Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie ev.č. 2106/3610



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Divigel 0,1 % gél

estradiol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, prosím, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľku:
1. Čo je Divigel a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Divigel
3. Ako používať Divigel
4. Možné vedľajšie účinky

Ako uchovávať Divigel


Ďalšie informácie







1. ČO JE DIVIGEL A NA ČO SA POUŽÍVA

Divigel je jemný gél na báze alkoholu, určený na hormonálnu substitučnú
terapiu (HST), obsahujúci ako účinnú látku estradiol.

Estradiol je prirodzený ženský hormón, ktorý je v tele ženy produkovaný
vaječníkmi a patrí medzi tzv. estrogény. Je dôležitý pre normálny sexuálny
vývoj ženy a na reguláciu menštruačného cyklu. Medzi 45. a 55. rokom života
ženy dochádza k zníženiu tvorby estrogénov – toto obdobie sa nazýva
klimaktérium. Ak sú vaječníky chirurgicky odstránené, dôjde k zníženiu
tvorby estrogénov náhle. Toto zníženie môže mať za následok nepríjemné
príznaky ako sú nočné potenie, návaly tepla, poruchy spánku a podráždenosť.
Úbytok estrogénov má často za následok aj stenčenie a vysychanie pošvovej
steny, čo spôsobuje bolestivosť pri pohlavnom styku a môže tiež viesť
k častejším infekciám. Niekedy tiež nastávajú problémy s močením. Všetky
tieto ťažkosti sa môžu zmierniť podávaním liekov, ktoré obsahujú estrogény.
Väčšinou už za niekoľko dní až týždňov pocítite zlepšenie Vášho stavu.
Ďalším priaznivým vplyvom estrogénov je, že môže zastaviť úbytok kostnej
hmoty, ku ktorému dochádza u mnohých žien v klimaktériu a po menopauze.

Divigel je určený na liečbu príznakov sprevádzajúcich klimaktérium (tzv.
prechod) na hormonálnu substitučnú terapiu napr. po chirurgickom odňatí
vaječníkov.
Ak máte zvýšené riziko zlomenín kvôli osteoporóze (rednutiu kostí)
a nemôžete byť liečená inou formou, alebo sa iná liečba ukázala ako
neúčinná, môže sa Divigel použiť aj na preventívnu liečbu osteoporózy. Váš
lekár by mal s Vami posúdiť všetky vhodné možnosti.
Liek je určený len na použitie u žien po prechode (menopauze) a nepoužíva
sa ako antikoncepcia.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE DIVIGEL

Nepoužívajte Divigel, ak máte alebo ste mali:
. nádor prsníka
. iný druh nádoru závislého od hormónov, napr. nádor endometria (sliznice
maternice)
. nezvyčajné krvácanie z pošvy, ktoré nevyšetril lekár
. neliečený nárast endometria
. aktívnu alebo opakovanú trombózu žíl (vznik krvnej zrazeniny) alebo
sklon k tromboembólii (upchatie žily krvnou zrazeninou)
. trombózu tepien (napr. angínu pektoris, infarkt)
. akútne alebo chronické ochorenie pečene (alebo ho máte v anamnéze
a hodnoty pečeňových testov sa nevrátili do normálu)
. precitlivenosť na niektorú zložku Divigelu
. porfýriu
Ak máte akékoľvek pochybnosti, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika
skôr, ako začnete Divigel používať.

Upozornenie pre používanie hormonálnej substitučnej terapie

Lekárske vyšetrenia/sledovanie
Ženy, ktoré používajú hormonálnu substitučnú terapiu dlhodobo, by mali
u svojho lekára pravidelne absolvovať gynekologické vyšetrenie (vrátane
vyšetrenia prsníkov).

Klinické stavy, ktoré vyžadujú v priebehu HST pozornosť
Váš lekár bude vyžadovať častejšie vyšetrenia a testy, ak máte alebo ste
prekonali určité ochorenia alebo stavy. Niektoré z nich sa môžu počas HST
zhoršiť alebo znovu prejaviť. Informujte lekára, ak v súčasnosti máte
niektoré z nasledujúcich ochorení:
- fibroidy maternice
- endometrióza
- tromboembolická choroba v anamnéze alebo prítomnosť jej rizikových
faktorov (napr. prekonaná trombóza)
- karcinóm prsníka alebo rizikové faktory hormonálne závislých nádorov
v rodinnej anamnéze
- vysoký krvný tlak
- ochorenie pečene (napr. adenóm)
- cukrovka
- žlčníkové kamene
- migréna alebo silné bolesti hlavy
- SLE (systémový lupus erytematosus)
- abnormálny rast sliznice maternice v anamnéze (hyperplázia endometria)
- epilepsia
- astma
- porucha sluchu (otoskleróza),

Dôvody pre okamžité ukončenie HST
Existujú niektoré okolnosti, za ktorých budete musieť liečbu HST ukončiť.
Ak sa u Vás v priebehu liečby Divigelom prejaví akékoľvek z nasledujúcich
ochorení, konzultujte so svojim lekárom prerušenie liečby Divigelom:
- žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií
- významný vzostup krvného tlaku
- obnovenie bolestí hlavy podobných migréne
- gravidita

Iné riziká spojené s HST
Abnormálny rast sliznice maternice
Riziko abnormálneho rastu sliznice maternice a karcinómu endometria narastá
pri dlhodobom užívaní samotných estrogénov. Z tohto dôvodu by sa liečba
Divigelom mala, aspoň po dobu 12 – 14 dní, kombinovať s dávkou estrogénu,
ktorú určí lekár.
U niektorých žien sa môže v priebehu prvých mesiacov liečby objaviť
krvácanie z prieniku a špinenie. Vytrvalé a dlhotrvajúce krvácanie počas
užívania HST môže byť výnimočne príznakom abnormálneho rastu sliznice
maternice alebo to môže znamenať, že liečba pre Vás nie je vhodná. Ak
krvácanie pretrváva, kontaktujte svojho lekára. Tiež sa s ním poraďte, ak
sa po určitej dobe používania Divigelu objaví nečakané krvácanie alebo
špinenie, alebo ak krvácanie pokračuje aj po ukončení liečby Divigelom.

Karcinóm prsníka
Epidemiologické štúdie zistili zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien,
ktoré ako HST užívali estrogény, kombinácie estrogén-gestagén alebo tibolón
počas niekoľkých rokov.
Pre všetky typy HST sa zvýšené riziko stáva zjavným až po niekoľkých rokoch
užívania a stúpa s dĺžkou trvania liečby, ale v priebehu piatich rokov po
ukončení liečby prakticky vymizne. Ženy užívajúce kombináciu estrogén-
gestagén mali vyššie riziko než ženy, ktoré užívali samotný estrogén,
Ak Vás znepokojuje karcinóm prsníka, konzultujte s Vašim lekárom riziká
v porovnaní s priaznivými účinkami liečby HST. Kontaktujte svojho lekára aj
v prípade, že zistíte akékoľvek zmeny vo Vašich prsníkoch.

Trombóza (krvné zrazeniny)
HST môže zvýšiť riziko vzniku trombózy, zvlášť ak sa toto ochorenie
vyskytlo vo Vašom príbuzenstve. Posledné štúdie zistili dvoj- až
trojnásobne vyššie riziko trombózy u žien užívajúcich HST v porovnaní
s tými, ktoré HST neužívali. Pre tie, ktoré HST neužívali sa odhaduje
výskyt trombózy v priebehu 5 rokov 3 prípady na 1000 žien vo veku 50-59
rokov a 8 prípadov na 1000 žien vo veku 60-69 rokov.
U zdravých žien, ktoré užívali HST 5 rokov, je výskyt ďalších prípadov
trombózy počas 5-ročného obdobia medzi 2 a 6 (najlepší odhad 4) na 1000 50-
59-ročných žien a 5-15 prípadov na 1000 žien (najlepší odhad 9) vo veku 60-
69 rokov. Riziko vzniku trombózy je vyššie počas prvého roku liečby.
Ak sa u Vás alebo vo Vašom blízkom príbuzenstve vyskytla trombóza alebo ak
máte nadváhu, poraďte sa pred zahájením liečby s Vašim lekárom. Ak máte
príznaky podobné príznakom trombózy, napríklad náhle bolesti a opuchy nôh,
náhla bolesť v hrudníku alebo skrátený dych, okamžite kontaktujte svojho
lekára.
Riziko vzniku trombózy sa môže prechodne zvýšiť pri dlhodobej imobilizácii,
ťažkom úraze alebo v dôsledku iných vplyvov a užívanie HST sa bude musieť
prerušiť. Ak Vás čaká operácia, ktorá by mohla spôsobiť imobilizáciu, napr.
určitú dobu nebudete môcť chodiť, informujte o tom Vášho lekára, nakoľko
bude nutné 4-6 týždňov pred operáciou prerušiť používanie Divigelu. Viac
informácii získate od svojho lekára.

Ischemická choroba srdca
Klinické štúdie preukázali, že niektoré lieky na HST (obsahujúce
konjugované estrogény a MPA) nechránia pred chorobami srdca a môžu spôsobiť
náhodné ochorenie srdca zvlášť počas prvého roku liečby a nemajú žiadny
následný prospech. Pre ostatné druhy HST sú dostupné len limitované údaje,
preto nie je isté, či sa uvedené nálezy dajú aplikovať aj na iné druhy HST
liekov.
Ak máte záchvaty bolesti v hrudi, ktoré môžu súvisieť s námahou, prípadne
sú sprevádzané potením, dýchavičnosťou alebo závratmi, mali by ste prestať
používať HST a urýchlene vyhľadať lekárske ošetrenie.

Cievna mozgová príhoda
Posledné výskumy (štúdia WHI) naznačujú, že jeden typ HST (konjugované
estrogény a MPA) môže zvýšiť riziko vzniku ischemickej CMP. U zdravých
žien, ktoré neužívali HST, sa odhaduje výskyt CMP v priebehu 5 rokov
približne 3 prípady na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 11 na 1000 žien pre
60-69-ročné. Ženy, ktoré užívali HST 5 rokov, majú o 0 až 3 (najlepší odhad
1) nových prípadov viac na 1000 50-59-ročných liečených žien a vo veku 60-
69 rokov je to o 1 až 9 (najlepší odhad 4) nových prípadov viac na 1000
liečených žien. Nie je známe, či sa toto zvýšené riziko vzťahuje aj na iné
druhy HST liekov.
Ak máte nezvyčajné bolesti hlavy podobné migréne, mdloby alebo pocit
slabosti v končatinách, mali by ste prestať používať HST a urýchlene
vyhľadať lekárske ošetrenie.

Karcinóm vaječníkov
Užívanie HST liekov s obsahom samotných estrogénov po dobu 5 – 10 rokov
môže nepatrne zvýšiť riziko vzniku tohto ojedinelého ale vážneho nádorového
ochorenia. Vplyv dlhodobého užívania kombinovanej HST na vaječníky nie je
doposiaľ známy.
Ak máte opuchy a bolesti v oblasti brucha, trpíte úbytkom hmotnosti alebo
abnormálnym vaginálnym krvácaním, ktoré môže súvisieť s opuchom brucha,
mali by ste navštíviť Vášho lekára.

Iné klinické stavy
HST môže mať vplyv na výsledky niektorých laboratórnych testov (ako sú
testy funkcie štítnej žľazy a pečeňové testy). Ak máte absolvovať
laboratórne vyšetrenie, informujte Vášho lekára, že používate Divigel.

Informujte Vášho lekára, ak viete, že máte zistenú zvýšenú hladinu
triglyceridov. U žien užívajúcich estrogén boli zistené zriedkavé prípady
zvýšených hladín triglyceridov, ktoré môžu mať za následok pankreatitídu.

Štúdia WHI naznačila nepatrné zvýšenie rizika možnej demencie u žien, ktoré
začali užívať kombinovanú HST vo veku vyššom ako 65 rokov. Nie je známe, či
sa tieto závery dajú aplikovať aj na mladšie ženy po menopauze alebo na iné
typy HST.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Pôsobením určitých liekov môže dôjsť k oslabeniu účinku Divigelu. Týka sa
to niektorých antiepileptík (napr. fenobarbituráty, fenytoín,
karbamazepín), antibiotík (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín,
efavirenz) a liekov na HIV (nelfnavir a ritonavir).

Aj prípravky rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum
perforatum) môžu znížiť účinok Divigelu.

Ak máte pochybnosti o užívaní iných liekov spolu s Divigelom, môžete sa
tiež poradiť s lekárnikom.

Tehotenstvo a dojčenie
Divigel sa nesmie používať počas tehotenstva. Ak sa domnievate, že ste
tehotná, prestaňte používať Divigel a kontaktujte svojho lekára.

Divigel sa nesmie používať počas dojčenia.


3. AKO POUŽÍVAť DIVIGEL

Vždy používajte Divigel presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná
dávka je 0,5 až 1,5 g gélu denne. Vo väčšine prípadov sa liečba začína
dávkou 1,0 g gélu denne. Táto dávka sa môže v závislosti od Vašej reakcie
na liečbu po konzultácii s lekárom znížiť alebo zvýšiť. Odporučené množstvo
Divigelu naneste 1-krát denne, najlepšie ráno alebo večer v pravidelnú dobu
na čistú kožu dolnej časti trupu alebo striedavo na stehná. Gél rozotrite
na plochu veľkosti približne 1-2 dlaní. Nanášajte striedavo na pravú a ľavú
stranu tela, zabránite tak prípadnému podráždeniu kože. Divigel sa nesmie
aplikovať na prsia, na tvár, okolo pošvového vchodu, ani na podráždenú
pokožku. Gél zaschne za niekoľko minút po nanesení a prvú hodinu sa miesto
nesmie umývať. Po aplikácii gélu si umyte ruky a vyhýbajte sa náhodnému
kontaktu gélu s očami.
Váš lekár určí, či budete používať Divigel kontinuálne, t.j. bez prestávky
alebo cyklicky – vždy po 3 týždňoch liečby nasleduje 1 týždeň bez užívania.
Ak máte neporušenú maternicu, lekár Vám predpíše aj gestagénový liek. Ten
je určený na ochranu sliznice maternice a budete ho používať 10-12 dní
v mesiaci. Po každom cykle gestagénu sa zvyčajne dostaví krvácanie po
vynechaní, ktoré pripomína menštruáciu.
Váš lekár Vám dá plastové puzdro na 7 dávok. Pomocou neho môžete ľahko
kontrolovať, či ste nezabudli aplikovať každú dennú dávku. Naplňte puzdro
siedmimi vrecúškami s dennou dávkou a na bok papierovej skladačky napíšte
dátum a deň v týždni, kedy ste začali balenie používať. Tento deň je dňom 1
na plastovom puzdre. Na boku papierovej skladačky zaškrtnite každý týždeň,
kedy plastové puzdro naplníte znovu. Týmto značením si pripomeniete, kedy
treba užiť gestagén, ktorý Vám lekár predpísal. Tablety gestagénu užívajte
perorálne podľa odporúčania lekára.
Ženy, ktoré dlhodobo užívajú hormonálne lieky, by mali u svojho lekára
pravidelne absolvovať gynekologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia prsníkov.
V prípade dlhšieho alebo neočakávaného krvácania v priebehu liečby sú
potrebné aj ďalšie vyšetrenia.

Ak použijete viac DIVIGELU ako máte:
Liek je dobre znášaný aj vo vysokých dávkach, avšak môže dôjsť k zosilneniu
vedľajších účinkov. Vyššie dávky estrogénu môžu spôsobiť citlivosť
prsníkov, nadúvanie, pocit úzkosti a podráždenosť. V prípade predávkovania
alebo náhodného užitia lieku dieťaťom vyhľadajte lekára.

Ak zabudnete použiť Divigel:
Naneste si zabudnutú dávku čo najskôr, pokiaľ neuplynulo viac ako 12 hodín.
Ak ste sa oneskorili o viac ako 12 hodín, zabudnutú dávku jednoducho
vynechajte. Po opakovanom vynechaní môže nastať krvácanie.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Divigel môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Divigel je obvykle dobre znášaný, ale najmä na
začiatku liečby sa môžu vyskytnúť niektoré vedľajšie účinky. Medzi občasné
vedľajšie účinky patrí napätie a zvýšená citlivosť prsníkov, bolesti hlavy,
opuchy, zvýšenie telesnej hmotnosti nepravidelné krvácanie z pošvy. Menej
často sa môže objaviť migréna, časté zmeny nálady, nevoľnosť, vracanie,
žalúdočné kŕče, vysoký krvný tlak. Veľmi zriedka môže dôjsť k podráždeniu
pokožky po aplikácii gélu, zápalu kŕčových žíl a žltačke.
Pri prípadnom výskyte vedľajších účinkov alebo iných neobvyklých reakcií sa
o ďalšom užívaní lieku poraďte s lekárom.
Karcinóm prsníka
Na základe štúdií, vykonaných v poslednej dobe, celkové riziko vzniku
karcinómu prsníka stúpa s dĺžkou užívania HST u súčasných aj minulých
užívateliek.
Pre kombinovanú estrogénovo-gestagénovú HST viaceré epidemiologické štúdie
zistili vo všeobecnosti vyššie riziko karcinómu prsníka ako po samotných
estrogénoch.
Štúdia Milion Women Study (MWS) zistila, že v porovnaní so ženami, ktoré
nikdy HST neužívali, bolo použitie rôznych kombinácií estrogén-gestagén
spojené s vyšším rizikom vzniku karcinómu prsníka ako po použití samotných
estrogénov.
Na základe MWS a známych údajov o priemernom výskyte karcinómu prsníka vo
vyspelých krajinách sa odhaduje, že:
. u žien, ktoré neužívali HST je očakávaný výskyt karcinómu prsníka
asi 32 na 1000 žien vo veku od 50 do 64 rokov;
. na 1000 súčasných aj minulých užívateliek kombinovanej estrogén-
gestagénovej HST je počet ďalších prípadov v priebehu
zodpovedajúceho obdobia:
. medzi 5 až 7 (najlepší odhad 6) pre 5 ročné užívanie
. medzi 18 až 20 (najlepší odhad 19) pre 10 ročné užívanie.
Štúdia WHI zistila zvýšené riziko karcinómu prsníka po 5,6 rokoch užívania
kombinovanej estrogén-gestagénovej HST u všetkých užívateliek v porovnaní
s tými, ktoré HST neužívajú.
Štúdia WHI odhaduje, že po 5,6 ročnom sledovaní žien vo veku 50-79 rokov je
počet ďalších prípadov 8 invazívnych karcinómov prsníka následkom
kombinovanej estrogén-gestagénovej HST na 10 000 žien a rokov. Na základe
výpočtov z údajov tejto štúdie sa v 5 ročnom období odhaduje nasledovné:
. približne 16 prípadov karcinómu prsníka sa zistí u 1000 žien, ktoré
neužívajú HST
. počet ďalších prípadov karcinómu prsníka u 1000 žien liečených
kombinovanou estrogén-gestagénovou HST sa odhaduje na 0-9 prípadov
(najlepší odhad 4).
Počet ďalších prípadov karcinómu prsníka u žien, ktoré užívali HST, je
celkovo podobný nálezu u žien, ktoré začali HST užívať bez ohľadu na vek
začatia (medzi 45-65 rokmi).

Karcinóm endometria
U žien s neporušenou maternicou stúpa riziko abnormálneho rastu sliznice
maternice a karcinómu endometria úmerne s dĺžkou trvania liečby samotnými
estrogénmi. Na základe údajov z epidemiologických štúdií je najlepší odhad
pre ženy bez HST okolo 5 prípadov na 1000, u ktorých bude pravdepodobne
diagnostikovaný karcinóm endometria medzi 50-65 rokom. V závislosti od
dĺžky trvania a veľkosti dávky estrogénu sa udáva nárast rizika u
užívateliek samotných estrogénov v rozpätí od 2 do 12-násobku v porovnaní
s tými, ktoré neužívali estrogény. Zvýšené riziko sa výrazne znižuje
pridaním gestagénu k liečbe.

Ostatné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené v súvislosti s terapiou
estrogén-gestagén:
. benígne a malígne nádory závislé od estrogénov, napr. karcinóm
endometria
. trombomebolická choroba (hlboká trombóza žíl panvy alebo dolných
končatín, pľúcna embólia, je častejšia u žien, ktoré užívajú HST
v porovnaní s neliečenými
. infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
. ochorenia žlčníka
. ochorenia kože a podkožného tkaniva
. možná demencia

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DIVIGEL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Nepoužívajte Divigel po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Divigel obsahuje

- Liečivo je:
Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 0,5 mg estradiolu v
jednodávkovom obale.
Estradiolum hemihydricum zodpovedajúci 1,0 mg estradiolu v
jednodávkovom obale.
- Ďalšie zložky sú carbomerum 974P (karbomér 974P), trolaminum
(trolamín), propylenglycolum (propylénglykol), ethanolum 96 % (etanol
96%), aqua purificata (čistená voda).

Ako vyzerá Divigel a obsah balenia

Jemný opaleskujúci gél v jednodávkovom obale z hliníkovej fólie PET/Al/PE v
balení obsahujúcom 28 alebo 91 jednodávkových obalov obsahujúcich
jednotlivú dávku. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Veľkosti balenia:
28 x 0,5 g
91 x 0,5 g
28 x 1 g
91 x 1 g

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Orion Corporation
Orinintie 1
FIN-02200 Espoo
FÍNSKO

Výrobca
Orion Corporation Orion Pharma
Tengströmnikatu 8
FIN- 20360 Turku
FÍNSKO


Táto písomná informácia pre používateľku bola schválená v júni 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 2107/6656,
2107/6657, 2107/6658

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Indivina 1 mg/ 2,5 mg
Indivina 1 mg/ 5 mg
Indivina 2 mg/ 5 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 tableta Indivina 1 mg/2,5 mg obsahuje: Estradioli valeras 1 mg,
Medroxyprogesteroni acetas 2,5 mg.
1 tableta Indivina 1 mg/5 mg obsahuje: Estradioli valeras 1 mg,
Medroxyprogesteroni acetas 5 mg.
1 tableta Indivina 2 mg/5 mg obsahuje: Estradioli valeras 2 mg,
Medroxyprogesteroni acetas 5 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety biele, okrúhle, so skosenou hranou, s priemerom 7 mm, ploché, na
jednej strane označené kódom 1+2,5, 1+5, alebo 2+5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná terapia (HST) príznakov deficitu estrogénov u žien
s intaktnou maternicou, ktoré sú viac ako 3 roky po menopauze.
Prevencia osteoporózy u žien po menopauze s vysokým rizikom vzniku
zlomenín, ktoré neznášajú alebo sú u nich kontraindikované iné typy liekov
schválené na prevenciu osteoporózy.
Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Indivina je určená na kontinuálnu kombinovanú HST, kde sa estrogén spolu
s gestagénom podáva každý deň bez prerušenia.
Dávkovanie: Jedna tableta perorálne denne bez vynechania liečby. Tablety sa
užívajú každý deň v približne rovnakom čase. Odporúča sa začať liečbu
tabletami Indivina 1mg/2,5 mg. Dávkovanie sa môže následne upraviť
v závislosti od klinickej odpovede na terapiu podľa individuálnych potrieb
pacientky.
Dávka 2,5 mg medroxyprogesterón acetátu (MPA) zvyčajne stačí na zamedzenie
krvácania z prieniku. Ak sa toto krvácanie objaví a pretrváva, ale
abnormalita endometria sa vylúčila, dávka sa môže zvýšiť na 5 mg MPA
(tablety Indivina 1 mg/ 5 mg).
Ak dávka 1 mg estradiolvalerátu (E2V) nie je dostatočná na zmiernenie
príznakov deficitu estrogénov, môže sa zvýšiť na 2 mg (tablety Indivina 2
mg/ 5 mg).
U žien s amenoreou, ktoré neužívajú hormonálnu substitučnú liečbu , alebo u
žien, ktoré prechádzajú z aplikácie iného lieku kontinuálnej kombinovanej
HST, sa Indivina môže začať podávať v ktorýkoľvek deň cyklu. Ženy, u
ktorých sa mení liečba z cyklickej HST, začnú Indivinu užívať jeden týždeň
po ukončení cyklu.
Účinky estrogénu na hustotu kostnej hmoty závisia od podanej dávky, preto
efekt po podaní 1 mg E2V môže byť slabší ako po 2 mg (pozri časť 5.1).
Ak pacientka zabudla užiť 1 tabletu, táto sa musí odložiť. Vynechanie dávky
zvyšuje pravdepodobnosť medzimeštruačného krvácania alebo špinenia.
Na začatie a pokračovanie liečby príznakov menopauzy sa musí použiť
najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri časť 4.4.).

4.3 Kontraindikácie

. Dokázaný, prekonaný alebo suspektný karcinóm prsníka
. Dokázaný alebo suspektný estrogén-dependentný malígny tumor (napríklad,
karcinóm endometria)
. Diagnosticky neoverené vaginálne krvácanie
. Neliečená hyperplázia endometria
. Prítomná alebo prekonaná idiopatická tromboembolická choroba (VTE)
(trombóza hlbokých žíl, pľúcna embólia)
. Aktívna alebo nedávno prekonaná arteriálna tromboembólia (angina
pectoris, infarkt myokardu)
. Prítomné alebo prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa hodnoty funkčných
testov pečene nevrátia do normálu
. Precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok
. Porfýria

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa HST začína len vtedy, ak tieto
nepriaznivo neovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa musí
aspoň raz ročne prehodnotiť riziko a prínos liečby. HST môže pokračovať len
vtedy, keď prínos prevažuje nad rizikom.

Lekárske vyšetrenia/sledovanie
Pred začatím alebo opätovným nasadením HST je potrebné odobrať podrobnú
osobnú a rodinnú anamnézu. Na základe jej zistení je tiež potrebné urobiť
kompletné celkové a gynekologické vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a
prsníkov), s dôrazom na možné kontraindikácie a upozornenia.
V priebehu liečby sa odporúča vykonávať pravidelné kontroly, ktorých
frekvencia a zameranie sa prispôsobuje individuálne klinickým potrebám
pacientky. Ženám sa má odporučiť, aby každú zmenu na prsníkoch ihneď
hlásili ošetrujúcemu lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri časť „karcinóm
prsníka“). Vyšetrenia, vrátane mamografie sa musia uskutočniť v súlade
s platnými skríningovými pravidlami, upravenými podľa potrieb každej
pacientky.

Klinické stavy, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť
Ak sa u ženy vyskytuje, vyskytoval alebo sa počas gravidity alebo predošlej
HST zhoršil niektorý z nasledujúcich stavov, pacientky sa musia podrobne
sledovať. Tiež treba vziať do úvahy, že tieto ochorenia sa počas liečby
Indivinou môžu vrátiť alebo zhoršiť:
- myómy maternice alebo endometrióza,
- tromboembolická choroba v anamnéze alebo prítomnosť jej rizikových
faktorov (pozri nižšie),
- rizikové faktory estrogén-dependentných tumorov (napríklad pozitívna
1.stupňová rodinná anamnéza karcinómu prsníka),
- hypertenzia,
- ochorenia pečene (napríklad adenóm pečene),
- diabetes mellitus bez alebo s postihnutím ciev,
- cholelitiáza,
- migréna alebo silné bolesti hlavy,
- systémový lupus erythematosus,
- hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie),
- epilepsia,
- astma,
- otoskleróza.

Dôvody pre okamžité ukončenie terapie
Liečba sa musí prerušiť, ak sa zistia kontraindikácie a za nasledujúcich
okolností:
- žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií,
- významný vzostup krvného tlaku,
- obnovenie bolestí hlavy migrenózneho typu,
- gravidita.

Hyperplázia endometria
. Riziko vzniku hyperplázie a karcinómu endometria narastá pri dlhodobom
užívaní neoponovaných estrogénov (pozri časť 4.8.). Pridanie gestagénu
aspoň po dobu 12 dní cyklu (pri cyklických alebo sekvenčných liekoch)
alebo každý deň (u kombinovaných liekov ako je Indivina) u žien
s funkčnou maternicou toto riziko výrazne znižuje.
. V priebehu prvých mesiacov liečby sa môže objaviť krvácanie z prieniku a
špinenie. Ak sa tieto objavia po určitom čase terapie, alebo pretrvávajú
po ukončení terapie, treba zistiť ich príčinu, čo môže zahŕňať aj
biopsiu endometria, aby sa vylúčila malignita endometria.

Karcinóm prsníka
. Randomizované, placebom kontrolované štúdie, štúdia WHI a
epidemiologické štúdie, vrátane MWS (the Million Women Study) zistili
zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien, ktoré ako HST užívali
estrogény, kombinácie estrogén-gestagén alebo tibolón počas niekoľkých
rokov (pozri časť 4.8.). Pre všetky typy HST sa zvýšené riziko stáva
zjavným v priebehu niekoľkých rokov užívania a stúpa úmerne s trvaním
liečby, ale vracia sa k východiskovej hodnote v priebehu niekoľkých
(najviac po piatich) rokoch po ukončení terapie.
. V štúdii MWS bolo relatívne riziko karcinómu prsníka po podávaní
konjugovaných konských estrogénov (CEE) alebo estradiolu (E2) vyššie po
pridaní gestagénu, či už sekvenčnom alebo kontinuálnom, bez ohľadu na
typ gestagénu. Nie je žiadny dôkaz o rozdieloch v riziku medzi rôznymi
spôsobmi podania
. V štúdii WHI bolo kontinuálne použitie kombinovaného lieku s obsahom CEE
a medroxyprogesterón acetátu (MPA) spojené s výskytom karcinómov
prsníka, ktoré boli trochu väčšie a častejšie sa u nich vyskytovali
metastázy do lokálnych lymfatických uzlín v porovnaní s placebom.
. HST, najmä kombinovaná terapia estrogén-gestagén zvyšuje denzitu
mamografických zobrazení, čo môže negatívne ovplyvniť rádiologickú
diagnostiku karcinómov prsníka.

Tromboembolická choroba
. HST sa spája so zvýšeným relatívnym rizikom vzniku venóznej
tromboembolickej choroby , čiže hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej
embólie. Vykonaná randomizovaná, kontrolovaná štúdia a epidemiologické
štúdie zistili 2-3-násobne vyššie riziko u liečených v porovnaní s tými,
ktoré HST nedostávali. Pre tých, ktoré HST neužívali sa odhaduje výskyt
VTE v priebehu 5 rokov 3 prípady na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 8
prípadov na 1000 žien vo veku 60-69 rokov. U zdravých žien, ktoré
užívali HST 5 rokov, je výskyt ďalších prípadov VTE počas 5-ročného
obdobia medzi 2 a 6 (najlepší odhad 4) na 1000 50-59-ročných žien a 5-15
prípadov na 1000 žien (najlepší odhad 9) vo veku 60-69 rokov. Výskyt
takéhoto prípadu je viac pravdepodobný počas prvého roku liečby, ako
neskôr.
. Všeobecne známe rizikové faktory VTE sú pozitívna osobná alebo rodinná
anamnéza, obezita ťažkého stupňa (Body Mass Index > 30 kg/m2) a
systémový lupus erytematosus.
O možnej úlohe varixov pri vzniku VTE neexistuje jednotný názor.
. Pacientky s anamnézou VTE alebo zistenými trombofilnými stavmi majú
zvýšené riziko VTE. HST môže toto riziko ešte zvýšiť. Pozitívna osobná
alebo rodinná anamnéza VTE alebo opakované spontánne aborty sa musia
prešetriť, aby sa vylúčila trombofilná predispozícia. Pokiaľ sa podrobne
nevyšetria trombofilné rizikové faktory alebo sa nezačne antikoagulačná
terapia, musí sa podávanie HST považovať za kontraindikované. Aj u žien
liečených antikoagulanciami sa musí dôsledne zvážiť pomer prospechu a
rizika podávania HST.
. Riziko VTE sa prechodne zvyšuje pri dlhodobej imobilizácii, ťažkom úraze
alebo po väčšom chirurgickom výkone. Podobne ako u všetkých pooperačných
stavov, sa dôsledná pozornosť musí venovať preventívnym opatreniam na
zamedzenie vzniku VTE po operácii. Ak sa po elektívnom chirurgickom
zákroku predpokladá dlhodobá imobilizácia, najmä po operácii brucha
alebo dolných končatín, treba podľa možnosti zvážiť prechodné vynechanie
HST 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba sa nesmie obnoviť skôr, ako je
žena úplne mobilná.
. Ak sa tromboembólia vyvinie po začatí liečby, Divigel sa musí prestať
používať. Pacientky treba informovať, aby ihneď kontaktovali
ošetrujúceho lekára, ak majú podozrenie na možné príznaky VTE (bolestivý
opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (CAD)
. Na základe randomizovaných kontrolovaných sledovaní neexistuje dôkaz o
priaznivom vplyve kontinuálnej kombinovanej terapie konjugovanými
estrogénmi a MPA na kardiovaskulárny systém. Dve veľké klinické štúdie
(WHI a HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) preukázali
možné zvýšené riziko kardiovaskulárnej morbidity počas prvého roku
liečby a žiadny všeobecný prospech. Pre ostatné druhy HST sú
z randomizovaných kontrolovaných štúdií dostupné len limitované údaje,
ktoré preukazujú vplyv na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Preto
nie je isté, či sa uvedené nálezy dajú aplikovať aj na iné druhy HST
liekov.

Cievna mozgová príhoda (CMP)
. Jedna veľká randomizovaná klinická štúdia (WHI) zistila ako sekundárny
výsledok zvýšené riziko vzniku ischemickej CMP u zdravých žien počas
terapie kontinuálnou kombinovanou HST konjugovanými estrogénmi a MPA. U
zdravých žien, ktoré neužívali HST, sa odhaduje výskyt CMP v priebehu 5
rokov približne 3 prípady na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 11 na 1000
žien pre 60-69-ročné. Ženy, ktoré užívali CEE + MPA 5 rokov, majú o 0 až
3 (najlepší odhad 1) nových prípadov viac na 1000 50-59-ročných
liečených žien a vo veku 60-69 rokov je to o 1 až 9 (najlepší odhad 4)
nových prípadov viac na 1000 liečených žien. Nie je známe, či sa toto
zvýšené riziko vzťahuje aj na iné druhy HST liekov.

Karcinóm vaječníkov
. Dlhodobé (aspoň 5-10 rokov) užívanie HST liekov s obsahom neoponovaných
estrogénov u žien po hysterektómii sa v niektorých epidemiologických
štúdiách spája so zvýšeným rizikom karcinómu ovárií. Nie je jednoznačne
jasné, či podávanie kombinovanej HST poskytuje iný stupeň rizika
v porovnaní s liekmi s obsahom len samotného estrogénu.

Iné klinické stavy
. Estrogény môžu mať za následok retenciu tekutín, preto je treba
pacientky s poruchou funkcie obličiek alebo so srdcovým ochorením
starostlivo sledovať. Pacientky s pokročilou formou ochorenia obličiek
musia byť sledované častejšie, lebo sa dá predpokladať, že cirkulujúca
hladina jednotlivých zložiek Divigelu môže byť vyššia.
. Uvádza sa, že u žien po menopauze, ktoré brali estrogény, je zvýšené
riziko chirurgicky potvrdeného ochorenia žlčníka.
. Ženy so zistenou zvýšenou hladinou triglyceridov sa počas HST musia
starostlivo monitorovať, keďže sa počas terapie estrogénmi u týchto
stavov popísali zriedkavé prípady výskytu výrazne zvýšených hladín
triglyceridov s následnou pankreatitídou.
. Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyreoidný hormón (TBG), čo
vedie k vzostupu cirkulujúceho celkového tyreoidného hormónu, meraného
ako jód viazaný na bielkovinu (PBI), hladiny T4 a T3. Hladiny voľného T3
a T4 sú nezmenené. Aj koncentrácie ostatných väzbových bielkovín v sére
môžu byť zvýšené, napr. globulín viažuci kortikoidy (CBG), globulín
viažuci pohlavné hormóny (SHBG), ktoré vedú k zvýšenej cirkulácii
kortikosteroidov resp. pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo
biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Zvýšené môžu byť aj
koncentrácie iných plazmatických bielkovín (substrát
angiotenzinogénu/renínu, alfa-1-antitrypsín, ceruloplazmín).
. Neexistuje presvedčivý dôkaz o zlepšení kognitívnych funkcií. Na základe
štúdie WHI sú dostupné údaje o zvýšení rizika možnej demencie u žien,
ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú terapiu CEE a MPA vo veku
staršom ako 65 rokov. Nie je známe, či sa tieto závery dajú aplikovať aj
na mladšie ženy po menopauze alebo na iné typy HST.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a gestagénov sa môže zvýšiť pri súčasnom podávaní
látok, ktoré indukujú činnosť enzýmov metabolizujúcich liečivá, najmä
enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (fenobarbital, fenytoín,
karbamazepín) a protiinfekčné látky (rifampicín, rifabutín, nevirapin,
efavirenz).
Hoci ritonavir a nelfinavir sú známe ako silné inhibítory, majú naopak pri
súčasnom použití so steroidnými hormónmi indukujúci vplyv. Prípravky
rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)
môžu metabolizmus estrogénov a gestagénov zosilniť.
Z klinického hľadiska zvýšenie metabolizmu estrogénov a gestagénov môže mať
za následok pokles ich účinku a zmeny vo frekvencii a intenzite krvácania.

4.6 Gravidita a laktácia





Gravidita

Podávanie Indiviny je počas gravidity kontraindikované. Ak žena počas
užívania Indiviny otehotnie, liečba sa musí okamžite prerušiť. Údaje o
expozícii Indivinou počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu. Možné riziko u ľudí nie je známe.
Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré by boli
relevantné pre náhodnú expozíciu plodu kombináciou estrogénu a gestagénu,
neukázali žiadny teratogénny alebo fetotoxický účinok.

Laktácia
Podávanie Indiviny je počas laktácie kontraindikované.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Indivina nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie popisovaným nežiaducim účinkom v priebehu liečby Indivinou je
pocit napätia v prsníkoch, ktorý sa v klinických štúdiách vyskytol u 10,6
% žien.
Nežiaduce účinky, spojené s liečbou Indivinou, zoradené podľa klasifikácie
orgánových systémov, sú uvedené nižšie:

|Trieda orgánových|Časté (> 1/100, <|Menej časté (> |Zriedkavé (> |
|systémov |1/10) |1/1000, < 1/100) |1/10 000, < |
| | | |1/1000) |
|Poruchy a |Nevoľnosť, |Dispepsia, | |
|ochorenia |bolesti brucha |vracanie, | |
|gastrointestináln| |plynatosť, | |
|eho traktu | |ochorenie | |
| | |žlčníka/ | |
| | |žlčníkové kamene | |
|Poruchy kože | | |Alopécia, |
|a podkožného | | |svrbenie, |
|tkaniva | | |hirzutizmus, |
| | | |exantém |
|Poruchy nervového|Bolesti hlavy |Migréna, závraty | |
|systému | | | |
|Ochorenia |Krvácanie |Vaginálna | |
|reprodukčného |z maternice, |kandidóza | |
|systému a |zväčšenie | | |
|prsníkov |fibrómov | | |
|Cievne poruchy | |Zvýšený krvný |Venózny |
| | |tlak |tromboembolizmus |
|Reakcie v mieste |Zmeny telesnej |Kŕče v nohách | |
|podania |hmotnosti, | | |
| |opuchy, napätie | | |
| |v prsníkoch, | | |
| |zväčšenie | | |
| |prsníkov, zmeny | | |
| |nálady vrátane | | |
| |anxiety | | |
| |a depresie, zmeny| | |
| |libida | | |



Karcinóm prsníka
Na základe dôkazov z veľkého počtu epidemiologických štúdií a jednej
randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie WHI celkové riziko vzniku
karcinómu prsníka stúpa s dĺžkou trvania HST u súčasných aj minulých
užívateliek.
U čisto estrogénovej HST sú odhady relatívneho rizika (RR) z re-analýzy
pôvodných údajov z 51 epidemiologických štúdií (v ktorých >80% HST bola
čisto estrogénová HST) a z epidemioligickej štúdie Milion Women Study (MWS)
podobné a to v prvej skupine je RR 1,35 (95% CI: 1,21 – 1,49) a v druhej
1,30 (95% CI: 1,21 – 1,40).
Pre kombinovanú HST estrogén a gestagén viaceré epidemiologické štúdie
zistili vo všeobecnosti zvýšené riziko karcinómu prsníka ako po
neoponovaných estrogénoch.
Štúdia MWS zistila, že v porovnaní so ženami, ktoré nikdy HST neužívali,
bolo použitie rôznych kombinácií estrogén-gestagén spojené s vyšším rizikom
vzniku karcinómu prsníka (RR = 2,00, 95% CI: 1,88 – 2,12) ako po použití
neoponovaných estrogénov (RR = 1,30, 95% CI: 1,21 – 1,40) alebo po tibolóne
(RR = 1,45, 95% CI 1,25 – 1,68).
Štúdia WHI zistila odhadované riziko 1,24 (95% CI 1,01 – 1,54) po 5,6
rokoch užívania kombinovanej HST estrogén-gestagén u všetkých užívajúcich
v porovnaní s placebom.
Absolútne riziká vypočítané z oboch štúdií – MWS a WHI – sú uvedené nižšie:
Na základe MWS a známych údajov o priemernom výskyte karcinómu prsníka vo
vyspelých krajinách sa odhaduje, že:
. u žien, ktoré neužívali HST je očakávaný výskyt karcinómu prsníka
asi 32 na 1000 žien vo veku od 50 do 64 rokov;
. na 1000 súčasných aj minulých užívateliek HST je počet ďalších
prípadov v priebehu zodpovedajúceho obdobia:
Pre užívateľky kombinovanej estrogén-gestagénovej HST
. medzi 5 až 7 (najlepší odhad 6) pre 5 ročné užívanie
. medzi 18 až 20 (najlepší odhad 19) pre 10 ročné užívanie.
Na základe štúdie WHI sa odhaduje, že po 5,6 ročnom sledovaní žien vo veku
50-79 rokov je počet ďalších prípadov 8 invazívnych karcinómov prsníka
následkom kombinovanej estrogén-gestagénovej HST (CEE + MPA) na 10 000 žien
a rokov.
Na základe výpočtov z údajov tejto štúdie sa odhaduje nasledovné:
. u 1000 žien v placebovej skupine
. približne 16 prípadov invazívneho karcinómu prsníka sa zistí
v priebehu 5 rokov
. u 1000 žien liečených kombinovanou estrogén-gestagénovou HST (CEE +
MPA) sa odhaduje
. približne 0-9 prípadov (najlepší odhad 4) v priebehu 5 rokov
liečby.
Počet ďalších prípadov karcinómu prsníka u žien, ktoré užívali HST, je
celkovo podobný nálezu u žien, ktoré začali HST užívať bez ohľadu na vek
začatia (medzi 45-65 rokmi) (pozri časť 4.4.).

Karcinóm endometria
U žien s intaktným uterom stúpa riziko hyperplázie a karcinómu endometria
úmerne s dĺžkou používania neoponovaných estrogénov. Na základe údajov
z epidemiologických štúdií je najlepší odhad pre ženy bez HST okolo 5
prípadov na 1000, u ktorých pravdepodobne bude diagnostikovaný karcinóm
endometria medzi 50-65 rokom. V závislosti od dĺžky trvania a veľkosti
dávky estrogénu sa udáva nárast rizika u užívateliek neoponovaných
estrogénov v rozpätí od 2 do 12-násobku v porovnaní s tými, ktoré neužívali
estrogény. Zvýšené riziko sa výrazne znižuje pridaním gestagénu k liečbe.

Ostatné nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili v súvislosti s terapiou
estrogén-gestagén:
. estrogén-dependentné benígne a malígne neoplazmy, napr. karcinóm
endometria
. venózny trombomebolizmus, napr. hlboká žilová trombóza nôh a trombóza
panvových žíl, pľúcna embólia, je častejšia u žien, ktoré užívajú HST
v porovnaní s neliečenými (pozri časti 4.3. a 4.4.)
. infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
. ochorenia žlčníka
. ochorenia kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme,
erythema nodosum, vaskulárna purpura
. možná demencia (pozri časť 4.4.)


4.9 Predávkovanie

Predávkovanie estrogénu môže vyvolať nevoľnosť, bolesti hlavy a krvácanie z
maternice. Ani po požití vysokých dávok kontraceptív s obsahom estrogénu
malými deťmi neboli popísané závažnejšie zdravotné problémy. Potrebná
liečba je symptomatická. Ani vysoké dávky medroxyprogesterón acetátu,
používané v terapii karcinómov, neviedli k závažnejším nežiaducim účinkom.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestagény a estrogény, fixná kombinácia, ATC
kód: G03FA12

Účinná látka estradiolvalerát (E2V), syntetický 17?-estradiol je chemicky a
biologicky identický s prirodzene sa vyskytujúcim estradiolom. Nahrádza
stratu tvorby estrogénov u žien v menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy.

Estrogény zabezpečujú prevenciu úbytku kostnej hmoty spôsobenou menopauzou
alebo odstránením vaječníkov.
Medroxyprogesterón acetát (MPA) je 17-?-hyroxy-6-metylprogesterón derivát
prirodzeného gestagénu. MPA pôsobí na endometrium tak, že zmení
proliferatívnu fázu na sekretorickú, čo nastane v dôsledku jeho väzby na
gestagén-špecifické receptory.
Tak ako estrogény podporujú nárast endometria, tak neoponované estrogény
zvyšujú riziko hyperplázie a karcinómu endometria. Pridaním
medroxyprogeserón acetátu dochádza k výraznej redukcii estrogénom
indukovaného rizika hyperplázie endometria u nehysterektomovaných žien.

Informácie z klinických štúdií

Zmiernenie príznakov deficitu estrogénov a úprava krvácania
Zmiernenie príznakov menopauzy sa dosiahlo počas prvých týždňov terapie.
Krvácanie alebo špinenie sa objavilo u 41 % žien, ktoré dostávali 1mg
estradiol valerátu (E2V) a u 51% žien, ktoré užívali 2 mg E2V v priebehu
prvých troch mesiacov podávania a u 9% žien, ktoré užívali 1 mg E2V a 20%
po 2 mg E2V počas 10 -12 mesiacov liečby.
Amenorea nastala u 91% žien po 1 mg E2V a u 80% po 2mg E2V po 10 -12
mesiacoch liečby.

Prevencia osteoporózy
Nedostatok estrogénu v období menopauzy sa spája s úbytkom kostnej hmoty.
Účinok estrogénov na hustotu kostnej hmoty (BMD) je závislý od dávky.
Ochrana je účinná pokiaľ terapia pretrváva. Po ukončení podávania HST je
rýchlosť úbytku kostnej hmoty podobný ako u neliečených žien.

Dôkazy na základe WHI štúdie a meta-analýzy ukázali, že súčasné užívanie
HST u zdravých žien znižuje riziko vzniku zlomenín krčku stehennej kosti,
stavcov a iných typov osteoporotických zlomenín. HST môže tiež preventívne
pôsobiť u žien s nízkou hustotou kostnej hmoty a/alebo už vzniknutou
osteoporózou, ale dôkazy pre tento fakt sú obmedzené.
Pôsobenie Indiviny na hustotu kostnej hmoty (bone mineral density –
BMD)v rôznej kombinácii dávky sa sledovalo u 419 žien po menopauze.
Po 4 rokoch aplikácie lieku s obsahom 1 mg estradiolu sa zistil priemerný
vzostup hodnoty BMD o 6,2 + 0,5 % (štandardná odchýlka) v lumbálnej oblasti
a 2,9 + 0,4 % v krčku femuru. Po dávke 2 mg denne bol nárast hodnôt 7,4
+ 0,4 %, respektíve 2,9 + 0,4 %. U žien so zníženou hodnotou BMD (BMD T -
skóre pod –1) boli dávky rovnako účinné a nárast bol po obidvoch
dávkovacích režimoch výraznejší. V tomto súbore pacientok bol vzostup po
dávke 1 mg denne 7,7 + 0,6 % v lumbálnej časti chrbtice a 3,8 + 0,6 %
v krčku stehnovej kosti. Porovnateľné hodnoty po 2 mg estradiolu boli 7,3
+ 0,6 % a 3,5 + 0,8 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Estradiolvalerát sa po perorálnom podaní z tráviaceho traktu dobre
absorbuje a rýchlo sa hydrolyzuje pomocou esteráz. U postmenopauzálnych
žien vo veku 50-65 rokov maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax)dosahuje
estradiol 4-6 hodín po opakovanom podaní 1 mg alebo 2 mg estradiolvalerátu.
Po dávke 1 mg bola hodnota Cmax okolo 166 pmol/l, minimálna koncentrácia
(Cmin) asi 101 pmol/l a priemerná koncentrácia (Cpriemer) približne 123
pmol/l. Pre 2 mg dávku sú hodnoty Cmax 308 pmol/l, Cmin asi 171 pmol/l a
Cpriemer 228 pmol/l. Porovnateľné hodnoty hladiny estradiolu sa zistili u
žien nad 65 rokov.
Voľný estradiol sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na globulín,
viažuci pohlavné hormóny (SHBG) a sérový albumín. Estradiol podlieha
extenzívnej biotransformácii. Jeho metabolity sa vylučujú močom vo forme
glukuronidu a sulfátových konjugátov, spolu s malým množstvom nezmeneného
estradiolu. Okrem toho metabolity estrogénu prekonávajú aj enterohepatálny
obeh. Len malá časť podanej dávky sa vylučuje stolicou.
Absorpcia medroxyprogesterón acetátu z tráviaceho traktu po perorálnej
aplikácii je nízka následkom jeho slabej rozpustnosti a existuje pri nej
silná individuálna variabilita. MPA prakticky nepodlieha metabolizmu prvého
prechodu pečeňou. Po opakovanom podaní 2,5 alebo 5 mg MPA ženám vo veku 50-
65 rokov sa maximálna koncentrácia MPA v plazme dosiahla za menej ako 2
hodiny. Po dávke 2,5 mg bola hodnota Cmax okolo 0,37 ng/ml, Cmin asi 0,05
ng/ml a Cpriemer približne 0,11 ng/ml. Pre 5 mg dávku sú hodnoty Cmax 0,64
ng/ml, Cmin asi 0,12 ng/ml a Cpriemer 0,21 ng/ml. Porovnateľné hodnoty
hladiny MPA sa zistili u žien nad 65 rokov.
Medroxyprogesterón acetát sa vo viac ako 90 % viaže na plazmatické
bielkoviny, hlavne albumín. Polčas eliminácie po p. o. podaní je približne
24 hodín. MPA sa výrazne metabolizuje v pečeni hydroxyláciou a konjugáciou
a vylučuje sa močom a žlčou. Jeho metabolizmus je pomerne slabo preskúmaný
a farmakologická aktivita metabolitov nie je objasnená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách potvrdili očakávané estrogénne a gestagénne účinky
estradiolu a medroxyprogesterón acetátu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lactosum monohydricum, maydis amylum, gelatina, magnesii stearas.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C, v pôvodnom balení.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28 tabliet v PVC/ PVDC/Al blistri.
Veľkosť balenia: 1 x 28 alebo 3 x 28 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

Indivina 1 mg/2,5mg: 56/0113/03-S
Indivina 1mg/5mg: 56/0114/03-S
Indivina 2mg/5mg: 56/0115/03-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.5.2003


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2008