Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2108/01625

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Oralet 2,5 mg
filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Oralet 2,5 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Oralet 2,5 mg
3. Ako užívať Oralet 2,5 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Oralet 2,5 mg
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE ORALET 2,5 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Oralet 2,5 mg filmom obalené tablety obsahujú liečivo letrozol. Letrozol
patrí do skupiny liekov, ktoré sa označujú ako inhibítory aromatázy. Je
to hormonálny (alebo „endokrinný“) liek na liečbu rakoviny prsníka.

Oralet 2,5 mg sa používa
- na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Môže sa použiť ako prvá
liečba po operácii prsníka alebo po 5- ročnej liečbe tamoxifénom.
- na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí tela u pacientok
s pokročilým ochorením.

Oralet 2,5 mg sa majú používať len proti rakovine prsníka s pozitivitou
estrogénových receptorov a len u žien po menopauze (prechode), t.j. ktoré
už nemávajú menštruáciu.

Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny
estrogény. Oralet 2,5 mg znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu
(aromatáza), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je
spomalenie alebo zastavenie rastu rakovinových buniek a/alebo šírenia
ochorenia do iných častí tela.

Oralet 2,5 mg je možné užívať len pod lekárskym dozorom. Váš lekár bude
pravidelne kontrolovať Váš stav, aby zistil, či má liečba očakávané
účinky. Oralet 2,5 mg môže spôsobovať rednutie alebo oslabenie kostí
(osteoporóza) kvôli zníženiu estrogénov v organizme (pozri časť 4 Možné
vedľajšie účinky). Váš lekár sa môže rozhodnúť, že Vám pred začiatkom
liečby, počas liečby a po ukončení liečby urobí vyšetrenia zamerané na
zistenie stavu Vašich kostí. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky o účinku
Oralet 2,5 mg a prečo Vám ich lekár predpísal, obráťte sa na svojho
lekára.


2. SKÔR AKO UŽIJETE ORALET 2,5 mg

Vždy užívajte liek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Jeho inštrukcie
môžu byť odlišné od všeobecných informácii uvedených v tejto písomnej
informácii.

Neužívajte Oralet 2,5 mg
- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Oralet 2,5 mg uvedených v časti 6 v tejto písomnej
informácii).
- keď ešte stále mávate menštruáciu (t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou)
- keď ste tehotná
- keď dojčíte
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi
predtým ako začnete užívať Oralet 2,5 mg.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Oralet 2,5 mg
- ak máte závažnú poruchu obličiek
- ak máte závažnú poruchu pečene
- ak trpíte osteoporózou (chorobou krehkých kostí) alebo ak ste prekonali
zlomeniny kostí.
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi.
Lekár zoberie túto skutočnosť do úvahy počas liečby Oralet 2,5 mg.


Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)
Deti a mladiství nesmú užívať Letrozol 2,5 mg.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a staršie môžu užívať Letrozol 2,5 mg v rovnakej
dávke ako iné dospelé pacientky.

Užívanie Oralet 2,5 mg s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje nemajú vplyv na účinok Letrozolu 2,5 mg.

Tehotenstvo a dojčenie
Nesmiete užívať Oralet 2,5 mg, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to
môže poškodiť Vaše dieťa.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, oznámte to ihneď svojmu lekárovi skôr ako
začnete užívať Oralet 2,5 mg. Oralet 2,5 mg sa používa iba u žien po
menopauze, takže prípadné obmedzenia v tehotenstve alebo pri dojčení sa
Vás pravdepodobne nebudú týkať. Ak ste prešli menopauzou nedávno alebo
ešte stále prechádzate menopauzou, Váš lekár Vás môže požiadať, aby ste
podstúpili tehotenský test skôr, ako začnete užívať letrozol a zváži,
či je potrebné, aby ste používali antikoncepciu, aby ste predišli
otehotneniu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť, alebo ak sa necítite dobre, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne stroje alebo nepoužívajte nástroje, kým
tieto ťažkosti nevymiznú.


3. AKO UŽÍVAŤ ORALET 2,5 mg

Vždy užívajte Oralet 2,5 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dávkovanie
Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát za deň. Užívanie Oralet 2,5 mg
každý deň v rovnakú hodinu Vám pomôže zapamätať si, kedy máte užiť tabletu.

Spôsob podania
Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Dĺžka trvania liečby
Oralet 2,5 mg užívajte každý deň. Váš lekár Vám povie ako dlho budete
užívať Váš liek. Možno bude potrebné, aby ste ho užívali mesiace alebo
roky. Ak si nie ste niečím istý, ako dlho máte užívať Oralet 2,5 mg, overte
si to u svojho lekára.

Ak užijete viac Oralet 2,5 mg, ako máte
Ak ste užili príliš veľa Oralet 2,5 mg alebo ak niekto iný omylom užil Vaše
tablety, okamžite sa poraďte s lekárom alebo choďte do nemocnice. Predložte
balenie tabliet. Je možné, že budete potrebovať lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Oralet 2,5 mg
- Ak sa blíži čas užitia ďalšej dávky (napr. v rámci 2 – 3 hodín),
zabudnutú dávku vynechajte a užite ďalšiu tabletu v obvyklom čase.
- V opačnom prípade užite zabudnutú dávku hneď ako si spomeniete
a ďalšiu tabletu užite v obvyklom čase.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


Ak prestanete užívať Oralet 2,5 mg
Neprestaňte užívať Oralet 2,5 mg bez toho, že by Vám to povedal Váš lekár.
Pozri vyššie časť „Dĺžka trvania liečby“.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Oralet 2,5 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až
stredne silné a spravidla vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch
liečby. Niektoré z nich, napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo
krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom
tele. Uvedené vedľajšie účinky sa u Vás nemusia vyskytnúť, okamžité
obavy sú preto zbytočné.

Závažné vedľajšie účinky.
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t.j. postihujú menej
ako 1 zo 100 liečených pacientok), vyžadujú ale okamžité lekárske
ošetrenie.
- Počas liečby Oralet 2,5 mg niektorí pacienti zaznamenali opuchy tváre
a hrdla (prejavy alergickej reakcie)
- Slabosť, ochrnutie (paralýza) alebo strata citlivosti v ruke alebo nohe
alebo inej časti tela, strata koordinácie, nevoľnosť, alebo ťažkosti
pri hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr. mŕtvica).
- Ochromujúca bolesť v hrudníku (príznak ochorenia srdca).
- Ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tep srdca,
modravé sfarbenie kože, alebo náhla bolesť v ramene alebo nohe
(príznaky vzniku krvnej zrazeniny).
- Opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až
bolestivá na dotyk.
- Vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(príznaky nízkeho počtu bielych krviniek).
- Pretrvávajúce rozmazané videnie.
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z hore uvedených vedľajších účinkov, ihneď
o tom povedzte svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky:
Veľmi časté (postihujú viac ako 10 zo 100 liečených pacientok)
. návaly tepla
. únava
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Časté (postihujú 1 až 10 zo 100 liečených pacientok)
. kožná vyrážka
. bolesť hlavy
. závraty
. malátnosť (celkový pocit choroby)
. poruchy tráviaceho traktu ako napríklad nevoľnosť, vracanie, poruchy
trávenia, zápcha, hnačka
. nechutenstvo alebo zvýšený pocit hladu
. bolesť svalov
. rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), ktoré má v niektorých
prípadoch za následok zlomeniny kostí
. opuch ramien, rúk, nôh, členkov (periférny edém)
. smutná nálada (depresia)
. prírastok telesnej hmotnosti
. vypadávanie vlasov
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Menej časté (postihujú viac 1 až 10 z 1000 liečených pacientok)
. nervové poruchy ako napríklad úzkosť, nervozita, podráždenosť, únava,
zhoršená pamäť, somnolencia, nespavosť
. porucha citlivosti, hlavne dotyk
. poruchy oka ako napríklad podráždenie oka, rozmazané videnie
. nezvyčajné uvedomovanie si vlastného tlkotu srdca (palpitácie), rýchlejší
tlkot srdca, zvýšený krvný tlak (hypertenzia)
. svrbenie (žihľavka), suchosť kože
. krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy
. bolesť brucha
. stuhnutie kĺbov (artritída)
. bolesť na hrudi
. zvýšená teplota
. smäd, poruchy vnímania chuti, suchosť v ústach
. suchosť slizníc
. nárast telesnej hmotnosti
. infekcie močovej sústavy, potreba častejšieho močenia
. kašeľ
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Počas liečby Oralet 2,5 mg môžete zaznamenať zhoršené krvné testy, ako
napríklad vysokú hladinu cholesterolu (hypercholesterolémia) alebo vysoké
hladiny pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ORALET 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Oralet 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
blistri a škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný
deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Oralet 2,5 mg obsahuje
- Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
- Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý
bez vody, hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ karboxymetylškrobu
a magnéziumstearát. Zložky obalu tablety sú polyvinylalkohol,
polyetylénglykol, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý oxid železitý
(E172), oranžová žlť FCF (E110)

Ako vyzerá Oralet 2,5 mg a obsah balenia
Oralet 2,5 mg sa dodáva vo forme filmom obalených tabliet. Filmom obalené
tablety sú žlté, okrúhle, bikonvexné, s označením „2,5“ na jednej strane
a hladké na druhej strane.
Oralet 2,5 mg sa dodáva v blistroch obsahujúcich 10, 14, 28, 30 alebo 100
filmom obalených tabliet v balení. Nie všetky veľkosti balenia musia byť
uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
Hikma Farmacęutica S.A.
Estrada do Rio da Mó nş 8, 8A, 8B
Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko

/Výrobcovia:/

EirGen Pharma Limited

64/65 Westside Business Park

Old Kilmeaden Road

Waterford

Ireland



Genepharm S.A.

18th Km. Marathon Ave.

153 51 Pallini
Greece


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia Letrozol 2.5 mg film-coated tablets
Bulharsko Letrofem 2.5 mg film-coated tablets
Česká republika Oralet 2.5 mg
Nemecko Ribotrozol 2.5 mg film-coated
tablets
Španielsko Letrozol Hikma 2.5 mg film-coated
tablets
Poľsko Letrofem
Portugalsko Letrozol Hikma 2.5 mg film-coated
tablets
Slovenská republika Oralet 2,5 mg


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
11/2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2108/01625


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Oralet 2,5 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje oranžovú žlť FCF
(E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Žlté, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „2,5“ na jednej
strane a hladké na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom
prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov.
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormón-dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5-
ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Prvá línia liečby pokročilého hormón-dependentného karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo
vyvolanej menopauzy, u ktorých po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi
došlo k recidíve alebo progresii ochorenia.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa
účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne použitie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Oralet 2,5 mg je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších
pacientok nie je potrebná úprava dávky.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (priemerné trvanie liečby bolo 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (priemerné trvanie liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Premenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časť 4.6
Gravidita a laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
sledovania v trvaní 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým používaním letrozolu. U žien
s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo vystavených zvýšenému
riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou
denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej ukončení
majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa má začať
liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním
(pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.

Pri posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa okrem toho nepreukázali
klinicky významné interakcie ani s inými bežne predpisovanými liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými liekmi.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
Preto sa vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku
So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby Letrozolom 2,5 mg
a používania vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopauzálny
stav úplne nepotvrdí (pozri časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Gravidita
Oralet 2,5 mg je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3
Kontraindikácie).

Laktácia
Oralet 2,5 mg je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3
Kontraindikácie).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často
sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je
potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liek v prvej línii a druhej línii liečby pokročilého karcinómu
prsníka a ako liek v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70-75 %
pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj
v skupine s tamoxifénom) a približne u 40 % pacientok podstupujúcich
predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s
placebom). Pozorované nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierneho alebo
stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom
farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia.

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom s priemernou dobou trvania 28
mesiacov, boli v skupine s letrozolom oproti skupine s placebom významne
častejšie hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť - návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída
(28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto
nežiaducich udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok
užívajúcich letrozol sa oproti pacientkam užívajúcim placebo zistil vyšší,
ale nie významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %) a zlomenín kostí
(6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby, vykonanej pri
mediáne trvania liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo,
boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky štatisticky významne častejšie
v letrozolovej skupine než v placebovej skupine a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť: návaly tepla (60,3% oproti 52,6%), artralgia/artritída (37,9%
oproti 26,8%) a myalgia (15,8% oproti 8,9%). Väčšina týchto nežiaducich
reakcií sa pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok z placebovej
skupiny, ktorým bola liečba zmenená na letrozol sa pozoroval podobný výskyt
nežiaducich účinkov. U pacientok, ktoré dostávali letrozol, bola vyššia
incidencia osteoporózy a zlomenín kostí než u pacientok, ktoré dostávali
placebo (12,3% oproti 7,4% a 10,9% oproti 7,2%) a to kedykoľvek po
randomizácii. U pacientok, ktorým bola zmenená liečba na letrozol, bola
novo diagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6% pacientok a zlomenina kosti
u 5,1% pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od zmeny liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení
liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, /P/<0,001), angína pectoris
(0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové
zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, /P=/0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.

Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie výskytu,
najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúceho pravidla:
veľmi časté > 10 %,
časté ? 1% až < 10 %,
menej časté ? 0,1 % až < 1%,
zriedkavé ? 0,01 % až < 0,1 %,
veľmi zriedkavé < 0,01 %, vrátane individuálnych hlásení.
neznáme (z dostupných údajov)

|Infekcie a nákazy |
|Menej |Infekcia močovej sústavy |
|časté | |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej |Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
|časté |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej |Leukopénia |
|časté | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia |
|Menej |Generalizovaný edém |
|časté | |
|Psychické poruchy |
|Časté |Depresia |
|Menej |Úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť |
|časté | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej |Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia vrátane |
|časté |parestézie a hypoestézie, poruchy vnímania chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej |Palpitácie, tachykardia |
|časté | |
|Poruchy ciev |
|Menej |Tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté |tromboflebitídy), hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
|Zriedkavé |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny |
| |infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |Dyspnoe, kašeľ |
|časté | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej |Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|časté | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej |Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|časté | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi |Zvýšené potenie |
|časté | |
|Časté |Alopécia, vyrážka (vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, |
| |psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky) |
|Menej |Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|časté | |
|Neznáme |Angioedém, anafylaktická reakcia |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi |Artralgia |
|časté | |
|Časté |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Menej |Artritída |
|časté | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej |Zvýšená frekvencia močenia |
|časté | |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť |
|časté |prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté | |
|Časté |Malátnosť, periférny edém |
|Menej |Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté | |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej |Úbytok telesnej hmotnosti |
|časté | |

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.
Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory, nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka, ATC
kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-
78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti testu, čo svedčí
o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov.
Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých
takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi
a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú
letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej
žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito slepej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu náhodne priradených k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom 2,5 mg
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.

Medián trvania sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
náhodného priradenia liečby do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna recidíva alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard
ratio 0,81; p=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom
a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom
pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol
v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez
ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard
ratio 0,72; p=0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami
významný (hazard ratio 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialených metastáz
ochorenia, náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo
ako v celej populácii pacientok (hazard ratio 0,73; p=0,001), tak aj vo
vopred určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil
riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio
0,83; p=0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (hazard ratio 0,61;
p=0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
významne účinnejší ako tamoxifén v znižovaní rizika recidívy u pacientok
s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95% Interval spoľahlivosti (IS) 0,59;
0,85; p=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol medzi
liečbami zjavný štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95% IS 0,77; 1,25;
p=0,89). Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami
potvrdila exploračná analýza interakcií (p=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkam liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradenej
varianty 1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Hazard Ratio |p-hodnota1 |
| |N=4 003 |N=4 007 |(95 % IS) | |
|Prežívanie bez | 351 | 428 | 0,81 (0,70; | 0,0030 |
|príznakov | | |0,93) | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; 0,88)|0,0012 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové | 166 | 192 | 0,86 (0,70; | 0,1546 |
|prežívanie | | |1,06) | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez | 323 | 383 | 0,83 (0,72; | 0,0172 |
|systémových | | |0,97) | |
|príznakov | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; 1,08)|0,0910 |
|(invazívny) | | | | |
|v kontralaterálno| | | | |
|m prsníku | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |


IS = interval spoľahlivosti,
1 Log-rank test stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby
a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Hazard Ratio (95 % IS) |p-hodnota1 |
| | | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |


IS = interval spoľahlivosti
1Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR1 (95 % IS2), |0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | |p3 | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |


Daná /p/-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej
chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa náhodne
priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu.

Medián trvania liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián trvania sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby
bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri
liečbe tamoxifénom (3,2 %) (/p/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo
hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe
tamoxifénom (0,4 %) (/p/=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie
celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti
1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Predĺžená adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito slepej, randomizovanej, placebom kontrolovanej
štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok
s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne sledovania približne 28 mesiacov (25%
pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znižuje
riziko recidívy o 42% v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58;
p=0,00003). Štatisticky významná prospešnosť vzhľadom na DFS sa pozorovala
pri letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín – pri negatívnych
uzlinách bol pomer rizika 0,48, p=0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer
rizika 0,61, p=0,002.


V rámci sekundárneho ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (overall
survival OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51, placebo 62).
Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom na OS (pomer
rizika 0,82; p=0,29).

Štúdia potom pokračovala ako nezaslepená, a pacientky z placebovej skupiny,
ak si to želali, mohli zmeniť liečbu na letrozol. Po odslepení štúdie, viac
ako 60% pacientok z placebovej skupiny, vhodných na zmenu liečby na
letrozol, sa rozhodlo pre letrozol (t.j. neskoršia predĺžená adjuvantná
populácia). Pacientky, ktoré zmenili liečbu z placeba na letrozol, ukončili
užívanie adjuvantného tamoxifénu v priemere pred 31 mesiacmi (od 14 do 79
mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (so zámerom liečiť) sa vykonali pri mediáne
sledovania 49 mesiacov. V letrozolovej skupine najmenej 30% pacientok
dokončilo 5 rokov a 59% najmenej 4 roky sledovania.
Letrozol v tejto analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu
prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68%; 95% IS 0,55, 0,83;
p=0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho
kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41% v porovnaní s placebom (pomer
pravdepodobnosti 0,59; 95% IS 0,36, 0,96; p=0,03). Rozdiel v prežívaní bez
vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok)
ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie
znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok dostávajúcich letrozol (medián
poklesu 3,8%) v porovnaní s placebovou skupinou (medián poklesu 2,0%)
(p=0,012, upravené na užívanie bisfosfonátu, p=0,018). Pacientky, ktoré
užívali letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento však
nebol signifikantný.

V čiastkovej štúdii bolo povinná súbežná suplementácia kalcia a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol približne 50 mesiacov)
čiastkovej štúdie lipidov (zahrnutých bolo 347 pacientok) neukázali
významný rozdiel medzi skupinami užívajúcimi letrozol alebo placebo
v hodnotách celkového cholesterolu alebo inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že nežiaduce
kardiovaskulárne účinky sa vyskytli u 11,1% pacientok liečených letrozolom
a u 8,6% pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim účinkom patril
infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); angína pectoris vyžadujúca
chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%); nová alebo zhoršená
angína pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolické príhody
(letrozol 1,0%, placebo 0,6%), cerebrovaskulárna príhoda (letrozol 1,7%,
placebo 1,3%).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Prvá línia liečby

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito slepá štúdia porovnávajúca účinok
2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v prvej línii liečby postmenopauzálnych
žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako
tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový
ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický
prínos.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne trvania sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Hazard ratio (HR) |0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|rate | | | |
|response“, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Hazard ratio |0,73 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe
tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkam pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/=0,0047).

Druhá línia liečby

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnávajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (/p/=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, /p/=0,04) a v čase do zlyhania liečby (/p/=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (/p/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (/p/=0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (/p/=0,008), v čase do zlyhania liečby (/p/=0,003) a v celkovom
prežívaní (/p/=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (stredná hodnota tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti
2 hodinám po jedle; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní
nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC)
sa nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za
klinicky významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem
jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitmy je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/h), ale
v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý.
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba malý význam
pre celkovú elimináciu letrozolu. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici.
Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy
funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie)
o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt
pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene.
V štúdii, ktorá porovnávala farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažnou poruchou
funkcie pečene (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých
dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %.
Letrozol sa preto má takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom
zvážení pomeru medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky strednej závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až
12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky.
U oboch živočíšnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri
dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčanie v častiach 4.3 Kontraindikácie a 4.6 Gravidita a
laktácia).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym
farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok


Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bez vody
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát

Obal tablety:
Obalová sústava opadry II yellow 85F38026 obsahuje:
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec
Žltý oxid železitý (E172)
Oranžová žlť FCF (E110)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC blistre s tvrdenou hliníkovou fóliou.
Veľkosti balenia: 10, 14, 28, 30, 100 tabliet v škatuli.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacęutica S.A.
Estrada do Rio da Mó nş 8, 8A, 8B
Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0716/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2009