Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev.č.2012



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety
letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety a na čo sa používa.
2. Skôr ako užijete Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety.
3. Ako užívať Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety.
4. Možné vedľajšie účinky.
5. Ako uchovávať Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety.
6. Ďalšie informácie.


1. Čo je Aletro tablety a na čo sa používa.

Liek Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety obsahuje liečivo nazývané
letrozol. Letrozol patrí do skupiny liekov, ktoré sa označujú ako
inhibítory aromatázy. Je to liek na hormonálnu liečbu rakoviny prsníka.
Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety sa používajú:
- na predchádzanie návratu rakoviny prsníka ako prvá liečba u pacientov
po operácii prsníka alebo po 5- ročnej liečbe tamoxifénom,
- na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí tela u pacientok
s pokročilým ochorením.

Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety sa môžu používať len na liečbu
rakoviny prsníka s pozitívnym nálezom estrogénových receptorov a len u žien
po menopauze (prechode) (u žien, ktoré už nemávajú menštruáciu).

Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny
estrogény. Liek Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety znižuje množstvo
estrogénov blokovaním enzýmu (aromatázy), ktorý sa podieľa na tvorbe
estrogénov. Dôsledkom je spomalenie alebo zastavenie rastu rakovinových
buniek alebo šírenia ochorenia do iných častí tela.

Liek Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety sa môže užívať iba pod prísnym
dohľadom lekára. Aby Váš lekár zistil, či sa dostavil očakávaný efekt, bude
Vás pravidelne sledovať. V súvislosti so znížením hladiny estrogénov vo
Vašom tele Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety môžu spôsobiť rednutie
alebo ubúdanie kostnej hmoty (osteoporózu) (pozri časť 4 – Možné vedľajšie
účinky). Lekár sa preto môže rozhodnúť merať hustotu kostnej hmoty pred,
počas a po ukončení liečby. Pokiaľ máte otázky ako Aletro 2,5 mg filmom
obalené tablety pôsobia alebo prečo Vám boli predpísané, spýtajte sa svojho
lekára.


2. Skôr ako užijete Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety.


Starostlivo dodržiavajte všetky inštrukcie lekára. Môžu sa odlišovať od
všeobecných informácií v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Neužívajte Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety:
- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety uvedenú
v časti 6 tejto Písomnej informácie pre používateľov,
- keď ešte stále mávate menštruáciu (neprešli ste menopauzou),
- keď ste tehotná,
- keď dojčíte.

Pokiaľ sa Vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených podmienok, oznámte to
svojmu lekárovi, skôr ako začnete užívať Aletro 2,5 mg filmom obalené
tablety.


Venujte zvýšenú pozornosť užívaniu lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené
tablety a oznámte to svojmu lekárovi ak máte:
- závažné ochorenie obličiek,
- závažné ochorenie pečene,
- anamnézu osteoporózy a zlomenín.


Pokiaľ sa Vás týka ktorákoľvek z vyššie uvedených podmienok, oznámte to
svojmu lekárovi. Váš lekár to zohľadní počas liečby liekom Aletro 2,5 mg
filmom obalené tablety.

Používanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov):
Deti a mladiství nesmú užívať Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov):
Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety môžu užívať aj pacientky vo veku 65
rokov a viac. Dávka pre staršie pacientky je taká istá ako pre iné dospelé
pacientky.

Užívanie lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety s jedlom a nápojmi
Liek Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety je možno uživať s jedlom
a nápojmi i nezávislo na nich.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety, ak ste tehotná alebo
dojčíte, pretože to môže poškodiť Vaše dieťa. Ak ste tehotná alebo dojčíte
oznámte to svojmu lekárovi, predtým ako začnete Aletro 2,5 mg filmom
obalené tablety užívať. Pretože Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety je
určený len pre postmenopauzálne ženy, obmedzenia ako tehotenstvo a dojčenie
sa Vás s najväčšou pravdepodobnosťou nebudú týkať.

Ak ste prešli menopauzou nedávno alebo ste v perimenopauze, Váš lekár Vás
môže požiadať, aby ste skôr, ako začnete užívať Aletro 2,5 mg filmom
obalené tablety, podstúpili tehotenský test a zváži, či je potrebné, aby
ste používali antikoncepciu, aby ste predišli otehotneniu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť, alebo ak sa necítite dobre, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne stroje alebo nepoužívajte nástroje, kým
tieto ťažkosti nevymiznú.

3. Ako užívať Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety.

Vždy užívajte Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety presne tak, ako Vám
povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára
alebo lekárnika.

Dávka:
Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne. Užívanie lieku Aletro 2,5
mg filmom obalené tablety pravidelne v ten istý čas Vám pomôže zapamätať si
kedy tabletu užiť.

Spôsob užitia:
Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.


Dĺžka liečby:

Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety užívajte denne tak dlho ako Vám určil
Váš lekár. Možno bude potrebné, aby ste ho užívali mesiace alebo roky.
Pokiaľ máte otázky ohľadom dĺžky trvania liečby, opýtajte sa svojho lekára.


Ak užijete viac tabliet lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety, ako
máte:
Ak ste užili príliš veľa tabliet lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety
alebo ak niekto iný omylom užil Vaše tablety, okamžite kontaktujte svojho
lekára alebo nemocnicu. Ukážte im balenie lieku. Prípad môže vyžadovať
zaistenie lekárskej starostlivosti.

Ak zabudnete užiť Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety:
- ak si spomeniete v čase, kedy by ste už mali užiť ďalšiu dávku (t.j.
v priebehu 2 až 3 hodín), nenahradzujte vynechanú dávku a užite až
ďalšiu dávku v správnom čase,
- v ostatných prípadoch užite vynechanú dávku čím skôr. Ďalšiu tabletu
užite potom v normálnom čase.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety:
Neprestaňte užívať Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety, ak Vám to nepovie
Váš lekár. Pozri tiež časť „Dĺžka liečby“.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky.

Tak ako všetky lieky, aj Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety môže
spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Vedľajšie účinky
sú väčšinou slabé až stredne silné a spravidla vymiznú po niekoľkých dňoch
až týždňoch liečby. Niektoré z nich, napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov
alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom
tele. Nemajte strach z tohto zoznamu možných vedľajších účinkov. Žiadny
z nich sa u Vás nemusí objaviť.

Závažné vedľajšie účinky.

Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t.j. menej ako 1 zo
100 liečených pacientok), vyžadujú si okamžitú lekársku pozornosť:
- počas liečby liekom Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety sa u
niektorých pacientok vyskytol opuch najmä tváre a hrdla (príznak
alergickej reakcie),
- slabosť, paralýza (ochrnutie), strata citlivosti v ramene, nohe alebo
ktorejkoľvek časti tela, nevoľnosť, strata koordinácie, poruchy
rozprávania a dýchania (príznak poškodenia mozgu ako je napr. mozgová
mŕtvica),
- náhla ochromujúca bolesť na hrudi (príznak ochorenia srdca),
- ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tep srdca,
modravé sfarbenie kože, alebo náhla bolesť v hornej alebo dolnej
končatine (príznaky vzniku krvnej zrazeniny),
- opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až
bolestivá na dotyk,
- vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(príznaky nízkeho počtu bielych krviniek),
- závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.


Ak sa u Vás vyskytne niektorý z hore uvedených vedľajších účinkov, ihneď
o tom povedzte svojmu lekárovi.

Iné hlásené vedľajšie účinky.

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 10 zo 100 pacientok):
- návaly tepla,
- nevoľnosť,
- zvýšené potenie,
- bolesť kostí a kĺbov (artralgia).

Pokiaľ sa Vám vedľajšie účinky budú zdať závažné, oznámte to svojmu
lekárovi.

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 zo 100 pacientok):
- vyrážka na koži,
- bolesť hlavy,
- závraty,
- malátnosť (celkový pocit nevolnosti),
- gastrointestinálne poruchy ako nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia,
zápcha, hnačka,
- zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla,
- bolesť svalov,
- rednutie alebo ubúdanie kostnej hmoty (osteoporóza), ktoré môže mať v
niektorých prípadoch za následok zlomeniny,
- opuch ramien, rúk, chodidiel a členkov,
- smutná nálada (depresia),
- zvýšenie telesnej hmotnosti,
- vypadávanie vlasov.


Pokiaľ sa Vám budú zdať vedľajšie účinky závažné, oznámte to svojmu
lekárovi.

Menej časté (postihujú 1 až 10 z 1 000 pacientok):
- nervové poruchy ako úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospanlivosť,
zhoršená pamäť, spavosť, nespavosť,
- porucha citlivosti, najmä dotyku,
- poruchy zraku ako napr. rozmazané videnie, podráždenie očí,
- búšenie srdca (palpitácie), rýchla srdcová činnosť, zvýšený tlak krvi
(hypertenzia),
- choroby kože ako je svrbenie (žihľavka), suchosť kože,
- choroby pošvy ako je krvácanie z pošvy, výtok alebo suchosť pošvy,
- bolesť brucha,
- stuhnutosť kĺbov (artritída),
- bolesť prsníkov,
- horúčka,
- smäd, porucha chuti, sucho úst,
- suchosť slizníc,
- pokles telesnej hmotnosti,
- infekcie močových ciest, časté močenie,
- kašeľ.


Pokiaľ sa Vám budú zdať vedľajšie účinky závažné, oznámte to svojmu
lekárovi.

Počas užívania lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety, sa môžu
vyskytnúť poruchy krvných testov ako je vysoká hladina cholesterolu
(hypercholesterolémia) alebo vysoké hladiny pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. Ako chovávať Aletro 2,5 mg filmom obalené
tablety.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety po dátume exspirácie,
ktorý je uvedený na blistri a škatuľke za skratkou „ EXP“ užívanou pre dobu
použiteľnosti. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Ďalšie informácie.

Čo Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety obsahuje:
- Liečivo je letrozol. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
- Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý
(bezvodý), sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) a magnéziumstearát.
Zložky obalu tablety sú polyvinylalkohol, polyetylénglykol, oxid
titaničitý (E171), mastenec, žltý oxid železitý (E172), oranžová žlť
(E110).

Ako vyzerá Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety a obsah balenia:
Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety sa dodáva ako filmom obalené tablety.
Filmom obalené tablety sú žlté a okrúhle, bikonvexného tvaru s označením
"2,5" na jednej strane a hladké na opačnej strane. Každé balenie obsahuje
10, 14, 28, 30 alebo 100 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti
balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii je:
PHARMAGEN CZ s.r.o.
Křenova 7
162 00 Praha 6 - Veleslavín
Česká republika


Výrobca:
EirGen Pharma Ltd.
64/65 Westside Business Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Írsko

Genepharm S. A.
Pallini, Grécko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Slovenská republika – Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety
Česká republika – Aletro 2,5 mg potahované tablety


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 02/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev.č.2012/00496




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1 NÁZOV LIEKU



Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety




2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE



Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu. Obsahuje tiež
oranžovú žlť (E110). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.




LIEKOVÁ FORMA



Filmom obalená tableta

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, označené "2.5" na jednej
strane a hladké na opačnej strane.




KLINICKÉ ÚDAJE




4.1 Terapeutické indikácie


Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka
s pozitivitou hormonálnych receptorov.

Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormón-dependentného karcinómu prsníka
u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5-ročnú
štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.

Prvá línia liečby pokročilého hormón-dependentného karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien.

Pokročilý karcinóm prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo vyvolanej
menopauzy, u ktorých po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi došlo k
recidíve alebo progresii ochorenia.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa
účinnosť nepreukázala.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na vnútorné použitie.



Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka lieku Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety je 2,5 mg
jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k relapsu tumoru. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (medián trvania liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (medián trvania liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba liekom
Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety pokračovať až do zjavnej progresie
nádoru.




Deti

Neaplikovateľné.




Pacientky s poruchou funkcie pečene alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú clearance kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú clearance kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).




4.3 Kontraindikácie




Precitlivenosť na letrozol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Premenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časti 4.6
Gravidita a laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).


4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní



U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s clearence kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.



Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).


Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným potenciálom znižovať hladinu estrogénov. Medián
dĺžky sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým používaním letrozolu. U žien
s osteoporózou alebo zlomeninami v anamnéze alebo u žien so zvýšeným
rizikom vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou
denzitometrického vyšetrenia. Pacientky majú byť kvôli vzniku osteoporózy
počas liečby letrozolom a po jej ukončení sledované. V prípade potreby sa
má začať liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným
monitorovaním (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).




3 Liekové a iné interakcie



Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku vzniku klinicky
významných liekových interakcií.

Pri dodatočnom posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa nepreukázali
žiadne klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými liekmi.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
Preto sa vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.



4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku

So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby liekom Aletro 2,5 mg
filmom obalené tablety a používania vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým
sa ich postmenopazálny stav úplne nepotvrdí (pozri časti 4.4 Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní a 5.3 Predklinické údaje o
bezpečnosti).



Gravidita

Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety je kontraindikovaný počas gravidity
(pozri časť 4.3 – Kontraindikácie).



Laktácia

Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety je kontraindikovaný počas laktácie
(pozri časť 4.3 Kontraindikácie).





4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje




Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často
sa pozorovala somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je
potrebná opatrnosť.


4.8 Nežiaduce účinky




Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liek v prvej línii a druhej línii liečby pokročilého karcinómu
prsníka a ako liek v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka.
Nežiaduce účinky sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70 - 75 %
pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v obidvoch skupinách, v skupine
s letrozolom, ako aj v skupine s tamoxifénom) a približne u 40 % pacientok
podstupujúcich predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj
v skupine s placebom). Pozorované nežiaduce účinky boli zvyčajne mierneho
alebo stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich účinkov možno
pripísať nedostatku estrogénov, ktorý je prirodzeným dôsledkom
farmakologického pôsobenia (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce účinky možno pripísať
nedostatku estrogénov, ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického
pôsobenia (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom s mediánom trvania 28
mesiacov, boli bez ohľadu na príčinnú súvislosť v skupine s letrozolom
oproti skupine s placebom významne častejšie hlásené nasledujúce nežiaduce
udalosti - návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 %
oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich
letrozol sa oproti pacientkám užívajúcim placebo zistil vyšší, ale nie
signifikantne vyšší výskyt osteoporózy a zlomenín kostí (7,5 % oproti 6,3 %
a 6,7 % oproti 5,9 %, v uvedenom poradí).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby, s mediánom trvania
liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo, boli bez ohľadu
na príčinnú súvislosť hlásené nasledovné nežiaduce udalosti štatisticky
významne častejšie v letrozolovej skupine než v placebovej skupine: návaly
tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %)
a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich událostí sa
pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok z placebovej skupiny,
ktorým bola liečba zmenená na letrozol, sa pozoroval podobný výskyt
nežiaducich událostí. U pacientok, ktoré dostávali letrozol, bola vyššia
incidencia osteoporózy a zlomenín kostí než u pacientok, ktoré dostávali
placebo (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2%, v uvedenom poradí) a to
kedykoľvek po randomizácii. U pacientok, ktorým bola zmenená liečba na
letrozol, bola novo diagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 % pacientok
a zlomenina kosti u 5,1 % pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul
od zmeny liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek čase od randomizácie vyskytli
v skupine liečenej s letrozolom a v skupine liečenej s tamoxifénom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, P<0,001), angina pectoris (0,8
% oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie
(0,9 % oproti 0,4 %, P=0,006).

Nasledujúce nežiaduce účinky uvedené v tabuľke 1 boli hlásené v klinických
štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.



Tabuľka 1

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúceho pravidla:

veľmi časté ? 1/10;

časté ? 1/100 až < 1/10;

menej časté ? 1/1 000 až < 1/100;

zriedkavé ? 1/10 000 až < 1/1 000;

veľmi zriedkavé < 1/10 000 vrátane jednotlivých hlásení.



|Infekcie a nákazy | |
|Menej časté:|Infekcia močovej sústavy |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov |
|(cysty a polypy) |
|Menej časté:|Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
| |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté:|Leukopénia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, |
| |hypercholesterolémia |
|Menej časté:|Generalizovaný edém |
|Psychické poruchy |
|Časté: |Depresia |
|Menej časté:|Úzkosť, vrátane nervozity, podráždenosť |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej časté:|Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia,|
| |vrátane parestézie a hypestézie, poruchy vnímania |
| |chuti, cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej časté:|Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté:|Palpitácie, tachykardia |
|Poruchy ciev |
|Menej časté:|Tromboflebitída, vrátane povrchovej a hĺbkovej |
| |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové |
| |príhody |
|Zriedkavé: |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, |
| |cerebrovaskulárny infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté:|Dyspnoe, kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej časté:|Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej časté:|Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté:|Zvýšené potenie |
|Časté: |Alopécia, vyrážka, vrátane erytematóznej, |
| |makulopapulóznej, psoriatiformnej a vezikulárnej |
| |vyrážky |
|Menej časté:|Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|Nie sú |Angioedém, anafylaktická reakcia |
|známe: | |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté:|Artralgia |
|Časté: |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny |
| |kostí |
|Menej časté:|Artritída |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej časté:|Zvýšená frekvencia močenia |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté:|Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, |
| |bolesť prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté:|Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|Časté: |Malátnosť, periférny edém |
|Menej časté:|Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej časté:|Úbytok telesnej hmotnosti |




6 Predávkovanie



Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.



FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti




Farmakoterapeutická skupina:

enzýmové inhibítory, nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy
estrogénov), cytostatika, ATC kód: L02BG04.


Farmakodynamické účinky

Predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov, je odstránenie ich stimulačných
účinkov. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény, predovšetkým
androsténdión a testosterón, na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-
78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znižujú
denné dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú často hodnoty estrónu
a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti testu, čo svedčí o tom, že
týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov. Supresia
tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto
pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický inhibítor aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách nebola zaznamenaná. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov
a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú
letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej
žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.



/Adjuvantná liečba/

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo randomizovaných k jednému
z nasledujúcich variantov liečby viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien
s resekovaným receptorovo-pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu:



Varianta 1:

5-ročná liečba tamoxifénom

5-ročná liečba letrozolom

2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom 2,5 mg

2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom



Varianta 2:

A. 5-ročná liečba tamoxifénom

B. 5-ročná liečba letrozolom



Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
náhodného priradenia liečby do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna rekurencia alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko rekurencie o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard
ratio - HR 0,81; P=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe
letrozolom a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe
letrozolom pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov.
Letrozol v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko rekurencie,
a to bez ohľadu na to, či bola podaná predchádzajúca adjuvantná
chemoterapia (HR 0,72; P=0,018), alebo nebola podaná predchádzajúca
adjuvantná chemoterapia (HR 0,84; P=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami
štatisticky významný (HR 0,86; P=0,15). Prežívanie bez vzdialených metastáz
ochorenia (náhradný ukazovateľ namiesto celkového prežívania) sa významne
líšilo ako v celej populácii pacientok (HR 0,73; p=0,001), tak aj vo vopred
určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol štatisticky významne
znížil riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (HR
0,83; P=0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku,
tento rozdiel vo výsledku nebol štatisticky významný (HR 0,61; P=0,09).
Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
štatisticky významne účinnejší ako tamoxifén v znižovaní rizika rekurencie
u pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95 % interval spoľahlivosti
(IS) 0,59, 0,85; P=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami
nebol medzi liečbami štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95% IS 0,77,
1,25; P=0,89). Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami
potvrdila exploračná analýza interakcií (P=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkám liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt
karcinómu endometria bol pri liečbe letrozolom nižší oproti liečbe
tamoxifénom (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradenej
varianty 1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené monoterapiou:



Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)




| |Letrozol |Tamoxifén|Pomer rizík |p-hodnota|
| |N=4 003 | |Hazard ratio|2 |
| | |N=4 007 | | |
| | | |(95 % IS)1 | |
|Prežívanie bez |351 |428 |0,81 (0,70, |0,0030 |
|príznakov ochorenia | | |0,93) | |
|(primárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) - | | | | |
|události (celkom, | | | | |
|definované | | | | |
|protokolom,) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60, |0,0012 |
|vzdialených metastáz| | |0,88) | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové prežívanie |166 |192 |0,86 (0,70, |0,1546 |
|(sekundárny cieľový | | |1,06) | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |323 |383 |0,83 (0,72, |0,0172 |
|systémových | | |0,97) | |
|príznakov | | | | |
|(sekundárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm (invazívny)|19 |31 |0,61 (0,35, |0,0910 |
|v kontralaterálnom | | |1,08) | |
|prsníku (sekundárny | | | | |
|cieľový ukazovateľ) | | | | |
|1IS = interval spoľahlivosti. |
|2Log - rank test stratifikovaný podľa náhodne priradenej |
|varianty liečby a použitia predchádzajúcej adjuvantnej |
|chemoterapie. |






Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Pomer rizík –hazard ratio |P-hodnota|
| |(HR) |1 |
| |(95 % IS) | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59, 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77, 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55, 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71, 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63, 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59, 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51, 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71, 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54, 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60, 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50, 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60, 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |
|IS = interval spoľahlivosti |
|1Coxov model hladiny významnosti |












Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)





|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |udalosti / n |100 / 1546 |137 / 1548|
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR (95% IS), P |0,73 (0,56, 0,94); |
| | | |0,0159 |
| |2 |udalosti/ n |177 / 917 |202 / 911 |
| | |HR (95% IS), P |0,85 (0.69, 1,04); |
| | | |0,1128 |
| |celkovo |udalosti / n |277 / 2463 |339 / 2459|
| | |HR (95% IS), P |0,80 (0,68, 0.94); |
| | | |0,0061 |
| | | | | |
|DFS (okrem |1 |udalosti / n |80 / 1546 |110 / 1548|
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95% IS), P |0,73 (0,54, 0,97); |
| | | |0,0285 |
| |2 |udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | |HR (95% IS), P |0,82 (0,67, 1,02); |
| | | |0,0753 |
| |celkovo |udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459|
| | |HR (95% IS), P |0,79 (0,66, 0,93); |
| | | |0,0063 |
| | | | | |
|Prežívanie bez |1 |udalosti / n |57 / 1546 |72 / 1548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% IS), P |0,79 (0,56, 1,12); |
| | | |0,1913 |
| |2 |udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | |HR (95% IS), P |0,77 (0,59, 1,00); |
| | | |0,0532 |
| |celkovo |udalosti / n |155 / 2463 |196 / 2459|
| | |HR (95% IS), P |0,78 (0,63, 0,96); |
| | | |0,0195 |
| | | | | |
|Celkové |1 |udalosti / n |41 / 1546 |48 / 1548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% IS), P |0,86 (0,56, 1,30); |
| | | |0,4617 |
| |2 |udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | |HR (95% IS), P |0,84 (0,64, 1,10); |
| | | |0,1907 |
| |celkovo |udalosti / n |139 / 2463 |164 / 2459|
| | |HR (95% IS), P |0,84 (0,67, 1,06); |
| | | |0,1340 |
|P = Daná P-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného |
|podľa adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený |
|variant liečby a podľa náhodne priradeného variantu liečby a |
|adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu. |



Medián trvania liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov tak pri liečbe
letrozolom ako aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala signifikantne
častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti
13 % pri liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším
rizikom osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový
počet kardiovaskulárnych / cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu
na príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek čase po náhodnom priradení liečby bol
u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené signifikante menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako
pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (P<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo
hlásené signifikantne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri
liečbe tamoxifénom (0,4 %) (P=0,006). U pacientok, ktorých východiskové
hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa
zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice
referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine
s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.



/Predĺžená adjuvantná liečba/

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo placebo.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne sledovania približne 28 mesiacov (25
% pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znižuje
riziko rekurencie o 42 % v porovnaní s placebom (HR 0,58; p=0,00003).
Štatisticky významná prospešnosť v parametri DFS sa pozorovala pri
letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín (pri negatívnych uzlinách
bol pomer rizika 0,48; p=0,002, pri pozitívnych uzlinách bol pomer rizika
0,61; P=0,002.)

V rámci sekundárneho ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (overall
survival OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51, placebo 62).
Všeobecne nebol štatisticky významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom
na OS (pomer rizika 0,82; P=0,29).

Štúdia potom pokračovala ako nezaslepená, a pacientky z placebovej skupiny,
ak si to želali, mohli zmeniť liečbu na letrozol. Po odslepení štúdie, viac
ako 60 % pacientok z placebovej skupiny, vhodných pre zmenu liečby na
letrozol, sa rozhodlo pre letrozol (t.j. neskoršia predĺžená adjuvantná
populácia). Pacientky, ktoré zmenili liečbu z placeba na letrozol, ukončili
užívanie adjuvantného tamoxifénu (medián 31 mesiacov; od 14 do 79
mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (so zámerom liečiť) sa vykonali pri mediáne
sledovania 49 mesiacov. V letrozolovej skupine bolo najmenej u 30 %
pacientok dokončených 5 rokov a u 59 % najmenej 4 roky sledovania.
V aktualizovanej analýze DFS letrozol štatisticky významne znížil riziko
rekurencie karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68; 95
% IS 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol tiež štatisticky významne znížil
pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41
% v porovnaní s placebom (pomer pravdepodobnosti 0,59; 95% IS 0,36, 0,96;
P=0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom
prežívaní nebol štatisticky významný.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok)
ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie
znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok liečených letrozolom (medián poklesu
3,8 %) v porovnaní s placebovou skupinou (medián poklesu 2,0 %) (P=0,012,
upravené na užívanie bisfosfonátu, P=0,018). Pacientky, ktoré užívali
letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento výsledok však
nebol štatisticky významný. V čiastkovej štúdii bolo povinná súbežná
suplementácia kalcia a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol približne 50 mesiacov)
čiastkovej štúdie sledujúcej hladiny lipidov (zahrnutých bolo 347
pacientok) neukázali štatisticky významný rozdiel medzi skupinami
užívajúcimi letrozol alebo placebo v hodnotách celkového cholesterolu alebo
inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že po zmene terapie
sa nežiaduce kardiovaskulárne účinky vyskytli u 11,1 % pacientok liečených
letrozolom a u 8,6 % pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim
účinkom patril infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angina
pectoris vyžadujúca chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %);
nová alebo zhoršená angina pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %),
trombembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %), cerebrovaskulárna
príhoda (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne štatisticky významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na
to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzických funkciách, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnych a vazomotorických funkciách. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.



/Prvá línia liečby/

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v prvej línii liečby
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.



Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:



Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne následného trvania sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
| |hľadisko |n=453 |n=454 |
|Čas do progresie|Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre |(8,9, |(5,4, |
| |medián) |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Pomer rizík (HR) |0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |P |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective rate| | | |
|response“, ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru)|(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32, 2,40) |
| |šancí) | |
| |P |0,0002 |
|Celková miera |CR+PR+NC?24 týždňov|226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95% IS pro poměr |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |P |0,0004 |
|Čas do zlyhania |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|liečby | | | |
| |(95% IS pro medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Pomer rizik (HR) |0,73 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |P |<0,0001 |



Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe
tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok iba
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do druhej skupiny liečby. Zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (logrank test, P=0,53, štatisticky nevýznamné). Liečba
letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov.
Miera prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom
oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby
letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním
štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo
signifikantne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15
až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8
až 12 mesiacov) (logrank test, P=0,0047).



/Druhá línia liečby/

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnavajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe dávkou 2,5 mg letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (P=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, P=0,04) a v čase do zlyhania liečby (P=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito dvoma skupinami významne nelíšilo (P=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe dávkou 2,5 mg letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (P=0,06). Letrozol v dávke
2,5 mg bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do
progresie ochorenia (P=0,008), v čase do zlyhania liečby (P=0,003)
a v celkovom prežívaní (P=0,002).




5.2 Farmakokinetické vlastnosti



/Absorpcia/

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (medián tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti 2 hodinám
po jedle; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní nalačno oproti
98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC) sa nemení.
Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky
významný, a preto sa letrozol môže užívať nezávisle od príjmu potravy.




/Distribúcia/

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.



/Metabolizmus a eliminácia/

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/h). V
porovnaní s prietokom krvi pečeňou je metabolický klírens relatívne pomalý
(asi 90 l/h). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné
premieňať letrozol na tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba malý význam pre celkovú elimináciu letrozolu.
Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-značeného letrozolu zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v
moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči
do 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému
metabolitu karbinolu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 %
nezmenenému letrozolu.

Terminálny eliminačný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po
dennom podávaní dávky 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.




/Osobitné skupiny pacientov/

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej dávky 2,5 mg nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy
funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie)
o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt
pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene.

V štúdii, ktorá porovnávala farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažnou poruchou
funkcie pečene (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých
dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %,
v uvedenom poradí. Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety sa preto má takýmto
pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými
rizikami a prínosmi liečby.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky stredne závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom až počas
12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky.
U oboch živočíšnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky až po
dávku 0,3 mg/kg.

Štúdie in vitro aj in vivo overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch – samcoch, trvajúcej 104 týždňov, sa
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc potkanov sa pri všetkých
hodnotených dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov
mliečnej žľazy. Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u
sledovaných zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však
možné zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností
liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného
letrozolu (pozri odporúčanie v častiach 4.3 Kontraindikácie a 4.6 Gravidita
a laktácia).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym
farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.





6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE





6.1 Zoznam pomocných látok




/Jadro tablety:/
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
Magnéziumstearát



/Obal tablety:/

/Potahová sústava Opadry II žltá 85F38026 obsahujúca:/

Polyvinylalkohol

Polyetylénglykol

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Žltý oxid železitý (E172)

Oranžová žlť (E110)




6.2 Inkompatibility



Neaplikovateľné.





6.3 Čas použiteľnosti




24 mesiacov.




6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.










6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z PVC/PVdC fólie a tvrdenej hliníkovej fólie. Veľkosti
balenia: 10, 14, 28, 30, 100 tabliet v papierovej škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.





7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII



PHARMAGEN CZ s.r.o.
Křenova 7
162 00 Praha 6 - Veleslavín
Česká republika



8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO




44/0516/09-S



DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE











10 DÁTUM REVÍZIE TEXTU




02/2012