Písomná informácia pre používateľov



Písomná informácia pre používateľov


ImmuCyst(
BCG imunoterapeutikum
Prášok a rozpúšťadlo na intravezikálne použitie.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Sanofi Pasteur
2 avenue Pont Pasteur
69007 Lyon
Francúzsko


Zloženie lieku
Liečivo:
Prášok ( injekčná liekovka):
vaccinum tuberculosis (BCG) cryodesiccatum
(vakcína proti tuberkulóze lyofilizovaná)
................................... 81 mg ( 27 mg/ml)

Pomocné látky:
natrii hydrogenoglutamas (glutamát sodný)

Rozpúšťadlo:
natrii chloridum (chlorid sodný), polysorbatum80 (polysorbát 80), natrii
dihydrogenophosphas monohydricus (monohydrát dihydrogenfosforečnanu
sodného), natrii hydrogenophosphas anhydricus (hydrogenfosforečnan sodný
bezvodý), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)


Farmakoterapeutická skupina
Imunopreparáty, imunomodulačná látka


Charakteristika
ImmuCyst( (BCG imunoterapeutikum) je lyofilizovaný preparát vyrobený
z kultúry kmeňa Connaught Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ktorý je
atenuovaným kmeňom živých bovinných tuberkulóznych baktérií Mycobacterium
bovis. Každá liekovka obsahuje 81 mg BCG (hmotnosť sušiny) a 5 hmotnostných
(w/v) % glutamátu sodného. Obsah každej liekovky ImmuCystu( sa rozpustí
pribaleným rozpúšťadlom (3ml). Prášok a rozpúšťadlo neobsahujú konzervačné
prostriedky. Jedna dávka pozostáva z jednej injekčnej liekovky (81mg)
rozpusteného lieku zriedeného v 50 ml sterilného fyziologického roztoku bez
konzervačných látok.
Baktérie tuberkulózy sú po rozpustení životaschopné. V čase výroby
rozpustený liek obsahuje 6.6 až 19.2 x 108 kolóniu formujúcich jednotiek
(CFU) v dávke (1 liekovka) a keď sa použije pred uplynutím času
použiteľnosti vyznačenom na liekovke, počet CFU v dávke nie je menší než
1.8 x 108.


Indikácie
Immucyst je indikovaný na intravezikálne použitie v liečbe a prevencii
primárneho alebo rekurentného karcinómu in situ (CIS) močového mechúra a v
prevencii primárnych alebo recidivujúcich papilárnych nádorov v štádiu Ta
a/alebo T1, alebo v oboch štádiách po transuretrárnej resekcii (TUR) alebo
pri ich kombinácii bez ohľadu na predchádzajúcu intravezikálnu liečbu.

ImmuCyst® nie je indikovaný ako imunizačný prípravok na prevenciu
tuberkulózy.


Kontraindikácie
Vzhľadom k riziku diseminovanej infekcie BCG by ImmuCyst® nemal byť
aplikovaný pacientom so zníženou imunitou alebo osobám s vrodenou alebo
získanou imunodeficienciou, či už pri ochoreniach zasahujúcich imunitný
systém (napr. pri AIDS, leukémii, lymfómoch), pri protinádorovej terapii
(napr. cytotoxickými liekmi, ožarovaním), alebo pri imunosupresívnej
terapii (napr. kortikosteroidmi).

ImmuCyst® sa nemá podávať osobám s aktívnou tuberkulózou. Pred začiatkom
terapie liekom ImmuCyst® má byť aktívna tuberkulóza vylúčená. V prípadoch,
že PPD status nie je známy, je potrebné vykonať Mantouxov test
[tuberkulínový purifikovaný proteínový derivát (PPD)].

Pri súčasnom výskyte horúčkového ochorenia, infekcie močových ciest alebo
výraznej hematúrie je potrebné terapiu odložiť až do vyliečenia týchto
ochorení.

ImmuCyst® môže byť aplikovaný najskôr 7 až 14 dní po biopsii, TUR alebo
traumatickej katetrizácii.

ImmuCyst® je kontraindikovaný u pacientov s príznakmi systémovej BCG
reakcie a u pacientov, u ktorých sa táto reakcia vyskytla v anamnéze.


Nežiaduce účinky
Intravezikálne podanie lieku ImmuCyst( spôsobuje zápalovú odpoveď v močovom
mechúre a často býva sprevádzané prechodnou horúčkou, hematúriou, častým
močením a dyzúriou. Takéto reakcie možno do istej miery považovať za
žiaduce reakcie vyvolané BCG, ale pacientov treba pozorne sledovať.
Približne 50 % pacientov liečených liekom ImmuCyst® pociťuje príznaky
podráždenia močového mechúra, ktoré sa obyčajne objavujú 4-6 hodín po
instilácii a pretrvávajú 24-72 hodín. Dráždivé vedľajšie účinky sa obyčajne
objavujú po tretej instilácii a pri ďalších aplikáciách majú tendenciu
zhoršovať sa. Mechanizmus vzniku týchto dráždivých vedľajších účinkov nebol
študovaný, najpravdepodobnejšie však súvisí s imunologickými mechanizmami.
Nie sú žiadne dôkazy o tom, že by bolo možné tieto dráždivé príznaky
odstrániť alebo zmierniť znížením dávky lieku alebo antituberkulóznou
terapiou.

Vedľajšie reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených liekom
ImmuCyst® v klinických skúškach SWOG 8216 a SWOG 8507 v USA, sú uvedené
v tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1 SWOG ŠTÚDIA 8216 VEDĽAJŠIE REAKCIE (n = 127)
|Vedľajšia reakcia|Percento |Vedľajšia reakcia|Percento |
| |pacientov | |pacientov |
| |celkove (stupeň ?| |celkove (stupeň ?|
| |3) | |3) |
|Dyzúria |52% (4%) |Nausea /zvracanie|16% (0%) |
|Časté močenie | 40% (2%) |Anorexia |11% (0%) |
|Nevoľnosť |40% (2%) |Obličková |10% (2%) |
| | |toxicita (NOS) | |
|Hematúria |39% (7%) |Bolesti genitálií|10% (0%) |
|Horúčka |38% (3%) |Arthralgia |7% (1%) |
| | |/myalgia | |
|Triaška |34% (3%) |Inkontinencia |6% (0%) |
| | |moču | |
|Cystitída |29% (0%) |Kŕče/bolesti |6% (0%) |
|Anémia |21% (0%) |Hnačka |6% (0%) |
|Infekcie močového|18% (1%) |Stiahnutie |5% (0%) |
|traktu | |močového mechúra | |
|Nútenie na moč |18% (0%) |Leukopénia |5% (0%) |

U menej ako 5% pacientov boli pozorované tieto vedľajšie reakcie:
koagulopatia, bolesti brucha, pečeňové poruchy, systémová infekcia,
infekcia pľúc, kardiálne problémy (neklasifikované), bolesti hlavy, kožná
vyrážka, zbytky tkaniva v moči, lokálna infekcia, zápcha, závrat, únava,
trombocytopénia a pichanie v boku.







Tabuľka 2 SWOG ŠTÚDIA 8507 VEDĽAJŠIE REAKCIE
| |Percento pacientov |
| | |
|Vedľajšia reakcia | |
| |Indukčná terapia (n | Udržiavacia |
| |=589) |terapia |
| | |(n = 248) |
| |celkove (stupeň ? 3) |celkove (stupeň ? 3) |
|Dizúria |27% (2%) |48% (1%) |
|Hematúria |19% (4%) |29% (7%) |
|Horúčka |17% (0%) |31% (3%) |
|Nevoľnosť |17% (1%) |25% (2%) |
|Časté močenie |14% (2%) |35% (1%) |
|Triaška |14% (1%) |32% (2%) |
|Nutkanie na moč |4% (0%) |12% (3%) |
|Anorexia |3% (0%) |8% (0%) |
|Nausea /zvracanie |3% (0%) |5% (1%) |
|Kŕče/bolesti |1% (0%) |6% (1%) |
|Infekcia močových ciest|1% (0%) |5% (0%) |
|Cystitída |0% (0%) |29% (0%) |
|Bolesti v oblasti |0% (0%) |10% (0%) |
|genitálií | | |

U menej ako 5% pacientov boli pozorované tieto vedľajšie reakcie: anémia,
athralgia/myalgia, inkontinencia moču, hnačka, leukopénia, bolesti brucha,
pečeňové poruchy, systémová infekcia, pľúcna infekcia, bolesti hlavy,
obličková toxicita, kontrahovaný močový mechúr, koagulpatia, bolesť brucha,
kardiálne problémy (neklasifikované) a kožná vyrážka.

Pri intravezikálnom podaní BCG boli v zriedkavých prípadoch pozorované
symptomatická granulomatózna prostatitída, epidydimo-orchititída,
obštrukcia močovodu a obličkový absces.

Po intravezikálnom podaní BCG boli pozorované aj očné symptómy (vrátane
uveitídy, konjunktivitídy, iritídy, keratitídy, groanulomatóznej
choreoretinitídy), a to buď samostatne alebo v kombinácii s kĺbovými
symptómami (artritídou alebo arthralgiou), urinárnymi symptómami a/alebo
kožnou vyrážkou. Riziko týchto reakcií sa zdá byť zvýšené u pacientov
pozitívnych na HLA-B27.

Kožná vyrážka, athralgia a migrujúca artritída sa vyskytujú zriedkavo
a môžu to byť alergické reakcie.

Aj keď menej často, boli po intravezikálnom podaní BCG popísané závažné
infekčné komplikácie. Najvážnejšou infekčnou komplikáciou po BCG je
diseminovaná sepsa, ktorá je veľmi vzácne asociovaná aj s mortalitou. Okrem
toho u pacientov, ktorým bola aplikovaná intravezikálne BCG, boli popísané
BCG infekcie očí, pľúc, pečene, kostí, kostnej drene, obličiek,
regionálnych lymfatických uzlín, peritonea a prostaty. V niektorých
prípadoch boli infekcie urogenitálnych ciest u mužov
(orchitis/epididymitis) rezistentné k antituberkulóznej terapii viacerými
liekmi, takže museli byť riešené orchiektómiou.


/Liečba nežiaducich účinkov/

V tabuľke 3 je sumarizovaná odporúčaná liečba vedľajších reakcií.

Ak sa u pacienta vyvinie pretrvávajúca horúčka alebo ak má akútne febrilné
ochorenie zodpovedajúce BCG infekcii, je potrebné ukončiť BCG instilácie a
pacient by mal byť okamžite vyšetrený a liečený na BCG infekciu. Prípad má
by tiež konzultovaný so špecialistom na infekčné ochorenia. Okamžite je
potrebné začať liečbu dvomi alebo viacerými antimykobakteriálnymi látkami,
zatiaľ čo bude urobené diagnostické vyšetrenie, vrátane kultivácie.
Negatívny výsledok kultivácií ešte nevylučuje infekciu. Antimykobakteriálna
terapia obyčajne zahŕňa izoniazid (INH), rifampin a ethambutol.
V prítomnosti systémovej BCG reakcie bol pozorovaný pozitívny účinok pri
pridaní kortikosteroidov s krátkodobým účinkom (napr. prednizolonu) ako
u piatich pacientov, tak aj na zvieracích modeloch. Táto terapia by sa mala
zvážiť. ImmuCyst® je citlivý k najbežnejším antituberkulóznym liekom
(izoniazid, rifampín a ethambutol). ImmuCyst® nie je citlivý
k pyraizinamidu.

Akútne lokalizované dráždivé vedľajšie účinky lieku ImmuCyst® môžu byť
sprevádzané systémovými prejavmi, ktoré sa zhodujú so „syndrómom podobným
chrípke“. Systémové vedľajšie účinky v trvaní 1-2 dni, ako napríklad
nevoľnosť, horúčky a triaška, sú často odrazom hypersenzitívnej reakcie.
Ak však symptómy ako horúčka ? 38,5oC, alebo akútny lokalizovaný zápal ako
epidymitída, prostatitída alebo orchitída trvajú dlhšie ako 48 hodín,
poukazujú na prítomnosť aktívnej infekcie a je potrebné vyšetrenie zamerané
na závažné infekčné komplikácie.

Tabuľka 3: Odporúčaná liečba vedľajších reakcií spojených s liekom
ImmuCyst(
|Symptóm, príznak alebo syndróm |Liečba |
|(1) iritačné príznaky s trvaním ( |symptomatická liečba napr. |
|48 hodín |pyridinium, propanthelin bromid, |
| |oxybutinin chlorid, acetaminophen (|
| |paracetamol) |
|(2) iritačné príznaky s trvaním ( |symptomatická liečba, odloženie |
|48 hodín |ďalšej instilácie ImmuCyst( až do |
| |úplného vyliečenia. Ak k nemu |
| |nedošlo do 1 týždňa, zahájte liečbu|
| |isoniazidom (INH) 300 mg denne po |
| |dobu 15 dní |
|(3) sprievodná bakteriálna IMC |odloženie ďalšej instilácie |
| |ImmuCyst( až do ukončenia |
| |antimikrobiálnej liečby |
| |a negatívnej kultivácie moču |
|(4) iné vedľajšie účinky v |prerušenie podávania ImmuCyst( |
|urogenitálnom trakte: symptomatická|podávať izoniazid (INH) 300 mg |
|granulomatózna prostatitída, |denne a rifampicín 600 mg denne |
|epididymo-orchitída, obštrukcia |počas 3-6 mesiacov |
|ureterov alebo renálny absces | |
|(5) horúčka ( 38,5°C v trvaní ( 48 |symptomatická liečba – |
|hodín |acetaminophen (paracetamol) |
|(6) kožná vyrážka, artralgia, |antihistaminiká alebo nesteroidné |
|migrujúca artritída |antiflogistiká, pri neúčinnosti |
| |prerušenie podávania ImmuCyst( |
| |a liečba INH 300 mg denne počas 3 |
| |mesiacov |
|(7) systémová BCG reakcia |prerušenie podávania ImmuCyst( |
|(ako je definované v časti |konzultácia pneumológa, podávanie |
|„Špeciálne upozornenia“) bez |3-kombinácie tuberkulostatík |
|príznakov septického šoku |v trvaní 6 mesiacov |
|(8) systémová BCG reakcia |ako v bode (7), zvážiť krátkodobé |
|(ako je definované v časti |podávanie vysokých dávok |
|„Špeciálne upozornenia“) |systémových kortikosteroidov |
|s príznakmi septického šoku | |
|(9) očné ochorenia |špecifickú liečbu konzultujte |
| |s oftalmológom |

Lekári, zdravotné sestry a farmaceuti by mali oznamovať každý prípad
vedľajšej reakcie vzťahujúcej sa na podanie lieku príslušným zdravotným
orgánom v súlade s miestnymi nariadeniami. Správa by mala obsahovať detaily
o priebehu liečby liekom ImmuCyst®, relevantné informácie z anamnézy
pacienta, symptómy a príznaky vedľajších reakcií, detaily o terapii
nasadenej proti týmto reakciám a odpoveď pacienta na túto liečbu.


Interakcie
Kombinácia liekov obsahujúcich látky tlmiace kostnú dreň a/alebo
imunosupresíva a/alebo ožarovanie môžu ovplyvniť odpoveď na ImmuCyst( alebo
zvýšiť riziko diseminovanej BCG reakcie. Antimikrobiálna terapia alebo iná
infekcia môžu interferovať s účinnosťou lieku ImmuCyst®.

U pacientov, u ktorých môže byť v budúcnosti nevyhnutná imunosupresívna
liečba (napr. pacienti čakajúci na transplantáciu, s myastenia gravis), je
potrebné starostlivo zvažovať nasadenie liečby liekom ImmuCyst®.
Nie sú údaje, ktoré by naznačovali, že lokálne zápaly močových ciest pri
intravezikálnom podaní BCG sú vyvolané mykobakteriálnou infekciou.
Antituberkulózne liečivá (napr. izoniazid) na nemôžu použiť profylakticky,
aby chránili pred lokálnymi iritačnými vedľajšími účinkami lieku ImmuCyst®.



Dávkovanie a spôsob podávania
Intravezikálna terapia močového mechúra sa má začať 7 až 14 dní po biopsii
alebo TUR a pozostáva z indukčnej a udržiavacej terapie.

Dávkovacia schéma indukčnej terapie pozostáva z jednej intravezikálnej
instilácie lieku ImmuCyst® do močového mechúra raz do týždňa po dobu 6
týždňov. Po 6 týždňovej prestávke sa podáva jedna intravezikálna dávka do
močového mechúra raz týždenne po dobu 1 až 3 týždňov.

Na základe klinických štúdií s liekom ImmuCyst® sa po indukcii odporúča
udržiavacia terapia. Táto udržiavacia terapia pozostáva z jednej dávky
podávanej raz týždenne po dobu 1 až 3 týždňov v čase 6, 12, 18, 24, 30 a 36
mesiacov po začiatku indukčnej liečby.

Jedna dávka lieku ImmuCyst( spočíva v intravezikálnej instilácii 81 mg
(suchá hmotnosť) BCG. Táto dávka sa pripravuje rozpustením obsahu injekčnej
liekovky obsahujúcej 81 mg lyofilizovaného BCG s obsahom injekčnej liekovky
s rozpúšťadlom. Injekčná liekovka s rozpusteným BCG je rozriedená do 50 ml
sterilného fyziologického roztoku bez konzervačných látok, získame tak
celkovo 53 ml instilačného roztoku.

Uretrálny katéter zavedieme do močového mechúra za aseptických podmienok,
mechúr vyprázdnime a následne pomaly instilujeme 53 ml suspenzie
ImmuCystu(, potom katéter odstránime.

Pacient zadržiava suspenziu pokiaľ to je možné, najviac však dve hodiny.
Prvých 15 minút po instilácii by mal pacient ležať na bruchu. Potom sa môže
postaviť. Počas prvých dvoch hodín po instilácii by všetci pacienti mali
z hygienických dôvodov močiť posediačky. Pokiaľ to nie je zo zdravotných
dôvodov kontraindikované, pacienti by mali počas prvých hodín po aplikácii
BCG zvýšiť príjem tekutín, aby sa zabezpečilo preplachovanie močového
mechúra.

Deti:
Bezpečnosť a účinnosť lieku ImmuCyst® pri terapii superficiálnych nádorov
močového mechúra u pediatrických pacientov neboli stanovené. Preto sa
ImmuCyst® nemá aplikovať pediatrickým pacientom.


Špeciálne upozornenia
Obsahuje živé oslabené mykobaktérie. Zaobchádzajte s ním ako s infekčným
materiálom.

ImmuCyst® obsahuje živé mykobaktérie a pri zaobchádzaní s týmto liekom je
potrebné používať aseptické techniky. BCG infekcie boli pozorované
u zdravotníckych pracovníkov, ktorí sa podieľali na príprave BCG pre
aplikáciu. Pri manipulácii a riedení lieku ImmuCyst® je potrebná zvýšená
opatrnosť, aby neprišlo poraneniu ihlou.

Nozokomiálne infekcie boli hlásené u imunosupresívnych pacientov, ktorí
dostávali parenterálne lieky pripravované v rovnakých priestoroch ako BCG.

U pacientov, ktorým bolo BCG aplikované intravezikálne boli pozorované
závažné infekcie vrátane infekcií spôsobujúcich smrť v dôsledku
diseminovanej BCG. Dávajte pri aplikácii pozor, aby neprichádzalo
k poraneniu a/alebo zavlečeniu kontaminácie do močových ciest. Pri
traumatickej katetrizácii je potrebné terapiu prerušiť a
ImmuCyst® aplikovať až po uplynutí 7 až 14 dní. Následná terapia by mala
pokračovať podľa pôvodnej schémy, ako keby nebolo prišlo k žiadnemu
prerušeniu.

ImmuCyst® sa má podávať s opatrnosťou u osôb s rizikom HIV infekcie.

Upozornenie: zátka injekčnej liekovky, v ktorej je liek dodávaný, obsahuje
prírodný kaučuk, ktorý môže vyvolať alergické reakcie.

ImmuCyst® sa neodporúča v profylaktickej liečbe po TUR papilárnych tumorov
štádia TaG1, pokiaľ sa nepredpokladá vysoké riziko recidivujúcich nádorov.

U pacientov s malou kapacitou močového mechúra je pri rozhodovaní o liečbe
liekom ImmuCyst® potrebné zvážiť zvýšené riziko kontraktúry močového
mechúra.

Po intravezikálnej instilácii BCG boli popísané BCG infekcie aneuryziem
a protetických pomôcok (vrátane arteriálnych implantátov, kardiologických
pomôcok a umelých kĺbov). Riziko ektopických BCG infekcií nebolo stanovené,
považuje sa však za veľmi malé. Je potrebné starostlivo zvážiť prínosy BCG
terapie vzhľadom k možnosti ektopickej BCG infekcie u pacientov
s arteriálnymi aneuryzmami alebo protetickými pomôckami akéhokoľvek druhu.

Ak vznikne bakteriálna infekcia močových ciest (IMC) počas liečby liekom
ImmuCyst(, instilácie treba prerušiť až do úplného vyliečenia bakteriálnej
IMC z dvoch dôvodov: kombinácia IMC a BCG indukovanej cystitídy môže viesť
k ťažším vedľajším účinkom v oblasti genitourinárneho traktu a (2) BCG
baktérie sú citlivé na široké spektrum antibiotík, podávanie
antimikrobiálnych látok môže preto znížiť účinnosť lieku ImmuCyst(. Podobne
aj u pacientov absolvujúcich antimikrobiálnu liečbu pre iné infekcie treba
zhodnotiť, či táto liečba neznižuje účinnosť lieku ImmuCyst(.

Intravezikálna liečba liekom ImmuCyst( môže indukovať senzitivitu na
tuberkulín - purifikovaný proteínový derivát (PPD), čo môže v budúcnosti
komplikovať interpretáciu kožných reakcií na PPD v diagnostike suspektných
mykobakteriálnych infekcií. Vhodné je preto určenie pacientovej reaktivity
na PPD pred podaním lieku ImmuCyst(.

Po intradermálnej aplikácii BCG vakcíny v prevencii tuberkulózy boli vo
veľmi zriedkavých prípadoch popísané akútne alergické reakcie. Možnosť ich
výskytu je však potrebné brať do úvahy aj pri aplikácii ImmuCyst® do
močového mechúra.

Systémová BCG reakcia je granulomatózne ochorenie, ktoré sa vzácne môže
vyskytnúť ( taktiež zriedkavo) po kontakte s BCG. Keďže izolácia BCG
organizmov z postihnutých orgánov je obyčajne komplikovaná, často nie je
jasné, do akej miery je takáto reakcia spôsobená infekčným procesom a do
akej miery hypersenzitívnou zápalovou reakciou. Preto sa v týchto prípadoch
používa výraz „systémová BCG reakcia“. Na základe predchádzajúcich
klinických skúseností s intravezikálnou BCG, „systémová BCG reakcia“ môže
byť definovaná ako prítomnosť ktoréhokoľvek z nasledujúcich príznakov, ak
pre tieto príznaky neexistuje iné etiologické zdôvodnenie: horúčka ? 39,5oC
po dobu ? 12 hodín; horúčka ? 38,5oC po dobu ? 48 hodín; pneumonitis;
hepatitída; iné orgánové dysfunkcie mimo urogenitálneho traktu s príznakmi
granulomatózneho zápalu pri biopsii; alebo klasické symptómy sepsy vrátane
zlyhania obehového systému, akútnych respiračných problémov
a disseminovanej intravaskulárnej koagulácie. Aj keď výskyt systémových BCG
reakcií je zriedkavý, pravdepodobnosť jeho výskytu je oveľa vyššia, ak bol
ImmuCyst® podaný v priebehu jedného týždňa po biopsii, TUR alebo
traumatickej katetrizácii močového mechúra (sprevádzanej hematúriou). Vo
veľmi zriedkavých prípadoch bola pri systémovej BCG reakcii spojenej
s aplikáciou BCG popísaná aj smrť pacienta.

Po každej instilácii do močového mechúra majú byť pacienti sledovaní, či sa
u nich nevyskytnú symptómy a príznaky toxicity. Ak sa u pacienta vyvinie
perzistujúca horúčka alebo akútne horúčkovité ochorenie, ktoré môže
súvisieť s BCG infekciou, je potrebné ukončiť instilácie BCG, pacient musí
byť okamžite vyšetrený a musí byť u neho nasadená liečba infekcie BCG.
Odporúča sa tiež konzílium so špecialistom na infekčné ochorenia.


/Informácie pre pacienta/

ImmuCyst® je potrebné zadržiavať v močovom mechúre čo najdlhšie až do doby
dvoch hodín; potom je potrebné mechúr vyprázdniť. Aby sa zabránilo prenosu
BCG na iné osoby, po dobu 6 hodín po aplikácii by pacienti mali močiť
posediačky, aby sa zamedzilo rozstrekovaniu moču. Moč vyprodukovaný počas
týchto 6 hodín je potrebné dezinfikovať pridaním rovnakého objemu
dezinfekčného prostriedku pre domácnosti, ktorý sa nechá pôsobiť 15 minút
a až potom sa môže spláchnuť. Pokiaľ to nie je kontraindikované zo
zdravotných dôvodov, pacienti by počas niekoľkých hodín po aplikácii lieku
ImmuCyst® mali zvýšiť príjem tekutín, aby „prepláchli“ močový mechúr. Pri
prvom močení po aplikácii lieku môžu pacienti pociťovať pálenie.

Keďže liek ImmuCyst® obsahuje živé mykobaktérie, vylučovaný moč môže tiež
obsahovať živé baktérie. Pacienti by mali byť poučení o dodržiavaní
príslušných hygienických zásad, aby chránili pred infekciou svojich
rodinných príslušníkov a iné osoby, s ktorými sú v úzkom styku.

Pri liečbe sa menej často vyskytujú príznaky ako horúčka, triaška,
nevoľnosť, symptómy podobné chrípke, zvýšená únava alebo urologické
symptómy (napr. pálenie alebo bolesti pri močení). Pacienti by o takýchto
príznakoch mali informovať lekára hlavne vtedy, ak pretrvávajú dlhšie ako
48 hodín, alebo ak by sa ich intenzita postupne zvyšovala. Pacienti by
lekára mali informovať aj o výskyte hociktorého z nasledujúcich symptómov:
zhoršovanie sa urologických príznakov (nutkanie na močenie, zvýšená
frekvencia močenia, krv v moči), bolesti v kĺboch, problémy s očami (ako
napr. bolesť, podráždenie, sčervenanie), kašeľ, kožná vyrážka, žltačka,
nutkanie na zvracanie alebo zvracanie.

/Používanie v gravidite a počas laktácie/
Štúdie na zvieratách s liekom ImmuCyst( sa neuskutočnili. Nie je tiež
známe, či ImmuCyst( môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní tehotným
ženám alebo môže ovplyvniť reprodukčnú schopnosť. ImmuCyst( sa má podávať
tehotnej žene len v nevyhnutnom prípade. Ženy by mali byť varované pred
otehotnením počas terapie.

Nie je známe, či je ImmuCyst® vylučovaný v materskom mlieku. Keďže sa však
v materskom mlieku vylučujú mnohé lieky a ImmuCyst® môže zároveň vyvolať
závažné vedľajšie reakcie u dojčiat, odporúča sa prerušiť dojčenie
u matiek, ktorých stav vyžaduje liečbu liekom ImmuCyst(.

/Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje/
Nie sú žiadne dôkazy, že by bola znížená schopnosť riadiť motorové vozidlá
a obsluhovať stroje.

/Predávkovanie/
V prípade predávkovania treba pacienta pozorne sledovať a následne liečiť
všetky vedľajšie účinky.


Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Príprava suspenzie ImmuCyst® by mala prebiehať za dodržiavania zásad
sterilnej práce. Aby sa vylúčila možnosť kontaminácie, parenterálne liečivá
by sa nemali pripravovať v priestoroch, kde bola pripravovaná BCG. Pre
prípravu suspenzie ImmuCyst® sa preto doporučuje oddelený priestor. So
všetkým zariadením, spotrebným materiálom a nádobkami, ktoré prišli do
kontaktu s liekom ImmuCyst® sa musí zaobchádzať ako s nebezpečným
biologickým materiálom (biohazard) a musia byť zodpovedajúcim spôsobom aj
likvidované. Osoba zodpovedná za miešanie prípravku musí nosiť rukavice,
mať ochranné okuliare, masku a ochranný plášť, aby sa zabránilo inhalácii
BCG organizmov a neúmyselnej expozícii poranenej pokožky BCG organizmami.

S liekom ImmuCyst® nesmú manipulovať osoby s imunitnou nedostatočnosťou.

ImmuCyst® sa má rozpúšťať iba s rozpúšťadlom dodávaným výrobcom.

Neodstraňujte zátky z injekčných liekoviek.

Použite sterilný kúsok vaty namočenej do vhodného antiseptika na
dezinfekciu povrchu gumových zátok lieku ImmuCyst(.

Použite 5 ml sterilnú striekačku a ihlu, do striekačky natiahnite taký
objem vzduchu, ktorý sa rovná objemu rozpúšťadla v injekčnej liekovke.
Prepichnite sterilnou striekačkou stred gumovej zátky na liekovke
obsahujúcej rozpúšťadlo, obráťte liekovku nahor a pomaly do nej vstreknite
vzduch zo striekačky. Hrot ihly nechajte ponorený a natiahnite 3 ml
rozpúšťadla do striekačky. Pridržte si piest striekačky a vytiahnite ihlu
z liekovky.

Tou istou striekačkou a ihlou prepichnite zátku na liekovke s lyofilizátom.
Držte túto liekovku kolmo a potiahnite piest striekačky späť, aby sa
vytvorilo mierna vákuum v injekčnej liekovke. Uvoľnite piest a nechajte
vákuum nasať rozpúšťadlo zo striekačky do liekovky s práškom. Keď sa všetko
rozpúšťadlo vstrebe v lyofilizáte, vytiahnite ihlu a striekačku.

Mierne pretrepávajte injekčnú liekovku až do vzniku jemnej rovnomernej
suspenzie. Obsah sa nesmie speniť, aby bolo možné odoberať príslušnú dávku.
Naberte celý objem nariedenej suspenzie do jednej 5 ml striekačky. Kým
vytiahnete striekačku zo zátky, postavte liekovku do zvislej polohy.

Ďalej rozrieďte rozpustený liek z injekčnej liekovky (1 dávka) v 50 ml
sterilného fyziologického roztoku bez konzervačných látok, získate
konečných 53 ml na intravezikálnu instiláciu.

Liek treba použiť ihneď po rozpustení. Prípadné nevyhnutné zdržanie medzi
rozpustením a podaním lieku nesmie presiahnuť dobu 2 hodín. Nepoužívajte
rozpustený prípravok, ktorý javí známky zrážania alebo zhlukovania, ktoré
nemožno odstrániť jemným pretrepávaním.

Nikdy nevystavujte rozpustený liek slnečnému svetlu, či už priamemu alebo
nepriamemu. Vystavenie umelému osvetleniu obmedzte na minimum.


/Inštrukcie pre likvidáciu lieku/

Po ukončení terapie je potrebné okamžite odstrániť nepoužitý zbytok lieku,
obaly a všetky materiály a náčinia použité pri instilácii (striekačky,
katétre) do nádoby vyhradenej pre nebezpečný biologický odpad. Pri
likvidácii týchto materiálov je nutné dodržiavať všetky miestne predpisy
týkajúce sa likvidácie nebezpečného biologického odpadu.

Moč vylúčený počas prvých 6 hodín po instilácii lieku ImmuCyst® je potrebné
dezinfikovať pomocou rovnakého objemu 5 % roztoku chlórnanu (neriedený
dezinfekčný prípravok pre domácnosť). Pred spláchnutím je potrebné nechať
dezinfekčný roztok pôsobiť 15 minút.


Varovanie
Čas použiteľnosti je 24 mesiacov. Nepoužívajte po uplynutí času
použiteľnosti vyznačenom na obale.


Balenie
1 x 81 mg prášok, injekčná liekovka + 3 ml rozpúšťadlo, injekčná
liekovka


Uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C -8°C).
Chráňte pred svetlom.
Nikdy nevystavujte rozpustený liek slnečnému svetlu, či už priamemu alebo
nepriamemu. Vystavenie umelému osvetleniu obmedzte na minimum.
Uchovávajte mimo dosahu detí.


Dátum poslednej revízie
August 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU
ImmuCyst(
BCG imunoterapeutikum

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU
Liečivo:
Prášok ( injekčná liekovka):
vaccinum tuberculosis (BCG) cryodesiccatum
................................... 81 mg (27mg/ 1ml)


3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na intravezikálne použitie.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Immucyst je indikovaný na intravezikálne použitie v liečbe a prevencii
primárneho alebo rekurentného karcinómu in situ (CIS) močového mechúra a v
prevencii primárnych alebo recidivujúcich papilárnych nádorov v štádiu Ta
a/alebo T1, alebo v oboch štádiách po transuretrárnej resekcii (TUR) alebo
pri ich kombinácii bez ohľadu na predchádzajúcu intravezikálnu liečbu.

ImmuCyst® nie je indikovaný ako imunizačný prípravok na prevenciu
tuberkulózy.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Intravezikálna terapia močového mechúra sa má začať 7 až 14 dní po biopsii
alebo TUR a pozostáva z indukčnej a udržiavacej terapie.

Dávkovacia schéma indukčnej terapie pozostáva z jednej intravezikálnej
instilácie lieku ImmuCyst® do močového mechúra raz do týždňa po dobu 6
týždňov. Po 6 týždňovej prestávke sa podáva jedna intravezikálna dávka do
močového mechúra raz týždenne po dobu 1 až 3 týždňov.

Na základe klinických štúdií s liekom ImmuCyst® sa po indukcii doporučuje
udržiavacia terapia. Táto udržiavacia terapia pozostáva z jednej dávky
podávanej raz týždenne po dobu 1 až 3 týždňov v čase 6, 12, 18, 24, 30 a 36
mesiacov po začiatku indukčnej liečby.

Jedna dávka lieku ImmuCyst( spočíva v intravezikálnej instilácii 81 mg
(suchá hmotnosť) BCG. Táto dávka sa pripravuje rozpustením obsahu injekčnej
liekovky obsahujúcej 81 mg lyofilizovaného BCG s obsahom injekčnej
liekovky s rozpúšťadlom. Injekčná liekovka s rozpusteným BCG je rozriedená
do 50 ml sterilného fyziologického roztoku bez konzervačných látok, získame
tak celkovo 53 ml instilačného roztoku.

Uretrálny katéter zavedieme do močového mechúra za aseptických podmienok,
mechúr vyprázdnime a následne pomaly instilujeme 53 ml suspenzie lieku
ImmuCyst(, potom katéter odstránime.

Pacient zadržiava suspenziu pokiaľ to je možné, najviac však dve hodiny.
Prvých 15 minút po instilácii by mal pacient ležať na bruchu. Potom sa môže
postaviť. Počas prvých dvoch hodín po instilácii by všetci pacienti mali
z hygienických dôvodov močiť posediačky. Pokiaľ to nie je zo zdravotných
dôvodov kontraindikované, pacienti by mali počas prvých hodín po aplikácii
BCG zvýšiť príjem tekutín, aby sa zabezpečilo preplachovanie močového
mechúra.

Deti:
Bezpečnosť a účinnosť lieku ImmuCyst® pri terapii superficiálnych nádorov
močového mechúra u pediatrických pacientov neboli stanovené. Preto sa
ImmuCyst® nemá aplikovať pediatrickým pacientom.

4.3. Kontraindikácie
Vzhľadom k riziku diseminovanej infekcie BCG by ImmuCyst® nemal byť
aplikovaný pacientom so zníženou imunitou alebo osobám s vrodenou alebo
získanou imunodeficienciou, či už pri ochoreniach zasahujúcich imunitný
systém (napr. pri AIDS, leukémii, lymfómoch), pri protinádorovej terapii
(napr. cytotoxickými liekmi, ožarovaním), alebo pri imunosupresívnej
terapii (napr. kortiksteroidmi).

ImmuCyst® sa nemá podávať osobám s aktívnou tuberkulózou. Pred začiatkom
terapie liekom ImmuCyst® má byť aktívna tuberkulóza vylúčená. V prípadoch,
že PPD status nie je známy, je potrebné vykonať Mantouxov test
[tuberkulínový purifikovaný proteínový derivát (PPD)].

Pri súčasnom výskyte horúčkového ochorenia, infekcie močových ciest alebo
výraznej hematúrie je potrebné terapiu odložiť až do vyliečenia týchto
ochorení.

ImmuCyst® sa môže aplikovať najskôr 7 až 14 dní po biopsii, TUR alebo
traumatickej katetrizácii.

ImmuCyst® je kontraindikovaný u pacientov s príznakmi systémovej BCG
reakcie a u pacientov, u ktorých sa táto reakcia vyskytla v anamnéze.

4.4. Špeciálne upozornenia
Obsahuje živé oslabené mykobaktérie. Zaobchádzajte s ním ako s infekčným
materiálom.

ImmuCyst® obsahuje živé mykobaktérie a pri zaobchádzaní s týmto liekom je
potrebné používať aseptické techniky. BCG infekcie boli pozorované
u zdravotníckych pracovníkov, ktorí sa podieľali na príprave BCG pre
aplikáciu. Pri manipulácii a riedení lieku ImmuCyst® je potrebná zvýšená
opatrnosť, aby neprišlo poraneniu ihlou.

Nozokomiálne infekcie boli hlásené u imunosupresívnych pacientov, ktorí
dostávali parenterálne lieky pripravované v rovnakých priestoroch ako BCG.

U pacientov, ktorým bolo BCG aplikované intravezikálne boli pozorované
závažné infekcie vrátane infekcií spôsobujúcich smrť v dôsledku
diseminovanej BCG. Dávajte pri aplikácii pozor, aby neprichádzalo
k poraneniu a/alebo zavlečeniu kontaminácie do močových ciest. Pri
traumatickej katetrizácii je potrebné terapiu prerušiť a
ImmuCyst® aplikovať až po uplynutí 7 až 14 dní. Následná terapia by mala
pokračovať podľa pôvodnej schémy, ako keby nebolo prišlo k žiadnemu
prerušeniu.

ImmuCyst® sa má podávať s opatrnosťou u osôb s rizikom HIV infekcie.

Upozornenie: zátka injekčnej liekovky, v ktorej je liek dodávaný, obsahuje
prírodný kaučuk, ktorý môže vyvolať alergické reakcie.

ImmuCyst® sa neodopúča v profylaktickej liečbe po TUR papilárnych tumorov
štádia TaG1, pokiaľ sa nepredpokladá vysoké riziko recidívujúcich nádorov.

U pacientov s malou kapacitou močového mechúra je pri rozhodovaní o liečbe
liekom ImmuCyst® potrebné zvážiť zvýšené riziko kontraktúry močového
mechúra.

Po intravezikálnej instilácii BCG boli popísané BCG infekcie aneuryziem
a protetických pomôcok (vrátane arteriálnych implantátov, kardiologických
pomôcok a umelých kĺbov). Riziko ektopických BCG infekcií nebolo stanovené,
považuje sa však za veľmi malé. Je potrebné starostlivo zvážiť prínosy BCG
terapie vzhľadom k možnosti ektopickej BCG infekcie u pacientov
s arteriálnymi aneuryzmami alebo protetickými pomôckami akéhokoľvek druhu.

Ak vznikne bakteriálna infekcia močových ciest (IMC) počas liečby liekom
ImmuCyst(, instilácie treba prerušiť až do úplného vyliečenia bakteriálnej
IMC z dvoch dôvodov: kombinácia IMC a BCG indukovanej cystitídy môže viesť
k ťažším vedľajším účinkom v oblasti genitourinárneho traktu a (2) BCG
baktérie sú citlivé na široké spektrum antibiotík, podávanie
antimikrobiálnych látok môže preto znížiť účinnosť lieku ImmuCyst(. Podobne
aj u pacientov absolvujúcich antimikrobiálnu liečbu pre iné infekcie treba
zhodnotiť, či táto liečba neznižuje účinnosť lieku ImmuCyst(.

Intravezikálna liečba liekom ImmuCyst( môže indukovať senzitivitu na
tuberkulín - purifikovaný proteínový derivát (PPD), čo môže v budúcnosti
komplikovať interpretáciu kožných reakcií na PPD v diagnostike suspektných
mykobakteriálnych infekcií. Vhodné je preto určenie pacientovej reaktivity
na PPD pred podaním lieku ImmuCyst(.

Po intradermálnej aplikácii BCG vakcíny v prevencii tuberkulózy boli vo
veľmi zriedkavých prípadoch popísané akútne alergické reakcie. Možnosť ich
výskytu je však potrebné brať do úvahy aj pri aplikácii ImmuCyst® do
močového mechúra.

Systémová BCG reakcia je granulomatózne ochorenie, ktoré sa vzácne môže
vyskytnúť (taktiež zriedkavo) po kontakte s BCG. Keďže izolácia BCG
organizmov z postihnutých orgánov je obyčajne komplikovaná, často nie je
jasné, do akej miery je takáto reakcia spôsobená infekčným procesom a do
akej miery hypersenzitívnou zápalovou reakciou. Preto sa v týchto prípadoch
používa výraz „systémová BCG reakcia“. Na základe predchádzajúcich
klinických skúseností s intravezikálnou BCG, „systémová BCG reakcia“ môže
byť definovaná ako prítomnosť ktoréhokoľvek z nasledujúcich príznakov, ak
pre tieto príznaky neexistuje iné etiologické zdôvodnenie: horúčka ? 39,5oC
po dobu ? 12 hodín; horúčka ? 38,5oC po dobu ? 48 hodín; pneumonitis;
hepatitída; iné orgánové dysfunkcie mimo urogenitálneho traktu s príznakmi
granulomatózneho zápalu pri biopsii; alebo klasické symptómy sepsy vrátane
zlyhania obehového systému, akútnych respiračných problémov
a disseminovanej intravaskulárnej koagulácie. Aj keď výskyt systémových BCG
reakcií je zriedkavý, pravdepodobnosť jeho výskytu je oveľa vyššia, ak bol
ImmuCyst® podaný v priebehu jedného týždňa po biopsii, TUR alebo
traumatickej katetrizácii močového mechúra (sprevádzanej hematúriou). Vo
veľmi zriedkavých prípadoch bola pri systémovej BCG reakcii spojenej
s aplikáciou BCG popísaná aj smrť pacienta.

Po každej instilácii do močového mechúra majú byť pacienti sledovaní, či sa
u nich nevyskytnú symptómy a príznaky toxicity. Ak sa u pacienta vyvinie
perzistujúca horúčka alebo akútne horúčnaté ochorenie, ktoré môže súvisieť
s BCG infekciou, je potrebné ukončiť instilácie BCG, pacient musí byť
okamžite vyšetrený a musí byť u neho nasadená liečba infekcie BCG.
Doporučuje sa tiež konzílium so špecialistom na infekčné ochorenia.

Informácie pre pacienta
ImmuCyst® je potrebné zadržiavať v močovom mechúri čo najdlhšie až do doby
dvoch hodín; potom je potrebné mechúr vyprázdniť. Aby sa zabránilo prenosu
BCG na iné osoby, po dobu 6 hodín po aplikácii by pacienti mali močiť
posediačky, aby sa zamedzilo rozstrekovaniu moču. Moč vyprodukovaný počas
týchto 6 hodín je potrebné dezinfikovať pridaním rovnakého objemu
dezinfekčného prostriedku pre domácnosti, ktorý sa nechá pôsobiť 15 minút
a až potom sa môže spláchnuť. Pokiaľ to nie je kontraindikované zo
zdravotných dôvodov, pacienti by počas niekoľkých hodín po aplikácii lieku
ImmuCyst® mali zvýšiť príjem tekutín, aby „prepláchli“ močový mechúr. Pri
prvom močení po aplikácii lieku môžu pacienti pociťovať pálenie.

Keďže liek ImmuCyst® obsahuje živé mykobaktérie, vylučovaný moč môže tiež
obsahovať živé baktérie. Pacienti by mali byť poučení o dodržiavaní
príslušných hygienických zásad, aby chránili pred infekciou svojich
rodinných príslušníkov a iné osoby, s ktorými sú v úzkom styku.

Pri liečbe sa menej často vyskytujú príznaky ako horúčka, triaška,
nevoľnosť, symptómy podobné chrípke, zvýšená únava alebo urologické
symptómy (napr. pálenie alebo bolesti pri močení). Pacienti by o takýchto
príznakoch mali informovať lekára hlavne vtedy, ak pretrvávajú dlhšie ako
48 hodín, alebo ak by sa ich intenzita postupne zvyšovala. Pacienti by
lekára mali informovať aj o výskyte hociktorého z nasledujúcich symptómov:
zhoršovanie sa urologických príznakov (nutkanie na močenie, zvýšená
frekvencia močenia, krv v moči), bolesti v kĺboch, problémy s očami (ako
napr. bolesť, podráždenie, sčervenanie), kašeľ, kožná vyrážka, žltačka,
nutkanie na zvracanie alebo zvracanie.

4.5. Liekové a iné interakcie
Kombinácia liekov obsahujúcich látky tlmiace kostnú dreň a/alebo
imunosupresíva a/alebo ožarovanie môžu ovplyvniť odpoveď na ImmuCyst( alebo
zvýšiť riziko diseminovanej BCG reakcie. Antimikrobiálna terapia alebo iná
infekcia možu interferovať s účinnosťou lieku ImmuCyst®.

U pacientov, u ktorých môže byť v budúcnosti nevyhnutná imunosupresívna
liečba (napr. pacienti čakajúci na transplantáciu, s myastenia gravis), je
potrebné starostlivo zvažovať nasadenie liečby liekom ImmuCyst®.
Nie sú údaje, ktoré by naznačovali, že lokálne zápaly močových ciest pri
intravezikálnom podaní BCG sú vyvolané mykobakteriálnou infekciou.
Antituberkulózne liečivá ( napr. izoniazid) na nemôžu použiť profylakticky,
aby chránili pred lokálnymi iritačnými vedľajšimi účinkami lieku ImmuCyst®.


4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Štúdie na zvieratách s liekom ImmuCyst( sa neuskutočnili. Nie je tiež
známe, či ImmuCyst( môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní tehotným
ženám alebo môže ovplyvniť reprodukčnú schopnosť. ImmuCyst( sa má podávať
tehotnej žene len v nevyhnutnom prípade. Ženy by mali byť varované pred
otehotnením počas terapie.

Nie je známe, či je ImmuCyst® vylučovaný v materskom mlieku. Keďže sa však
v materskom mlieku vylučujú mnohé lieky a ImmuCyst® môže zároveň vyvolať
závažné vedľajšie reakcie u dojčiat, doporučuje sa prerušiť dojčenie
u matiek, ktorých stav vyžaduje liečbu liekom ImmuCyst(.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú žiadne dôkazy, že by bola znížená schopnosť riadiť motorové vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky
Intravezikálne podanie lieku ImmuCyst( spôsobuje zápalovú odpoveď v močovom
mechúri a často býva sprevádzané prechodnou horúčkou, hematúriou, častým
močením a dyzúriou. Takéto reakcie možno do istej miery považovať za
žiaduce reakcie vyvolané BCG, ale pacientov treba pozorne sledovať.
Približne 50 % pacientov liečených liekom ImmuCyst® pociťuje príznaky
podráždenia močového mechúra, ktoré sa obyčajne objavujú 4-6 hodín po
instilácii a pretrvávajú 24-72 hodín. Dráždivé vedľajšie účinky sa obyčajne
objavujú po tretej instilácii a pri ďalších aplikáciách majú tendenciu
zhoršovať sa. Mechanizmus vzniku týchto dráždivých vedľajších účinkov nebol
študovaný, najpravdepodobnejšie však súvisí s imunologickými mechanizmami.
Nie sú žiadne dôkazy o tom, že by bolo možné tieto dráždivé príznaky
odstrániť alebo zmierniť znížením dávky lieku alebo antituberkulóznou
terapiou.

Vedľajšie reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených liekom
ImmuCyst® v klinických škúškach SWOG 8216 a SWOG 8507 v USA, sú uvedené
v tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1 SWOG ŠTÚDIA 8216 VEDĽAJŠIE REAKCIE (n = 127)

|Vedľajšia reakcia|Percento |Vedľajšia reakcia|Percento |
| |pacientov | |pacientov |
| |celkove (stupeň ?| |celkove (stupeň ?|
| |3) | |3) |
|Dyzúria |52% (4%) |Nausea /zvracanie|16% (0%) |
|Časté močenie | 40% (2%) |Anorexia |11% (0%) |
|Nevoľnosť |40% (2%) |Obličková |10% (2%) |
| | |toxicita (NOS) | |
|Hematúria |39% (7%) |Bolesti genitálií|10% (0%) |
|Horúčka |38% (3%) |Arthralgia |7% (1%) |
| | |/myalgia | |
|Triaška |34% (3%) |Inkontinencia |6% (0%) |
| | |moču | |
|Cystitída |29% (0%) |Kŕče/bolesti |6% (0%) |
|Anémia |21% (0%) |Hnačka |6% (0%) |
|Infekcie močového|18% (1%) |Stiahnutie |5% (0%) |
|traktu | |močového mechúra | |
|Nútenie na moč |18% (0%) |Leukopénia |5% (0%) |

U menej ako 5% pacientov boli pozorované tieto vedľajšie reakcie:
koagulopatia, bolesti brucha, pečeňové poruchy, systémová infekcia,
infekcia pľúc, kardiálne problémy (neklasifikované), bolesti hlavy, kožná
vyrážka, zbytky tkaniva v moči, lokálna infekcia, zápcha, závrať, únava,
trombocytopénia a pichanie v boku.





Tabuľka 2 SWOG ŠTÚDIA 8507 VEDĽAJŠIE REAKCIE

| |Percento pacientov |
| | |
|Vedľajšia reakcia | |
| |Indukčná terapia (n | Udržiavacia |
| |=589) |terapia |
| | |(n = 248) |
| |celkove (stupeň ? 3) |celkove (stupeň ? 3) |
|Dizúria |27% (2%) |48% (1%) |
|Hematúria |19% (4%) |29% (7%) |
|Horúčka |17% (0%) |31% (3%) |
|Nevoľnosť |17% (1%) |25% (2%) |
|Časté močenie |14% (2%) |35% (1%) |
|Triaška |14% (1%) |32% (2%) |
|Nutkanie na moč |4% (0%) |12% (3%) |
|Anorexia |3% (0%) |8% (0%) |
|Nausea /zvracanie |3% (0%) |5% (1%) |
|Kŕče/bolesti |1% (0%) |6% (1%) |
|Infekcia močových ciest|1% (0%) |5% (0%) |
|Cystitída |0% (0%) |29% (0%) |
|Bolesti v oblasti |0% (0%) |10% (0%) |
|genitálií | | |

U menej ako 5% pacientov boli pozorované tieto vedľajšie reakcie: anémia,
athralgia/myalgia, inkontinencia moču, hnačka, leukopénia, bolesti brucha,
pečeňové poruchy, systémová infekcia, pľúcna infekcia, bolesti hlavy,
obličková toxicita, kontrahovaný močový mechúr, koagulpatia,bolesť brucha,
kardiálne problémy (neklasifikované) a kožná vyrážka.

Pri intravezikálnom podaní BCG boli v zriedkavých prípadoch pozorované
symptomatická granulomatózna prostatitída, epidydimo-orchititída,
obštrukcia močovodu a obličkový absces.

Po intravezikálnom podamí BCG boli pozorované aj očné symptómy (vrátane
uveitídy, konjunktivitídy, iritídy, keratitídy, groanulomatóznej
choreoretinitídy), a to buď samostatne alebo v kombinácii s kĺbovými
symptómami (artritídou alebo arthralgiou), urinárnymi symptómami a/alebo
kožnou vyrážkou. Riziko týchto reakcií sa zdá byť zvýšené u pacientov
pozitívnych na HLA-B27.

Kožná vyrážka, arthralgie a migrujúca artritída sa vyskytujú zriedkavo
a môžu to byť alergické reakcie.

Aj keď menej často, boli po intravezikálnom podaní BCG popísané závažné
infekčné komplikácie. Najvážnejšou infekčnou komplikáciou po BCG je
diseminovaná sepsa, ktorá je veľmi vzácne asociovaná aj s mortalitou. Okrem
toho u pacientov, ktorým bola aplikovaná intravezikálne BCG, boli popísané
BCG infekcie očí, pľúc, pečene, kostí, kostnej drene, obličiek,
regionálnych lymfatických uzlín, peritonea a prostaty. V niektorých
prípadoch boli infekcie urogenitálnych ciest u mužov
(orchitis/epididymitis) rezistentné k antituberkulóznej terapii viacerými
liekmi, takže museli byť riešené orchiektómiou.

Liečba nežiaducich účinkov
V tabuľke 3 je sumarizovaná odporúčaná liečba vedľajších reakcií.

Ak sa u pacienta vyvinie pretrvávajúca horúčka alebo ak má akútne febrilné
ochorenie zodpovedajúce BCG infekcii, je potrebné ukončiť BCG instilácie a
pacient by mal byť okamžite vyšetrený a liečený na BCG infekciu. Prípad má
byť tiež konzultovaný so špecialistom na infekčné ochorenia/./ Okamžite je
potrebné začať liečbu dvomi alebo viacerými antimykobakteriálnymi látkami,
zatiaľ čo bude urobené diagnostické vyšetrenie, vrátane kultivácie.
Negatívny výsledok kultivácií ešte nevylučuje infekciu. Antimykobakteriálna
terapia obyčajne zahŕňa izoniazid (INH), rifampin a ethambutol.
V prítomnosti systémovej BCG reakcie bol pozorovaný pozitívny účinok pri
pridaní kortikosteroidov s krátkodobým účinkom (napr. prednizolonu) ako
u piatich pacientov, tak aj na zvieracích modeloch. Táto terapia by sa mala
zvážiť. ImmuCyst® je citlivý k najbežnejším antituberkulóznym liekom
(izoniazid, rifampín a ethambutol). ImmuCyst® nie je citlivý
k pyrazinamidu.

Akútne lokalizované dráždivé vedľajšie účinky lieku ImmuCyst® môžu byť
sprevádzané systémovými prejavmi, ktoré sa zhodujú so „syndrómom podobným
chrípke“. Systémové vedľajšie účinky v trvaní 1-2 dni, ako napríklad
nevoľnosť, horúčky a triaška, sú často odrazom hypersenzitívnej reakcie. Ak
však symptómy ako horúčka ? 38,5oC, alebo akútny lokalizovaný zápal ako
epidymitída, prostatitída alebo orchitída trvajú dlhšie ako 48 hodín,
poukazujú na prítomnosť aktívnej infekcie a je potrebné vyšetrenie zamerané
na závažné infekčné komplikácie.

Tabuľka 3: Odporúčaná liečba vedľajších reakcií spojených s liekom
ImmuCyst(
|Symptóm, príznak alebo syndróm |Liečba |
|(1) iritačné príznaky s trvaním ( |symptomatická liečba napr. |
|48 hodín |pyridinium, propanthelin bromid, |
| |oxybutinin chlorid, acetaminophen (|
| |paracetamol) |
|(2) iritačné príznaky s trvaním ( |symptomatická liečba, odloženie |
|48 hodín |ďalšej instilácie ImmuCyst( až do |
| |úplného vyliečenia. Ak k nemu |
| |nedošlo do 1 týždňa, zahájte liečbu|
| |isoniazidom (INH) 300 mg denne po |
| |dobu 15 dní |
|(3) sprievodná bakteriálna IMC |odloženie ďalšej instilácie |
| |ImmuCyst( až do ukončenia |
| |antimikrobiálnej liečby |
| |a negatívnej kultivácie moču |
|(4) iné vedľajšie účinky v |prerušenie podávania ImmuCyst( |
|urogenitálnom trakte: symptomatická|podávať isoniazid (INH) 300 mg |
|granulomatózna prostatitída, |denne a rifampicín 600 mg denne |
|epididymo-orchitída, obštrukcia |počas 3-6 mesiacov |
|ureterov alebo renálny absces | |
|(5) horúčka ( 38,5°C v trvaní ( 48 |symptomatická liečba – |
|hodín |acetaminophen (paracetamol) |
|(6) kožná vyrážka, artralgia, |antihistaminiká alebo nesteroidné |
|migrujúca artritída |antiflogistiká, pri neúčinnosti |
| |prerušenie podávania ImmuCyst( |
| |a liečba INH 300 mg denne počas 3 |
| |mesiacov |
|(7) systémová BCG reakcia |prerušenie podávania ImmuCyst( |
|(ako je definované v časti |konzultácia pneumológa, podávanie |
|„Špeciálne upozornenia“) bez |3-kombinácie tuberkulostatík |
|príznakov septického šoku |v trvaní 6 mesiacov |
|(8) systémová BCG reakcia |ako v bode (7), zvážiť krátkodobé |
|(ako je definované v časi |podávanie vysokých dávok |
|„Špeciálne upozornenia“) |systémových kortikosteroidov |
|s príznakmi septického šoku | |
|(9) očné ochorenia |špecifickú liečbu konzultujte |
| |s oftalmológom |

Lekári, zdravotné sestry a farmaceuti by mali oznamovať každý prípad
vedľajšej reakcie vzťahujúcej sa na podanie lieku príslušným zdravotným
orgánom v súlade s miestnymi nariadeniami. Správa by mala obsahovať detaily
o priebehu liečby liekom ImmuCyst®, relevantné informácie z anamnézy
pacienta, symptómy a príznaky vedľajších reakcií, detaily o terapii
nasadenej proti týmto rekaciám a odpoveď pacienta na túto liečbu.

4.9. Predávkovanie
V prípade predávkovania treba pacienta pozorne sledovať a následne liečiť
všetky vedľajšie účinky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunopreparáty, imunomodulačná látka
ATC kód: L03AX03

ImmuCyst( (BCG imunoterapeutikum) je lyofilizovaný preparát vyrobený
z kultúry kmeňa Connaught Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ktorý je
atenuovaným kmeňom živých bovinných tuberkulóznych baktérií Mycobacterium
bovis.

ImmuCyst( je dodávaný v injekčnej liekovke, ktorá obsahuje 81 mg BCG
(hmotnosť sušiny) a 5 hmotnostných (w/v) % glutamátu sodného. Obsah každej
liekovky lieku ImmuCyst( sa rozpustí pribaleným rozpúšťadlom (3ml). Prášok
a rozpúšťadlo neobsahujú konzervačné látky. Jedna dávka pozostáva z jednej
injekčnej liekovky (81mg) rozpusteného lieku zriedeného v 50 ml sterilného
fyziologického roztoku bez konzervačných látok.
Baktérie tuberkulózy sú po rozpustení životaschopné V čase výroby
rozpustený liek obsahuje 6.6 až 19.2 x 10 8 kolóniu formujúcich jednotiek
(CFU) v dávke (1 liekovka) a keď sa použije pred uplynutím času
použiteľnosti vyznačenom na liekovke, počet CFU v dávke nie je menší než
1.8 x 10 8.

Ak sa podáva intravezikálne ako terapia rakoviny, BCG vyvoláva lokálnu
akútnu zápalovú a subakútnu granulomatóznu reakciu s makrofágovou
a leukocytárnou infiltráciou v uroteli a lamina propria steny močového
mechúra. Lokálne zápalové účinky sú spojené s elimináciou alebo redukciou
povrchových nádorových lézií močového mechúra. Presný mechanizmus, ktorý to
spôsobuje je neznámy, ale protinádorový účinok sa zdá byť T-lymfocyty-
dependentný.

Carcinoma in situ (CIS) môže vzniknúť buď samostatne alebo súčasne
s papilárnymi nádormi. CIS môže byť multifokálny a môže byť tiež spojený
s multifokálnymi premalígnymi dysplastickými léziami. Hoci transuretrálna
resekcia (TUR) je primárnou liečbou CIS, často nie je kuratívna, niektoré
lézie môžu byť buď nezistené alebo nezresekované, prípadne oboje. Okrem
toho dokonca aj po kuratívnej TUR je CIS spojený s vysokým výskytom recidív
a recidív lézií vyššieho štádia, vrátane karcinómu s inváziou do svalovej
vrstvy steny močového mechúra (štádium T2 alebo vyššie). Intravezikálne
podanie lieku ImmuCyst( (BCG imunoterapeutikum) sa stalo alternatívou
radikálnej chirurgickej liečby pri CIS, ako aj profylaxii recidív CIS.

Hoci TUR je primárnou liečbou povrchových papilárnych nádorov, tieto nádory
majú tendenciu k recidivovaniu a progresii. Toto platí hlavne pre súčasný
výskyt 2 a viac papilárnych nádorov, keď sa už vyskytla recidíva takýchto
nádorov, alebo keď je prítomný súčasne CIS. Za týchto okolností
ImmuCyst( preukázal signifikantné predĺženie času do recidívy pri
intravezikálnom podávaní po TUR s profylaktickým cieľom.

Klinické štúdie preukázali účinnosť lieku ImmuCyst( u pacientov
s povrchovými nádormi močového mechúra v štádiách CIS, Ta, T1, vrátane 2
multicentrických kontrolovaných randomizovaných štúdií.

V prvej bol ImmuCyst( porovnaný s doxorubicín hydrochloridom (AdriamycinTM)
u pacientov s CIS alebo recidivujúcimi papilárnymi nádormi, alebo ich
kombináciou. ImmuCyst( bol podávaný intravezikálne jeden krát týždenne
počas 6 týždňov, s následnou jednou instiláciou v 3, 6, 12, 18 a 24 mesiaci
po začiatku liečby (celkovo 11 instilácií). Doxorubicín bol podávaný
jedenkrát týždenne počas 5 týždňov s následnými 11 mesačnými instiláciami.
U pacientov s CIS, kompletná odpoveď (t.j. negatívne biopsie a cytológia
moču) za 6 mesiacov od začiatku liečby bola 70% pri ImmuCyst( oproti 34%
pri doxorubicíne (p<0.001). Pravdepodobnosť beznádorového 5-ročného
prežívania (t.j. bez prítomnosti karcinómu mechúra) bola 45% pre
ImmuCyst( a 18% pre doxorubicín (p<0.001, podľa proporcionálneho regresného
modelu rizika). U pacientov s kompletnou odpoveďou bol medián času do
zlyhania liečby 39 mesiacov pri ImmuCyste( versus 5.1 mesiaca pri
doxorubicíne. U pacientov s papilárnymi nádormi (Ta alebo T1) bez CIS bolo
beznádorové 5-ročné prežívanie 37% pri liečbe ImmuCyst( oproti 17% pri
liečbe doxorubicínom (p=0.015 podľa proporcionálneho regresného modelu
rizika).

V druhej multicentrickej kontrolovanej štúdii boli porovnané 2 liečebné
schémy lieku ImmuCyst(. Výber pacientov bol podobný ako pri prvej štúdii.
Samostatný 6-týždňový indukčný cyklus (celkovo 6 instilácií) bol porovnaný
s intenzívnejšou schémou, ktorá pozostávala z: indukčného 6-týždňového
cyklu, po 6-týždňovej prestávke nasledoval ďalší 3-týždňový indukčný
cyklus, potom udržiavacia liečba pozostávajúca z 3 týždňových instilácií za
6 mesiacov od zahájenia liečby a následne každých 6 mesiacov až do 36
mesiacov (celkovo 27 instilácií). Pri porovnaní udržiavacej a samostatnej
indukčnej schémy (t.j. len 6-týždňový úvodný cyklus) sa zistilo, že
u pacientov s CIS 6 mesiacov po zahájení liečby kompletná odpoveď
(definovaná ako neprítomnosť príznakov malignity močového traktu pri oboch
3 a 6 mesiacov po prvej instilácii) bola 87% v skupine s udržiavacou
schémou oproti 73% v skupine s indukčnou schémou (p=0.016). Čas do recidívy
bol signifikantne dlhší v celej skupine pacientov s udržiavacou liečbou
(p<0.0001). V tejto skupine bolo evidentné predĺženie času do recidívy
u pacientov s CIS (p=0.04) aj u pacientov s papilárnymi nádormi bez CIS
(p<0.0001). Definitívne bolo celkové prežívanie signifikantne lepšie
v skupine s udržiavacou liečbou (p=0.04).


5.2. Farmakokinetické vlastnosti
BCG bola podávaná intravezikálne a súčasne perkutánne. Acidorezistentné
baktérie boli zistené v moči. Kultúry a kmene acidorezistentných naopak
bývajú v moči obyčajne negatívne v prípade podozrenia na systémovú BCG
reakciu. Avšak traumatická kateterizácia alebo liečba nasledujúca po
rozsiahlej nádorovej resekcii alebo perforácii mechúra môže viesť
k systémovej BCG reakcii.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V myšacom modeli na skúmanie liečby sytémovej BCG reakcie boli myši pre-
senzitizované podaním jednej dávky BCG intraperitoneálne. Následne bola
podaná druhá dávka intraperitoneálne, aby sa zistila minimálna letálna
dávka po podaní BCG u myší bez liečby. U týchto zvierat sa reakcia
rozvinula veľmi rýchlo a zvieratá neprimerane reagovali na
kortikosteroidy (prednizolon). Tieto pozorovania poukazujú nato, že je tam
prítomná hypersenzitívna zložka systémovej BCG reakcie.

Myšací model poukazuje na to, že podanie prednizolonu k tradičnej
antituberkulóznej terapii
(izoniazid, rifampicín /rifampicín/) v liečbe systémovej BCG reakcie
umožňuje signifikantne dlhšie prežitie v porovaní s liečbou bez
prednizolonu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Prášok:
natrii hydrogenoglutamas

Rozpúštadlo:
natrii chloridum, polysorbatum 80, natrii dihydrogenophosphas monohydricus,
natrii hydrogenophosphas anhydricus, aqua ad iniectabilia

6.2. Inkompatibility
BCG baktérie sú citlivé na široké spektrum antibiotík. Podanie
antimikrobiálnych látok preto môže znížiť účinnosť lieku ImmuCyst(. Liečba
pacietov, ktorý sú liečení antimikrobiálnymi látkami z dôvodu infekcie by
sa mala posúdiť, pretože táto liečba môže znížiť účinnosť lieku ImmuCyst(.

6.3. Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti je 24 mesiacov.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte v chladničke pri teplote od 2°C do 8°C.
Nepoužívajte po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.

Nikdy nevystavujte ImmuCyst( (lyofilizát) slnečnému svetlu, či už priamemu
alebo nepriamemu. Vystavenie umelému osvetleniu obmedzte na minimum.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu
ImmuCyst( je dodávaný v 5ml injekčnej liekovke z hnedého skla typu I.,
uzatvorenej šedou pryžovou zátkou, hliníkovou pertľou a modrým ochranným
krytom z plastickej látky.

Priložené rozpúšťadlo je dodávané v 5ml injekčnej liekovke z bezfarebného
skla typu I., zatvorenej šedou pryžovou zátkou, hliníkovou pertľou
a bielym ochranným krytom z plastickej látky.

Upozornenie: zátka injekčnej liekovky môže obsahovať prírodný kaučuk, ktorý
môže vyvolať alergickú reakciu.

Veľkosť balenia:
1 x 81 mg prášok, injekčná liekovka + 3 ml rozpúšťadlo, injekčná
liekovka

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Príprava suspenzie ImmuCyst® by mala prebiehať za dodržiavania zásad
sterilnej práce. Aby sa vylúčila možnosť kontaminácie, parenterálne liečivá
by sa nemali pripravovať v priestoroch, kde bola pripravovaná BCG. Pre
prípravu suspenzie ImmuCyst® sa preto odporúča oddelený priestor. So
všetkým zariadením, spotrebným materiálom a nádobkami, ktoré prišli do
kontaktu s liekom ImmuCyst® sa musí zaobchádzať ako s nebezpečným
biologickým materiálom (biohazard) a musia byť zodpovedajúcim spôsobom aj
likvidované. Osoba zodpovedná za miešanie prípravku musí nosiť rukavice,
mať ochranné okuliare, masku a ochranný plášť, aby sa zabránilo inhalácii
BCG organizmov a neúmyselnej expozícii poranenej pokožky BCG organizmami.

S liekom ImmuCyst® nesmú manipulovať osoby s imunitnou nedostatočnosťou.

ImmuCyst® sa má rozpušťať iba s rozpúšťadlom dodávaným výrobcom.

Neodstraňujte zátky z injekčných liekoviek.

Použite sterilný kúsok vaty namočenej do vhodného antiseptika na
dezinfekciu povrchu gumových zátok lieku ImmuCyst(.

Použite 5 ml sterilnú striekačku a ihlu, do striekačky natiahnite taký
objem vzduchu, ktorý sa rovná objemu rozpúšťadla v injekčnej liekovke.
Prepichnite sterilnou striekačkou stred gumovej zátky na liekovke
obsahujúcej rozpúšťadlo, obráťte liekovku nahor a pomaly do nej vstreknite
vzduch zo striekačky. Hrot ihly nechajte ponorený a natiahnite 3 ml
rozpúšťadla do striekačky. Pridržte si piest striekačky a vytiahnite ihlu
z liekovky.

Tou istou striekačkou a ihlou prepichnite zátku na liekovke s lyofilizátom.
Držte túto liekovku kolmo a potiahnite piest striekačky späť, aby sa
vytvorilo mierna vákuum v injekčnej liekovke. Uvolnite piest a nechajte
vákuum nasať rozpúšťadlo zo striekačky do liekovky s práškom. Keď sa všetko
rozpúšťadlo vstrebe v lyofilizáte, vytiahnite ihlu a striekačku.

Mierne pretrepávajte injekčnú liekovku až do vzniku jemnej rovnomernej
suspenzie. Obsah sa nesmie speniť, aby bolo možné odoberať príslušnú dávku.
Naberte celý objem nariedenej suspenzie do jednej 5 ml striekačky. Kým
vytiahnete striekačku zo zátky, postavte liekovku do zvislej polohy.

Ďalej rozrieďte rozpustený liek z injekčnej liekovky (1 dávka) v 50 ml
sterilného fyziologického roztoku bez konzervačných látok, získate
konečných 53 ml na intravezikálnu instiláciu.

Liek treba použiť ihneď po rozpustení. Prípadné nevyhnutné zdržanie medzi
rozpustením a podaním lieku nesmie presiahnuť dobu 2 hodín. Nepoužívajte
rozpustený prípravok, ktorý javí známky zrážania alebo zhlukovania, ktoré
nemožno odstrániť jemným pretrepávaním.

Nikdy nevystavujte rozpustený liek slnečnému svetlu, či už priamemu alebo
nepriamemu. Vystavenie umelému osvetleniu obmedzte na minimum.


Inštrukcie pre likvidáciu lieku

Po ukončení terapie je potrebné okamžite odstrániť nepoužitý zbytok lieku,
obaly a všetky materiály a náčinia použité pri instilácii (striekačky,
katétre) do nádoby vyhradenej pre nebezpečný biologický odpad. Pri
likvidácii týchto materiálov je nutné dodržiavať všetky miestne predpisy
týkajúce sa likvidácie nebezpečného biologického odpadu.

Moč vylúčený počas prvých 6 hodín po instilácii lieku ImmuCyst® je potrebné
dezifikovať pomocou rovnakého objemu 5 % roztoku chlórnanu (neriedený
dezinfekčný prípravok pre domácnosť). Pred spláchnutím je potrebné nechať
dezinfekčný roztok pôsobiť 15 minút.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Sanofi Pasteur
2 avenue Pont Pasteur
69007 Lyon
Francúzsko


8. Registračné číslo
59/0863/92-C/S

9. Dátum registrácie/ Dátum predĺženia registrácie
30.12.1992/


10. Dátum poslednej revízie textu
August 2007