Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 K PREVODU REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2010/02946-TR




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Fludara oral
Fludarabiniumdihydrogenfosfát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Fludaru oral.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Fludara oral a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Fludaru oral
Neužívajte Fludaru oral
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Fludary oral
3. Ako užívať Fludaru oral
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Fludaru oral
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE FLUDARA ORAL A NA ČO SA POUŽÍVA

Čo je Fludara oral a ako pôsobí

Fludara oral sú tablety, ktoré zastavujú rast nových rakovinových buniek.
Všetky bunky v tele produkujú nové, sebe podobné bunky, pomocou delenia.
Fludara oral sa dostáva do rakovinových buniek a zastavuje ich delenie.
V prípade zhubného bujnenia bielych krviniek (ako sú /chronické lymfatické/
/leukémie/) sa v tele tvorí mnoho abnormálnych bielych krviniek (/lymfocytov/)
a lymfatické uzliny v rozličných častiach tela začínajú rásť. Abnormálne
biele krvinky nemôžu vykonávať svoju normálnu obrannú funkciu proti
ochoreniu a môžu vytláčať zdravé krvinky. To môže vyústiť do vzniku
infekcií, zníženia počtu červených krviniek (/anémia/), podliatin, závažného
krvácania alebo až do zlyhania orgánu.

Na čo sa Fludara oral používa

Fludara oral sa používa na liečbu chronickej lymfatickej leukémie B-
bunkového typu (B-CLL) u pacientov, ktorí majú postačujúcu tvorbu zdravých
krviniek.
Prvá liečba chronickej lymfatickej leukémie Fludarou oral sa smie začať iba
u pacientov v pokročilom stupni ochorenia, ktorí majú príznaky spojené
s ochorením alebo pri dôkaze, že ochorenie postupuje.

2. SKÔR AKO UŽIJETE FLUDARU ORAL

Neužívajte Fludaru oral

Keď ste alergický (precitlivený) na fludarabíniumdihydrogénfosfát alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Fludary oral (pozri časť 6. /„Ďalšie/
/informácie“/).
Keď máte závažné problémy s obličkami.
Keď dojčíte.
Keď Váš počet červených krviniek je nízky z dôvodu určitého typu
anémie. (dekompenzovaná hemolytická anémia). Ak máte takýto stav, Váš lekár
Vám to povie.

. Ak si myslíte, že ktorýkoľvek stav sa môže na Vás vzťahovať, oznámte
to svojmu lekárovi pred začiatkom užívania Fludary oral.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Fludary oral

Ak Vaša kostná dreň nepracuje správne, ak máte zle fungujúci alebo
potlačený imunitný systém alebo ak ste v minulosti prekonali ťažké
infekcie.

. Váš lekár sa môže rozhodnúť nepodať Vám liek alebo môže prijať
preventívne opatrenia.

- Ak sa cítite veľmi zle, máte po poranení nezvyčajné podliatiny alebo
viac krvácate alebo ak sa zdá, že máte časté infekcie.

. Ak sa Vás niečo z toho týka, povedzte to svojmu lekárovi pred začiatkom
liečby.

- Ak máte počas liečby červený až hnedastý moč alebo máte na koži
vyrážku alebo akékoľvek pľuzgiere.

. Okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

To môžu byť znaky znižovania počtu Vašich krviniek, ktoré môžu byť
vyvolané samotnoým ochorením alebo liečbou. Môžu sa vyskytovať až rok,
bez ohľadu na to, či ste v minulosti boli liečený Fludarou oral alebo
nie. Aj Váš imunitný systém môže počas lieby napádať rôzne časti Vášho
tela alebo červené krvinky (takzvané „autoimúnne ochorenia“). Tieto stavy
môžu ohrozovať život.
Pri výskyte takýchto stavov môže lekár zastaviť liečbu a môžete dostať
inú liečbu, ako je transfúzia ožiarenej krvi (pozri nižšie)
a adrenokortikoidy.


Počas liečby Fludarou oral Vám budú pravidelne testovať krv a budú Vás
dôkladne pozorovať.

Ak spozorujete akýkoľvek nezvyčajné príznaky z Vášho nervového systému, ako
je porucha zraku.

. Povedzte to svojmu lekárovi

Ak sa Fludara oral užíva dlhý čas, jej účinky na centrálny nervový systém
nie sú známe. Pacienti, liečení odporučenými dávkami až 26 cyklov však
boli schopní liečbu znášať. U pacientov, ktorí dostávali dávky štyri razy
vyššie ako odporučené dávky sa hlásila slepota, kóma a úmrtie. Niektoré
z týchto príznakov sa zjavili s oneskorením okolo 60 a viac dní od
ukončenia liečby.

Ak spozorujete akúkoľvek bolesť v boku, krv v moči alebo znížené množstvo
moču.

. Povedzte to svojmu lekárovi

Ak potrebujete transfúziu krvi a liečite sa Fludarou oral (alebo ste sa
liečili).

. Povedzte to svojmu lekárovi.

V prípade, že potrebujete krvnú transfúziu, Váš lekár zabezpečí, aby ste
dostali iba takú krv, ktorá bola ošetrená ožiarením. Pro transfúziách
neožiarenej krvi sa vyskytli závažné komplikácie a dokonca úmrtia.

Ak v priebehu liečby alebo po liečbe spozorujete akúkoľvek zmenu na koži.

. Povedzte to svojmu lekárovi.

Ak máte alebo ste mali rakovinu kože, môže sa počas liečby alebo neskoršie
zhoršiť alebo opätovne prepuknúť.

Ďalšie veci, ktoré treba vziať do úvahy pri užívaní Fludary oral

Muži a ženy v plodnom veku musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu. Nie je vylúčené, že Fludara
oral môže poškodiť nenarodené dieťa. Váš lekár dôkladne zváži prínos Vašej
liečby oproti možnému riziku pre nenarodené dieťa. V prípade, že ste
tehotná, bude Vás lekár liečiť iba v nevyhnutnom prípade.

Ak uvažujete o dojčení alebo dojčíte, počas liečby Fludarou oral nesmiete
začínať alebo pokračovať v dojčení.

Ak potrebujete očkovanie, poraďte sa so svojím lekárom, pretože počas
liečby a po liečbe Fludarou oral je potrebné vyhnúť sa očkovaniu živými
vakcínami.

Ak máte problémy s obličkami alebo ak máte viac ako 70 rokov, na zistenie
funkcie Vašich obličiek sa Vám bude pravidelne vykonávať testovanie krvi
a/alebo laboratórne vyšetrenie. V prípade závažných problémov s obličkami
Vám tento liek nebude vôbec predpísaný (pozri tiež časť 2. /„Neužívajte/
/Fludaru oral“ a/ časť 3. /„Ako užívať používať Fludaru oral“)./

Tablety Fludara oral môžu zapríčiniť vyšší výskyt vracania a nevoľnosti než
Fludara, podaná vnútrožilovo. V prípade takýchto ťažkostí bude Váš lekár
zvažovať zmenu liečby na vnútrožilovú Fludaru.

Užívanie ďalších liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa
so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Je zvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali o užívaní:
. pentostatínu (/deoxykoformycín/), taktiež používaného na liečbu B-CLL.
Súbežné užívanie týchto dvoch liekov môže viesť k závažným pľúcnym
ťažkostiam
. dipyridamolu, používaného na zamedzenie nadmerného zrážania krvi alebo
ďalších podobných liekov. Môžu znížiť účinnosť Fludary oral
. cytarabínu /(Ara-C//),/ používaného na liečbu chronickej lymfatickej
leukémie. Ak sa Fludara oral kombinuje s cytarabínom, hladina aktívnej
formy Fludary v leukemických bunkách sa môže zvýšiť. Avšak celková
hladina v krvi a odstránenie Fludary z krvi sa nezmenili.

Starší pacienti a Fludara oral

Pacientom nad 70 rokov sa bude pravidelne kontrolovať funkcia obličiek
(pozri tiež časť 3/. „Ako užívať Fludaru oral“/).
Pacienti nad 75 rokov sa budú sledovať obzvlášť pozorne.

Deti
Bezpečnosť a účinnosť Fludary oral u detí sa nestanovila. Preto sa použitie
Fludary oral u detí neodporúča.

Tehotenstvo a dojčenie

Fludaru oral nesmú tehotné ženy užívať, pretože štúdie na zvieratách
a veľmi obmedzené skúsenosti u ľudí ukázali možné riziko vzniku abnormalít
u ešte nenarodeného dieťaťa ako aj predčasného ukončenia tehotenstva alebo
predčasného pôrodu.

. Ak ste tehotná alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná, okamžite
to povedzte svojmu lekárovi.
. Ak ste žena, ktorá môže otehotnieť, musíte počas liečby a najmenej 6
mesiacov po ukončení liečby používať účinné antikoncepčné metódy
(pozri časť 2. „/Skôr ako užijete Fludaru oral“/).
. Muži liečení Fludarou oral, ktorí môžu stať otcami, musia počas liečby
a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby používať spoľahlivú
antikoncepciu.

Váš lekár bude dôkladne posudzovať riziko Vašej liečby oproti možnému
riziku pre nenarodené dieťa, a v prípade že ste tehotná, predpíše Fludaru
oral iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Počas liečby Fludarou nesmiete začínať alebo pokračovať s dojčením, pretože
tento liek môže ovplyvniť rast a vývoj Vášho dieťaťa.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Niektorí ľudia sa v priebehu liečby Fludarou oral cítia unavení, slabí,
majú poruchu zraku, sú zmätení alebo nepokojní alebo dostávajú kŕče.
Neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, kým ste si nie istí, že nie ste
ovplyvnení.

3. AKO UŽÍVAŤ FLUDARU ORAL

Vždy užívajte Fludaru oral presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ako užívať tablety Fludara oral

Prehĺtajte celé tablety a zapite vodou. Tablety nerozlamujte ani nežujte.
Fludaru oral môžete užívať na prázdny žalúdok alebo súčasne s jedlom.

Koľko tabliet sa má užiť

Dávka bude závisieť od Vášho telesného povrchu. Tá sa vyjadruje
v štvorcových metroch (m2) lekár ju vypočíta podľa Vašej telesnej výšky
a hmotnosti.

Odporučená dávka je 40 mg na štvorcový meter telesného povrchu, jeden raz
denne. Zvyčajná dávka sa pohybuje medzi 3 až 10 tabletami denne. Presný
počet tabliet, ktoré máte užiť, vypočíta Váš lekár.

Ako dlho musíte tablety užívať

Užívajte predpísanú dávku jeden raz denne počas 5 po sebe idúcich dní.
Tento 5-dňový cyklus liečby sa bude opakovať každých 28 dní, až kým Váš
lekár nerozhodne, že sa už dosiahol najlepší výsledok (zvyčajne po 6
cykloch).
Dĺžka liečby závisí od toho, aká je Vaša liečba úspešná a ako dobre Fludaru
oral znášate. Ak nastane problém s nežiaducimi účinkami, opakovanie cyklu
sa môže posunúť.

Po každom liečebnom cykle Vám budú testovať krv. Vaša individuálna dávka sa
starostlivo nastaví podľa počtu Vašich krviniek a odpovede na liečbu. Ak je
počet Vašich krviniek príliš nízky, Váš ďalší liečebný cyklus sa môže
posunúť až o dva týždne alebo sa môže znížiť dávka. Dávka sa môže znížiť aj
v prípade problému s nežiaducimi účinkami.

Ak ste po dvoch cykloch liečby neodpovedali na liečbu a súčasne mali iba
málo príznakov zníženého počtu krviniek, lekár sa môže rozhodnúť zvýšiť
Vašu dávku.

Ak máte problémy s obličkami alebo ak máte viac ako 70 rokov, funkcia
Vašich obličiek sa bude pravidelne vyšetrovať. Ak Vaše obličky nepracujú
správne, lekár Vám možno predpíše nižšiu dávku. Ak je funkcia Vašich
obličiek výrazne znížená, liek Vám možno vôbec nebude predpísaný /(/pozri
tiež časť 2/. „Neužívajte Fludaru oral“)/.

Ak užijete viac tabliet Fludary oral ako máte
Ak užijete príliš mnoho tabliet Fludary oral, oznámte to okamžite svojmu
lekárovi.
Vysoké dávky môžu viesť k výraznému zníženiu krviniek.
U Fludary podanej vnútrožilovo sa hlásilo, že predávkovanie môže zapríčíniť
oneskorenú slepotu, kómu a dokonca úmrtie.

Ak zabudnete užiť Fludaru oral
Ak si myslíte, že ste zabudli užiť dávku alebo ak ste vracali po užití
tablety, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.
Neužívajte dvojnásobnú dávku na nahradenie zabudnutých tabliet.

Ak prestanete užívať Fludaru oral
Bez porady so svojím lekárom neukončujte užívanie Fludary oral.
Ak sa vedľajšie účinky stanú príliš závažnými, môžete sa spolu s Vaším
lekárom rozhodnúť ukončil liečbu Fludarou oral.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Fludara oral môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého. Ak si nie ste ohľadom nižšie uvedených
vedľajších účikov niečím istý, požiadajte svojho lekára, aby Vám to
vysvetlil.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť životu nebezpečné.


18. Keď máte sťažené dýchanie, kašeľ alebo bolesť na hrudi s horúčkou
alebo bez nej.
To môže byť znakom pľúcnej infekcie.


19. Keď si všimnete nezvyčajné podliatiny, keď po poranení krvácate
viac ako zvyčajne alebo sa Vám zdá, že máte často infekčné
ochorenie. To môže byť vyvolané zníženým počtom krviniek. Môže to
tiež viesť k zvýšenému riziku (závažných) infekcií, vyvolaných
mikroorganizmami, ktoré zvyčajne u zdravého človeka chorobu
nevyvolajú /(oportúnne infekcie)/, vrátane opätovného prepuknutia
skrytého vírusového ochorenia, napríklad pásového oparu.


- Keď si všimnete akúkoľvek bolesť v boku, krv v moči alebo
znížené množstvo moču. To môže byť znakom /syndrómu z rozpadu/
/nádoru/ (pozri časť 2/. „Buďte zvlášť opatrný../.“).


- Keď si všimnete akúkoľvek reakciu na koži a/alebo sliziniciach,
trvorbu pľuzgierov a rorzpad tkaniva. To môže byť znakom ťažkej
alergickej reakcie /(Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm)/.




- Keď máte palpitácie (búšenie srdca) alebo bolesť na hrudi. To
môže byť znakom srdcových ťažkostí.


. Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto účinkov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi.

Nižšie sa uvádzajú vedľajšie účinky podľa početnosti výskytu, ako sú známe
pri Fludare na vnútrožilové použitie. Zriedkavé nežiaduce účinky (menej ako
1 z každých 1 000 pacientov) sa rozpoznali hlavne na základe
poregistračných skúseností.

. Veľmi časté znamená, že ich pravdepodobne má 1 alebo viac z každých 10
pacientov

Infekcie (niektoré z nich ťažké)
Infekcie, ktoré vznikli z dôvodu potlačenia imunitného systému (/oportúnne/
/infekcie/)
Pľúcna infekcia (/zápal pľúc/) z možnými príznakmi ako je sťažené dýchanie
a/alebo kašeľ, s horúčkou alebo bez nej
Zníženie počtu krvných doštičiek (/trombocytopénia/) s možnosťou tvorby
podliatín a krvácaním
Zníženie počtu bielych krviniek (/neutropénia/)
Zníženie počtu červených krviniek (/anémia/)
Kašeľ
Vracanie, hnačka, nevoľnosť (/nauzea/)
Horúčka
Pocit únavy


. Časté znamená, že ich pravdepodobne má menej ako 1 z 10 ale 1 alebo viac
z každých 100 pacientov

Iné zhubné ochorenia krvi (/myelodysplastický syndróm, akútna myeloidná/
/anémia/. Väčšina pacientov s týmito stavmi bola v minulosti, v súčasnosti
alebo neskoršie liečená inými liekmi proti rakovine (/alkylačné látky,/
/inhibítory topoizomerázy/) alebo ožarovaním)).
Útlm kostnej drene (/myelosupresia/)
Závažná strata chuti do jedla, vedúca k úbytku telesnej hmotnosti
(/anorexia/)
Necitlivosť alebo slabosť končatín (/periférna neuropatia/)
Porucha zraku
Zápal ústnej dutiny (/stomatitída/)
Kožná vyrážka
Opúchanie z dôvodu nadmerného zadržiavania tekutín (/edém/)
Zápal sliznice tráviaceho systému od úst až po konečník (/mukozitída/)
Zimnica
Celkový pocit ochorenia

. Menej časté znamená, že ich pravdepodobne má menej ako 1 zo 100 ale 1
alebo viacz každých 1 000 pacientov

Autoimúnne ochorenie (pozri časť 2. „/Buďte zvlášť opatrný/...“)
Syndróm z rozpadu nádoru (pozri časť 2/. „Buďte zvlášť opatrný/...“)
Zmätenosť
Pľúcna toxicita, jazvenie pľúc (/pľúcna fibróza/), zápal pľúcneho väziva
(/intersticiálny zápal pľúc/), dýchavica (/dyspnoe/)
Žalúdočné alebo črevné krvácanie
Abnormálne hladiny pečeňových enzýmov alebo enzýmov slinivky brušnej


. Zriedkavé znamená, že ich pravdepodobne má 1 alebo menej z každých 1 000
pacientov

Poruchy lymfatického systému zapríčinené vírusovou infekciou
(/lymfoproliferatívne ochorenie (chorobne zvýšená tvorba lymfocytov) po/
/infekcii vírusom Epsteina a Barrovej/)
Kóma
Kŕče
Nepokoj
Slepota
Zápal alebo poškodenie očného nervu (/optická neuritída, optická neuropatia/)
Srdcové zlyhanie
Nepravidelný srdcový rytmus (/arytmia/)
Rakovina kože
Reakcia kože a/alebo slizníc s sčervenením, zápalom, pľuzgierikmi
a rozpadom tkaniva /(Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm)/
Zápal močového mechúra, čo môže vyvolať bolesť pri močení a môže viesť
k výskytu krvi v moči (/hemoragická cystitída/)

57. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ FLUDARU ORAL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Fludaru oral po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Fludara oral je cytotoxický liek (poškodzuje bunky). Musí sa vždy uchovávať
v pôvodnom obale, ktorý je zabezpečený pred deťmi.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Lekárnik sa postará, aby bola Fludara oral
zlikvidovaná v súlade s národnými požiadavkami na cytotoxické lieky. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

V /časti 6. Ďalšie informácie/ sa nachádza informácia je určená pre lekárov a
zdravotníckych pracovníkov.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Fludara oral obsahuje

- Liečivo je fludarabíniumdihydrogénfosfát
- Ďalšie zložky sú
- v jadre tablety: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy,
koloidný oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy,
magnéziumstearát
- vo filmovom obale: hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý (E
171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E
172).

Každá filmom obalená tableta Fludary oral obsahuje 10 mg
fludarabíniumdihydrogénfosfátu.

Tablety sú balené v blistroch (pretláčacích baleniach) po 5 tabliet.

Blister je z polyamidovej/hliníkovej/polypropylénovej teplom tvarovateľnej
fólie, ktorá je pokrytá hliníkovou fóliou. Blistre sú balené
v polyetylénovej liekovke s polypropylénovým závitovým uzáverom,
s ochrannou funkciou pred deťmi.

Ako vyzerá Fludara oral a obsah balenia

Lososovo ružové tablety kapsulového tvaru, označené na jednej strane „LN“
v pravidelnom šesťuholníku.

Fludara oral je dostupná v baleniach obsahujúcich:
- 15 filmom obalených tabliet v troch blistroch v liekovke, odolnej
voči deťom
- 20 filmom obalených tabliet v štyroch blistroch v liekovke, odolnej
voči deťom



Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Holandsko

Výrobca
Bayer Schering Pharma AG
13342 Berlín
Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v auguste
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 K PREVODU REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2010/02946-TR





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


Fludara oral


Filmom obaIené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg fludarabini dihydrogenophosphas
(fludarabíniumdihydrogénfosfát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety
Lososovo ružové, kapsulového tvaru, označené na jednej strane „LN“
v pravidelnom šesťuholníku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Fludara oral je určená na liečbu pacientov s chronickou lymfocytovou
leukémiou (CLL) B-bunkového typu s dostatočnou rezervou kostnej drene.
Primárna liečba CLL Fludarou sa má začať iba u pacientov s pokročilým
ochorením, štádia III/IV podľa Raia (štádium C podľa Bineta) alebo štádia
I/II podľa Raia (štádium A/B podľa Bineta), pokiaľ má pacient príznaky
spojené s ochorením alebo je dokázaná jeho progresia.


2. Dávkovanie a spôsob podávania

Fludaru oral má predpisovať kvalifikovaný lekár so skúsenosťami
s používaním cytostatickej terapie.
Fludara oral sa môže užívať na prázdny žalúdok alebo spolu s jedlom.
Tablety sa musia prehĺtať celé s vodou, nemajú sa žuvať alebo lámať.

. Dospelí

Odporúčaná denná perorálna dávka je 40 mg
fludarabíniumdihydrogénfosfátu/m2 telesného povrchu. Podáva sa perorálne
denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní, tento cyklus sa opakuje každých 28
dní. Táto dávka zodpovedá 1,6 násobku odporučenej intravenóznej dávky
fludarabíniumdihydrogénfosfátu (25 mg/m2 telesného povrchu na deň).


Nasledujúca tabuľka poskytuje návod na určenie počtu podávaných tabliet
Fludara oral:

|Telesný povrch (TP): |Vypočítaná celková |Počet tabliet na deň |
|(m2) |telesná dávka na |(celková denná dávka) |
| |základe TP | |
| |(zaokrúhlená smerom | |
| |hore alebo dole na | |
| |celé číslo) | |
| |(mg/deň) | |
|0,75 – 0,88 |30 – 35 |3 (30 mg) |
|0,89 – 1,13 |36 – 45 |4 (40 mg) |
|1,14 – 1,38 |46 – 55 |5 (50 mg) |
|1,39 – 1,63 |56 – 65 |6 (60 mg) |
|1,64 – 1,88 |66 – 75 |7 (70 mg) |
|1,89 – 2,13 |76 – 85 |8 (80 mg) |
|2,14 – 2,38 |86 – 95 |9 (90 mg) |
|2,39 – 2,50 |96 - 100 |10 (100 mg) |

Dĺžka liečby závisí od úspešnosti terapie a od znášanlivosti lieku
pacientom. Fludara oral sa má podávať, pokým sa nedosiahne najlepšia
odpoveď na liečbu (kompletná alebo čiastočná remisia, obyčajne 6 cyklov).
Potom sa má liečba prerušiť.

Úpravy dávok sa neodporúčajú pri prvom liečebnom cykle (na začiatku terapie
Fludarou oral), výnimku tvoria pacienti s poškodenou funkciou obličiek
(pozri „Pacienti so zníženou funkciou obličiek“).

Pacienti liečení Fludarou, musia byť starostlivo sledovaní z hľadiska
odpovede na liečbu a z hľadiska toxicity.
Podľa pozorovanej hematologickej toxicity sa musí starostlivo upravovať
individuálne dávkovanie.

Ak sú na začiatku nasledujúceho liečebného cyklu počty krvných buniek
príliš nízke pre podanie odporúčanej dávky a je prítomná myelosupresia
súvisiaca s liečbou, plánovaný liečebný cyklus sa má odložiť, až kým nebude
počet granulocytov vyšší ako 1,0 x 109/l a počet trombocytov vyšší ako 100
x 109/l . Terapia sa má odložiť maximálne na dobu 2 týždňov. Ak sa počty
granulocytov a trombocytov po 2 týždňoch odkladu liečby neupravia, dávka sa
má redukovať podľa navrhovaných úprav dávky v nižšie uvedenej tabuľke.

|Granulocyty a/alebo Trombocyty |Dávka |
|(109 /l) |fludarabínium-dihydrog|
| |énfosfátu |
|0,5 - 1,0 |50 – 100 |30 mg/ m2 /deň |
|<0,5 |<50 |20 mg/ m2 /deň |

Dávka sa nemusí redukovať, ak trombocytopénia súvisí s ochorením.

Ak pacient po 2 cykloch neodpovedá na liečbu a neprejavila sa u neho žiadna
alebo len nízka hematologická toxicita, v nasledujúcich liečebných cykloch
možno zvážiť opatrnú úpravu dávky smerom k vyšším dávkam
fludarabíniumdihydrogénfosfátu.

. Pacienti so zníženou funkciou obličiek

Pacientom so zníženou funkciou obličiek sa musí dávka lieku upraviť. Ak je
klírens kreatinínu medzi 30 a 70 ml/min, dávka sa má redukovať až o 50 %.
Takíto pacienti sa musia starostlivo hematologicky monitorovať kvôli
zachyteniu toxicity (pozri časť 4.4.).
Liečba Fludarou oral je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu nižší
ako 30 ml/min (pozri časť 4.3).

. Pacienti so zníženou funkciou pečene

O podávaní Fludary oral pacientom s poškodenou funkciou pečene nie sú
dostupné žiadne informácie. Týmto pacientom sa má Fludara oral podávať so
zvýšenou opatrnosťou.

. Deti

Bezpečnosť a účinnosť liečby Fludarou oral sa u detí nestanovila. Preto sa
použitie Fludary oral u detí neodporúča.

. Pacienti vo vyššom veku

Keďže o podávaní Fludary oral pacientom vo vyššom veku (nad 75 rokov) sú
len obmedzené informácie, pri jej podávaní týmto pacientom musí byť zvýšená
opatrnosť.

Pacientom nad 70 rokov sa musí stanoviť klírens kreatinínu (pozri „Pacienti
so zníženou funkciou obličiek“ a časť 4.4).


3. Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok

- Znížená funkcia obličiek, ak je klírens kreatinínu nižší ako 30
ml/min

- Dekompenzovaná hemolytická anémia

- Laktácia


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

. Myelosupresia

U pacientov liečených Fludarou bola hlásená ťažká supresia kostnej drene,
najmä anémia, trombocytopénia a neutropénia. V intravenóznych štúdiách
počas fázy I u dospelých pacientov so solídnymi nádormi bol medián doby
potrebnej k dosiahnutiu najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozsah 3-
25 dní) a medián doby k dosiahnutiu najnižšieho počtu trombocytov 16 dní
(rozsah 2-32). Väčšina pacientov mala hematologické poškodenie už na
začiatku terapie, buď ako následok ochorenia alebo ako následok
predchádzajúcej imunosupresívnej liečby.

Môže sa vyskytnúť kumulatívna myelosupresia. Aj keď je táto chemoterapiou
vyvolaná myelosupresia často reverzibilná, podávanie
fludarabíniumdihydrogénfosfátu vyžaduje starostlivé hematologické
monitorovanie.

Fludarabíniumdihydrogénfosfát je silné antineoplastické liečivo
s potenciálne signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. U liečených
pacientov sa musia prísne sledovať príznaky hematologickej
a nehematologickej toxicity. Odporúča sa periodické vyšetrovanie krvného
obrazu kvôli zachyteniu vývoja anémie, neutropénie a trombocytopénie.

U dospelých pacientov sa hlásilo niekoľko prípadov trojlíniovej hypoplázie
alebo aplázie kostnej drene majúcej za následok pancytopéniu, niekedy s
následným úmrtím. Dĺžka klinicky významnej cytopénie v hlásených prípadoch
bola od približne 2 mesiacov po približne 1 rok. Tieto epizódy sa prejavili
u v minulosti liečených i neliečených pacientov.

Ako pri iných cytotoxických liečivách, aj pri
fludarabíniumdihydrogénfosfáte musí byť pri uvažovaní o ďalšom odbere
hematopoetických kmeňových buniek zvýšená pozornosť

. Autoimúnne ochorenia

Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimúnnych ochorení alebo na
výsledky Coombsovho testu boli počas alebo po liečbe Fludarou hlásené život
ohrozujúce a niekedy smrteľné autoimúnne stavy (pozri časť 4.8). U väčšiny
pacientov, u ktorých sa vyvinula hemolytická anémia, sa po opätovnom
použití Fludary oral objaví hemolytický proces znovu.
U pacientov liečených Fludarou oral sa musia pozorne monitorovať znaky
hemolýzy.

V prípade vzniku hemolýzy sa odporúča liečbu Fludarou oral prerušiť.
Najčastejším liečebným opatrením pri autoimúnnej hemolytickej anémii je
krvná transfúzia (ožiarenej krvi, pozri nižšie) a adrenokortikoidné lieky.

. Neurotoxicita

Účinok Fludary oral na centrálny nervový systém pri jej chronickom podávaní
nie je známy.
V niektorých štúdiách však pacienti znášali odporúčané dávky podávané
intravenózne relatívne dlho, takže im bolo podaných až 26 cyklov liečby.
U pacientov sa musia starostlivo sledovať príznaky neurologických účinkov.

V štúdiách zameraných na určenie rozsahu dávok u pacientov s akútnou
leukémiou bolo používanie vysokých intravenóznych dávok Fludary spojené
so závažnými neurologickými nežiaducimi účinkami, vrátane slepoty, kómy
a smrti. Symptómy sa objavili 21 dní až 60 dní od poslednej dávky. Táto
silná toxicita na centrálny nervový systém sa prejavila u 36 % pacientov
liečených intravenózne dávkami približne 4 - krát vyššími (96 mg/ m2 /deň
počas 5 – 7 dní), než sú dávky odporúčané na liečbu CLL. U pacientov
liečených dávkami v rozsahu dávok odporúčaných na terapiu CLL sa silná
toxicita na CNS objavovala zriedkavo (kóma, kŕče a agitácia) alebo menej
často (zmätenosť).
V poregistračnom období sa výskyt neurotoxicity hlásil skôr alebo neskôr
ako v klinických skúšaniach.

. Syndróm z rozpadu nádoru

U pacientov s veľkými nádorovými masami liečených intravenózne podávanou
Fludarou bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrom). Keďže
Fludara môže vyvolať odpoveď už v prvý týždeň liečby, u pacientov
s rizikom vzniku tejto komplikácie je potrebné urobiť preventívne opatrenia
a počas prvého cyklu liečby možno odporúčať hospitalizáciu.

. Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou

U pacientov liečených Fludarou bola po transfúzii neožiarenej krvi
pozorovaná s tranfúziou spojená reakcia štepu proti hostiteľovi („graft
versus host“- reakcia vyvolaná transfúziou imunokompetentných lymfocytov
proti hostiteľovi), veľmi často s fatálnym koncom. Na minimalizáciu rizika
s transfúziou spojenej reakcie štepu proti hostiteľovi preto musia
pacienti, ktorí sú liečení alebo boli v minulosti liečení Fludarou,
a vyžadujú podanie krvnej transfúzie, dostať iba ožiarenú krv.

. Rakovina kože

U pacientov sa počas liečby alebo po liečbe Fludarou objavilo zhoršenie
alebo exacerbácia už existujúcich kožných karcinomatóznych lézií, ako aj
nové prepuknutie rakoviny kože.

. Zlý celkový zdravotný stav

Pacientom s celkovým zlým zdravotným stavom sa má Fludara oral podávať so
zvýšenou opatrnosťou a len po starostlivom zvážení prínosu a rizika liečby.
Toto sa týka predovšetkým pacientov s ťažkou poruchou funkcie kostnej drene
(trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), s imunodeficienciou
alebo s oportúnnou infekciou v anamnéze.
U pacientov so zvýšeným rizikom vývoja oportúnnych infekcií treba zvážiť
profylaktickú liečbu (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky“).

. Poškodená funkcia obličiek

Celkový telesný klírens hlavného metabolitu v plazme 2-F-ara-A koreluje
s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na význam exkrécie obličkami pre
elimináciu tejto látky. U pacientov s poškodenou funkciou obličiek je
zvýšená celková telesná expozícia (AUC) 2F-ara-A. O pacientoch s poškodenou
funkciou obličiek (klírens kreatinínu ( 70 ml/min) sú dostupné len
obmedzené klinické údaje.

Pacientom s nedostatočnosťou obličiek sa Fludara oral musí podávať s
opatrnosťou. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek
(klírens kreatinínu medzi 30 a 70 ml/min) sa dávka musí znížiť až o 50 % a
pacient má byť dôkladne sledovaný. Liečba Fludarou je kontraindikovaná, ak
je klírens kreatinínu ( 30 ml/min (časť 4.3).

. Starší pacienti

Keďže o používaní Fludary oral u pacientov vo vyššom veku (nad 75 rokov) sú
len obmedzené údaje, pri podávaní Fludary oral týmto pacientom musí byť
zvýšená opatrnosť.

. Gravidita

Fludara oral sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
nevyhnutné (napríklad život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívy
bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby,
nevyhnutnosť liečby). Ženy liečené Fludarou oral nesmú otehotnieť. Fludara
oral môže zapríčiniť poškodenie plodu (pozri časť 4.6 a 5.3).
Ženy v plodnom veku musia byť informované o možnom nebezpečenstve pre plod.
Predpisujúci lekár môže zvážiť použitie lieku iba v prípade, ak potenciálny
prínos prevažuje možné riziko pre plod.

. Antikoncepcia

Ženy alebo muži v plodnom veku musia počas liečby Fludarou oral a najmenej
6 mesiacov po jej skončení používať účinné antikoncepčné opatrenia (pozri
časť 4.6).

. Vakcinácia

Počas liečby a po liečbe Fludarou oral sa nesmie očkovať živými vakcínami.


. Možnosti opätovnej liečby po úvodnej liečbe Fludarou

U pacientov neodpovedajúcich na liečbu Fludarou sa musí zabrániť prechodu
úvodnej liečby z Fludary na chlorambucil, pretože sa ukázalo, že väčšina
pacientov rezistentných na Fludaru je rezistentných aj na chlorambucil.

. Prechod na liečbu intravenóznou Fludarou

U perorálnej formy sa hlásil vyšší výskyt nevoľnosti/vracania než
u intravenóznej formy. V prípade, že to predstavuje trvalý klinický
problém, odporúča sa zmena na intravenóznu formu.


4.5. Liekové a iné interakcie

Pri používaní intravenóznej Fludary v kombinácii s pentostatínom
(deoxykoformycínom) pri liečbe refraktérnej chronickej lymfocytovej
leukémie (CLL) sa v klinickom hodnotení pozoroval neakceptovateľne vysoký
výskyt fatálnej pľúcnej toxicity. Preto sa používanie Fludary v kombinácii
s pentostatínom neodporúča.

Terapeutická účinnosť Fludary oral môže byť znížená dipyridamolom a inými
inhibítormi vychytávania adenozínu.
Klinické skúšania a experimenty /in vitro/ ukázali, že použitie Fludary v
kombinácii s cytarabínom môže zvyšovať intracelulárnu koncentráciu a
intracelulárnu expozíciu Ara-CTP (aktívny metabolit cytarabínu) v
leukemických bunkách. Plazmatické koncentrácie Ara-C a rýchlosť eliminácie
Ara-C neboli ovplyvnené.

Pri klinickom hodnotení neboli farmakokinetické parametre po perorálnom
podaní významne ovplyvnené súbežným príjmom potravy (pozri časť 5.2).


4.6. Gravidita a laktácia

. Gravidita

Predklinické údaje u potkanov dokázali prechod Fludary a/alebo metabolitov
cez placentu.
Výsledky intravenóznych štúdií embryotoxicity na potkanoch a králikoch
poukázali na embryoletálny a teratogénny potenciál, pri terapeutických
dávkach (pozri časť 5.3).

O použití Fludary oral u gravidných žien v prvom trimestrii sú veľmi
obmedzené údaje.

Fludara oral sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
nevyhnutné (napríklad život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívy
bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby,
nevyhnutnosť liečby). Fludara môže zapríčiniť poškodenie plodu.
Ženy v plodnom veku musia byť informované o možnom nebezpečenstve pre plod.
Predpisujúci lekár môže zvážiť použitie lieku iba v prípade, ak potenciálny
prínos odôvodní možné riziko pre plod.

Pohlavne aktívni muži a ženy musia počas liečby Fludarou oral a do 6
mesiacov po jej skončení používať účinné antikoncepčné metódy (pozri časť
4.4).

. Laktácia

Nie je známe, či sa toto liečivo alebo jeho metabolity vylučuje u človeka
do materského mlieka.
Predklinické údaje však ukázali, že fludarabíniumdihydrogénfosfát a jeho
metabolity prechádzajú z krvi matky do materského mlieka.

Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií na Fludaru oral u dojčených
detí, je Fludara oral u dojčiacich matiek kontraindikovaná (pozri časť
4.3).


4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fludara oral môže znižovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje,
keďže sa napr. pozorovala únava, slabosť, poruchy zraku, zmätenosť,
agitácia a kŕče.


4.8. Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s používaním Fludary oral medzi najčastejšie
nežiaduce udalosti patrí myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia a
anémia), infekcia vrátane pneumónie, kašeľ, horúčka, únava, slabosť,
nauzea, vracanie a hnačka. K ostatným často hláseným udalostiam patrí
triaška, edémy, malátnosť, periférna neuropatia, poruchy zraku, anorexia,
mukozitída, stomatitída a kožná vyrážka.
U pacientov liečených Fludarou oral sa pozorovali ťažké oportúnne infekcie.
Ako následok závažných nežiaducich udalostí boli hlásené prípady úmrtia.

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje nežiaduce udalosti podľa tried orgánových
systémov MedDRA (MedDRA SOCs). Frekvencie vychádzajú z údajov z klinických
skúšaní bez ohľadu na príčinnú súvislosť s Fludarou. Zriedkavé nežiaduce
reakcie boli identifikované predovšetkým z poregistračných skúseností

|Trieda |Veľmi časté |Časté |Menej časté |Zriedkavé |
|orgánových |(1/10 |? 1/100 až <1/10 |? 1/1000 až |(1/10 000 až |
|systémov | | |<1/100 |<1/1000 |
|MedDRA | | | | |
|Infekcie a |Infekcie / | | |Lymfoprolifer|
|nákazy |Oportúnne | | |atívna |
| |infekcie (ako je| | |porucha |
| |reaktivácia | | |(súvisiaca s |
| |latentného | | |EBV) |
| |vírusu, napr. | | | |
| |progresívna | | | |
| |multifokálna | | | |
| |leukoencefalolop| | | |
| |atia, vírus | | | |
| |Herpes zoster, | | | |
| |Epsteinov-Barrov| | | |
| |ej vírus), | | | |
| |Pneumónia | | | |
| | | | | |
|Benígne a | |Myelodysplastický| | |
|malígne | |syndróm a akútna | | |
|nádory, | |myeloidná | | |
|vrátane | |leukémia | | |
|nešpecifiko| |(súvisiaca najmä | | |
|vaných | |s | | |
|novotvarov | |predchádzajúcou, | | |
|(cysty a | |súbežnou alebo | | |
|polypy) | |následnou liečbou| | |
| | |alkylačnými | | |
| | |látkami, | | |
| | |inhibítormi | | |
| | |topoizomerázy | | |
| | |alebo ožarovaním)| | |
|Poruchy |Neutropénia, |Myelosupresia | | |
|krvi a |Anémia, | | | |
|lymfatickéh|Trombocytopénia | | | |
|o systému | | | | |
|Poruchy | | |Autoimúnna | |
|imunitného | | |porucha | |
|systému | | |(vrátane | |
| | | |autoimúnnej | |
| | | |hemolytickej | |
| | | |anémie, | |
| | | |Evansovho | |
| | | |syndrómu, | |
| | | |trombocytopeni| |
| | | |ckej purpury, | |
| | | |získanej | |
| | | |hemofílie, | |
| | | |pemfigu) | |
|Poruchy | |Anorexia |Syndróm | |
|metabolizmu| | |z rozpadu | |
|a výživy | | |nádoru | |
| | | |(vrátane | |
| | | |zlyhania | |
| | | |obličiek, | |
| | | |metabolickej | |
| | | |acidózy, | |
| | | |hyperkaliémie,| |
| | | |hypokalciémie,| |
| | | |hyperurikémie,| |
| | | | | |
| | | |hematúrie, | |
| | | |urátovej | |
| | | |kryštalúrie, | |
| | | |hyperfosfatémi| |
| | | |e) | |
|Poruchy | |Periférna |Zmätenosť |Kóma, |
|nervového | |neuropatia | |Kŕče, |
|systému | | | |Agitácia |
| | | | | |
|Poruchy oka| |Porucha zraku | |Slepota, |
| | | | |Optická |
| | | | |neuritída, |
| | | | |Optická |
| | | | |neuropatia, |
|Poruchy | | | |Zlyhanie |
|srdca a | | | |srdca, |
|srdcovej | | | |Arytmia |
|činnosti | | | | |
|Poruchy |Kašeľ | |Pulmonálna | |
|dýchacej | | |toxicita | |
|sústavy, | | |(vrátane | |
|hrudníka a | | |pulmonálnej | |
|mediastína | | |fibrózy, | |
| | | |intersticiálne| |
| | | |j pneumónie, | |
| | | |dyspnoe) | |
|Poruchy a |Nauzea, |Stomatitída |Gastrointestin| |
|ochorenia |Vracanie, | |álna | |
|gastrointes|Hnačka | |hemorágia, | |
|tinálneho | | |Abnormálne | |
|traktu | | |pankreatické | |
| | | |enzýmy | |
|Poruchy | | |Abnormálne | |
|pečene a | | |pečeňové | |
|žlčových | | |enzýmy | |
|ciest | | | | |
|Poruchy | |Vyrážka | |Rakovina |
|kože a | | | |kože, |
|podkožného | | | |Epidermálna |
|tkaniva | | | |toxická |
| | | | |nekrolýza |
| | | | |(Lyellovho |
| | | | |typu), |
| | | | |Stevensov-Joh|
| | | | |nsonov |
| | | | |syndróm, |
|Poruchy | | | |Hemoragická |
|obličiek a | | | |cystitída |
|močových | | | | |
|ciest | | | | |
|Celkové |Horúčka, |Edém, | | |
|poruchy a |Únava, |Mukozitída, | | |
|reakcie v |Slabosť |Triaška, | | |
|mieste | |Malátnosť | | |
|podania | | | | |

Na opis určitej reakcie je uvedený najvhodnejší MedDRA termín. Synonymá
alebo príbuzné stavy uvedené nie sú, avšak majú sa tiež zohľadniť.
Uvádzanie odborných názvov nežiaducich účinkov je založené na verzii MedDRA
9.1.

V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sa nežiaduce účinky uvádzajú
v poradí podľa klesajúcej závažnosti.


4.9. Predávkovanie

Vysoké dávky Fludary boli spojené s ireverzibilnou toxicitou pre centrálny
nervový systém, charakterizovanou neskoršou slepotou, kómou a smrťou.
Liečba vysokými dávkami súvisí tiež s ťažkou trombocytopéniou a
neutropéniou v dôsledku supresie kostnej drene.
Na predávkovanie Fludarou neexistuje špecifické antidotum. Liečba pozostáva
z prerušenia podávania a podpornej terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulačné látky, purínové
analógy
ATC kód: L01BB05

Fludara obsahuje fludarabíniumdihydrogénfosfát, vo vode rozpustný
fluorovaný analóg nukleotidu antivirotika vidarabínu, 9-beta-D-
arabinofuranozyladenínu (ara-A), ktorý je relatívne rezistentný na
deamináciu adenozíndeaminázou.

Fludarabíniumdihydrogénfosfát sa rýchle defosforyluje na 2F-ara-A, ktorý je
vychytávaný bunkami a potom vnútri bunky fosforylovaný deoxycytidínkinázou
na aktívny trifosfát, 2F-ara-ATP. Ukázalo sa, že tento metabolit inhibuje
ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a
DNA ligázu, a tým inhibuje syntézu DNA. Ďalej dochádza k čiastočnej
inhibícii RNA polymerázy II a následnému zníženiu syntézy proteínov.

Aj keď niektoré aspekty mechanizmu účinku 2F-ara-ATP sú ešte nejasné,
predpokladá sa, že vplyv na syntézu DNA, RNA a proteínov súhrnne prispieva
k inhibícii bunkového rastu, dominujúcim momentom je pritom inhibícia
syntézy DNA. Navyše /in vitro/ štúdie preukázali, že pôsobením 2F-ara-A na
lymfocyty CLL sa vyvolá rozsiahla fragmentácia DNA a odumieranie buniek,
charakterizované apoptózou.

Klinické skúšanie vo fáze III u pacientov s predtým neliečenou B-bunkovou
chronickou lymfatickou leukémiou, porovnávajúce liečbu Fludarou (195
pacientov) verzus chlorambucil (199 pacientov) v dávke 40 mg/m2 počas 4
týždňov prinieslo nasledovné výsledky: u pacientov v skupine liečenej
Fludarou boli po liečbe Fludarou v prvej línii štatisticky významne vyšší
výskyt celkovej odpovede a kompletnej odpovede v porovnaní s chlorambucilom
(61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 % v tomto poradí); štatisticky významne
dlhšie trvanie odpovede (19 mesiacov vs 12,2 mesiacov) a času do progresie
(17 mesiacov vs 13,2 mesiacov). Medián prežívania u týchto dvoch skupín
pacientov bol 56,1 mesiacov pri Fludare a 55,1 mesiacov pri chlorambucile,
nevýznamný rozdiel sa takisto našiel u stavu výkonnosti. Pomer pacientov
s výskytom toxických následkov bol medzi Fludarou (89,7 %) a chlorambucilom
(89,9 %) porovnateľný. Kým rozdiel v celkovom výskyte hematologických
toxických následkov medzi uvedenými dvomi liečenými skupinami nebol
významný, významne väčšia časť pacientov liečeným Fludarou mala oproti
chlorambucilu toxicity bielych krviniek (p=0,0054) a lymfocytov (p=0,0240).
Podiely pacientov s výskytom nevoľnosti, vracania a hnačky boli
u pacientov, liečených Fludarou, významne nižšie (p<0,0001, p<0,0001
a p=0,0489, v tomto poradí) než pri chlorambucile. Taktiež výskyt toxického
pôsobenia na pečeň sa hlásil u významne (p=0,0487) menšej časti pacientov
v skupine s Fludarou oproti skupine s chlorambucilom.
Pacienti, ktorí na začiatku odpovedali na liečbu Fludarou, majú vyhliadku
odpovedať na monoterapiu Fludarou znovu.

Randomizované klinické skúšanie s Fludarou, v porovnaní s liečbou
cyklofosfamidom, adriamycínom a prednizolónom (CAP), u 208 pacientov s CLL
(štádium B alebo C podľa Bineta), priniesla v podskupine 103 predliečených
pacientov nasledovné výsledky: celkový podiel odpovedí a podiel kompletných
odpovedí boli vyššie pri Fludare ako pri CAP (45 % v porovnaní s 26 % a 13
% oproti 6 %, v tomto poradí); trvanie odpovede a celkové prežívanie boli
pri podávaní Fludary a CAP podobné. V priebehu stanovenej 6 mesačnej liečby
bol počet prípadov úmrtia 9 pri Fludare a 4 pri použití CAP.

Post-hoc analýzy, ktoré využívali iba údaje z liečby do 6 mesiacov od jej
začiatku, ukázali v podskupine predliečených pacientov Binetovho štádia C
rozdiel medzi krivkami prežívania pre Fludaru a CAP, a to v prospech CAP.


5.2. Farmakokinetické vlastnosti

/Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči/

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa študovala po intravenóznom podaní
rýchlej bolusovej dávky a krátkodobej infúzie, ako aj po dlhodobej
infúzii. Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa sledovala tiež po
perorálnom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).

Medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby u pacientov s rakovinou
sa nenašiel priamy vzťah.
Avšak výskyt neutropénie a zmeny hematokritu naznačujú, že cytotoxicita
fludarabíniumdihydrogénfosfátu tlmí hematopoézu v závislosti od dávky.

. Distribúcia a metabolizmus

2F-ara-AMP je vo vode rozpustný prekurzor fludarabínu (2F-ara-A), ktorý sa
v ľudskom organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid
fludarabínu.
Ďalší metabolit, 2F-ara-hypoxantín, ktorý u psov predstavuje hlavný
metabolit, sa u človeka pozoroval iba v malom množstve.
Po jednorazovej infúzii 2F-ara-AMP v dávke 25 mg/m2 počas 30 minút
pacientom s rakovinou dosahuje 2F-ara-A na konci infúzie priemernú
maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 až 3,7 ?mol. Zodpovedajúce hladiny 2F-
ara-A po piatej dávke ukázali miernu akumuláciu s priemernými maximálnymi
koncentráciami v plazme na konci infúzie 4,4 – 4,8 ?mol. Počas 5-dňového
liečebného cyklu sa minimálne hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi dvojnásobne.
Akumuláciu 2F-ara-A po viacerých cykloch liečby možno vylúčiť.
Postmaximálne hladiny klesali v troch dispozičných fázach, pričom iniciálny
polčas bol približne 5 minút, stredný polčas bol 1-2 hodiny a terminálny
polčas bol asi 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A ukázalo priemerný
celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg)
a priemerný distribučný objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje
vykazujú veľkú interindividuálnu variabilitu. Po intravenóznom a perorálnom
podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu sa plazmatické hladiny 2F-ara-A
a plocha pod krivkou plazmatických hladín v čase zvyšujú lineárne s dávkou,
kým polčasy, plazmatický klírens a distribučný objem zostávajú konštantne
nezávislé na dávke, čo poukazuje na lineárnu závislosť od dávky.

Po perorálnom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu sa maximálne
plazmatické hladiny 2F-ara-A dosahujú 1-2 hodiny po podaní a predstavujú
približne 20 – 30 % zodpovedajúcich intravenóznych hladín na konci infúzie.
Priemerná systémová dostupnosť 2F-ara-A bola po jednorazovom a opakovanom
podaní 50 - 65 % a bola podobná po podaní roztoku alebo tablety s okamžitým
uvoľňovaním liečiva. Po perorálnom užití 2F-ara-AMP súčasne s jedlom sa
pozorovalo mierne zvýšenie (< 10 %) systémovej dostupnosti (AUC), mierne
zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií (Cmax) 2F-ara-A
a oddialenie času nástupu Cmax; terminálny polčas nebol ovplyvnený.

. Eliminácia

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 – 60 % intravenózne
podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie na laboratórnych zvieratách s 3H-2F-
ara-AMP ukázali úplné vylúčenie rádioaktívne označenej látky močom. Iný
metabolit 2F-ara-hypoxantín, čo je hlavný metabolit u psov, sa u ľudí
našiel len v malom množstve.

. Charakteristiky u pacientov

Jedinci s poškodenou funkciou obličiek majú znížený celkový telesný
klírens, čo poukazuje na potrebu redukcie dávky. Štúdie /in vitro/ s ľudskými
plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať
sa bielkoviny.

/Farmakokinetika fludarabíniumtrifosfátu v bunke/

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom
refosforyluje na monofosfát a následne na di- a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-
ATP je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný metabolit so známou
cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v leukemických
lymfocytoch pacientov s CLL mali medián 4 hodiny so značnou variabilitou, s
mediánom vrcholových koncentrácií približne 20 (mol. Hodnoty 2F-ara-ATP v
leukemických bunkách boli vždy výrazne vyššie ako maximálne hodnoty 2F-ara-
ATP v plazme, čo nasvedčuje akumulácii látky v cieľových miestach.
Inkubácia leukemických lymfocytov /in vitro/ preukázala lineárny vzťah medzi
extracelulárnou expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a doby
inkubácie) a intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP
z cieľových buniek má medián hodnôt polčasu 15 a 23 hodín.


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

. Systémová toxicita

V štúdiách akútnej toxicity fludarabíniumdihydrogénfosfát spôsoboval
v jednorazových dávkach približne o dva poriadky vyšších ako terapeutická
dávka symptómy ťažkej intoxikácie alebo smrť. Keďže ide o cytotoxickú
látku, boli podľa očakávania ovplyvnené kostná dreň, lymfatické orgány,
sliznica v gastrointestinálnom trakte, obličky a semenníky. U pacientov
s dávkami bližšie k odporúčaným terapeutickým dávkam (troj- až
štvornásobok) sa pozorovali ťažké nežiaduce účinky vrátane závažnej
neurotoxicity, niekedy fatálnej (pozri časť 4.9).

Štúdie systémovej toxicity po opakovanom podávaní
fludarabiniumdihydrogénfosfátu v nadprahových dávkach tiež ukázali
očakávané účinky na rýchlo proliferujúce tkanivá. Závažnosť morfologických
nálezov sa zvyšovala s dávkou a dĺžkou podávania. Pozorované zmeny boli
všeobecne reverzibilné. Dostupné skúsenosti z terapeutického používania
ukázali u ľudí v zásade porovnateľný toxikologický profil, avšak
pozorovali sa aj ďalšie nežiaduce účinky, ako neurotoxicita (pozri časť
4.8).

. Embryotoxicita

Výsledky intravenóznych embryotoxických štúdií na potkanoch a králikoch
poukazujú na embryoletalitu a teratogenitu fludarabíniumdihydrogénfosfátu,
ktoré sa prejavili malformáciami kostry, úbytkom hmotnosti plodu a post-
implantačnými stratami. Z hľadiska malej bezpečnostnej hranice medzi
teratogénnymi dávkami u zvierat a terapeutickými dávkami u ľudí, ako aj
z analógie s inými antimetabolitmi, pri ktorých sa očakáva zásah do procesu
diferenciácie, je terapeutické používanie Fludary u ľudí spojené
s relevantným rizikom vzniku teratogenity (pozri časť 4.6).

. Genotoxický potenciál, karcinogenita

Dokázalo sa, že fludarabíniumdihydrogénfosfát spôsobuje poškodenie DNA
v teste výmeny sesterských chromatidov, vyvoláva chromozomálne aberácie
v cytogenetických testoch /in vitro/, a zvyšuje počet mikronukleov v /in/
/vivo/ teste myšacích mikronukleov. Bol však negatívny pri vyšetreniach
génových mutácií a v testoch dominantnej letality u samčekov myší.
Mutagénny potenciál bol teda dokázaný pri somatických bunkách, ale
nedokázal sa pri zárodočných bunkách.

Známy účinok fludarabíniumdihydrogénfosfátu na úrovni DNA a výsledky testov
mutagenity vytvorili podozrenie na karcinogénny potenciál. Nevykonali sa
žiadne štúdie na zvieratách zamerané na karcinogenitu, pretože podozrenie
na zvýšené riziko vzniku sekundárnych nádorov spôsobených Fludarou môže byť
overené výlučne na základe epidemiologických údajov.

. Lokálna znášanlivosť

Po intravenóznom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu sa podľa výsledkov
experimentov na zvieratách neočakáva významná lokálna iritácia v mieste
vpichu. Ani v prípade chybného umiestnenia injekcie nebolo po paravenóznom,
intraarteriálnom a intramuskulárnom podaní vodného roztoku s obsahom 7,5 mg
fludarabíniumdihydrogénfosfátu/ml pozorované relevantné lokálne
podráždenie. V štúdiách na zvieratách boli po intravenóznom aj po
intragastrickom podaní pozorované v gastrointestinálnom trakte podobné
lézie. Z tohto sa dá predpokladať, že enteritída indukovaná
fludarabíniumdihydrogénfosfátom je systémový efekt.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro: Cellulosum microcrystallinum
Lactosum monohydricum
Silica colloidalis anhydrica
Croscarmellosum natricum
Magnesii stearas
Obal: Hypromellosum
Talcum
Titanii dioxidum (E 171)
Ferri oxidum flavum (E 172)
Feri oxidum rubrum (E 172)


6.2. Inkompatibility

Nevzťahuje sa.


6.3. Čas použiteľnosti

3 roky


6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v originálnom obale.


6.5. Druh obalu a obsah balenia

Každý blister obsahuje 5 filmom obalených tabliet.
Blister sa skladá z polyamidovej/hliníkovej/polypropylénovej teplom
tvarovateľnej fólie, ktorá je pokrytá hliníkovou fóliou. Blistre sú balené
v polyetylénovej liekovke s polypropylénovým závitovým bezpečnostným
uzáverom, s ochrannou funkciou pred deťmi.

Veľkosť balenia: 15 alebo 20 filmom obalených tabliet v jednej liekovke
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

S Fludarou nesmú pracovať tehotné zamestnankyne.

Pri práci treba dodržať požiadavky pre správnu manipuláciu a likvidáciu
podľa smerníc pre manipuláciu s cytotoxickými liekmi. Odpadový materiál
môže byť zlikvidovaný spálením.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Holandsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0001/03-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum registrácie: 22.01.2003


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
august 2010