Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE LIEKU EČ: 2011/04154-TR

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Puri-Nethol 50 mg
Tablety
Merkaptopurín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky o Vašom ochorení alebo Vašom lieku,
obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú sestru alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Puri-Nethol a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Puri-Nethol
3. Ako užívať Puri-Nethol
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Puri-Nethol
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE PURI-NETHOL A NA ČO SA POUŽÍVA

Tablety Puri-Netholu obsahujú liečivo nazývané merkaptopurín. Puri-Nethol
patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (nazývané aj
chemoterapeutiká). Puri-Nethol sa používa na liečbu leukémie (rakoviny
krvi). Účinkuje tak, že znižuje počet nových krvných buniek, ktoré sa
tvoria v tele.
Puri-Nethol sa používa pri:
- akútnej myeloblastovej leukémii (nazývanej aj akútna myeloická
leukémia alebo AML) - je to rýchlo postupujúce ochorenie, pri ktorom sa
zvyšuje počet bielych krviniek tvorených v kostnej dreni. Toto môže
spôsobovať infekcie a krvácanie.
- akútnej lymfoblastovej leukémii (nazývanej aj akútna lymfocytová
leukémia alebo ALL) - je to rýchlo postupujúce ochorenie, pri ktorom sa
zvyšuje počet nezrelých bielych krviniek. Tieto nezrelé biele krvinky
nie sú schopné rásť a správne fungovať, a preto nedokážu prekonávať
infekcie a môžu spôsobovať krvácanie.
- chronickej myeloickej leukémii (nazývanej aj chronická myelocytová
leukémia) - je to ochorenie, pri ktorom sa zvyšuje počet bielych
krviniek. Toto môže spôsobovať infekcie a krvácanie.

Ak sa o týchto ochoreniach chcete dozvedieť viac, obráťte sa na svojho
lekára.


2. SKÔR AKO UŽIJETE PURI-NETHOL

Neužívajte Puri-Nethol, ak
- ste alergický (precitlivený) na merkaptopurín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek tabliet Puri-Netholu (pozri časť 6: Ďalšie informácie).

Ak sa Vás vyššie uvedené týka, neužívajte Puri-Nethol. Ak si nie ste istý,
poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než užijete
Puri-Nethol.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Puri-Netholu
Pred tým, ako užijete Puri-Nethol, informujte svojho lekára alebo
lekárnika, ak máte:
- problémy s pečeňou, pretože Váš lekár Vám bude musieť kontrolovať
funkciu pečene.
- ochorenie, pri ktorom sa v tele tvorí príliš malé množstvo látky
označovanej ako TPMT alebo „tiopurín metyltransferáza“.

Ak si nie ste istý, či sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, poraďte sa
so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než užijete Puri-Nethol.

Pri používaní Puri-Netholu v kombinácii s anti-TNF látkami (látkami proti
tumor nekrotizujúcemu faktoru) boli v skupine pacientov so zápalovými
ochoreniami čriev hlásené prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu
(nádorové ochorenie pečene a sleziny) (pozri časť 4. Možné vedľajšie
účinky).

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Týka sa to aj liekov
rastlinného pôvodu.
Vášho lekára alebo lekárnika informujte najmä vtedy, ak užívate niektorý z
nasledujúcich liekov:
- ribavirín (používa sa na liečbu hepatitídy C) - môže znížiť účinnosť
a zvýšiť toxicitu Puri- Netholu
- iné cytostatiká (chemoterapeutiká) - keď sa užívajú spolu s Puri-
Netholom, existuje vyššie riziko vedľajších účinkov, napríklad
problémov s dýchaním,
- alopurinol, oxipurinol, tiopurinol (používa sa na liečbu dny),
- warfarín (používa sa na zriedenie krvi),
- olsalazín alebo mesalazín (používajú sa pri črevnom ochorení nazývanom
ulcerózna kolitída),
- sulfasalazín (používa sa pri reumatoidnej artritíde alebo ulceróznej
kolitíde).

Očkovanie počas užívania Puri-Netholu
Ak sa chcete dať zaočkovať, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom alebo
zdravotnou sestrou predtým, ako tak urobíte. Je to kvôli tomu, že
niektoré očkovacie látky u Vás môžu vyvolať infekciu, ak sa nimi dáte
zaočkovať počas užívania Puri-Netholu.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Puri-Nethol, ak plánujete počať dieťa. Týka sa to tak mužov, ako
aj žien. Puri-Nethol môže poškodiť mužské spermie alebo ženské vajíčka.
Počas toho, ako užívate Vy alebo Váš partner/Vaša partnerka tieto
tablety, musíte používať spoľahlivý spôsob antikoncepcie (zabránenia
počatiu), aby nedošlo k otehotneniu. Poraďte sa o tom so svojím
lekárom.
Ak už ste tehotná, je dôležité, aby ste to svojmu lekárovi povedali
predtým, ako užijete Puri-Nethol.
Počas užívania Puri-Netholu nedojčite. Poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Puri-Netholu
Tablety Puri-Netholu obsahujú laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, skontaktujte sa so svojím lekárom
pred tým, než užijete tablety Puri-Netholu.


3. AKO UŽÍVAŤ PURI-NETHOL

Puri-Nethol Vám môže predpísať iba špecializovaný lekár, ktorý má
skúsenosti v liečbe krvných ochorení.

Vždy užívajte Puri-Nethol presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Je
dôležité, aby ste tento liek užívali v správnom čase. Puri-Nethol sa má
užiť 1 hodinu pred jedlom alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku. Na škatuľke
je uvedené, koľko tabliet treba užívať a ako často ich treba užívať. Ak to
na škatuľke nie je uvedené, alebo ak si nie ste istý, overte si to u svojho
lekára alebo lekárnika.

- Prehltnite tablety vcelku a zapite pohárom vody.
- Ak tabletu musíte rozlomiť na polovicu, nevdýchnite rozdrobenú časť
tablety. Po rozlomení tablety si umyte ruky.
- Počas liečby Puri-Netholom Vám bude lekár pravidelne robiť krvné
vyšetrenia. Pomocou nich Vám skontroluje počet a druh buniek v krvi a
uistí sa, či Vám správne funguje pečeň.
- Váš lekár Vás taktiež môže požiadať, aby ste si dali urobiť ďalšie
vyšetrenia krvi a moču, pomocou ktorých skontroluje hladiny kyseliny
močovej v krvi. Kyselina močová je prirodzená chemická látka v tele,
ktorej hladiny sa počas užívania Puri-Netholu môžu zvýšiť.
- Na základe výsledkov týchto vyšetrení Vám lekár niekedy môže zmeniť
dávku Puri-Netholu.

Dávku Puri-Netholu, ktorú budete užívať, Vám lekár určí podľa:
- veľkosti tela (plochy povrchu),
- výsledkov krvných vyšetrení.

- Zvyčajná začiatočná dávka pre dospelých a deti je 2,5 mg na kilogram
telesnej hmotnosti denne.
- Starší pacienti podstúpia vyšetrenie funkcie obličiek a pečene a môžu
potrebovať zníženie dávky.

Ak užijete viac Puri-Netholu, ako máte
Ak užijete viac Puri-Netholu ako máte, ihneď to oznámte svojmu lekárovi
alebo choďte okamžite do nemocnice. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Puri-Nethol
Oznámte to svojmu lekárovi. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili
vynechanú dávku.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Puri-Nethol môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás prejaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, ihneď sa poraďte
so špecializovaným lekárom alebo choďte do nemocnice.
- alergická reakcia, ktorej príznaky môžu zahŕňať:
- kožné vyrážky
- vysokú teplotu
- bolesť kĺbov
- opuchnutú tvár
- akékoľvek prejavy horúčky alebo infekcie (bolesť hrdla, boľavé ústa
alebo problémy s močením),
- akákoľvek neočakávaná tvorba krvných podliatin alebo krvácanie, keďže
by to mohlo znamenať, že sa tvorí príliš málo krvných buniek
špecifického druhu,
- ak sa náhle nebudete cítiť dobre (dokonca aj pri normálnej telesnej
teplote),
- akékoľvek zožltnutie očných bielok alebo kože (žltačka),
- ak máte hnačku,
- ak trpíte napínaním na vracanie (nauzeou) alebo vracaním (dávením).

Ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré sa takisto
môžu vyskytnúť pri užívaní tohto lieku, porozprávajte sa so svojím
lekárom:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 ľudí)
- pokles počtu bielych krviniek a krvných doštičiek.

Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 ľudí)
- napínanie na vracanie alebo vracanie (nauzea alebo dávenie),
- problémy s pečeňou - môžu sa zistiť pri krvných vyšetreniach.

Menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 ľudí)
- pokles počtu červených krviniek, čo môže spôsobovať únavu, slabosť
alebo dýchavičnosť - tento stav sa nazýva anémia,
- nechutenstvo.

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1 000 ľudí)
- vredy v ústach,
- zápal podžalúdkovej žľazy, ktorý môže spôsobovať bolesť brucha alebo
vracanie,
- vypadávanie vlasov,
- kožné vyrážky,
- bolesti kĺbov,
- lieková horúčka,
- odumretie tkaniva pečene.

Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 ľudí)
- leukémia,
- vredy čriev,
- u mužov: nízky počet spermií,
- edém tváre,
- hepatosplenický T-bunkový lymfóm (nádorové ochorenie pečene a sleziny)
u pacientov so zápalovými ochoreniami čriev pri používaní v kombinácii
s anti-TNF látkami (pozri časť 2. Skôr ako užijete Puri-Nethol, Buďte
zvlášť opatrný pri užívaní Puri-Netholu).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PURI-NETHOL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Puri-Nethol po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na balení.

Uchovávajte tablety Puri-Netholu na suchom mieste pri teplote do 25 °C.
Chráňte pred svetlom. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Ak Vám lekár povie, aby ste tablety prestali užívať, je dôležité, aby ste
všetky zvyšné tablety vrátili do lekárne, kde budú zlikvidované v
súlade so smernicami o likvidácii nebezpečných látok. Tablety si
nechajte iba na odporúčanie Vášho lekára.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Puri-Nethol obsahuje
Liečivo je merkaptopurín. Každá tableta Puri-Netholu obsahuje 50 mg
merkaptopurínu.
Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrolyzovaný škrob,
kyselina stearová a magnéziumstearát.

Ako vyzerá Puri-Nethol a obsah balenia
Puri-Nethol sa dodáva vo forme tabliet. Tablety sú balené vo fľaškách
obsahujúcich 25 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Laboratoires Genopharm, Saint-Thibault-des-Vignes, Francúzsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júli
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE LIEKU EČ: 2011/04154-TR

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU
Puri-Nethol 50 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
50 mg liečiva 6-mercaptopurinum v jednej tablete.
Pomocná látka: laktóza
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie
Puri-Nethol je určený na liečbu akútnych leukémií. Okrem účinnosti pri
indukcii remisie je predovšetkým vhodný na udržiavaciu liečbu:
- akútnej lymfoblastovej leukémie,
- akútnej myeloblastovej leukémie.

Puri-Nethol sa môže používať v liečbe chronickej myeloickej leukémie.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie u dospelých a detí:
U dospelých aj u detí je zvyčajná dávka 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne,
alebo 50 až 75 mg/m2 telesného povrchu denne, ale dávkovanie a dĺžka
podávania závisí od druhu a dávkovania ďalších cytostatík podávaných spolu
s liekom Puri-Nethol.
Dávkovanie je potrebné prispôsobiť individuálnym potrebám pacienta.

Puri-Nethol sa používa u akútnych leukémií ako súčasť rozličných
kombinovaných režimov, ktoré sú podrobne popísané v odbornej literatúre.

Štúdie uskutočnené u detí s akútnou lymfoblastovou leukémiou poukázali na
to, že podávanie
6-merkaptopurínu večer znížilo riziko relapsu v porovnaní s podávaním ráno.

Deti s nadváhou môžu potrebovať dávky na hornej hranici dávkovacieho
rozmedzia, a preto sa odporúča dôkladné sledovanie odpovede na liečbu
(pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné skupiny pacientov;
Deti s nadváhou).

Dávkovanie u starších osôb:
U týchto pacientov sa odporúča sledovať renálne a hepatálne funkcie a v
prípade ich poškodenia je potrebné zvážiť zníženie dávky lieku Puri-Nethol.

Dávkovanie pri poruche funkcie pečene alebo obličiek:
U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebné zvážiť
zníženie dávky (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné
skupiny pacientov; Porucha funkcie pečene; Porucha funkcie obličiek).

Liekové interakcie:
V prípade súčasného podávania inhibítorov xantínoxidázy, ako napríklad
alopurinolu, a 6-merkaptopurínu je nevyhnutné podávať len 25 % zvyčajnej
dávky 6-merkaptopurínu, lebo alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu 6-
merkaptopurínu (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).

Pacienti s deficitom TPMT:
Pacienti s vrodenou veľmi nízkou alebo nulovou aktivitou tiopurín-S-
metyltransferázy (TPMT) sú vystavení zvýšenému riziku ťažkých toxických
účinkov 6-merkaptopurínu podávaného v konvenčných dávkach a zvyčajne
potrebujú značné zníženie dávky. Optimálna počiatočná dávka pre pacientov
s homozygótnym deficitom TPMT nebola stanovená (pozri časť 4.4. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní, Sledovanie a časť 5.2.
Farmakokinetické vlastnosti).

Väčšina pacientov s heterozygótnym deficitom TPMT dokáže znášať odporúčané
dávky 6-merkaptopurínu, ale niektorí môžu potrebovať zníženie dávky.
K dispozícii sú genotypové a fenotypové testy na detekciu deficitu TPMT
(pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Sledovanie
a časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti).

Všeobecne:
Puri-Nethol sa má podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo
mlieku (pozri časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Absorpcia)

4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na 6-merkaptopurín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Vzhľadom k závažnosti indikácií neexistujú žiadne ďalšie absolútne
kontraindikácie.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Puri-Nethol je účinná cytotoxická látka, ktorú možno používať len pod
vedením lekára so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže spôsobiť infekciu u hostiteľov
s oslabeným imunitným systémom. Imunizácia živými vakcínami sa preto
neodporúča.

Súčasné podávanie ribavirínu a 6-merkaptopurínu sa neodporúča. Ribavirín
môže znížiť účinnosť a zvýšiť toxicitu 6-merkaptopurínu (pozri časť 4.5.
Liekové a iné interakcie).

/Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Puri-Nethol:/
Pozri časť 6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s
liekom.

/Sledovanie:/
Pretože Puri-Nethol je výrazne myelosupresívny, počas indukcie remisie je
potrebné denne sledovať krvný obraz. Počas liečby je potrebné pacientov
dôkladne sledovať.

Liečba 6-merkaptopurínom vyvoláva útlm kostnej drene, čo vedie k leukopénii
a trombocytopénii a menej často k anémii. Počas indukcie remisie je
potrebné denne sledovať krvný obraz a počas udržiavacej liečby je potrebné
dôkladne sledovať hematologické parametre.

Pokles počtu leukocytov a trombocytov pokračuje aj po prerušení liečby,
preto je potrebné liečbu okamžite prerušiť už pri prvých známkach
nadmerného poklesu ich počtu.

Pri včasnom prerušení liečby je útlm kostnej drene reverzibilný.

Počas indukčnej fázy liečby akútnej myeloickej leukémie musí pacient často
prekonať obdobie relatívnej aplázie kostnej drene, a preto je dôležité, aby
boli k dispozícii vhodné podporné prostriedky na jeho preklenutie.

Puri-Nethol je hepatotoxický, a preto je potrebné počas liečby v týždenných
intervaloch sledovať pečeňové testy. U pacientov s existujúcimi poruchami
pečene a u tých, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické liečivá, je
vhodné častejšie sledovanie. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade
objavenia sa žltačky ihneď prerušili užívanie lieku Peri-Nethol.

Počas indukcie remisie môže dôjsť k rýchlej lýze nádorových buniek.
Vzhľadom na možný vznik hyperurikémie a/alebo hyperurikozúrie s rizikom
urátovej nefropatie je potrebné sledovať sérovú hladinu kyseliny močovej a
jej vylučovanie do moču.

Vyskytujú sa pacienti s vrodeným deficitom enzýmu tiopurín-metyltransferázy
(TPMT), ktorí môžu byť nadmerne citliví voči myelosupresívnemu účinku 6-
merkaptopurínu a majú po začatí liečby
liekom Puri-Nethol sklon k rýchlemu vzniku útlmu kostnej drene. Tento
problém môže byť exacerbovaný spolupodávaním s liekmi, ktoré inhibujú
TPMT, ako sú olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. U jedincov
užívajúcich Puri-Nethol v kombinácii s inými cytostatikami bola hlásená aj
možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami a
myelodyspláziou (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky). Niektoré laboratóriá
ponúkajú testy na detekciu deficitu TPMP, hoci sa nedokázalo, že tieto
testy identifikujú všetkých pacientov, ktorí sú vystavení riziku ťažkej
toxicity. Z tohto dôvodu je stále potrebné pozorné sledovanie krvného
obrazu.

Skrížená rezistencia zvyčajne existuje medzi 6-merkaptopurínom a 6-
tioguanínom (Lanvis).

Dávku 6-merkaptopurínu je potrebné redukovať, keď je táto látka kombinovaná
s ďalšími liekmi, ktorých primárna alebo sekundárna toxicita je
myelosupresia (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie, Myelosupresívne
látky).

/Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene:/
Odporúča sa obozretnosť pri podávaní 6-merkaptopurínu pacientom s poruchou
funkcie obličiek a/alebo s poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov je
potrebné zvážiť zníženie dávky a starostlivo sledovať hematologickú odpoveď
(pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania a časť 5.2. Farmakokinetické
vlastnosti, Osobitné skupiny pacientov).

/Mutagenita a karcinogenita:/
Zvýšený výskyt chromozomálnych aberácií bol pozorovaný v periférnych
lymfocytoch leukemických pacientov a u jedného pacienta s hypernefrómom,
ktorý užíval neudanú dávku 6-merkaptopurínu, a u pacientov s chronickým
ochorením obličiek liečených dávkami 0,4 –1,0 mg/ kg/deň.

Boli popísané dva prípady výskytu akútnych non-lymfatických leukémií u
pacientov, ktorí užívali
6-merkaptopurín, v kombinácii s ďalšími liekmi, kvôli iným ako
neoplastickým ochoreniam. Bol hlásený jeden prípad, v ktorom bol pacient
liečený kvôli pyoderma gangrenosum 6-merkaptopurínom a neskôr u neho
vznikla akútna non-lymfatická leukémia, ale nie je jasné, či to bola súčasť
prirodzeného priebehu ochorenia, alebo či 6-merkaptopurín hral kauzálnu
úlohu.

Vznik akútnej myeloblastovej leukémie bol popísaný aj u jedného pacienta s
Hodgkinovou chorobou, ktorý bol liečený 6-merkaptopurínom v kombinácii s
viacerými ďalšími cytostatikami.

U jednej pacientky užívajúcej 6-merkaptopurín kvôli myasténia gravis došlo
po 12,5 rokoch ku vzniku chronickej myeloickej leukémie.

Pri používaní 6-merkaptopurínu v kombinácii s anti-TNF látkami (látkami
proti tumor nekrotizujúcemu faktoru) boli v skupine pacientov so zápalovými
ochoreniami čriev (InfIammatory Bowel Diseases, IBD) hlásené prípady
hepatosplenického T-bunkového lymfómu (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie
Očkovanie živými vakcínami sa neodporúča u jedincov s oslabeným imunitným
systémom (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

/Účinok súčasne podávaných liekov na 6-merkaptopurín/

/Ribavirín/
Ribavirín inhibuje enzým inozín-monofosfát-dehydrogenázu (IMPDH), čo vedie
k nižšej tvorbe aktívnych 6-tioguanínových nukleotidov. Po súčasnom
podávaní prekurzora 6-merkaptopurínu a ribavirínu bola hlásená ťažká
myelosupresia; preto sa súbežné podávanie ribavirínu a 6-merkaptopurínu
neodporúča (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
a časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti, Metabolizmus).

/Myelosupresívne látky/
Pri podávaní 6-merkaptopurínu v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi
látkami je potrebná obozretnosť; môže byť potrebné zníženie dávky podľa
výsledkov hematologického sledovania (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní).

/Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol/
Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol inhibujú aktivitu xantínoxidázy, čo má
za následok zníženú konverziu biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej
na biologicky inaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. V prípade súčasného podávania
alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu a 6-merkaptopurínu je
nevyhnutné podávať len 25 % zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu (pozri časť
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania, Liekové interakcie).

/Aminosalicyláty/
Existujú dôkazy /in vitro/ a /in vivo/, že deriváty aminosalicylátov (napr.
olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže
byť potrebné zvážiť podávanie nižších dávok 6-merkaptopurínu pri súčasnom
podávaní derivátov aminosalicylátov (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní).

/Metotrexát/
Metotrexát podávaný perorálne v dávke 20 mg/m2 zvýšil hodnotu AUC 6-
merkaptopurínu približne o 31 % a metotrexát podávaný intravenózne v dávke
2 g/m2 a 5 g/m2 zvýšil hodnotu AUC 6-merkaptopurínu o 69 % a 93 % podľa
uvedeného poradia. Preto je pri súčasnom podávaní 6-merkaptopurínu a
vysokých dávok metotrexátu potrebné upraviť dávku tak, aby sa udržal
dostatočný počet bielych krviniek.

/Účinok 6-merkaptopurínu na iné lieky/

/Antikoagulanciá/
Bolo hlásené zníženie antikoagulačného účinku warfarínu a acenokumarolu pri
ich súčasnom podávaní s 6-merkaptopurínom; preto môžu byť potrebné vyššie
dávky antikoagulancia. Pri súčasnom podávaní antikoagulancií a 6-
merkaptopurínu sa odporúča dôkladné sledovanie koagulačných testov.

4.6. Gravidita a laktácia
Gravidita:
Preukázateľne dochádza k významnému prechodu 6-merkaptopurínu a jeho
metabolitov placentou a amniotickou tekutinou z matky na plod.

Používaniu lieku Puri-Nethol počas gravidity sa má zabrániť vždy, keď je to
možné, najmä počas prvého trimestra. V každom individuálnom prípade sa
očakávaný prínos liečby pre matku musí porovnať s možným rizikom pre plod.

Tak, ako pri liečbe ostatnými cytostatikami aj v prípade, že jeden z
partnerov užíva Puri-Nethol, je potrebné odporučiť príslušnú antikoncepciu.

Expozícia u matky: Pri podávaní 6-merkaptopurínu ako jedinej
chemoterapeutickej látky gravidným ženám, hlavne keď sa podával pred
počatím alebo po prvom trimestri, boli popísané pôrody normálnych detí. Po
expozícii u matky bol hlásený výskyt potratov a predčasných pôrodov. Po
liečbe matky 6-merkaptopurínom v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými
látkami boli hlásené početné kongenitálne abnormality.

Expozícia u otca: Po liečbe otca 6-merkaptopurínom boli hlásené
kongenitálne abnormality a spontánne potraty.

Štúdie 6-merkaptopurínu u zvierat potvrdili reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti). Potenciálne riziko pre ľudí je
do značnej miery neznáme.

Laktácia:
U pacientok po transplantácii obličiek na imunosupresívnej liečbe
prekurzorom
6-merkaptopurínu sa zistil 6-merkaptopurín v materskom mlieku. Odporúča sa,
aby matky užívajúce Puri-Nethol nedojčili.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve 6-merkaptopurínu na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku sa nepriaznivý
účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

4.8. Nežiaduce účinky
Pre 6-merkaptopurín neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá sa môže
použiť ako podporná pri určení presnej frekvencie nežiaducich účinkov.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce
pravidlo:
Veľmi časté (?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1000 až
<1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty
a polypy)
Veľmi zriedkavé: Sekundárna leukémia a myelodysplázia (pozri časť 4.4.
Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Hepatosplenický T-bunkový lymfóm u pacientov s IBD
pri používaní v kombinácii s anti-TNF látkami (pozri časť 4.4. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Útlm kostnej drene, leukopénia a trombocytopénia.

Hlavným nežiaducim účinkom liečby 6-merkaptopurínom je útlm kostnej drene,
ktorý vedie k leukopénii a trombocytopénii.

Poruchy imunitného systému
Boli hlásené reakcie z precitlivenosti s nasledujúcimi prejavmi:
Zriedkavé: Artralgia, kožná vyrážka; lieková horúčka
Veľmi zriedkavé: Edém tváre.

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Anorexia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Nauzea, dávenie, pankreatitída u populácie so zápalovými
ochoreniami čriev (InfIammatory Bowel Diseases, IBD)
(neregistrovaná indikácia).
Zriedkavé: Ulcerácie v ústach; pankreatitída (u registrovaných
indikácií).
Veľmi zriedkavé: Črevné ulcerácie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: Biliárna stáza, hepatotoxicita.
Zriedkavé: Hepatálna nekróza.

U experimentálnych zvierat aj u človeka je 6-merkaptopurín hepatotoxický.
Histologické nálezy u človeka zahŕňajú hepatocelulárnu nekrózu a biliárnu
stázu.

Výskyt hepatotoxicity je značne variabilný a môže sa vyskytnúť pri
akejkoľvek dávke, je však častejší pri prekročení odporúčaného dávkovania
2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne alebo 75 mg/m2 telesného povrchu denne.

Sledovaním funkčných pečeňových testov možno zachytiť poškodenie pečene vo
včasnom štádiu. Pri včasnom vysadení 6-merkaptopurínu je toto poškodenie
obvykle reverzibilné, ale boli popísané aj prípady fatálneho poškodenia
pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Alopécia.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Prechodná oligospermia

4.9 Predávkovanie

Príznaky a znaky:
V prípade predávkovania môžu byť skorými príznakmi gastrointestinálne
účinky zahŕňajúce nauzeu, dávenie, hnačku a anorexiu. Hlavný toxický účinok
je účinok na kostnú dreň, ktorý vedie k myelosupresii. Hematologická
toxicita je pravdepodobne závažnejšia pri chronickom predávkovaní než pri
jednorazovom užití lieku Puri-Nethol. Môže sa vyskytnúť aj dysfunkcia
pečene a gastroenteritída.

Riziko predávkovania tiež zvyšuje súčasné užívanie alopurinolu s 6-
merkaptopurínom (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Liečba:
Nie je známe žiadne antidotum. Je potrebné starostlivo sledovať krvný obraz
a v prípade potreby vykonať príslušné podporné opatrenia vrátane transfúzie
krvi. Aktívne opatrenia (ako sú použitie živočíšneho uhlia) nemusia byť v
prípade predávkovania 6-merkaptopurínom účinné, pokiaľ sa neprijmú do 60
minút od požitia.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami
poskytnutými národným toxikologickým centrom, pokiaľ sú k dispozícii.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum, imunosupresívum. ATC: L01BB02
Mechanizmus účinku:
6-merkaptopurín je sulfhydrylový analóg purínových báz adenínu a
hypoxantínu a účinkuje ako cytotoxický antimetabolit.
6-merkaptopurín je inaktívny prekurzor, ktorý pôsobí ako antagonista
purínov, ale na cytotoxický účinok potrebuje vychytávanie bunkami a
intracelulárny anabolizmus k tioguanínovým nukleotidom (TGN).
TGN a ďalšie metabolity (napr. 6-metyl-merkaptopurínové ribonukleotidy)
inhibujú /de novo/ syntézu purínov a interkonverzie purínových nukleotidov.
TGN sú tiež inkorporované do nukleových kyselín, čo prispieva k
cytotoxickým účinkom 6-merkaptopurínu.

Farmakodynamické účinky:
Cytotoxický účinok 6-merkaptopurínu možno dávať do súvislosti s hladinami
tioguanínových nukleotidov odvodených od 6-merkaptopurínu v červených
krvinkách, ale nie s koncentráciou 6-merkaptopurínu v plazme.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť po perorálnom podaní 6-merkaptopurínu vykazuje značnú
interindividuálnu variabilitu. Keď sa podávala 7 pediatrickým pacientom
dávka 75 mg/m2 telesného povrchu, priemerná biologická dostupnosť podávanej
dávky bola 16 %, s rozsahom od 5 % do 37 %.
Variabilná biologická dostupnosť je pravdepodobne výsledkom metabolizmu
veľkej časti 6-merkaptopurínu počas prvého prechodu pečeňou.

Po perorálnom podaní 6-merkaptopurínu v dávke 75 mg/m2 14 deťom s akútnou
lymfoblastovou leukémiou bola priemerná hodnota Cmax 0,89 µM, s rozsahom od
0,29 do 1,82 µM a hodnota Tmax bola 2,2 hodiny s rozsahom od 0,5 do
4 hodín.

Priemerná relatívna biologická dostupnosť 6-merkaptopurínu bola približne
o 26 % nižšia po podaní s jedlom a mliekom v porovnaní s podaním ráno
nalačno. 6-merkaptopurín nie je stabilný v mlieku vzhľadom na prítomnosť
xantínoxidázy (30 % degradácia v priebehu 30 minút) (pozri časť 5.2.
Farmakokinetické vlastnosti, Metabolizmus). 6-merkaptopurín sa má podávať
aspoň 1 hodinu pred alebo 3 hodiny po jedle alebo mlieku (pozri časť 4.2.
Dávkovanie a spôsob podávania).

Distribúcia
Priemerný (± SD) zdanlivý distribučný objem 6-merkaptopurínu je
0,9 (± 0,8) l/kg, i keď táto hodnota môže byť podhodnotená, keďže 6-
merkaptopurín sa odstraňuje z celého tela (a nie iba pečeňou).

Po i.v. alebo perorálnom podaní sú koncentrácie 6-merkaptopurínu
v cerebrospinálnom moku (CSF) nízke alebo zanedbateľné (pomer koncentrácií
v CSF a v plazme je 0,05 ku 0,27). Koncentrácie v CSF sú vyššie
po intratekálnom podaní.

Metabolizmus
6-merkaptopurín sa v rozsiahlej miere metabolizuje mnohými viackrokovými
cestami na aktívne a inaktívne metabolity, pričom žiaden jednotlivý enzým
nedominuje. Vzhľadom na zložitý metabolizmus inhibícia jednotlivého enzýmu
nevysvetľuje všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo výraznej
myelosupresie. Dominujúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6-
merkaptopurínu alebo jeho ďalších metabolitov sú: polymorfný enzým
tiopurín-S-metyltransferáza (TPMT) (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní, Sledovanie a časť 4.5. Liekové a iné interakcie,
Aminosalicyláty), xantínoxidáza (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie,
Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a časť 5.2. Farmakokinetické vlastnosti,
Absorpcia), inozín-monofosfát-dehydrogenáza (IMPDH) (časť 4.5. Liekové
a iné interakcie, Ribavirín) a hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferáza
(HPRT). Ďalšie enzýmy, ktoré sú zapojené v tvorbe aktívnych a inaktívnych
metabolitov sú: guanozín-monofosfát-syntetáza (GMPS, ktorá vytvára TGN)
a inozín-trifosfát-pyrofosfatáza (ITP-áza). Zistili sa aj početné inaktívne
metabolity vytvorené inými cestami.

Existujú dôkazy o tom, že pri polymorfizme génov kódujúcich rôzne
enzymatické systémy zapojené do metabolizmu 6-merkaptopurínu možno
predvídať nežiaduce reakcie na liečbu 6-merkaptopurínom.

Tiopurín-S-metyltransferáza (TPMT)
Aktivita TPMT nepriamo súvisí s koncentráciou tioguanínových nukleotidov
odvodených od 6-merkaptopurínu v červených krvinkách, pričom vyššie
koncentrácie tioguanínových nukleotidov majú za následok väčší pokles počtu
bielych krviniek a neutrofilov. U jedincov s deficitom TPMT sa dosahujú
veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov/./

Genotypové testy dokážu určiť alelovú schému pacienta. V súčasnosti sú 3
alely - TPMT2, TPMT3A a TPMT*3C - zodpovedné za približne 95 % jedincov
so zníženými hladinami aktivity TPMT. Približne 0,3 % (1:300) pacientov má
dve nefunkčné alely (homozygotný deficit) génu pre TPMTa majú veľmi nízku
alebo nulovú detegovateľnú aktivitu tohto enzýmu. Približne 10 % pacientov
má jednu nefunkčnú alelu génu pre TPMT (heterozygotný deficit), čo vedie
k nízkej alebo strednej aktivite TPMT a 90 % jedincov má normálnu aktivitu
TPMT s dvoma funkčnými alelami génu. Môže existovať aj skupina približne
2 % jedincov, ktorí majú veľmi vysokú aktivitu TPMT. Fenotypové testy
určujú hladinu tiopurínových nukleotidov alebo aktivitu TPMT v červených
krvinkách a takisto môžu mať informatívnu hodnotu (pozri časť 4.4. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

Eliminácia
V štúdii s 22 pacientami bol po podaní i.v. infúzie priemerný klírens 6-
merkaptopurínu 864 ml/min/m2 a jeho priemerný polčas bol 0,9 hodiny.
Priemerný renálny klírens hlásený u 16 z týchto pacientov bol
191 ml/min/m2. Po i.v. podaní sa len asi 20 % dávky vylúčilo močom vo forme
nezmeneného liečiva.

/Osobitné skupiny pacientov/

Starší pacienti
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie so staršími pacientami (pozri
časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

Deti s nadváhou
V US klinickej štúdii bolo 18 detí (vo veku 3 až 14 rokov) rovnomerne
rozdelených do dvoch skupín; buď s pomerom telesnej hmotnosti k telesnej
výšky pod 75. percentilom, alebo nad 75. percentilom. Každé dieťa bolo
liečené udržiavacími dávkami 6-merkaptopurínu a dávka bola vypočítaná na
základe jeho telesného povrchu. Priemerná hodnota AUC (0-() 6-
merkaptopurínu v skupine nad 75. percentilom bola 2,4-násobne nižšia než v
skupine pod 75. percentilom. Preto môžu deti s nadváhou potrebovať dávky na
hornej hranici dávkovacieho rozmedzia a odporúča sa dôkladné sledovanie
odpovede na liečbu (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

Porucha funkcie obličiek
Štúdie s prekurzorom 6-merkaptopurínu nepreukázali žiaden rozdiel vo
farmakokinetike 6-merkaptopurínu u pacientov s urémiou v porovnaní
s pacientami po transplantácii obličiek. Keďže je k dispozícii len málo
údajov o aktívnych metabolitoch 6-merkaptopurínu, pri poruche funkcie
obličiek je potrebné zvážiť zníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie
obličiek (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

6-merkaptopurín a/alebo jeho metabolity sa vylučujú hemodialýzou, pričom
približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa vylúčilo počas 8-hodinovej
dialýzy.

Porucha funkcie pečene
Štúdia s prekurzorom 6-merkaptopurínu sa uskutočnila s troma skupinami
pacientov po transplantácii obličiek: s pacientami bez ochorenia pečene,
s pacientami s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a s pacientami
s poruchou funkcie pečene a cirhózou. Štúdia preukázala, že expozícia 6-
merkaptopurínu bola 1,6-násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie
pečene (ale bez cirhózy) a 6-násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie
pečene a cirhózou, v porovnaní s pacientami bez ochorenia pečene. Preto je
potrebné zvážiť zníženie dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri
časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita a karcinogenita
Puri-Nethol, podobne ako iné antimetabolity, je potenciálne mutagénny. Bolo
hlásené chromozomálne poškodenie u myší a potkanov ako aj u človeka.

Vzhľadom na mechanizmus účinku na úrovni deoxyribonukleovej kyseliny (DNA)
je 6-merkaptopurín potenciálny karcinogén a pri liečbe je potrebné vziať
riziko karcinogenity do úvahy.

Teratogenita
6-merkaptopurín spôsobuje smrť embryí a ťažké teratogénne účinky u myší,
potkanov, škrečkov a králikov pri dávkach, ktoré nie sú toxické pre matku.
Stupeň embryonálnej toxicity a typ malformácií závisí u všetkých druhov od
dávky a štádia gestácie v čase podania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok
Lactosum monohydricum
Amylum maydis
Amylum hydrolysatum
Acidum stearicum
Magnesii stearas

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Chráňte pred svetlom. Uchovávajte na
suchom mieste.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
Liekovka z hnedého skla so skrutkovacím PE uzáverom, písomná informácia pre
používateľov, papierová škatuľa.
25 x 50 mg

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom
Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Puri-Nethol:
Odporúča sa zaobchádzať s tabletami Puri-Nethol v súlade so všeobecnými
miestnymi odporúčaniami a/alebo predpismi pre zaobchádzanie a likvidáciu
cytostatík.

Znehodnotenie:
Tablety Puri-Nethol sa bez ohľadu na odporúčania majú znehodnotiť so
zreteľom na miestne pravidlá o znehodnotení nebezpečných substancií.

7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Laboratoires Genopharm, Saint-Thibault-des-Vignes, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0228/99-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹžENIA REGISTRÁCIE
10.1.2000


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2011