 až 3 dní.
V niektorých prípadoch, hlavne u mladších pacientov, môžu byť potrebné
kratšie časové odstupy medzi dávkami, alebo vyššie dávky.
Ak máte dojem, že účinok Recombinate je nedostatočný, povedzte to svojmu
lekárovi.

Dávkovanie na liečbu krvácania
Ak dostávate Recombinate na liečbu krvácania, Váš lekár vypočíta Vašu
dávku. Vypočíta ju podľa Vašich individuálnych potrieb s použitím nižšie
uvedeného vzorca:

Požadované IU = telesná hmotnosť (kilogram) x požadovaný vzostup faktora
VIII (% normálu) x 0,5

Nasledujúca tabuľka poskytuje návod pre dosiahnutie minimálnych hladín
faktora VIII v krvi. V prípade uvedených krvácavých príhod aktivita faktora
VIII nemá počas zodpovedajúceho obdobia klesnúť pod danú hladinu (v %
normálu).
Za určitých okolností, obzvlášť v prípade nízkeho titra inhibítora, môžu
byť potrebné väčšie ako vypočítané množstvá.

|Stupeň krvácania / Typ |Požadovaná |Frekvencia podávania |
|chirurgického zákroku |maximálna poinfúzna|infúzie |
| |aktivita AHF v krvi| |
| |(v % normálu alebo | |
| |v IU/dl plazmy) | |
|Stupeň krvácania | | |
| | | |
|Začínajúca hemartróza |20 - 40 |Začnite podávať infúziu |
|alebo krvácanie do svalu | |každých |
|alebo krvácanie v ústnej | |12 až 24 hodín počas |
|dutine | |jedného až troch dní až |
| | |dovtedy, kým krvácavá |
| | |príhoda, súdiac podľa |
| | |bolesti, nepominie alebo |
| |30 - 60 |kým nedôjde k zahojeniu. |
|Rozsiahlejšia hermatróza,| | |
| | |Opakujte infúzie každých |
|krvácanie do svalu alebo | | |
|hematóm | |12 až 24 hodín počas |
| | |obvykle troch dní alebo |
| |60 - 100 |dlhšie až dovtedy, kým |
| | |bolesť nepominie alebo |
| | |kým sa neobnoví |
|Život ohrozujúce | |funkčnosť. |
|krvácanie, ako | | |
|intrakraniálne krvácanie,| |Opakujte infúzie každých |
|krvácanie do hrdla, ťažké| | |
|krvácanie do brušnej | |8 až 24 hodín až dovtedy,|
|dutiny | |kým nepominie stav |
| | |ohrozenia života. |
|Chirurgický zákrok | | |
| | | |
|Typ operácie | | |
| | | |
|Malý chirurgický zákrok, |30 - 60 |V približne 70 % prípadov|
|vrátane extrakcie zuba | |je postačujúca |
| | |jednorazová infúzia |
| | |a antifibrinolytická |
| | |liečba v ústnej dutine |
| | |podaná v priebehu 1 |
| | |hodiny. Každých 24 hodín,|
|Veľký chirurgický zákrok |80 - 100 |najmenej 1 deň, kým |
| |(pred a po |nedôjde k zahojeniu. |
| |operácii) | |
| | |Opakujte infúzie každých |
| | | |
| | |8 až 24 hodín |
| | |v závislosti od stavu |
| | |hojenia. |

Sledovanie vykonávané Vaším lekárom
Váš lekár bude vykonávať náležité laboratórne vyšetrenia, aby sa ubezpečil,
že máte dostatočné hladiny faktora VIII. Je to obzvlášť dôležité vtedy, ak
sa máte podrobiť veľkej operácii.

Pacienti s inhibítormi faktora VIII
Ak hladina faktora VIII vo Vašej plazme nedosiahne očakávané hladiny alebo
ak sa nepodarí zastaviť krvácanie ani po zvýšení dávky, môže byť podozrenie
na prítomnosť inhibítorov faktora VIII.
Váš lekár overí prítomnosť inhibítorov faktora VIII.

Ak u Vás vznikli inhibítory faktora VIII, pravdepodobne budete potrebovať
väčšie množstvo Recombinate na zastavenie krvácania. Ak u Vás takáto dávka
krvácanie nezastaví, Váš lekár môže zvážiť použitie iného lieku. Nezvyšujte
celkovú dávku Recombinate na zvládnutie krvácania bez toho, že by ste sa o
tom poradili so svojím lekárom.

Spôsob a cesta podávania
Recombinate sa podáva do žily (vnútrožilovo) po príprave roztoku pomocou
dodaného rozpúšťadla,
- buď formou injekcie, ktorú Vám podá Váš lekár alebo zdravotná sestra,
- alebo formou infúzie, ktorú Vám podá Váš lekár alebo zdravotná sestra.

Rýchlosť podávania sa má určiť podľa toho, ako to pacientovi najviac
vyhovuje. Liek sa môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu.

Frekvencia (častosť) podávania
Váš lekár Vám povie, ako často a v akých intervaloch sa má Recombinate
podávať. Určí to podľa účinnosti vo Vašom individuálnom prípade.

Trvanie liečby
Náhradná liečba s Recombinate je zvyčajne celoživotná liečba.

Ak použijete viac RECOMBINATE ako máte
. Neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania rekombinantným koagulačným
faktorom VIII. Ak budete mať akékoľvek pochybnosti, prosím, poraďte sa
so svojím lekárom.

Ak zabudnete použiť RECOMBINATE
. Nepoužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
. Okamžite použite nasledujúcu obvyklú dávku a pokračujte v podávaní v
pravidelných intervaloch, ktoré Vám odporučil Váš lekár.

Ak prestanete používať RECOMBINATE
Neprestaňte používať Recombinate bez toho, že by ste sa o tom poradili so
svojím lekárom, pretože by mohlo dôjsť ku krvácaniu ohrozujúcemu život.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Recombinate môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytovali počas
používania tohto lieku: nevoľnosť, návaly tepla, mierna únava, prechodná
kožná vyrážka, krvná podliatina, potenie, zimnica, triaška, horúčka, bolesť
nôh, studené ruky a nohy, bolesť v hrdle, infekcia ucha, neúspešné
vyšetrenie sluchu, krvácanie z nosa a bledosť.

Ojedinelo boli hlásené aj nežiaduce udalosti pripomínajúce precitlivenosť,
medzi ktoré patrili:
urtikária a žihľavka (kožná vyrážka so silným svrbením a tvorbou pupencov)
rozšírená po celom tele, vyrážka, dýchavičnosť, kašeľ, pocit tiesne na
hrudníku, pískavé dýchanie, príliš nízky krvný tlak (hypotenzia), závažná
reakcia z precitlivenosti, ktorá môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním
a/alebo dýchaním, červená opuchnutá tvár a/alebo nohy (anafylaxia).

Ak u Vás vznikne alergická alebo anafylaktická reakcia, okamžite zastavte
infúziu a kontaktujte svojho lekára.

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok
(inhibítorov) neutralizujúcich koagulačný faktor VIII.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ RECOMBINATE

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
. Neuchovávajte v mrazničke.
. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
. Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítkoch a
škatuli.
Dátum exspirácie je uvedený na škatuli po skratke “Exp”.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
V rámci času použiteľnosti môžete liek pred použitím uchovávať po dobu až
šiestich mesiacov pri teplote 15°C – 25°C. Po uchovávaní pri teplote 15°C –
25°C nedávajte liek späť do chladničky.
Recombinate sa má podať do troch hodín po rozpustení.

/Uchovávanie po príprave:/
. Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Použite liek do
troch hodín po príprave.
. Pripravený roztok neuchovávajte v chladničke.
Nepoužívajte Recombinate, ak spozorujete usadeniny alebo ak je roztok
zakalený.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo RECOMBINATE obsahuje

5. Liečivo je alfaoktokog, rekombinantný koagulačný faktor VIII 25 IU/ml,
50 IU/ml alebo 100 IU/ml.
Liek sa dodáva v troch silách: 250 IU, 500 IU alebo 1000 IU (IU =
medzinárodné jednotky) liečiva v jednej liekovke.
6. Ďalšie zložky sú
- v prášku: ľudský albumín, chlorid sodný, histidín, makrogol 3350 a
dihydrát chloridu vápenatého
- v rozpúšťadle: voda na injekciu.

Ako vyzerá RECOMBINATE a obsah balenia

Recombinate sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok a je
to biely až sivobiely drobivý prášok. Po rozpustení je roztok číry,
bezfarebný a bez cudzorodých častíc. Rozpúšťadlo (voda na injekciu) je
číry, bezfarebný roztok.

Balenie obsahuje buď 250 IU, 500 IU, alebo 1000 IU prášku v injekčnej
liekovke, 10 ml rozpúšťadla v injekčnej liekovke, pomôcku na
rozpustenie (BAXJECT II), sterilnú jednorazovú umelohmotnú injekčnú
striekačku, sterilnú infúznu minisúpravu, 2 tampóny napustené alkoholom a 2
náplasti.

Ako alternatíva k BAXJECTu II môže byť poskytnutá súprava ihiel na
rekonštitúciu pozostávajúca z jednej sterilnej obojstrannej ihly (na prenos
rozpúšťadla do injekčnej liekovky s Recombinate) a jednej sterilnej ihly
s filtrom (na prenos pripraveného roztoku do injekčnej striekačky).

Veľkosť balenia 1.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Viedeň, Rakúsko


Výrobca
Baxter S.A., Bd. René Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgicko

|Belgique/België/Belgien |Lietuva |
|Baxter Belgium SPRL |UAB TAMRO atstovyb? |
|Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 |S. Žukausko g. 29-1 |
|B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel |LT-09129 Vilnius |
|Tél/Tel: + 32 2 650 1711 |Tel.: + 370 5 269 16 91 |
|Česká republika |Luxembourg/Luxemburg |
|Baxter Czech spol.s.r.o. |Baxter Belgium SPRL |
|Opletalova 55 |Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 |
|CZ-110 00 Praha 1 |B-1050 Bruxelles/Brüssel |
|Tel.: + 420-225774111 |Tél/Tel: + 32 2 650 1711 |
|K??(o? |Magyarország |
|Baxter Hellas E(E |Baxter Hungary Kft |
|???????v ???????v 34 |Alkotás u. 53. D torony V. em. |
|????????? |H-1123 Budapest |
|GR – 163 41 ?????, (((?(( |Tel.: +361 202 19 80 |
|(((.: 30-210-99 87 000 | |
|Danmark |Nederland |
|Baxter A/S |Baxter B.V. |
|Gydevang 43 |Kobaltweg 49 |
|DK-3450 Allerřd |NL-3542 CE Utrecht |
|Tlf: + 45 48 16 64 00 |Tel: + 31 30 2488911 |
|Deutschland |Norge |
|Baxter Deutschland GmbH |Baxter AS |
|Im Breitspiel 13 |Gjerdrumsvei 11 |
|D-69126 Heidelberg |N-0486 Oslo |
|Tel: + 49 6221 397-0 |Tlf: + 47 22 58 4800 |
|?????? |Österreich |
|Baxter Hellas E(E |Baxter Vertriebs GmbH |
|???????v ???????v 34 |Landstra(er Hauptstra(e 99 /Top 2A |
|????????? |A-1031 Wien |
|GR – 163 41 ????? |Tel.: + 43 1 71120 0 |
|Tel. : 30-210-99 87 000 | |
|Espańa |Polska |
|Baxter S.L. |Baxter Poland Sp. z o.o. |
|Poligono Industrial Sector 14 |ul. Kruczkowskiego 8 |
|c/Pouet de Camilo, 2 |PL-00-380 Warszawa |
|E-46394 Ribarroja del Turia |Tel.: + 48 22 525 07 77 |
|(Valencia) | |
|Tel: + 34 96 2722800 | |
| | |
|Eesti |Portugal |
|AS Oriola |Baxter Médico Farmacęutica Lda |
|Saku tn. 8 |Sintra Business Park |
|EE-11314 Tallinn |Zona Industrial da Abrunheira, |
|Tel.: + 372 6 515 100 |Edifício 10 |
| |P-2710-089 Sintra |
| |Tel: + 351 21 9252500 |
|France |Slovenija |
|Baxter |Baxter AG |
|6, Avenue Louis Pasteur BP 56 |Podružnica Ljubljana |
|F-78311 Maurepas Cedex |Železna cesta 14 |
|Tél: + 33 1 3461 5050 |SI-1000 Ljubljana |
| |Tel.: + 386 1 420 16 80 |
|Ireland |Slovenská republika |
|Baxter Healthcare Ltd |Baxter AG, o. z. |
|Unit 7 Deansgrange Industrial |Dúbravská cesta 2 |
|Estate |SK-841 04 Bratislava |
|IRL – Blackrock, Dublin |Tel: + 421 2 59418455 |
|Tel: + 353 1 2065500 | |
|Ísland |Suomi/Finland |
|Lyfjaver ehf. |Baxter Oy |
|Suđurlandsbraut 22, |PL 270 |
|IS-108 Reykjavik |Valimotie 15 A |
|Tel.: + 354 533 6100 |FIN-00381 Helsinki |
| |Puh/Tel: + 358 9 8621111 |
|Italia |Sverige |
|Baxter S.p.A. |Baxter Medical AB |
|Viale Tiziano, 25 |Torshamnsgatan 35 |
|I-00196 Roma |S-164 40 Kista |
|Tel: + 39 06 324911 |Tel: + 46 8 6326400 |
|Latvija |United Kingdom |
|SIA Oriola-R?ga |Baxter Healthcare Ltd |
|Dzelzavas iela 120 M |Wallingford Road, Compton Newbury |
|LV-1021 R?GA |Berkshire RG20 7QW - UK |
|Tel.: + 371 7 802 450 |Tel: + 44 1635 206345 |


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Česká republika: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Cyprus: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Dánsko Recombinate 250 (500, 1000) IE
Nemecko: Recombinate Antihämophilie Factor (recombinant) 250 (500,
1000)
Grécko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Španielsko: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Litva: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Luxembursko: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Maďarsko: Recombinate 250 (500, 1000) NE
Holandsko: Recombinate 250 (500, 1000) IE
Nórsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Rakúsko: Recombinate Antihämophilie Factor 250 (500, 1000) I.E.
Poľsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Estónsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Francúzsko: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Írsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Island: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Taliansko: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Lotyšsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Portugalsko: Recombinate 250 (500, 1000) UI
Slovinsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Slovenská republika: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Fínsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Švédsko: Recombinate 250 (500, 1000) IU
Veľká Británia: Recombinate 250 (500, 1000) IU

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v



(---------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:


1. NÁZOV LIEKU
Recombinate 250 IU
Recombinate 500 IU
Recombinate 1000 IU
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Alfaoktokog 25 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 250 IU
alfaoktokogu
Recombinate 250 IU obsahuje nominálne 250 IU alfaoktokogu, rekombinantného
koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 10 ml vody na injekciu obsahuje približne 25 IU/ml
alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.

Alfaoktokog 50 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 500 IU
alfaoktokogu
Recombinate 500 IU obsahuje nominálne 500 IU alfaoktokogu, rekombinantného
koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 10 ml vody na injekciu obsahuje približne 50 IU/ml
alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.

Alfaoktokog 100 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 1000 IU
alfaoktokogu
Recombinate 1000 IU obsahuje nominálne 1000 IU alfaoktokogu,
rekombinantného koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 10 ml vody na injekciu obsahuje približne 100 IU/ml
alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.

Účinnosť sa stanovuje podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym
liekopisom proti štandardnému roztoku FDA Mega kalibrovanému proti
štandardu Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). Špecifická aktivita
Recombinate je približne 4000 - 8000 IU/mg proteínu.

Recombinate obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (INN: octocogum
alfa). Alfaoktokog (rekombinantný koagulačný faktor VIII) je čistená
bielkovina pozostávajúca z 2332 aminokyselín. Má sekvenciu aminokyselín,
ktorá je porovnateľná s faktorom VIII a posttranslačné modifikácie, ktoré
sú podobné molekule pochádzajúcej z plazmy. Rekombinantný koagulačný faktor
VIII je glykoproteín, ktorý je exprimovaný geneticky upravenými cicavčími
bunkami získanými z bunkovej línie ovárií čínskeho škrečka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Biely až sivobiely drobivý prášok. Rozpúšťadlo (voda na injekciu) je číra
a bezfarebná tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený
nedostatok faktora VIII).
Tento liek neobsahuje von Willebrandov faktor a preto nie je indikovaný pri
von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania




4.2.1 Dávkovanie

Dávkovanie a dĺžka substitučnej liečby závisí od závažnosti poruchy
hemostatickej funkcie, od miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu
pacienta. Liečba sa má uskutočniť za spolupráce lekára, ktorý má skúsenosti
v liečbe porúch krvácania, a laboratória, v ktorom je možné merať
koncentráciu antihemofilického faktora (AHF) v plazme.

Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných
jednotkách (IU), ktoré sa vzťahujú na súčasný štandard WHO pre lieky
s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje buď
percentuálne (vo vzťahu k normálnej ľudskej plazme) alebo v medzinárodných
jednotkách (vo vzťahu k medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme).
Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu
faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.

Očakávaný maximálny vzostup hladiny Recombinate /in vivo/ vyjadrený v IU/dl
plazmy alebo v % (percentách) normálu je možné odhadnúť vynásobením dávky
podanej na kg telesnej hmotnosti (IU/kg) dvomi.

/Spôsob výpočtu je znázornený v nasledujúcich príkladoch./

Očakávaný % vzostup faktora VIII = počet podaných jednotiek x 2 % / IU / kg

telesná hmotnosť (kg)

Príklad pre 70 kg dospelého: 1750 IU x 2 % / IU / kg = ~50 %
70 kg
alebo

Požadované dávkovanie (IU): Telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup
faktora VIII (%)
2
% / IU / kg

Príklad pre 40 kg dieťa: 40 kg x 70 % = 1400 IU
2 % / IU / kg

Pozorné sledovanie substitučnej liečby je obzvlášť dôležité v prípade
veľkej operácie alebo krvácania ohrozujúceho život. Aj keď je možné
odhadnúť dávkovanie pomocou vyššie uvedeného výpočtu, dôrazne sa odporúča,
aby sa vždy, keď je to možné, vykonávali vo vhodných intervaloch náležité
laboratórne vyšetrenia zahŕňajúce sériové stanovenia hladiny AHF v plazme
pacienta, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a udržiavanie dostatočných hladín
AHF. Ak AHF v plazme pacienta nedosiahne očakávané hladiny alebo ak
krvácanie nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa
predpokladať prítomnosť inhibítora. Vykonaním náležitých laboratórnych
vyšetrení je možné preukázať prítomnosť inhibítora a stanoviť jeho množstvo
z hľadiska aktivity AHF vyjadrenej v medzinárodných jednotkách, ktorá je
neutralizovaná v každom ml plazmy (Bethesdove jednotky) alebo pomocou
celkového odhadnutého objemu plazmy. Ak je inhibítor prítomný v hladinách
nižších ako 10 Bethesdových jednotiek na ml, podanie ďalšej dávky AHF môže
inhibítor neutralizovať. Z tohto dôvodu má podanie ďalších medzinárodných
jednotiek AHF vyvolať očakávanú odpoveď. V takejto situácii je nevyhnutná
kontrola hladín AHF prostredníctvom laboratórneho vyšetrenia. Titre
inhibítorov nad 10 Bethesdových jednotiek na ml môžu spôsobiť, že kontrola
hemostázy pomocou AHF bude buď nemožná, alebo nepraktická kvôli veľmi
veľkej požadovanej dávke.

Recombinate je vhodný na použitie u detí každého veku, vrátane novorodencov
(štúdie bezpečnosti a účinnosti sa vykonali u predtým liečených aj
u predtým neliečených detí, pozri časť 5.1).

Ako návod na dávkovanie pre dospelých a deti je možné použiť schému
dávkovania znázornenú v Tabuľke I. Množstvo, ktoré sa má podať a frekvencia
podávania sa musí vždy riadiť klinickou účinnosťou v jednotlivom prípade.

Recombinate sa môže podávať aj na profylaxiu (krátkodobú alebo dlhodobú)
krvácania v dávkach individuálne stanovených lekárom.

Tabuľka I: Schéma dávkovania
|Krvácanie |
|Stupeň krvácania |Požadovaná maximálna |Frekvencia podávania |
| |poinfúzna aktivita |infúzie |
| |AHF v krvi | |
| |(v % normálu alebo | |
| |v IU/dl plazmy) | |
|Začínajúca hemartróza |20 - 40 |Začnite podávať infúziu |
|alebo krvácanie do | |každých |
|svalu alebo krvácanie v| |12 až 24 hodín počas |
|ústnej dutine | |jedného až troch dní až |
| | |dovtedy, kým krvácavá |
| | |príhoda, súdiac podľa |
| | |bolesti, nepominie alebo |
| | |kým nedôjde k zahojeniu. |
|Rozsiahlejšia |30 - 60 |Opakujte infúzie každých |
|hemartróza, krvácanie | | |
|do svalu alebo hematóm | |12 až 24 hodín počas |
| | |obvykle troch dní alebo |
| | |dlhšie až dovtedy, kým |
| | |bolesť nepominie alebo |
| | |kým sa neobnoví |
| | |funkčnosť. |
|Život ohrozujúce |60 - 100 |Opakujte infúzie každých |
|krvácanie, ako | | |
|intrakraniálne | |8 až 24 hodín až dovtedy,|
|krvácanie, krvácanie do| |kým nepominie stav |
|hrdla, ťažké krvácanie | |ohrozenia života. |
|do brušnej dutiny | | |
|Chirurgický zákrok |
|Typ operácie |
|Malý chirurgický |30 - 60 |V približne 70 % prípadov|
|zákrok, vrátane | |je postačujúca |
|extrakcie zuba | |jednorazová infúzia |
| | |a antifibrinolytická |
| | |liečba v ústnej dutine |
| | |podaná v priebehu 1 |
| | |hodiny. Každých 24 hodín,|
| | |najmenej 1 deň, kým |
| | |nedôjde k zahojeniu. |
|Veľký chirurgický |80 - 100 |Opakujte infúzie každých |
|zákrok |(pred a po operácii) | |
| | |8 až 24 hodín |
| | |v závislosti od stavu |
| | |hojenia. |

Toto predstavuje maximálnu aktivitu AHF u pacientov s očakávaným priemerným
polčasom faktora VIII. Ak sa to bude považovať za nevyhnutné, maximálna
aktivita sa má zmerať do polhodiny po podaní. U pacientov s relatívne
krátkym polčasom faktora VIII môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie a/alebo
frekvenciu podávania.

Na každej liekovke je uvedené Antihemofilický faktor (rekombinantný),
aktivita Recombinate vyjadrená v IU v jednej liekovke.

Toto stanovenie účinnosti sa vzťahuje k medzinárodnému štandardu Svetovej
zdravotníckej organizácie pre koncentrát faktora VIIIC. V experimentoch sa
dokázalo, že sa má vykonať takáto skúška účinnosti využívajúca umelohmotné
testovacie skúmavky a pipety ako aj substrát obsahujúci normálne hladiny
von Willebrandovho faktora, aby sa dosiahli presné hladiny aktivity.

Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú
zvyčajné dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti
v intervaloch 2 až 3 dní. V niektorých prípadoch, obzvlášť u mladších
pacientov, môžu byť potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie
dávky.

Pacienti majú byť sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov faktora VIII.
Ak sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme alebo ak
krvácanie nebude pod kontrolou pri používaní náležitej dávky, má sa vykonať
vyšetrenie, aby sa zistilo, či je prítomný inhibítor faktora VIII.
U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII
účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečbu takýchto
pacientov majú viesť lekári so skúsenosťami v starostlivosti o pacientov
s hemofíliou. Pozri tiež časť 4.4.




4.2.2 Spôsob podávania

Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanom rozpúšťadle (pozri
časť 6.6). Odporúča sa, aby sa podávanie začalo do troch hodín po
rekonštitúcii. Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Liek sa
môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať
pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému
vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania
zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť
4.8)

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Známa
alergická reakcia na hovädziu, myšiu alebo škrečiu bielkovinu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Boli hlásené ťažké alergické reakcie na Recombinate. Pacienti so známou
precitlivenosťou na myšiu, hovädziu alebo škrečiu bielkovinu majú byť
liečení opatrne. Pacienti musia byť informovaní o včasných príznakoch
reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich žihľavku, generalizovanú urtikáriu,
pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, hypotenziu a anafylaxiu. Ak
dôjde k alergickým alebo anafylaktickým reakciám, podávanie
injekcie/infúzie sa musí okamžite zastaviť. K dispozícii musí byť vybavenie
na náležitú liečbu šoku.

Ak hladiny AHF v plazme nedosiahnu očakávané hladiny alebo ak krvácanie
nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa vykonať náležité
laboratórne vyšetrenie na zistenie prítomnosti inhibítora.

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok
(inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne
IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII,
ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU) na ml plazmy s
použitím modifikovanej Bethesdovej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov
koreluje s rozsahom expozície antihemofilickému faktoru VIII, pričom toto
riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície, a s inými genetickými
a environmentálnymi faktormi. V zriedkavých prípadoch môžu inhibítory
vzniknúť po prvých 100 dňoch expozície. Boli pozorované prípady opakovaného
vzniku inhibítorov (nízky titer) po prechode z jedného lieku
s rekombinantným faktorom VIII na iný liek u predtým liečených pacientov
s viac ako 100 dňami expozície, ktorí majú v anamnéze vznik inhibítorov.

Pacienti liečení rekombinantným koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou
náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne
sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov. Pozri tiež časť 4.8.

V záujme pacientov sa odporúča pri každom podaní Recombinate vždy, keď je
to možné, zaznamenať názov a číslo šarže lieku.

Tento liek obsahuje 1,5 mmol sodíka v jednej dávke. Má sa to vziať do úvahy
u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie
Nepozorovali sa žiadne interakcie s inými liekmi.

4.6 Gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie s faktorom VIII na zvieratách. Vzhľadom
k zriedkavému výskytu hemofílie A u žien nie sú k dispozícii údaje týkajúce
sa použitia faktora VIII počas gravidity a laktácie. Z tohto dôvodu má byť
faktor VIII používaný počas gravidity a laktácie iba v nevyhnutných
prípadoch.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu nežiaducich reakcií získaných zo
spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín
frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencia sa hodnotila pomocou nasledujúcich kritérií: veľmi časté
(>1/10), časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1000, <1/100), zriedkavé
(>1/10 000, <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných
údajov).

|Trieda orgánových systémov |Frekvencia |Uprednostnený výraz |
|podľa MedDRA | |podľa MedDRA |
|Infekcie a nákazy |menej časté |Infekcia ucha |
|Poruchy krvi a lymfatického |časté |Inhibícia faktora VIII|
|systému | |1 |
|Poruchy imunitného systému |neznáme |Anafylaktický šok |
| | |Precitlivenosť 2 |
|Poruchy nervového systému |menej časté |Závrat |
| | |Tremor |
| |neznáme |Synkopa |
| | |Bolesť hlavy |
|Poruchy srdca a srdcovej |neznáme |Cyanóza |
|činnosti | |Tachykardia |
|Poruchy ciev |menej časté |Epistaxa |
| | |Návaly tepla |
| | |Hematóm |
| | |Hypotenzia |
| | |Bledosť |
| | |Periférny chlad |
|Poruchy dýchacej sústavy, |menej časté |Faryngolaryngeálna |
|hrudníka a mediastína | |bolesť |
| |neznáme |Dyspnoe |
| | |Kašeľ |
| | |Pocit tiesne na |
| | |hrudníku |
| | |Pískavé dýchanie |
|Poruchy a ochorenia |menej časté |Nevoľnosť |
|gastrointestinálneho traktu | | |
| |neznáme |Vracanie |
| | |Nepríjemný pocit |
| | |v bruchu |
|Poruchy kože a podkožného |menej časté |Hyperhydróza |
|tkaniva | |Pruritus |
| | |Vyrážka |
| | |Makulopapulózna |
| | |vyrážka |
| |neznáme |Urtikária |
| | |Odlupovanie kože |
|Poruchy kostrovej a svalovej |menej časté |Bolesť v končatine |
|sústavy a spojivového tkaniva| | |
|Celkové poruchy a reakcie |časté |Triaška |
|v mieste podania | | |
| |menej časté |Únava |
| | |Pyrexia |
|Laboratórne a funkčné |menej časté |Abnormálne výsledky |
|vyšetrenia | |vyšetrení pomocou |
| | |zvukovej stimulácie |


1 V klinických štúdiách s PTP (PTP = previously treated patients, predtým
liečení pacienti) sa u žiadneho zo 71 jedincov nezistili novovzniknuté
protilátky proti FVIII, ale u 22 zo 72 PUP (PUP = previously untreated
patients, predtým neliečení pacienti), ktorí boli hodnotiteľní podľa
protokolu a liečení s Recombinate, vznikli protilátky proti FVIII a
horeuvedená frekvencia vychádza z údajov získaných u PUP. Z týchto 22
pacientov sa u 10 zistil vysoký titer (? 5 Bethesdových jednotiek) a u 12
sa zistil nízky titer (< 5 Bethesdových jednotiek).

2 Včasné príznaky reakcií z precitlivenosti sú napr. urtikária, dyspnoe,
kašeľ, pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, anafylaxia, vyrážka,
hypotenzia, pruritus, triaška, návaly tepla, pyrexia, cyanóza, tachykardia,
vracanie, synkopa, bolesť hlavy. U pacientov so známymi alergickými
reakciami na zložky tohto lieku sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.3 a
časť 4.4).

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok
(inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne
IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII,
ktoré sú vyjadrené v Bethesdových jednotkách (B.U.) na ml plazmy.

Riziko vzniku inhibítorov koreluje s expozíciou antihemofilickému faktoru
VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície.
Hlásená incidencia inhibičných protilátok u pacientov s ťažkou hemofíliou
A, ktorí sú vystavení vysokému riziku vzniku inhibítorov (t.j. predtým
neliečení pacienti), sa v štúdiách odhaduje na 31 % pre Recombinate a je
v rámci rozmedzia hláseného pre AHF získaný z plazmy. Pacienti liečení
Recombinate majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní
a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov.

4.9 Predávkovanie
Nie sú známe žiadne príznaky predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII.
ATC kód: B02BD02.

Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl
(faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými
funkciami.
Faktor VIII sa pri podávaní infúziou hemofilickému pacientovi viaže na von
Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX,
urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X
premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premieňa fibrinogén na fibrín
a môže sa vytvoriť krvná zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha zrážania
krvi viazaná na pohlavie spôsobená zníženými hladinami faktora VIII:C a má
za následok profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov,
ktoré vzniká buď spontánne, alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgického
zákroku. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora VIII zvyšujú,
čo umožňuje dočasnú úpravu nedostatku faktora VIII a úpravu sklonu ku
krvácaniu.

Recombinate bol skúmaný u 71 predtým neliečených detí. Priemerný vek
skupiny v čase podania prvej infúzie Recombinate bol 10 mesiacov
(rozmedzie: 2 dni až 50 mesiacov). Liek bol dobre tolerovaný a nebol
spojený s významnými krátkotrvajúcimi nežiaducimi účinkami. Jeho klinická
účinnosť bola porovnateľná s inými celými molekulami FVIII pri liečbe
akútneho krvácania aj pri chirurgickej profylaxii (10 jedincov sa podrobilo
chirurgickým zákrokom). Dlhodobé sledovanie skupiny odhalilo výskyt
nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou v hodnote 0,86/1000 infúzií,
žiadne z nich neboli závažné ani život ohrozujúce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vo farmakokinetických štúdiách u 69 predtým liečených pacientov sa zistilo,
že priemerný polčas cirkulujúceho Recombinate bol 14,6 ± 4,9 hodín (n=67)
a štatisticky sa významne nelíšil od Hemofil®M, antihemofilického faktora
(ľudského) získaného z plazmy (pdAHF). Priemerný polčas Hemofil®M bol
14,7 ± 5,1 hodín (n=61)/./ Východisková hodnota skutočného recovery (t.j.
obnovenia aktivity faktora VIII) pozorovaná po podaní infúzie Recombinate
v dávke 50 IU/kg bola 123,9 ± 47,7 IU/dl (n=23) a je významne vyššia ako
východisková hodnota skutočného recovery
101,7 ± 31,6 IU/dl (n=61) po podaní Hemofil®M. Vypočítaný pomer medzi
skutočným a očakávaným recovery (t.j. 2% vzostup aktivity faktora VIII
1 IU rAHF/kg telesnej hmotnosti) však bol po podaní Recombinate
(121,2 ± 48,9 %) podobný pomeru medzi skutočným a očakávaným recovery po
podaní Hemofil®M (123,4 ± 16,4 %).

Od 68 predtým neliečených pacientov sa získalo celkovo 494 hodnotení
recovery. Dvestodvanásť hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli
pacienti liečení pre krvácanie, pričom priemerná hodnota skutočného
recovery s ± SD (štandardná odchýlka) bola 70,0 ± 37,9 IU/dl (n=208) (štyri
hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené kvôli odľahlým hodnotám). Táto
vysoká premenlivosť je dôsledkom širokého rozmedzia skutočne podanej dávky,
13,8 až 103,2 IU/kg (priemer ± SD 36,0 ± 16,2 a medián 30,2 IU/kg). Kvôli
zohľadneniu rôznych veľkostí dávky boli vypočítané pomery
skutočného/očakávaného recovery, výsledkom ktorých bola priemerná hodnota
1,0 ± 0,3.

Celkovo 68 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď pacienti dostávali
následnú infúziu v rámci pokračujúcej liečby už existujúceho krvácania.
Skutočná hladina recovery FVIII bola upravená vzhľadom k hladine FVIII pred
infúziou. Priemerná hodnota skutočného recovery s ± SD bola
88,6 ± 38,2 IU/dl (n=66) (dve hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené
kvôli odľahlým hodnotám). Široké rozmedzie skutočne podaných dávok, 18,5 až
85,7 IU/kg (priemerná ± SD 38,6 ± 15,9 a medián 32,1 IU/kg) znovu spôsobilo
značný rozdiel v pozorovaných hladinách recovery. Priemerná hodnota pomeru
skutočného/očakávaného recovery s ± SD bola 1,0 ± 0,3 s mediánom 1,0.

Celkovo 214 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli pacienti
v stabilizovanom stave, výsledkom ktorých bolo skutočné recovery
v priemernej hodnote 71,6 ± 29,7 IU/dl (n= 209) (päť hodnotení recovery
bolo z analýzy vylúčených kvôli odľahlým hodnotám). Podané dávky boli
v rozmedzí od 10,4 do 68,1 IU/kg (priemer ± SD 38,0 ± 12,7 a medián
36,1 IU/kg). Priemerná hodnota pomeru skutočného/očakávaného recovery
s ± SD bola 1,0 ± 0,3.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Recombinate pôsobí ako endogénny faktor VIII. Dávky niekoľkonásobne vyššie,
ako sú dávky na kilogram telesnej hmotnosti odporúčané pre ľudí, nevykazujú
žiadne toxické účinky na laboratórne zvieratá. Recombinate bol skúšaný na
mutagenitu v dávkach značne prevyšujúcich plazmatické koncentrácie AHF /in/
/vitro/ a v dávkach až desaťnásobne vyšších ako je očakávaná maximálna
klinická dávka /in vivo/, a nespôsobil žiadne reverzné mutácie, chromozómové
aberácie ani vzostup mikronukleov v polychromatických erytrocytoch kostnej
drene. Vzhľadom k tomu, že klinické skúsenosti neposkytujú žiadne dôkazy
o tumorogénnych a mutagénnych účinkoch, dlhodobé štúdie na zvieratách
zamerané na hodnotenie karcinogénneho potenciálu sa nepovažujú za
nevyhnutné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok:
Ľudský albumín
Chlorid sodný
Histidín
Makrogol 3350
Dihydrát chloridu vápenatého

Rozpúšťadlo:
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať
s inými liekmi alebo rozpúšťadlami.

Majú sa použiť len dodané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť k zlyhaniu
liečby v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný
povrch niektorého infúzneho zariadenia.

6.3 Čas použiteľnosti
2 roky. Po rekonštitúcii sa Recombinate nemá uchovávať v chladničke a má sa
podať do troch hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
V rámci času použiteľnosti sa liek môže pred použitím uchovávať pri teplote
15 – 25°C po dobu šiestich mesiacov.
Po uchovávaní pri teplote 15 – 25°C nedávajte liek späť do chladničky.
Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jednotlivé balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom, 10 ml injekčnú
liekovku s rozpúšťadlom (obe sú zo skla typu I s gumenými zátkami)
a pomôcku na rekonštitúciu (BAXJECT II) + jednu sterilnú jednorazovú
umelohmotnú injekčnú striekačku + jednu sterilnú infúznu minisúpravu + 2
tampóny napustené alkoholom + 2 náplasti.

Ako alternatíva k BAXJECTu II môže byť poskytnutá súprava ihiel na
rekonštitúciu pozostávajúca z jednej sterilnej obojstrannej ihly (na prenos
rozpúšťadla do injekčnej liekovky s Recombinate) a jednej sterilnej ihly
s filtrom (na prenos pripraveného roztoku do injekčnej striekačky).

Veľkosť balenia 1

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanej vode na injekciu. Má
sa použiť jednorazová umelohmotná injekčná striekačka dodaná s liekom.

- Použite do troch hodín po rekonštitúcii.
- Po rekonštitúcii liek neuchovávajte v chladničke.
- Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť
zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
- Roztok musí byť číry alebo slabo opaleskujúci. Nepoužívajte roztoky,
ktoré sú zakalené alebo
obsahujú usadeniny. Pripravené roztoky sa pred podaním musia opticky
skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby.
- Nepoužívajte, ak je produkt, jeho systém sterilnej bariéry alebo jeho
obal poškodený alebo ukazuje akýkoľvek znak znehodnotenia.

|Rekonštitúcia: Použite aseptickú techniku |
|Rekonštitúcia s použitím BAXJECTu II |Rekonštitúcia s použitím ihiel |
|1.|Zohrejte Recombinate (prášok) a vodu|1.|Zohrejte Recombinate (prášok) |
| |na injekciu (rozpúšťadlo) na teplotu| |a vodu na injekciu (rozpúšťadlo) |
| |15 – 25°C. | |na teplotu 15 – 25°C. |
|2.|Odstráňte uzáver z injekčnej |2.|Odstráňte uzáver z injekčnej |
| |liekovky s práškom a uzáver | |liekovky s práškom a uzáver |
| |z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom.| |z injekčnej liekovky s |
| | | |rozpúšťadlom. |
|3.|Očistite zátky tampónmi napustenými |3.|Očistite zátky tampónmi |
| |alkoholom. Injekčné liekovky | |napustenými alkoholom. Injekčné |
| |umiestnite na rovný povrch. | |liekovky umiestnite na rovný |
| | | |povrch. |
|4.|Otvorte balenie pomôcky BAXJECT II |4.|Odstráňte ochranný kryt z jedného |
| |odtrhnutím papierového viečka bez | |konca obojstrannej ihly |
| |toho, aby ste sa dotkli vnútrajška | |a odokrytým koncom ihly |
| |(Obr. a). Nevyberajte pomôcku | |prepichnite zátku injekčnej |
| |z balenia. | |liekovky s rozpúšťadlom. |
|5.|Otočte balenie nahor a prepichnite |5.|Odstráňte ochranný kryt z druhého |
| |zátku rozpúšťadla čírym plastovým | |konca obojstrannej ihly. Obráťte |
| |bodcom. Uchopte balenie za jeho | |injekčnú liekovku s rozpúšťadlom |
| |okraj a stiahnite balenie z BAXJECTu| |kolmo nad injekčnú liekovku |
| |II (Obr. b). Neodstraňujte modré | |s Recombinate a potom rýchlo, |
| |viečko z pomôcky BAXJECT II. | |voľným koncom ihly prepichnite |
| | | |zátku injekčnej liekovky |
| | | |s Recombinate v jej strede. Vákuum|
| | | |v injekčnej liekovke s práškom |
| | | |nasaje rozpúšťadlo. |
|6.|S BAXJECTom II pripevneným na |6.|Oddeľte obidve injekčné liekovky |
| |injekčnú liekovku s rozpúšťadlom | |tak, že vytiahnete ihlu zo zátky |
| |obráťte systém tak, aby bola | |na injekčnej liekovke |
| |injekčná liekovka s rozpúšťadlom | |s rozpúšťadlom a potom vytiahnete |
| |navrchu. Bielym plastovým bodcom | |ihlu z injekčnej liekovky |
| |prepichnite zátku Recombinate. | |s Recombinate. Jemne rozvírte, kým|
| |Vákuum nasaje rozpúšťadlo do | |sa všetka látka nerozpustí. |
| |injekčnej liekovky s Recombinate | |Uistite sa, že Recombinate je |
| |(Obr. c). | |úplne rozpustený, inak sa aktívna |
| | | |látka zachytí v ihle s filtrom. |
|7.|Jemne rozvírte, kým sa všetka látka | | |
| |nerozpustí. Uistite sa, že | | |
| |Recombinate je úplne rozpustený, | | |
| |inak neprejde aktívna látka cez | | |
| |filter pomôcky. Liek sa rozpúšťa | | |
| |rýchlo (zvyčajne za menej ako | | |
| |1 minútu). | | |
| |Obr. a | | |
| |Obr. b Obr. c| | |
| | | | |
| |[pic] [pic] [pic] [pic] | | |
|Podávanie: Použite aseptickú techniku |
| |Odporúča sa, aby sa podávanie začalo| |Odporúča sa, aby sa podávanie |
| |do troch hodín po rekonštitúcii. | |začalo do troch hodín po |
| |Pripravený roztok sa nesmie | |rekonštitúcii. Pripravený roztok |
| |uchovávať v chladničke. Lieky | |sa nesmie uchovávať v chladničke. |
| |podávané parenterálne sa pred | |Lieky podávané parenterálne sa |
| |podaním musia skontrolovať, či | |pred podaním musia skontrolovať, |
| |neobsahujú pevné čiastočky alebo | |či neobsahujú pevné čiastočky |
| |zmenu sfarbenia. U Recombinate je | |alebo zmenu sfarbenia. |
| |prijateľný bezfarebný až slabo žltý | |U Recombinate je prijateľný |
| |vzhľad. | |bezfarebný až slabo žltý vzhľad. |
|1.|Odstráňte modré viečko z BAXJECTu |1.|Pripojte ihlu s filtrom |
| |II. NENASAJTE VZDUCH DO INJEKČNEJ | |k injekčnej striekačke na |
| |STRIEKAČKY. Pripojte injekčnú | |jednorazové použitie a natiahnite |
| |striekačku k BAXJECTu II (Obr. d). | |vzduch do injekčnej striekačky |
| | | |potiahnutím piestu smerom dozadu. |
|2.|Prevráťte systém (s injekčnou |2.|Ihlou s filtrom prepichnite zátku |
| |liekovkou s koncentrátom hore). | |injekčnej liekovky |
| |Natiahnite koncentrát do injekčnej | |s rekonštituovaným Recombinate. |
| |striekačky pomalým potiahnutím | | |
| |piestu smerom dozadu (Obr. e). | | |
|3.|Odpojte injekčnú striekačku. |3.|Vstreknite vzduch do injekčnej |
| | | |liekovky a potom vtiahnite |
| | | |pripravený roztok do injekčnej |
| | | |striekačky. |
|4.|K injekčnej striekačke pripojte |4.|Odpojte a znehodnoťte ihlu s |
| |súpravu na podávanie. Podajte | |filtrom. K injekčnej striekačke |
| |intravenózne. Liek sa môže podávať | |pripojte súpravu na podávanie. |
| |rýchlosťou do 10 ml za minútu. | |Podajte intravenózne. Liek sa môže|
| |Pulzová frekvencia sa má zmerať pred| |podávať rýchlosťou do 10 ml za |
| |podaním Recombinate a počas jeho | |minútu. Pulzová frekvencia sa má |
| |podávania. Ak dôjde k významnému | |zmerať pred podaním Recombinate |
| |vzostupu, zníženie rýchlosti | |a počas jeho podávania. Ak dôjde |
| |podávania alebo dočasné prerušenie | |k významnému vzostupu, zníženie |
| |podávania zvyčajne postačí na to, | |rýchlosti podávania alebo dočasné |
| |aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri | |prerušenie podávania zvyčajne |
| |časť 4.4 a časť 4.8.). | |postačí na to, aby príznaky rýchlo|
| | | |vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť |
| | | |4.8.). |
| |Obr. d Obr. e |5.|Pripravený roztok Recombinate sa |
| | | |musí z injekčnej liekovky odobrať |
| | | |pomocou osobitnej, nepoužitej ihly|
| | | |s filtrom. |

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Baxter AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Viedeň, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Recombinate 250 IU: 16/0362/07-S
Recombinate 500 IU: 16/0363/07-S
Recombinate 1000 IU: 16/0364/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
28.09.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2009
-----------------------




[pic]

[pic]

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU EV. Č. 2107/9996


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Recombinate 250 IU
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Alfaoktokog 25 IU na ml pripraveného roztoku
Po rekonštitúcii: Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 250 IU
alfaoktokogu

Recombinate 250 IU obsahuje nominálne 250 IU alfaoktokogu, rekombinantného
koagulačného faktora VIII v jednej liekovke.
Liek rekonštituovaný v 10 ml vody na injekciu obsahuje približne 25 IU/ml
alfaoktokogu, rekombinantného koagulačného faktora VIII.

Účinnosť sa stanovuje podľa chromogénneho testu v súlade s Európskym
liekopisom proti štandardnému roztoku FDA Mega kalibrovanému proti
štandardu Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). Špecifická aktivita
Recombinate je približne 4000 - 8000 IU/mg proteínu.

Recombinate obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (INN: octocogum
alfa). Alfaoktokog (rekombinantný koagulačný faktor VIII) je čistená
bielkovina pozostávajúca z 2332 aminokyselín. Má sekvenciu aminokyselín,
ktorá je porovnateľná s faktorom VIII a posttranslačné modifikácie, ktoré
sú podobné molekule pochádzajúcej z plazmy. Rekombinantný koagulačný faktor
VIII je glykoproteín, ktorý je exprimovaný geneticky upravenými cicavčími
bunkami získanými z bunkovej línie ovárií čínskeho škrečka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Biely až sivobiely drobivý prášok. Rozpúšťadlo (voda na injekciu) je číra
a bezfarebná tekutina.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený
nedostatok faktora VIII).
Tento liek neobsahuje von Willebrandov faktor a preto nie je indikovaný pri
von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania




4.2.1 Dávkovanie


Dávkovanie a dĺžka substitučnej liečby závisí od závažnosti poruchy
hemostatickej funkcie, od miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu
pacienta. Liečba sa má uskutočniť za spolupráce lekára, ktorý má skúsenosti
v liečbe porúch krvácania, a laboratória, v ktorom je možné merať
koncentráciu antihemofilického faktora (AHF) v plazme.

Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných
jednotkách (IU), ktoré sa vzťahujú na súčasný štandard WHO pre lieky
s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje buď
percentuálne (vo vzťahu k normálnej ľudskej plazme) alebo v medzinárodných
jednotkách (vo vzťahu k medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme).
Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu
faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.

Očakávaný maximálny vzostup hladiny Recombinate /in vivo/ vyjadrený v IU/dl
plazmy alebo v % (percentách) normálu je možné odhadnúť vynásobením dávky
podanej na kg telesnej hmotnosti (IU/kg) dvomi.

Spôsob výpočtu je znázornený v nasledujúcich príkladoch.

Očakávaný % vzostup faktora VIII = počet podaných jednotiek x 2 % / IU / kg

telesná hmotnosť (kg)

Príklad pre 70 kg dospelého: 1750 IU x 2 % / IU / kg = ~50 %
70 kg
alebo

Požadované dávkovanie (IU): Telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup
faktora VIII (%)
2
% / IU / kg

Príklad pre 40 kg dieťa: 40 kg x 70 % = 1400 IU
2 % / IU / kg
Pozorné sledovanie substitučnej liečby je obzvlášť dôležité v prípade
veľkej operácie alebo krvácania ohrozujúceho život. Aj keď je možné
odhadnúť dávkovanie pomocou vyššie uvedeného výpočtu, dôrazne sa odporúča,
aby sa vždy, keď je to možné, vykonávali vo vhodných intervaloch náležité
laboratórne vyšetrenia zahŕňajúce sériové stanovenia hladiny AHF v plazme
pacienta, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a udržiavanie dostatočných hladín
AHF. Ak AHF v plazme pacienta nedosiahne očakávané hladiny alebo ak
krvácanie nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa
predpokladať prítomnosť inhibítora. Vykonaním náležitých laboratórnych
vyšetrení je možné preukázať prítomnosť inhibítora a stanoviť jeho množstvo
z hľadiska aktivity AHF vyjadrenej v medzinárodných jednotkách, ktorá je
neutralizovaná v každom ml plazmy (Bethesdove jednotky) alebo pomocou
celkového odhadnutého objemu plazmy. Ak je inhibítor prítomný v hladinách
nižších ako 10 Bethesdových jednotiek na ml, podanie ďalšej dávky AHF môže
inhibítor neutralizovať. Z tohto dôvodu má podanie ďalších medzinárodných
jednotiek AHF vyvolať očakávanú odpoveď. V takejto situácii je nevyhnutná
kontrola hladín AHF prostredníctvom laboratórneho vyšetrenia. Titre
inhibítorov nad 10 Bethesdových jednotiek na ml môžu spôsobiť, že kontrola
hemostázy pomocou AHF bude buď nemožná, alebo nepraktická kvôli veľmi
veľkej požadovanej dávke.

Recombinate je vhodný na použitie u detí každého veku, vrátane novorodencov
(štúdie bezpečnosti a účinnosti sa vykonali u predtým liečených aj
u predtým neliečených detí, pozri časť 5.1).

Ako návod na dávkovanie pre dospelých a deti je možné použiť schému
dávkovania znázornenú v Tabuľke I. Množstvo, ktoré sa má podať a frekvencia
podávania sa musí vždy riadiť klinickou účinnosťou v jednotlivom prípade.

Recombinate sa môže podávať aj na profylaxiu (krátkodobú alebo dlhodobú)
krvácania v dávkach individuálne stanovených lekárom.

Tabuľka I: Schéma dávkovania
|Krvácanie |
|Stupeň krvácania |Požadovaná maximálna |Frekvencia podávania |
| |poinfúzna aktivita |infúzie |
| |AHF v krvi | |
| |(v % normálu alebo | |
| |v IU/dl plazmy) | |
|Začínajúca hemartróza |20 - 40 |Začnite podávať infúziu |
|alebo krvácanie do | |každých |
|svalu alebo krvácanie v| |12 až 24 hodín počas |
|ústnej dutine | |jedného až troch dní až |
| | |dovtedy, kým krvácavá |
| | |príhoda, súdiac podľa |
| | |bolesti, nepominie alebo |
| | |kým nedôjde k zahojeniu. |
|Rozsiahlejšia |30 - 60 |Opakujte infúzie každých |
|hemartróza, krvácanie | | |
|do svalu alebo hematóm | |12 až 24 hodín počas |
| | |obvykle troch dní alebo |
| | |dlhšie až dovtedy, kým |
| | |bolesť nepominie alebo |
| | |kým sa neobnoví |
| | |funkčnosť. |
|Život ohrozujúce |60 - 100 |Opakujte infúzie každých |
|krvácanie, ako | | |
|intrakraniálne | |8 až 24 hodín až dovtedy,|
|krvácanie, krvácanie do| |kým nepominie stav |
|hrdla, ťažké krvácanie | |ohrozenia života. |
|do brušnej dutiny | | |
|Chirurgický zákrok |
|Typ operácie |
|Malý chirurgický |30 - 60 |V približne 70 % prípadov|
|zákrok, vrátane | |je postačujúca |
|extrakcie zuba | |jednorazová infúzia |
| | |a antifibrinolytická |
| | |liečba v ústnej dutine |
| | |podaná v priebehu 1 |
| | |hodiny. Každých 24 hodín,|
| | |najmenej 1 deň, kým |
| | |nedôjde k zahojeniu. |
|Veľký chirurgický |80 - 100 |Opakujte infúzie každých |
|zákrok |(pred a po operácii) | |
| | |8 až 24 hodín |
| | |v závislosti od stavu |
| | |hojenia. |


Toto predstavuje maximálnu aktivitu AHF u pacientov s očakávaným priemerným
polčasom faktora VIII. Ak sa to bude považovať za nevyhnutné, maximálna
aktivita sa má zmerať do polhodiny po podaní. U pacientov s relatívne
krátkym polčasom faktora VIII môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie a/alebo
frekvenciu podávania.

Na každej liekovke je uvedené Antihemofilický faktor (rekombinantný),
aktivita Recombinate vyjadrená v IU v jednej liekovke.

Toto stanovenie účinnosti sa vzťahuje k medzinárodnému štandardu Svetovej
zdravotníckej organizácie pre koncentrát faktora VIIIC. V experimentoch sa
dokázalo, že sa má vykonať takáto skúška účinnosti využívajúca umelohmotné
testovacie skúmavky a pipety ako aj substrát obsahujúci normálne hladiny
von Willebrandovho faktora, aby sa dosiahli presné hladiny aktivity.

Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú
zvyčajné dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti
v intervaloch 2 až 3 dní. V niektorých prípadoch, obzvlášť u mladších
pacientov, môžu byť potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie
dávky.

Pacienti majú byť sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov faktora VIII.
Ak sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme alebo ak
krvácanie nebude pod kontrolou pri používaní náležitej dávky, má sa vykonať
vyšetrenie, aby sa zistilo, či je prítomný inhibítor faktora VIII.
U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba faktorom VIII
účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečbu takýchto
pacientov majú viesť lekári so skúsenosťami v starostlivosti o pacientov
s hemofíliou. Pozri tiež časť 4.4.




4.2.2 Spôsob podávania


Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanom rozpúšťadle (pozri
časť 6.6). Odporúča sa, aby sa podávanie začalo do troch hodín po
rekonštitúcii. Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke. Liek sa
môže podávať rýchlosťou do 10 ml za minútu. Pulzová frekvencia sa má zmerať
pred podaním Recombinate a počas jeho podávania. Ak dôjde k významnému
vzostupu, zníženie rýchlosti podávania alebo dočasné prerušenie podávania
zvyčajne postačí na to, aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť
4.8)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Známa
alergická reakcia na hovädziu, myšiu alebo škrečiu bielkovinu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Boli hlásené ťažké alergické reakcie na Recombinate. Pacienti so známou
precitlivenosťou na myšiu, hovädziu alebo škrečiu bielkovinu majú byť
liečení opatrne. Pacienti musia byť informovaní o včasných príznakoch
reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich žihľavku, generalizovanú urtikáriu,
pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, hypotenziu a anafylaxiu. Ak
dôjde k alergickým alebo anafylaktickým reakciám, podávanie
injekcie/infúzie sa musí okamžite zastaviť. K dispozícii musí byť vybavenie
na náležitú liečbu šoku.

Ak hladiny AHF v plazme nedosiahnu očakávané hladiny alebo ak krvácanie
nebude pod kontrolou po primeranom dávkovaní, musí sa vykonať náležité
laboratórne vyšetrenie na zistenie prítomnosti inhibítora.

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok
(inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne
IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII,
ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU) na ml plazmy s
použitím modifikovanej Bethesdovej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov
koreluje s rozsahom expozície antihemofilickému faktoru VIII, pričom toto
riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície, a s inými genetickými
a environmentálnymi faktormi. V zriedkavých prípadoch môžu inhibítory
vzniknúť po prvých 100 dňoch expozície. Boli pozorované prípady opakovaného
vzniku inhibítorov (nízky titer) po prechode z jedného lieku
s rekombinantným faktorom VIII na iný liek u predtým liečených pacientov
s viac ako 100 dňami expozície, ktorí majú v anamnéze vznik inhibítorov.

Pacienti liečení rekombinantným koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou
náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne
sledovaní kvôli možnému vzniku inhibítorov. Pozri tiež časť 4.8.

V záujme pacientov sa odporúča pri každom podaní Recombinate vždy, keď je
to možné, zaznamenať názov a číslo šarže lieku.

Tento liek obsahuje 1,5 mmol sodíka v jednej dávke. Má sa to vziať do úvahy
u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nepozorovali sa žiadne interakcie s inými liekmi.

4.6 Gravidita a laktácia

Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie s faktorom VIII na zvieratách. Vzhľadom
k zriedkavému výskytu hemofílie A u žien nie sú k dispozícii údaje týkajúce
sa použitia faktora VIII počas gravidity a laktácie. Z tohto dôvodu má byť
faktor VIII používaný počas gravidity a laktácie iba v nevyhnutných
prípadoch.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu nežiaducich reakcií získaných zo
spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín
frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvencia sa hodnotila pomocou nasledujúcich kritérií: veľmi časté
(>1/10), časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1000, <1/100), zriedkavé
(>1/10 000, <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných
údajov).

|Trieda orgánových systémov |Frekvencia |Uprednostnený výraz |
|podľa MedDRA | |podľa MedDRA |
|Infekcie a nákazy |menej časté |Infekcia ucha |
|Poruchy krvi a lymfatického |časté |Inhibícia faktora |
|systému | |VIII1 |
|Poruchy imunitného systému |neznáme |Anafylaktický šok |
| | |Precitlivenosť2 |
|Poruchy nervového systému |menej časté |Závrat |
| | |Tremor |
| |neznáme |Synkopa |
| | |Bolesť hlavy |
|Poruchy srdca a srdcovej |neznáme |Cyanóza |
|činnosti | |Tachykardia |
|Poruchy ciev |menej časté |Epistaxa |
| | |Návaly tepla |
| | |Hematóm |
| | |Hypotenzia |
| | |Bledosť |
| | |Periférny chlad |
|Poruchy dýchacej sústavy, |menej časté |Faryngolaryngeálna |
|hrudníka a mediastína | |bolesť |
| |neznáme |Dyspnoe |
| | |Kašeľ |
| | |Pocit tiesne na |
| | |hrudníku |
| | |Pískavé dýchanie |
|Poruchy a ochorenia |menej časté |Nevoľnosť |
|gastrointestinálneho traktu | | |
| |neznáme |Vracanie |
| | |Nepríjemný pocit |
| | |v bruchu |
|Poruchy kože a podkožného |menej časté |Hyperhydróza |
|tkaniva | |Pruritus |
| | |Vyrážka |
| | |Makulopapulózna |
| | |vyrážka |
| |neznáme |Urtikária |
| | |Odlupovanie kože |
|Poruchy kostrovej a svalovej |menej časté |Bolesť v končatine |
|sústavy a spojivového tkaniva| | |
|Celkové poruchy a reakcie |časté |Triaška |
|v mieste podania | | |
| |menej časté |Únava |
| | |Pyrexia |
|Laboratórne a funkčné |menej časté |Abnormálne výsledky |
|vyšetrenia | |vyšetrení pomocou |
| | |zvukovej stimulácie |


1 V klinických štúdiách s PTP (PTP = previously treated patients, predtým
liečení pacienti) sa u žiadneho zo 71 jedincov nezistili novovzniknuté
protilátky proti FVIII, ale u 22 zo 72 PUP (PUP = previously untreated
patients, predtým neliečení pacienti), ktorí boli hodnotiteľní podľa
protokolu a liečení s Recombinate, vznikli protilátky proti FVIII a
horeuvedená frekvencia vychádza z údajov získaných u PUP. Z týchto 22
pacientov sa u 10 zistil vysoký titer (? 5 Bethesdových jednotiek) a u 12
sa zistil nízky titer (< 5 Bethesdových jednotiek).

2 Včasné príznaky reakcií z precitlivenosti sú napr. urtikária, dyspnoe,
kašeľ, pocit tiesne na hrudníku, pískavé dýchanie, anafylaxia, vyrážka,
hypotenzia, pruritus, triaška, návaly tepla, pyrexia, cyanóza, tachykardia,
vracanie, synkopa, bolesť hlavy. U pacientov so známymi alergickými
reakciami na zložky tohto lieku sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.3 a
časť 4.4).

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik protilátok
(inhibítorov) neutralizujúcich faktor VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne
IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII,
ktoré sú vyjadrené v Bethesdových jednotkách (B.U.) na ml plazmy.

Riziko vzniku inhibítorov koreluje s expozíciou antihemofilickému faktoru
VIII, pričom toto riziko je najvyššie počas prvých 20 dní expozície.
Hlásená incidencia inhibičných protilátok u pacientov s ťažkou hemofíliou
A, ktorí sú vystavení vysokému riziku vzniku inhibítorov (t.j. predtým
neliečení pacienti), sa v štúdiách odhaduje na 31 % pre Recombinate a je
v rámci rozmedzia hláseného pre AHF získaný z plazmy. Pacienti liečení
Recombinate majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní
a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov.

4.9 Predávkovanie

Nie sú známe žiadne príznaky predávkovania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII.
ATC kód: B02BD02.

Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl
(faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými
funkciami.
Faktor VIII sa pri podávaní infúziou hemofilickému pacientovi viaže na von
Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX,
urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X
premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premieňa fibrinogén na fibrín
a môže sa vytvoriť krvná zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha zrážania
krvi viazaná na pohlavie spôsobená zníženými hladinami faktora VIII:C a má
za následok profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov,
ktoré vzniká buď spontánne, alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgického
zákroku. Substitučnou liečbou sa plazmatické hladiny faktora VIII zvyšujú,
čo umožňuje dočasnú úpravu nedostatku faktora VIII a úpravu sklonu ku
krvácaniu.

Recombinate bol skúmaný u 71 predtým neliečených detí. Priemerný vek
skupiny v čase podania prvej infúzie Recombinate bol 10 mesiacov
(rozmedzie: 2 dni až 50 mesiacov). Liek bol dobre tolerovaný a nebol
spojený s významnými krátkotrvajúcimi nežiaducimi účinkami. Jeho klinická
účinnosť bola porovnateľná s inými celými molekulami FVIII pri liečbe
akútneho krvácania aj pri chirurgickej profylaxii (10 jedincov sa podrobilo
chirurgickým zákrokom). Dlhodobé sledovanie skupiny odhalilo výskyt
nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou v hodnote 0,86/1000 infúzií,
žiadne z nich neboli závažné ani život ohrozujúce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vo farmakokinetických štúdiách u 69 predtým liečených pacientov sa zistilo,
že priemerný polčas cirkulujúceho Recombinate bol 14,6 ± 4,9 hodín (n=67)
a štatisticky sa významne nelíšil od Hemofil®M, antihemofilického faktora
(ľudského) získaného z plazmy (pdAHF). Priemerný polčas Hemofil®M bol
14,7 ± 5,1 hodín (n=61)/./ Východisková hodnota skutočného recovery (t.j.
obnovenia aktivity faktora VIII) pozorovaná po podaní infúzie Recombinate
v dávke 50 IU/kg bola 123,9 ± 47,7 IU/dl (n=23) a je významne vyššia ako
východisková hodnota skutočného recovery
101,7 ± 31,6 IU/dl (n=61) po podaní Hemofil®M. Vypočítaný pomer medzi
skutočným a očakávaným recovery (t.j. 2% vzostup aktivity faktora VIII
1 IU rAHF/kg telesnej hmotnosti) však bol po podaní Recombinate
(121,2 ± 48,9 %) podobný pomeru medzi skutočným a očakávaným recovery po
podaní Hemofil®M (123,4 ± 16,4 %).

Od 68 predtým neliečených pacientov sa získalo celkovo 494 hodnotení
recovery. Dvestodvanásť hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli
pacienti liečení pre krvácanie, pričom priemerná hodnota skutočného
recovery s ± SD (štandardná odchýlka) bola 70,0 ± 37,9 IU/dl (n=208) (štyri
hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené kvôli odľahlým hodnotám). Táto
vysoká premenlivosť je dôsledkom širokého rozmedzia skutočne podanej dávky,
13,8 až 103,2 IU/kg (priemer ± SD 36,0 ± 16,2 a medián 30,2 IU/kg). Kvôli
zohľadneniu rôznych veľkostí dávky boli vypočítané pomery
skutočného/očakávaného recovery, výsledkom ktorých bola priemerná hodnota
1,0 ± 0,3.

Celkovo 68 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď pacienti dostávali
následnú infúziu v rámci pokračujúcej liečby už existujúceho krvácania.
Skutočná hladina recovery FVIII bola upravená vzhľadom k hladine FVIII pred
infúziou. Priemerná hodnota skutočného recovery s ± SD bola
88,6 ± 38,2 IU/dl (n=66) (dve hodnotenia recovery boli z analýzy vylúčené
kvôli odľahlým hodnotám). Široké rozmedzie skutočne podaných dávok, 18,5 až
85,7 IU/kg (priemerná ± SD 38,6 ± 15,9 a medián 32,1 IU/kg) znovu spôsobilo
značný rozdiel v pozorovaných hladinách recovery. Priemerná hodnota pomeru
skutočného/očakávaného recovery s ± SD bola 1,0 ± 0,3 s mediánom 1,0.

Celkovo 214 hodnotení recovery sa vykonalo v čase, keď boli pacienti
v stabilizovanom stave, výsledkom ktorých bolo skutočné recovery
v priemernej hodnote 71,6 ± 29,7 IU/dl (n= 209) (päť hodnotení recovery
bolo z analýzy vylúčených kvôli odľahlým hodnotám). Podané dávky boli
v rozmedzí od 10,4 do 68,1 IU/kg (priemer ± SD 38,0 ± 12,7 a medián
36,1 IU/kg). Priemerná hodnota pomeru skutočného/očakávaného recovery
s ± SD bola 1,0 ± 0,3.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Recombinate pôsobí ako endogénny faktor VIII. Dávky niekoľkonásobne vyššie,
ako sú dávky na kilogram telesnej hmotnosti odporúčané pre ľudí, nevykazujú
žiadne toxické účinky na laboratórne zvieratá. Recombinate bol skúšaný na
mutagenitu v dávkach značne prevyšujúcich plazmatické koncentrácie AHF /in/
/vitro/ a v dávkach až desaťnásobne vyšších ako je očakávaná maximálna
klinická dávka /in vivo/, a nespôsobil žiadne reverzné mutácie, chromozómové
aberácie ani vzostup mikronukleov v polychromatických erytrocytoch kostnej
drene. Vzhľadom k tomu, že klinické skúsenosti neposkytujú žiadne dôkazy
o tumorogénnych a mutagénnych účinkoch, dlhodobé štúdie na zvieratách
zamerané na hodnotenie karcinogénneho potenciálu sa nepovažujú za
nevyhnutné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
Ľudský albumín
Chlorid sodný
Histidín
Makrogol 3350
Dihydrát chloridu vápenatého

Rozpúšťadlo:
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať
s inými liekmi alebo rozpúšťadlami.

Majú sa použiť len dodané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť k zlyhaniu
liečby v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný
povrch niektorého infúzneho zariadenia.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky. Po rekonštitúcii sa Recombinate nemá uchovávať v chladničke a má sa
podať do troch hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
V rámci času použiteľnosti sa liek môže pred použitím uchovávať pri teplote
15 – 25°C po dobu šiestich mesiacov.
Po uchovávaní pri teplote 15 – 25°C nedávajte liek späť do chladničky.
Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jednotlivé balenie obsahuje injekčnú liekovku s práškom, 10 ml injekčnú
liekovku s rozpúšťadlom (obe sú zo skla typu I s gumenými zátkami)
a pomôcku na rekonštitúciu (BAXJECT II) + jednu sterilnú jednorazovú
umelohmotnú injekčnú striekačku + jednu sterilnú infúznu minisúpravu + 2
tampóny napustené alkoholom + 2 náplasti.

Ako alternatíva k BAXJECTu II môže byť poskytnutá súprava ihiel na
rekonštitúciu pozostávajúca z jednej sterilnej obojstrannej ihly (na prenos
rozpúšťadla do injekčnej liekovky s Recombinate) a jednej sterilnej ihly
s filtrom (na prenos pripraveného roztoku do injekčnej striekačky).

Veľkosť balenia 1

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek sa podáva intravenózne po rekonštitúcii v dodanej vode na injekciu. Má
sa použiť jednorazová umelohmotná injekčná striekačka dodaná s liekom.

- Použite do troch hodín po rekonštitúcii.
- Po rekonštitúcii liek neuchovávajte v chladničke.
- Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť
zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
- Roztok musí byť číry alebo slabo opaleskujúci. Nepoužívajte roztoky,
ktoré sú zakalené alebo
obsahujú usadeniny. Pripravené roztoky sa pred podaním musia opticky
skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby.
- Nepoužívajte, ak je produkt, jeho systém sterilnej bariéry alebo jeho
obal poškodený alebo ukazuje akýkoľvek znak znehodnotenia.


|Rekonštitúcia: Použite aseptickú techniku |
|Rekonštitúcia s použitím BAXJECTu II |Rekonštitúcia s použitím ihiel |
|1.|Zohrejte Recombinate (prášok) a vodu|1.|Zohrejte Recombinate (prášok) |
| |na injekciu (rozpúšťadlo) na teplotu| |a vodu na injekciu (rozpúšťadlo) |
| |15 – 25°C. | |na teplotu 15 – 25°C. |
|2.|Odstráňte uzáver z injekčnej |2.|Odstráňte uzáver z injekčnej |
| |liekovky s práškom a uzáver | |liekovky s práškom a uzáver |
| |z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom.| |z injekčnej liekovky s |
| | | |rozpúšťadlom. |
|3.|Očistite zátky tampónmi napustenými |3.|Očistite zátky tampónmi |
| |alkoholom. Injekčné liekovky | |napustenými alkoholom. Injekčné |
| |umiestnite na rovný povrch. | |liekovky umiestnite na rovný |
| | | |povrch. |
|4.|Otvorte balenie pomôcky BAXJECT II |4.|Odstráňte ochranný kryt z jedného |
| |odtrhnutím papierového viečka bez | |konca obojstrannej ihly |
| |toho, aby ste sa dotkli vnútrajška | |a odokrytým koncom ihly |
| |(Obr. a). Nevyberajte pomôcku | |prepichnite zátku injekčnej |
| |z balenia. | |liekovky s rozpúšťadlom. |
|5.|Otočte balenie nahor a prepichnite |5.|Odstráňte ochranný kryt z druhého |
| |zátku rozpúšťadla čírym plastovým | |konca obojstrannej ihly. Obráťte |
| |bodcom. Uchopte balenie za jeho | |injekčnú liekovku s rozpúšťadlom |
| |okraj a stiahnite balenie z BAXJECTu| |kolmo nad injekčnú liekovku |
| |II (Obr. b). Neodstraňujte modré | |s Recombinate a potom rýchlo, |
| |viečko z pomôcky BAXJECT II. | |voľným koncom ihly prepichnite |
| | | |zátku injekčnej liekovky |
| | | |s Recombinate v jej strede. Vákuum|
| | | |v injekčnej liekovke s práškom |
| | | |nasaje rozpúšťadlo. |
|6.|S BAXJECTom II pripevneným na |6.|Oddeľte obidve injekčné liekovky |
| |injekčnú liekovku s rozpúšťadlom | |tak, že vytiahnete ihlu zo zátky |
| |obráťte systém tak, aby bola | |na injekčnej liekovke |
| |injekčná liekovka s rozpúšťadlom | |s rozpúšťadlom a potom vytiahnete |
| |navrchu. Bielym plastovým bodcom | |ihlu z injekčnej liekovky |
| |prepichnite zátku Recombinate. | |s Recombinate. Jemne rozvírte, kým|
| |Vákuum nasaje rozpúšťadlo do | |sa všetka látka nerozpustí. |
| |injekčnej liekovky s Recombinate | |Uistite sa, že Recombinate je |
| |(Obr. c). | |úplne rozpustený, inak sa aktívna |
| | | |látka zachytí v ihle s filtrom. |
|7.|Jemne rozvírte, kým sa všetka látka | | |
| |nerozpustí. Uistite sa, že | | |
| |Recombinate je úplne rozpustený, | | |
| |inak neprejde aktívna látka cez | | |
| |filter pomôcky. Liek sa rozpúšťa | | |
| |rýchlo (zvyčajne za menej ako | | |
| |1 minútu). | | |
| |Obr. a Obr. b | | |
| |Obr. c | | |
| |[pic] [pic] [pic] [pic] | | |
|Podávanie: Použite aseptickú techniku |
| |Odporúča sa, aby sa podávanie začalo| |Odporúča sa, aby sa podávanie |
| |do troch hodín po rekonštitúcii. | |začalo do troch hodín po |
| |Pripravený roztok sa nesmie | |rekonštitúcii. Pripravený roztok |
| |uchovávať v chladničke. Lieky | |sa nesmie uchovávať v chladničke. |
| |podávané parenterálne sa pred | |Lieky podávané parenterálne sa |
| |podaním musia skontrolovať, či | |pred podaním musia skontrolovať, |
| |neobsahujú pevné čiastočky alebo | |či neobsahujú pevné čiastočky |
| |zmenu sfarbenia. U Recombinate je | |alebo zmenu sfarbenia. |
| |prijateľný bezfarebný až slabo žltý | |U Recombinate je prijateľný |
| |vzhľad. | |bezfarebný až slabo žltý vzhľad. |
|1.|Odstráňte modré viečko z BAXJECTu |1.|Pripojte ihlu s filtrom |
| |II. NENASAJTE VZDUCH DO INJEKČNEJ | |k injekčnej striekačke na |
| |STRIEKAČKY. Pripojte injekčnú | |jednorazové použitie a natiahnite |
| |striekačku k BAXJECTu II (Obr. d). | |vzduch do injekčnej striekačky |
| | | |potiahnutím piestu smerom dozadu. |
|2.|Prevráťte systém (s injekčnou |2.|Ihlou s filtrom prepichnite zátku |
| |liekovkou s koncentrátom hore). | |injekčnej liekovky |
| |Natiahnite koncentrát do injekčnej | |s rekonštituovaným Recombinate. |
| |striekačky pomalým potiahnutím | | |
| |piestu smerom dozadu (Obr. e). | | |
|3.|Odpojte injekčnú striekačku. |3.|Vstreknite vzduch do injekčnej |
| | | |liekovky a potom vtiahnite |
| | | |pripravený roztok do injekčnej |
| | | |striekačky. |
|4.|K injekčnej striekačke pripojte |4.|Odpojte a znehodnoťte ihlu s |
| |súpravu na podávanie. Podajte | |filtrom. K injekčnej striekačke |
| |intravenózne. Liek sa môže podávať | |pripojte súpravu na podávanie. |
| |rýchlosťou do 10 ml za minútu. | |Podajte intravenózne. Liek sa môže|
| |Pulzová frekvencia sa má zmerať pred| |podávať rýchlosťou do 10 ml za |
| |podaním Recombinate a počas jeho | |minútu. Pulzová frekvencia sa má |
| |podávania. Ak dôjde k významnému | |zmerať pred podaním Recombinate |
| |vzostupu, zníženie rýchlosti | |a počas jeho podávania. Ak dôjde |
| |podávania alebo dočasné prerušenie | |k významnému vzostupu, zníženie |
| |podávania zvyčajne postačí na to, | |rýchlosti podávania alebo dočasné |
| |aby príznaky rýchlo vymizli. (Pozri | |prerušenie podávania zvyčajne |
| |časť 4.4 a časť 4.8.). | |postačí na to, aby príznaky rýchlo|
| | | |vymizli. (Pozri časť 4.4 a časť |
| | | |4.8.). |
| |Obr. d Obr. e |5.|Pripravený roztok Recombinate sa |
| |[pic] [pic] | |musí z injekčnej liekovky odobrať |
| | | |pomocou osobitnej, nepoužitej ihly|
| | | |s filtrom. |


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Viedeň, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0362/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.09.2007


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2009