Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Trogran® 75 mg
filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Trogran® a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Trogran®
3. Ako užívať Trogran®
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Trogran®
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Trogran® A NA ČO SA POUŽÍVA

Trogran® patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné
doštičky sú veľmi malé častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi
zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú
možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Trogran® sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus),
ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý
môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová
príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako
aterotrombóza.

Trogran® Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a
na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte
ochorenie periférnych artérií, alebo
- pocítili ste prudkú bolesť v hrudníku známu ako „nestabilná angína
pektoris“, alebo ste prekonali infarkt myokardu (srdcový záchvat). Na
liečenie týchto ťažkostí môže Váš lekár
zaviesť do upchatej alebo zúženej cievy tzv. stent na znovuobnovenie
účinného prietoku krvi.
Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (je to liečivo,
ktoré je súčasťou
mnohých liekov na zmiernenie bolesti a zníženie teploty a taktiež na
predchádzanie tvorby krvných zrazenín).
- máte nepravideľný tep, stav, ktorý sa nazýva „atriálna fibrilácia“
a nemôžete užívať lieky známe ako perorálne antikoagulanciá (lieky
proti zrážaniu krvi podávané cez ústa) (antagonisty vitamínu K), ktoré
zabraňujú vytváraniu nových zrazenín a taktiež zabraňujú zväčšovaniu už
existujúcich zrazenín. Mali by ste vedieť, že perorálne antikoagulanciá
sú pre tento stav účinnejšie ako je kyselina acetylsalicylová alebo
kombinácia Trogranu® 75 mg s kyselinou acetylsalicylovou. Lekár Vám
mohol predpísať Trogran® 75 mg s kyselinou acetylsalicylovou vtedy, ak
nemôžete užívať perorálne antikoagulanciá a nemáte riziko závažného
krvácania.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Trogran®

Neužívajte Trogran®
• keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek
Trogranu®;
• keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy
alebo krvácanie do mozgu;
• keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom
pochybnosti, poraďte sa so
svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Trogran®.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trogranu®

Ak sa Vás týka niektorá z nasledovných situácií, musíte o tom informovať
svojho lekára
skôr, ako začnete užívať Trogran®:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad
- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania
(napríklad žalúdočné vredy),
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela),
- keď ste boli nedávno vážne zranený,
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného),
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného),
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová
príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia),
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Trogranu®:
• pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte svojmu
lekárovi, že užívate
Trogran®.
• ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav (známy ako
trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa
horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené
bodky s nevysvetliteľnou výraznou únavou alebo bez nej, zmätenosť,
zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka), to povedzte svojmu lekárovi
(pozri časť 4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY).
• ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože
predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie
pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa
znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte sa okamžite spojiť so svojim
lekárom (pozri časť 4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

Trogran® nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať užívanie Trogranu® 75 mg alebo naopak.

Osobitne informujte svojho lekára, ak užívate:
- perorálne antikoagulanciá, lieky používané na zníženie zrážania krvi,
- nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa používajú na liečbu
bolestivých a/alebo zápalových stavov svalov alebo kĺbov,
- heparín alebo akýkoľvek iný liek na znižovania zrážania krvi,
- omeprazol, esomeprazol alebo cimetidín, čo sú lieky na podráždený
žalúdok,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, lieky na
liečbu bakteriálnych a hubových infekcií,
- fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, lieky na liečbu depresie,
- karbamazepín alebo oxkabazepín, lieky na liečbu niektorých foriem
epilepsie,
- tiklopidín, ďalšie liečivo proti vytváraniu zrazenín.

Ak pociťujete silnú bolesť v hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo
srdcový záchvat), zrejme Vám
lekár predpíše Trogran® v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, čo je
liečivo prítomné v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie
teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1
000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo v zásade spôsobiť žiadne problémy,
ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím
lekárom.

Užívanie Trogranu® s jedlom a nápojmi
Trogran® sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho
lekára alebo lekárnika
ešte pred užívaním Trogranu®. Ak otehotniete počas užívania Trogranu®,
okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa
užívanie klopidogrelu neodporúča.

Počas užívania tohto lieku nedojčite. Ak už dojčíte alebo plánujete dojčiť,
skôr ako užijete tento liek, porozprávajte sa so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že by Trogran® ovplyvňoval Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať
stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Trogranu®


Trogran® obsahuje laktózu.

Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu),
kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ Trogran®

Vždy užívajte Trogran® presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak pociťujete silnú bolesť v hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo
srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže dať na začiatku liečby jedenkrát 300
mg Trogranu® (4 tablety po 75 mg).
Zvyčajná dávka je potom jedna 75 mg tableta Trogranu® denne, užitá
perorálne s jedlom alebo bez jedla každý deň v rovnakom čase.

Trogran® musíte užívať tak dlho, pokiaľ Vám ho bude predpisovať Váš lekár.

Ak užijete viac Trogranu®, ako máte
Vyhľadajte svojho lekára alebo navštívte pohotovosť v nemocnici, pretože
hrozí zvýšené riziko
krvácania.

Ak zabudnete užiť Trogran®
Ak zabudnete užiť dávku Trogranu®, a spomeniete si na to počas
nasledujúcich 12 hodín od
zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite vo
zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite
až nasledujúcu dávku vo
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechané
dávky.

Ak prestanete užívať Trogran®
Neukončujte liečbu s Trogranom®, pokiaľ Vám to nenariadil lekár. Pred
ukončením sa
skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Trogran® môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Na určenie frekvencie výskytu možných vedľajších účinkov uvedených nižšie
sa použila nasledovná klasifikácia:
- Veľmi časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 10 pacientov)
- Časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
- Menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)
- Zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)
- Veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000)
- Neznáme (frekvencia sa nedá určiť z dostupných údajov)

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy, môžu byť dôsledkom
zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek,
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené
s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky, alebo
bez neho a/alebo so
zmätenosťou (pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
Trogranu®"),
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži, môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom, ktorý sa udáva v súvislosti s Trogranom® je
krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako
modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do
oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Trogranu® dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe
krvných zrazenín.
Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení,
Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek
pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri časť 2. Buďte
zvlášť opatrný pri užívaní Trogranu®).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Trogranom® sú:
Časté vedľajšie účinky: hnačka, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo
pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky: bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie,
nevoľnosť, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky,
svrbenie, točenie hlavy, pocit mravčenia a abnormálna citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky: závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: žltačka; silná bolesť brucha spojená s
bolesťou chrbta alebo bez nej; horúčka; ťažkosti s dýchaním niekedy spojené
s kašľom; generalizované alergické reakcie; opuch v ústach; pľuzgiere na
koži; alergické prejavy na koži; zápal sliznice ústnej dutiny
(stomatitída); pokles krvného tlaku; zmätenosť; halucinácie; bolesť kĺbov;
bolesť svalov; zmeny chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Trogran®

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Neužívajte Trogran® po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na
blistri.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Trogran®, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Trogran® obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg
klopidogrelu.

Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, manitol, hyprolóza, krospovidón
(typ A), monohydrát kyseliny citrónovej, makrogol 6000, kyselina stearová,
mastenec v jadre tablety a hypromelóza (E421), monohydrát laktózy, červený
oxid železitý (E172), triacetín (E1518), oxid titaničitý (E171) v obale
tablety.

Ako vyzerá Trogran® a obsah balenia
Trogran® 75 mg sú ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety.
Dodávajú sa v kartónových škatuľkách, ktoré obsahujú 28 alebo 84 filmom
obalených tabliet, v PVC/PE/PVDC/ hliníkových blistroch alebo v blistroch
PA/ALU/PVC-hliníková fólia (Alu-Alu), zabalených v kartónovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká
republika


/Výrobca:/

1) Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, Praha s miestom
prepúšťania Fibichova 143, 566 17 Vysoké Mýto, Česká republika
2) Pharmathen S.A., Dervenakion 6, 15351 Pallini , Attiki, Grécko
3) Pharmathen International S.A., Industrial Park, Sapes Rodopi
prefecture, Rodopi 69300, Grécko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod
nasledovnými názvami:

Dánsko Trogran
Belgicko Trogran
Bulharsko Trogran
Česká republika Trogran® 75 mg Potahovaná tableta
Nemecko Trogran 75 mg Filmtablette
Estónsko Trogran 75 mg
Maďarsko Trogran 75 mg Filmtabletta
Litva Trogran 75 mg Pl?vele dengtos tablet?s
Lotyšsko Trogran 75 mg Apvalkot? tablete
Poľsko Trogran
Portugalsko Clopidogrel Glenmark
Rumunsko Trogran 75 mg Comprimate filmate
Slovinsko Trogran 75 mg Filmsko obložene tablete
Slovenská republika Trogran® 75 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v septembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Trogran 75 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ako klopidogrel
besilát).

Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 2,6 mg laktózy (ako
monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Trogran 75 mg sú ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

/Prevencia aterotrombotických príhod/
Klopidogrel je indikovaný:

( u dospelých pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku
liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní
do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym
arteriálnym ochorením.

. u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina
pectoris alebo non Q-infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených
zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii
s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA
u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú liečbu.

/Prevencia aterotrombotických a tromboembolických príhod pri atriálnej/
/fibrilácii/
U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba
antagonistami vitamínu K nie je vhodná a majú minimálne jeden rizikový
faktor cievnej príhody a nízke riziko krvácania, je klopidogrel indikovaný
v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou na prevenciu aterotrombotockých
a tromboembolických príhod, vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

( Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu (nestabilná
angina pectoris alebo non Q-infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa
má začať jednorazovou nárazovou dávkou 300 mg, s následným podávaním
klopidogrelu 75 mg raz denne (spolu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)
v dávke od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA
boli spojené s vyšším rizikom krvácania, nedoporučuje sa podávať ASA
v dávkach vyšších ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola oficiálne
stanovená. Údaje získané z klinických skúšaní podporujú užívanie
klopidogrelu do 12 mesiacov, pričom maximálny prínos liečby sa
pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť 5.1).
. pri akútnom infarkte myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa
má podávať ako jednorazová denná dávka 75 mg s počiatočnou nárazovou
dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich.
U pacientov starších ako 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať bez
nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať podľa možnosti čo
najskôr po nástupe príznakov a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos
kombinovanej liečby klopidogrelu s ASA po období dlhšom ako 4 týždne sa
v tomto nastavení neskúmal (pozri časť 5.1).

Pacientom s atriálnou fibriláciou sa má klopidogrel podávať v jednej dennej
dávke 75 mg. Kyselina acetylsalicylová (75 – 100 mg denne) sa má iniciovať
a podávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).

V prípade vynechania dávky:
- Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky:
pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku
vo zvyčajnom čase.
- Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky:
pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať
dvojitú dávku.

. Pediatrická populácia

Z dôvodu obáv týkajúcich sa bezpečnosti sa nemá klopidogrel podávať
deťom (pozri časť 5.1).

( Porucha funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

( Porucha funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene,
ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania:
Na perorálne použitie.
Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

( Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
( Závažná porucha funkcie pečene.
( Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Poruchy krvi a krvácania/
Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov sa musí
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len
čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných
patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom,
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými
liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. Pacienti musia byť pozorne sledovaní na
akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä v
prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po
chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní
klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa
musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku
krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo čas trvania) sa
musí hlásiť lekárovi.

/Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav,
ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

/Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda/
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

/Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)/
Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri
odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má
nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na
zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, vedie k zníženým hladinám lieku aktívneho metabolitu
klopidogrelu. Klinická významnosť tejto interakcie je neistá. Má sa
predchádzať súbežnému užívaniu liekov, ktoré silno alebo mierne inhibujú
CYP2C19 (pozri časť 4.5 o zozname CYP2C19 inhibítorov, pozri tiež časť
5.2).

/Porucha funkcie obličiek/
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú obmedzené. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

/Poruchy funkcie pečene/
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa klopidogrel
preto musí podávať opatrne (pozri časť 4.2).

/Pomocné látky/
Trogran 75 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo
farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer
(International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo
warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania
vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi
glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri
časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu jedného roka (pozri
časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani
klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie
heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov
indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií
medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť
4.8).

/NSAIDs:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo
súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s
inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko
gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa
klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

/Iné súbežne podávané lieky:/
Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, má sa očakávať, že použitie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu vedie k zníženým hladinám aktívneho metabolitu
klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie je neistý. Z bezpečnostného
hľadiska je potrebné súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných
inhibítorov CYP2C19 zabrániť (pozri časť 4.4 a 5.2).

Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19 patrí omeprazol a ezomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy (IPP):/
Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo
s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45%
(nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený
so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia dávka) a 21%
(udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje
s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) /
farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym
príhodám boli hlásené aj z observačných aj z klinických štúdií.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné predchádzať súbežnému užívaniu
klopidogrelu s omeprazolom alebo esomeprazolom (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie
expozície metabolitu.
Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe
pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o
14% (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície
agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že
klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Nie sú žiadne dôkazy o tom, že iné lieky, ktoré znižujú kyslosť v žalúdku,
ako sú H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je inhibítor CYP2C19) alebo
antacidá interferujú s antitrombocytárnou aktivitou klopidogrelu.

Iné lieky: uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa
klopidogrel podával súbežne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť
potenciál pre farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa
klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou
atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné
farmakodynamické interakcie.
Okrem toho súbežné podávanie fenobarbitalualebo estrogénu farmakodynamické
vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sa
metabolizujú CYP2C9môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom,
súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, že by sa
objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/
Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu
počas gravidity, v rámci bezpečnostných opatrení sa jeho užívanie počas
tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

/Laktácia/
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na
zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas
liečby klopidogrelom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v
dojčení.

/Fertilita/
Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel buď nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť
viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 44 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Celková tolerancia klopidogrelu 75
mg/deň bola porovnateľná s ASA 325 mg/deň v štúdiách CAPRIE bez ohľadu na
vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v
štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE A sú uvedené nižšie.
Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych
hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj zo skúseností po uvedení lieku na trh je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Výskyt závažných prípadov bol porovnateľný
pre klopidogrele aj pre ASA.

V CURE, počas 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola
zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým
zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu . U pacientov, ktorí pokračovali
v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri
kombinácii klopidogrel plus ASA, sa počet prípadov závažného krvácania
vyskytol v 9,6% a pri placebe plus ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs.
skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi
skupinami . Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA
ako v skupine
placebo + ASA (6,7% oproti 4,3%). Závažné krvácanie malo prevažne
extrakraniálny pôvod v oboch
skupinách (5,3% v skupine klopidogrel + ASA; 3,5% v skupine placebo + ASA),
predovšetkým
z gastrointestinálneho traktu (3,5% oproti 1,8%). V skupine klopidogrel +
ASA bola prevaha
intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4%
oproti 0,8%). Medzi
skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho
krvácania (1,1%
v skupine klopidogrel + ASA a 0,7% v skupine placebo + ASA) a hemoragickej
náhlej cievnej
mozgovej príhody (0,8% a 0,6%, v uvedenom poradí).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických skúšaní alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté ((1/100 až <1/10); menej
časté ((1/1 000 až <1/100); zriedkavé ((1/10 000 až <1/1000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových |((1/100 až |((1/1 000 až |((1/10 000 až|(<1/10 000), |
|systémov |<1/10) |<1/100) |<1/1 000) |neznáme |
|Poruchy krvi a| |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
| | |a, leukopénia,|aj závažná |trombocytopenick|
|lymfatického | | |neutropénia |á |
|systému | |eozinofília | |purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | | |
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy chuti |
|nervového | | | | |
|systému | |krvácanie | | |
| | |(niektoré | | |
| | |prípady | | |
| | |boli hlásené s| | |
| | | | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat, bolesť| | |
| | |hlavy | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | |(konjuktiválne| | |
| | |, | | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha a| | |Vertigo | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemoragia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemoragia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointesti|Gastrický a |Retroperitone|Gastrointestinál|
|gastrointestin|nálne |duodenálny |álne |ne a |
|álneho traktu |krvácanie, |vred, |krvácanie |retroperitoneáln|
| |hnačka, |gastritída, | |e |
| |abdominálna |vracanie, | |krvácanie s |
| |bolesť, |nauzea, | |fatálnym koncom,|
| |dyspepsia |obstipácia, | | |
| | |flatulancia | |pankreatitída, |
| | | | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytárnej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |Akútne zlyhanie |
|a | | | | |
|žlčových ciest| | | |pečene, |
| | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a|Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
| | |pruritus, | |dermatitída |
|podkožného | |krvácanie kože| |(toxická |
|tkaniva | | | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm,erythema|
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletáln|
|kostrovej a | | | |e |
|svalovej | | | |krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, |
|močových ciest| | | |zvýšenie |
| | | | |kreatinínu |
| | | | |v krvi |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
| | |krvácania, | | |
|funkčné | |pokles | | |
|vyšetrenia | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak
sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok
klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu
ATC kód: B01AC04

Klopidogrel je prodrug forma, jedným z jeho metabolitov je inhibítor
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať
prostredníctvom enzýmov CYP450, aby vznikol aktívny metabolit, ktorý
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu
selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkový
receptor P2Y12 a nasledujúcu, prostredníctvom ADP sprostredkovanú aktiváciu
komplexu glykoproteínu GPIIb/IIIa, a tým agregáciu krvných doštičiek.
V dôsledku ireverzibilnej väzby, exponované krvné doštičky sú postihnuté
pre zvyšok ich životnosti (približne 7 – 10 dní) a obnovenie normálnej
funkcie krvných doštičiek sa uskutoční rýchlosťou zodpovedajúcou obratu
krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami
ako je ADP, je tiež inhibovaná blokovaním ampliflikácie aktivácie krvných
doštičiek uvoľneným ADP.

Keďže aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, niektoré z nich sú
polymorfné alebo sú vystavené inhibícii inými liekmi, nebudú mať všetci
pacienti adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota
inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho
stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania
zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od
prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 5 dvojito zaslepených
štúdiach zahŕňajúcich viac ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A
sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov.
Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas
prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až
11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku (75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

V štúdii CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u
ktorých sa vyskytli
v priebehu 24 hodín od začiatku poslednej epizódy bolesti na hrudníku alebo
symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou
alebo na základe
minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo
troponínu I alebo T nad
horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej
klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny
užívajúcej placebo (N=6
303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg
jedenkrát denne) a iná
štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%)
pacientov dostávalo
súbežne liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov
dostávalo heparíny a
relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba
významne ovplyvnený
súbežnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna
mozgová príhoda] bol 582
(9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej
placebom, v skupine
liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI
z 10% -28%; p =
0,00009), (v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika
17%, 29% zníženie sa
dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu
angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa
podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (CABG). Relatívne riziko vzniku
nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-
1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6;
33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4)
4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine
užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej
nezvyšoval, zatiaľ čo riziko
hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s nižšou potrebou podávania
trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť,
IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine
liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%); v skupine
liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos
bol dosiahnutý hlavne
vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine
liečenej klopidogrelom a 363
(5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa žiadny vplyv na výskyt
opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané zo skupín pacientov s rozdielnymi charakteristikami
(napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu,
pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, spotrebou
revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) sa zhodovali s
výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového
počtu v štúdii CURE),
ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v
porovnaní s placebom
preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech
klopidogrelu pre združený
primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež
významné 23,9% RRR pre
druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová
príhoda alebo refraktérna
ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine
pacientov nevyvolal
žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s
celkovými výsledkami
štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej
kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty
GPIIb/IIIa, lieky znižujúce
hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu
bola pozorovaná nezávisle
od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST
segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených
štúdiách CLARITY
a COMMIT.

V štúdii CLARITY sa zúčastnilo 3491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali
klopidogrel (nárazová dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo
(n=1739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nárazová dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fybrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali
v liečbe 30 dní.
Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie
spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred
koronárnou
angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny
cieľový ukazovateľ smrť
alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z
nemocnice. Populácia pacientov
zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového počtu 99,7%
pacientov dostávalo
fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej
špecificity: 31,1%), 89,5% heparín,
78,7% beta-blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v
skupine s placebom dosiahlo
primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho
rizika a 36% redukciu
relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001),
hlavne týkajúcej sa redukcie
okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo
všetkých vopred definovaných
podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu
použitého fybrinolytika
alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov
suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST
elevácia, ST depresia alebo
blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22
961) alebo placebo
(n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do
prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt
reinfarktu, náhla cievna
mozgová príhoda, alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov
? 60 rokov (26% ? 70
rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej
mozgovej príhody alebo smrti
o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos
bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia s fibrinolytikami alebo bez nich a bol
pozorovaný už do 24 hodín.

/Atriálna fibrilácia/
Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali
pacientov
s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor
cievnej príhody. Lekári
zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak
boli kandidátmi na liečbu
antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A
boli zaradení pacienti,
ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní
prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola
účinnejšia ako podávanie
klopidogrelu a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito
zaslepená, placebom
kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3
772) s placebom + ASA
(N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli
liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď
permanentnú AF
alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali
minimálne jeden
z nasledujúcich rizikových faktorov: vek ? 75 rokov alebo vek 55 až 74
rokov a buď diabetes mellitus
vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú
ischemickú
chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu
mozgovú príhodu,
tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu,
dysfunkciu ľavej komory
s ejekčnou frakciou < 45%; dokumentované poruchy periférnych ciev.
Priemerná hodnota CHADS2
bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas
posledných 6 mesiacov,
predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia
(počet trombocytov < 50 x
109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC);
alebo neznášanlivosť
niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73%) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A
nemohlo užívať VKA
vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International
Normalised Ratio)
monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické
riziko krvácania; v 26%
prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať
VKA.

41,8% pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6% pacientov
malo ? 75 rokov.
Celkovo 23% pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1% beta-blokátory, 54,6% ACE
inhibítory a 25,4%
statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej
náhlej cievnej mozgovej
príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo
vaskulárnej smrti), bol 832
(22,1%) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4%) v skupine
placebo + ASA (relatívne
zníženie rizika o 11,1%, 95% CI 2,4% až 19,1%; p=0,013), a to predovšetkým
vzhľadom na výrazné
zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová
príhoda sa vyskytla u 296
(7,8%) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientov
užívajúcich placebo +
ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% Cl, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

/Deti a dospievajúci/
V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo
dojčiat vo veku
do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v
stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1
a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri
dávke 0,2 mg/kg sa
dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 ?M ADP-indukovanej
agregácie trombocytov), ktoré
bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi Trogran 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906
pediatrických pacientov
(novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou
systémovo-pľúcnym
arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2
mg/kg klopidogrelu
(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až
do operácie druhej fázy.
Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku
bola 20 dní. Približne
88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od
1 do 23 mg/kg/deň).
Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný
primárny koncový
ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred
120 dňom života po
udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny
užívajúcej klopidogrel
a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie
hlásený nežiaduci účinok
v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel
v miere krvácania sa
medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej
bezpečnosti dostalo
26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18
mesiacov. Počas tohto
dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku
klopidogrelu. V štúdii
relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok
klopidogrelu podobný
rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho
(neaktívneho) metabolitu
v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovaných perorálnych denných dávkach 75
mg rýchlo absorbuje. Stredné vrcholové plazmatické hladiny nezmeneného
klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednotlivej 75 mg perorálnej
dávke) sa vyskytujú približne 45 minút po podaní. Absorpcia je najmenej 50%
na základe exkrécie metabolitov klopidogrelu do moču.

/Distribúcia/
Klopidogrel a hlavný cirkulujúci (inaktívny) metabolit sa /in vitro/
reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). V širokom
rozsahu koncentrácií /in vitro/ je väzba nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ sa
klopidogrel metabolizuje prostredníctvom dvoch metabolických dráh: jednej
sprostredkovanej esterázami a vedúcej k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhej
sprostredkovanej mnohopočetnými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv
metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel.Nasledujúci
metabolizmus intemediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe
aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto metabolická
dráha je /in vitro/ sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny
tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa ihneď a ireverzibilne
viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje agregáciu krvných
doštičiek.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej
dávke 300 mg klopidogrelu
ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne
približne za 30 až
60 minút po podaní.

/Eliminácia/
Po perorálnom podaní klopidogrelu značeného 14C u človeka sa približne 50%
vylúčilo do moču a približne 46% stolicou v intervale 120 minút po podaní.
Po jednotlivej perorálnej dávke 75 mg má klopidogrel polčas približne 6
hodín. Po jednotlivom a opakovanom podaní bol polčas eliminácie hlavného
cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu
sa vyžaduje CYP2C19.
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok,
zisťované /ex vivo/
skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C191 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C192 a
CYP2C19*3 sú
zodpovedné za nefunkčné enzýmy Alely CYP2C192 a CYP2C193 sú zodpovedné za
väčšinu
zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a
ázijskej rasy (99%). K
ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom
patria menej časté
CYP2C194, 5, 6, 7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so
zníženou funkciou podľa
uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19
metabolizérov sú
približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu.
K dispozícii sú testy, ktoré
slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a
antiagregačná odpoveď u 40
zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa
CYP2C19
metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa
podával klopidogrel
300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka,
následne 150 mg/deň
počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v
expozícii aktívnemu
metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of
platelet aggregation - IPA)
medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi.
Expozícia aktívnemu metabolitu
klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s
extenzívnymi. Po
dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA
(5 ?M ADP)
znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v
porovnaní s IPA
u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u
intermediálnych
metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom
režime 600 mg/150 mg bola
u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri
dávkovacom režime
300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo
je vyššie ako
u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká
ako u ostatných
skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný
dávkovací režim pre
túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických
štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií
s 335 pacientmi
liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia
aktívnemu metabolitu sa
znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých
metabolizérov, zatiaľ čo sa
inhibícia krvného zrážania (5 ?M ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v
porovnaní s extenzívnymi
metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených
klopidogrelom nebol
hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách.
Vykonalo sa množstvo
retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov
liečených klopidogrelom
existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-
TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných
kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti)
bol zvýšený výskyt
kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna
mozgová príhoda)
alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých
metabolizérov
v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich
príhod iba u pomalých
metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal
zvýšený výskyt
nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch
u pomalých
metabolizérov.


Špeciálne populácie


Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu u týchto špeciálnych
populácií nie je známa.


/Porucha funkcie obličiek/

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u osôb s ťažkým ochorením
obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP
indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako pozorovaná u
zdravých osôb, avšak, predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých
osôb užívajúcich 75 mg klopidogrelu za deň. Naviac, u všetkých pacientov
bola dobrá tolerancia.


/Porucha funkcie pečene/

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov s
ťažkým poškodením pečene bola inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných
doštičiek podobná ako u zdravých osôb. Priemerné predĺženie času krvácania
bolo podobné v oboch skupinách.


/Rasa/

Prevalencia aliel CYP2C19, ktoré vedú k intemediárnemu a slabému CYP2C19
metabolizmu sa líši v súlade s rasou/národnosťou (pozri Farmakogenetika). Z
literatúry je dostupné len obmedzené množstvo údajov z Ázijskej populácie
na zhodnotenie klinického aspektu genotypu tejto CYP na klinický výsledok
udalostí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli
žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro:/ mikrokryštalická celulóza, manitol, hyprolóza, krospovidón (typ A),
monohydrát kyseliny citrónovej, makrogol 6000, kyselina stearová, mastenec.
Filmový obal: hypromelóza (E421), monohydrát laktózy, červený oxid železitý
(E172), triacetín (E1518), oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28 a 84 filmom obalených tabliet.

PVC/PE/PVDC/hliníkové blistre alebo blistre PA/ALU/PVC-hliníková fólia (Alu-
Alu), zabalené v kartónovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká
republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0635/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.10.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2011