Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev.č.: 2009/00383,
2009/00384

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabin ratiopharm® 200 mg
Gemcitabin ratiopharm® 1 g
Prášok na infúzny roztok
gemcitabín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabin ratiopharm® a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabin ratiopharm®
3. Ako používať Gemcitabin ratiopharm®
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabin ratiopharm®
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Gemcitabin ratiopharm® A NA ČO SA POUŽÍVA


Gemcitabin ratiopharm® patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú
„cytotoxické látky“. Tieto lieky ničia bunky, ktoré sa delia, vrátane
rakovinových buniek.

Gemcitabin ratiopharm® sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii
s inými liekmi proti rakovine, v závisovti od typu rakoviny. Gemcitabin
ratiopharm® sa používa na liečbu nasledovných typov rakoviny:
- nemalobunkovej rakoviny pľúc, samostatne alebo v kombinácii
s cisplatinou.
- rakoviny podžalúdkovej žľazy (pankreasu).
- rakoviny prsníka v kombinácii s paklitaxelom.
- rakoviny vaječníkov v kombinácii s karboplatinou.
- rakoviny močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.





2. SKÔR AKO POUŽIJETE Gemcitabin ratiopharm®





Nepoužívajte Gemcitabin ratiopharm®


keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Gemcitabinu ratiopharm®.

- keď dojčíte.


Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu ratiopharm®


Pred prvým podaním infúzie Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie správnej
funkcie obličiek a pečene. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi
a skontrolujú, či máte dostatočný počet krviniek na to, aby Vám mohol byť
podaný Gemcitabinu ratiopharm®. V závislosti od Vášho stavu a pri príliš
nízkych hodnotách počtu krviniek sa môže lekár rozhodnúť dávku zmeniť alebo
liečbu odložiť na neskôr. Pravidelne Vám budú odoberať vzorky krvi na
kontrolu funkcie obličiek a pečene.




Prosím, oznámte Vášmu lekárovi:
- keď máte alebo ste prednedávnom mali ochorenie pečene, srdca alebo
ciev.
- keď ste prednedávnom podstúpili alebo práve podstupujete
rádioterapiu (ožarovanie).
- keď ste sa boli dať v poslednej dobe zaočkovať.
- keď sa u Vás objavili problémy s dýchaním alebo sa cítite príliš slabý
a ste veľmi bledý (môžu to byť príznaky zlyhania obličiek).

Mužom sa odporúča, aby počas liečby a 6 mesiacov po liečbe Gemcitabinom
ratiopharm® nesplodili dieťa. Ak chcete mať dieťa počas liečby alebo
v priebehu 6 mesiacov po liečbe, požiadajte o radu Vášho lekára alebo
lekárnika. Pred začatím liečby môžete vyhľadať poradenstvo o uchovaní
Vašich spermií.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Tehotenstvo a dojčenie


/Tehotenstvo/

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, povedzte to Vášmu lekárovi.
Užívaniu Gemcitabinu ratiopharm® počas tehotenstva sa treba vyhnúť. Lekár
s Vami prediskutuje možné riziko spojené s užívaním Gemcitabinu
ratiopharm® počas tehotenstva.

/Dojčenie/
Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom ratiopharm® musíte dojčenie prerušiť.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Gemcitabin ratiopharm® môže spôsobiť ospalosť, najmä ak sa užíval s
alkoholom. Pokiaľ si nebudete istý, že Vás liečba Gemcitabinom
ratiopharm® neuspáva, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu ratiopharm®
Gemcitabin ratiopharm® obsahuje v každej 200 mg injekčnej liekovke 3,5 mg
(< 1 mmol) sodíka a v každej 1 000 mg injekčnej liekovke 17,5 mg (< 1 mmol)
sodíka. Túto informáciu treba brať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s
kontrolovaným príjmom sodíka.




3. AKO POUŽÍVAŤ Gemcitabin ratiopharm®


Zvyčajná dávka Gemcitabinu ratiopharm® je 1 000 – 1 250 mg na každý meter
štvorcový povrchu Vášho tela. Na výpočet povrchu Vášho tela Vám zmerajú
Vašu výšku a hmotnosť. Na základe tejto vypočítanej hodnoty lekár stanoví
vhodnú dávku. Úprava dávky alebo odloženie liečby na neskôr závisí od počtu
krviniek a Vášho celkového stavu.

Frekvencia (častosť) podávania infúzie Gemcitabinu ratiopharm® závisí od
typu rakoviny na ktorú sa liečite.

Skôr ako Vám podajú infúziu Gemcitabinu ratiopharm®, lekárnik v nemocnici
alebo lekár rozpustia prášok Gemcitabinu ratiopharm®.

Gemcitabin ratiopharm® dostanete vždy ako infúziu do žily. Infúzia bude
trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.





4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin ratiopharm® môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie výskytu pozorovaných nežiaducich účinkov sa určili nasledovne:
- veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10.
- časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100.
- menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000.
- zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000.
- veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000.
- neznáme: frekvencia sa nedá určiť z dostupných údajov.

Ak sa vyskytnú niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov, oznámte to
ihneď svojmu lekárovi:

Horúčka alebo infekcia (časté): ak máte telesnú teplotu 38 oC alebo
vyššiu, potíte sa alebo máte iné príznaky infekcie (pretože môžete mať
menej bielych krviniek ako je norma, čo je veľmi časté).


Nepravidelná činnosť srdca (arytmia) (neznáma frekvencia).

- Bolesť, sčervenanie, opuch alebo vriedky v ústach (časté).
- Alergické reakcie: ak sa u Vás rozvinú kožné vyrážky (veľmi
časté)/svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté).
- Únava, pocit na omdletie, rýchlo sa zadýchate alebo vyzeráte veľmi
bledý (keďže máte menej hemoglobínu ako normálne, čo je veľmi časté).
- Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, neočakávané podliatiny
(keďže máte menej krvných doštičiek ako normálne, čo je veľmi časté).
- Ťažkosti s dýchaním (je veľmi časté, že čoskoro po infúzii Gemcitabínu
ratiopharm® máte mierne problémy s dýchaním , ktoré však čoskoro
prejdú, avšak menej často alebo zriedkavo tu môžu závažnejšie problémy
s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu ratiopharm® môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia).
Nízky počet bielych krviniek.
Nízky počet krvných doštičiek.
Ťažkosti s dýchaním.
Vracanie.
Nevoľnosť.
Vyrážka, alergická vyrážka na koži, časté svrbenie.
Vypadávanie vlasov.
Problémy s pečeňou: našli sa v dôsledku výsledkov krvných testov mimo
normy.
Krv v moči.
Výsledky testov moču mimo normy: bielkoviny v moči.
Príznaky chrípky vrátane horúčky.
Edém (opuch členkov, prstov, nôh, tváre).

Časté vedľajšie účinky
Horúčka spojená s nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia).
Anorexia (nechuť do jedla).
Bolesť hlavy.
Nespavosť.
Ospalosť.
Kašeľ.
Nádcha.
Zápcha.
Hnačka.
Bolesť, sčervenanie, opuch alebo vriedky v ústach.
Svrbenie.
Potenie.
Bolesť svalov.
Bolesť chrbta.
Horúčka.
Slabosť.
Triaška.

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzdušných vačkov v pľúcach).
Kŕče dýchacích ciest (pískanie).
Röntgen hrudníka mimo normy (zjazvenie pľúc).

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový záchvat (infarkt myokardu).
Nízky tlak krvi.
Olupovanie kože, vznik vredov alebo pľuzgierov.
Reakcie v mieste podania.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšenie počtu krvných doštičiek.
Anafylaktická reakcia (závažná precitlivenosť/alergické reakcie).
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov na koži.

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou
Nepravidelná činnosť srdca (arytmia).
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ťažký zápal pľúc, ktorý spôsobuje
zlyhanie dýchania).
Návrat reakcie z ožiarenia (vyrážka, ktorá sa prejavuje ako ťažké spálenie
slnkom), ktorý sa môže objaviť na koži po predchádzajúcom vystavení
rádioterapii.
Tekutina v pľúcach.
Radiačná toxicita (toxicita z ožarovania) – zjazvenie vzdušných vačkov v
pľúcach, ktoré je spojené s rádioterapiou.
Ischemická kolitída (zápal sliznice hrubého čreva, ktorý je spôsobený
zníženým prísunom krvi).
Zlyhanie srdca.
Zlyhanie obličiek.
Gangréna (odumretie tkaniva) prstov na rukách a nohách.
Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene.
Mozgová príhoda.

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo stavov. Ak
začnete pociťovať ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, ihneď to oznámte
svojmu lekárovi.

Ak sa obávate akéhokoľvek vedľajšieho účinku, opýtajte sa na to svojho
lekára.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ Gemcitabin ratiopharm®


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Gemcitabin ratiopharm® po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na škatuľke.

Neotvorená injekčná liekovka: nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na
uchovávanie.

Roztok po rekonštitúcii: Liek sa musí ihneď použiť. Ak sa pripravil podľa
návodu, chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa pre rekonštituovaný
roztok gemcitabínu dokázala počas 24 hodín pri teplote 30 oC. Zdravotnícky
pracovník môže vykonať ďalšie riedenie. Roztok rekonštituovaného
gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke, pretože môže dôjsť ku
kryštalizácii.

Tento liek je určený len na jednorazové použitie; akýkoľvek nepoužitý liek
sa musí zlikvidovať v súlade s lokálnymi požiadavkami.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE


Čo Gemcitabin ratiopharm® obsahuje
Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 000
mg gemcitabínu (vo forme chloridu).
Ďalšie zložky sú manitol (E 421), octan sodný, kyselina chlorovodíková a
hydroxid sodný.


Ako vyzerá Gemcitabin ratiopharm® a obsah balenia

Gemcitabin ratiopharm® je biely až šedobiely prášok na infúzny roztok
v tvare lyofilyzovanej hrudky v injekčnej liekovke. Každá injekčná liekovka
obsahuje 200 mg alebo 1 000 mg gemcitabínu. Každé balenie Gemcitabinu
ratiopharm® obsahuje 1 injekčnú liekovku.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca


/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/


ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika




/Výrobca:/
1. Technimede-Sociedade Técnico-Medicinal, SA,
Quinta da Cerca, Caixaria, Dois Portos,
Portugalsko
2. Merckle GmbH,
Ludwig-Merckle-Strasse 3
Blaubeuren
Nemecko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
ratiopharm Slovensko s.r.o., Karadžičova 8, 821 08 Bratislava, tel.:
02/57 200 300, info@ratiopharm.sk

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
|Česká |Gemcitabin-ratiopharm |Portugalsk|Gemcitabina ratiopharm |
|republika |200 mg |o | |
| |Gemcitabin-ratiopharm 1| | |
| |g | | |
|Dánsko |Gemcitabin ratiopharm |Slovenská |Gemcitabin ratiopharm 200|
| | |republika |mg |
| | | |Gemcitabin ratiopharm 1 g|
|Fínsko |Gemcitabin ratiopharm |Rakúsko |Gemcitabin-ratiopharm 200|
| |200 mg | |mg Pulver zur Herstellung|
| |infuusiokuiva-aine, | |einer Infusionslösung |
| |liuosta varten | |Gemcitabin-ratiopharm 1 g|
| |Gemcitabin ratiopharm 1| |Pulver zur Herstellung |
| |g | |einer Infusionslösung |
| |infuusiokuiva-aine, | | |
| |liuosta varten | | |
|Maďarsko |Gemcitabin-ratiopharm |Španielsko|Gemcitabina ratiopharm |
| |200 mg | |200 mg polvo para |
| |por oldatos infúzióhoz | |solución para perfusión |
| |Gemcitabin-ratiopharm | |EFG |
| |1000 mg | |Gemcitabina ratiopharm 1 |
| |por oldatos infúzióhoz | |g polvo para solución |
| | | |para perfusión EFG |
|Nemecko |Gemcitabin-ratiopharm® |Švédsko |Gemcitabin ratiopharm 200|
| |200 mg Pulver zur | |mg pulver till |
| |Herstellung einer | |infusionsvätska, lösning |
| |Infusionslösung | |Gemcitabin ratiopharm 1 g|
| |Gemcitabin-ratiopharm® | |pulver till |
| |1 g Pulver zur | |infusionsvätska, lösning |
| |Herstellung einer | | |
| |Infusionslösung | | |
|Nórsko |Gemcitabin ratiopharm |Taliansko |Gemcitabina ratiopharm |
| | | |200 mg |
| | | |polvere per soluzione per|
| | | |infusione |
| | | |Gemcitabina ratiopharm 1 |
| | | |g |
| | | |polvere per soluzione |
| | | |per infusione |
|Poľsko |Gemcitabin-ratiopharm | | |



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júli
2009.


Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Návod na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu.

1. Počas rekonštitúcie a pri ďalšom riedení gemcitabínu na intravenózne
infúzne podanie používajte aseptické techniky.

2. Prepočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek.

3. 200 mg injekčnú liekovku rekonštituujte 5 ml sterilného 9 mg/ml (0,9 %)
injekčného roztoku chloridu sodného bez konzervačných látok alebo
v prípade 1000 mg injekčnej liekovky 25 ml sterilného injekčného
roztoku chloridu sodného bez konzervačných látok. Počas rekonštitúcie
roztoku sa musí rozpúšťadlo pridávať pomaly, po stranách injekčnej
liekovky. Na rozpustenie pretrepte. Celkový objem po rekonštitúcii je
5,26 ml (pri 200 mg injekčnej liekovke) alebo 26,3 ml (pri 1000 mg
injekčnej liekovke). Toto rozpúšťanie dáva koncentráciu gemcitabínu 38
mg/ml, vrátane zarátania objemu lyofilizovaného prášku. Ďalšie riedenie
sterilným injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného bez
konzervačných látok je možné. Výsledný roztok je číry a bezfarebný.

4. Parenterálne lieky sa musia pred použitím vizuálne skontrolovať, či
neobsahuje častice a nezmenil farbu. Ďalšie riedenie sterilným 9 mg/ml
(0,9 %) fyziologickým roztokom chloridu sodného bez konzervačných látok
je možné. Ak spozorujete častice, liek nepodávajte.

5. Rekonštituovaný roztok gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke,
pretože sa môže objaviť kryštalizácia. Chemická a fyzikálna stabilita
pri používaní sa preukázala počas 24 hodín pri 30 oC.
Z mikrobiologického hľadiska sa musí produkt použiť ihneď. Ak sa
nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky pred
použitím zodpovedá používateľ a normálne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín
pri izbovej teplote, pokiaľ nebol roztok rekonštituovaný za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztok gemcitabínu je určený len na jednorazové použitie. Akýkoľvek
nepoužitý produkt alebo odpad sa musí zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Opatrenia pri príprave a podaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať štandardné
bezpečnostné opatrenia pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.
Zaobchádzanie s infúznym roztokom má prebiehať v bezpečnostnom boxe,
v ochrannom oblečení a rukaviciach. Ak nie je dostupný bezpečnostný box,
vybavenie nahraďte maskou a ochranných okuliarmi.
Ak sa prípravok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť vážne
podráždenie. Oči sa musia ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie
pretrváva, konzultujte to s lekárom. Ak roztok vystrekne na kožu, miesto
dôkladne opláchnite vodou.

Likvidácia

Všetok nepoužitý materiál sa má likvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č.: 2009/00383,
2009/00384

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin ratiopharm 200 mg
Gemcitabin ratiopharm 1 g

Prášok na infúzny roztok.


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

200 mg:
Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, ktorý zodpovedá 200
mg gemcitabínu.

Pomocná látka:
Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

1 g:
Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, ktorý zodpovedá
1 000 mg gemcitabínu.

Pomocná látka:
Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Roztok po rekonštitúcii obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri čast 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biela až šedobiela lyofilizovaná hrudka v injekčnej liekovke.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho adenokarcinómu pankreasu.

Gemcitabín v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej línie
u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer). Gemcitabín
v monoterapii sa môže zvážiť u starších pacientov alebo pacientov
s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii
s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
rekurencií po liečbe na báze platiny v prvej línii.

Gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom je indikovaný na liečbu
neresekovateľného, lokálne rekurentného alebo metastázujúceho karcinómu
prsníka u pacientok s relapsom po adjuvantnej /neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia má zahŕňať antracyklíny, pokiaľ nie sú klinicky
kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu gemcitabínom má predpísať len lekár, ktorý má skúsenosti
s protirakovinovou chemoterapiou.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná v 30-minútovej
infúzii. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového liečebného
cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke
70 mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo na 2.deň každého 28-dňového liečebného
cyklu. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje.
V závislosti od stupňa toxicity u daného pacienta sa môže dávka medzi
liečebnými cyklami alebo aj počas prebiehajúceho cyklu redukovať.

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná v 30-minútovej
intravenóznej infúzii. Takáto dávka sa má opakovať jedenkrát za týždeň
počas až siedmich týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň pauzy. Pri
nasledujúcich liečebných cykloch sa má podávať infúzia jedenkrát za týždeň
počas troch za sebou nasledujúcich týždňov s následnou týždňovou pauzou.
V závislosti od stupňa toxicity u daného pacienta sa môže dávka medzi
liečebnými cyklami alebo aj počas prebiehajúceho cyklu redukovať.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
Monoterapi/a/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná v 30-minútovej
intravenóznej infúzii. Takáto dávka sa má opakovať jedenkrát za týždeň
počas obdobia troch týždňov, po ktorom má nasledovať jeden týždeň pauzy.
Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. V závislosti od stupňa
toxicity u daného pacienta sa môže dávka medzi liečebnými cyklami alebo aj
počas prebiehajúceho cyklu redukovať.

/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 podávaná v 30-minútovej
intravenóznej infúzii 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). V závislosti
od stupňa toxicity u daného pacienta sa môže dávka medzi liečebnými cyklami
alebo aj počas prebiehajúceho cyklu redukovať. Dávka cisplatiny sa podávala
v rozmedzí 75 – 100 mg/m2 jedenkrát každé tri týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Kombinovaná liečba/
Pre kombináciu gemcitabínu s paklitaxelom sa odporúča nasledovná dávkovacia
schéma: paclitaxel (175 mg/m2) sa v intravenóznej infúzii podá 1. deň
v priebehu 3 hodín, po čom nasleduje gemcitabín (1 250 mg/m2) podávaný
v intravenóznej infúzii počas 30 minút 1. a 8. deň každého 21-dňového
liečebného cyklu. V závislosti od stupňa toxicity u daného pacienta sa môže
dávka medzi liečebnými cyklami alebo aj počas prebiehajúceho cyklu
redukovať. Pred použitím kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom má mať
pacient absolútny počet granulocytov aspoň 1 500 (x 106/l).

/Karcinóm vaječníkov/
/Kombinovaná liečba/
Pre kombináciu gemcitabínu s karboplatinou sa odporúča nasledovná
dávkovacia schéma: 1. a 8. deň každého 21-dňového liečebného cyklu sa
podáva 1 000 mg/m2 gemcitabínu v 30-minútovej intravenóznej infúzii. Po
gemcitabíne sa 1.deň podá karboplatina, pričom sa má dosiahnuť plocha pod
krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. V závislosti od stupňa toxicity u daného
pacienta sa môže dávka medzi liečebnými cyklami alebo aj počas
prebiehajúceho cyklu redukovať.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity.

/Úprava dávky pre nehematologickú toxicitu/
Na zistenie nehematologickej toxicity sa musia vykonávať pravidelné
lekárske prehliadky a kontroly funkcie pečene a obličiek. V závislosti od
stupňa toxicity u daného pacienta sa môže dávka medzi liečebnými cyklami
alebo aj počas prebiehajúceho cyklu redukovať. Vo všeobecnosti platí, že
pri ťažkej nehematologickej toxicite (3. a 4. stupňa), okrem
nevoľnosti/vracania, liečbu gemcitabínom treba pozastaviť alebo jej
intenzitu znížiť v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára.
Dávkovanie treba pozastaviť dovtedy, kým lekár nepovažuje toxicitu za
vyriešenú.

Úprava dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe
sa nachádza v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky pre hematologickú toxicitu/
Začiatok liečebného cyklu
Pre všetky indikácie platí, že u pacienta sa musí pred každou dávkou
monitorovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pacienti majú mať pred
začatím cyklu absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 106/l)
a počet krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).

/Počas/ /liečebného cyklu/
Úprava dávky gemcitabínu počas liečebného cyklu sa má vykonať podľa
nasledovných tabuliek:


|Úprava dávky gemcitabínu v monoterapii alebo v kombinácii |
|s cisplatinou počas cyklu pri liečbe karcinómu močového mechúra, |
|nemalobunkového karcinómu pľúc a karcinómu pankreasu. |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej |
|granulocytov |doštičiek |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 000 a |> 100 000 |100 |
|500 – 1 000 alebo |50 000 – 100 000 |75 |
|< 500 alebo |< 50 000 |Vynechanie dávky* |

*V rámci cyklu sa vynechaná dávka nepodá skôr ako absolútny počet
granulocytov nedosiahne hodnotu minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných
doštičiek 50 000 (x 106/l).


|Úprava dávky gemcitabínu v kombinácii s paklitaxelom počas cyklu |
|pri liečbe karcinómu prsníka. |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej |
|granulocytov |doštičiek |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|? 1 200 a |> 75 000 |100 |
|1 000 – < 1 200 alebo |50 000 – 75 000 |75 |
|700 – < 1 000 a |? 50 000 |50 |
|< 700 alebo |< 50 000 |Vynechanie dávky* |

* V rámci cyklu sa vynechaná dávka nepodá. Liečba začne 1. deň
nasledujúceho liečebného cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne
minimálne 1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).


|Úprava dávky gemcitabínu v kombinácii s karboplatinou počas cyklu|
|pri liečbe karcinómu vaječníkov. |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej |
|granulocytov |doštičiek |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|? 1 500 a |( 100 000 |100 |
|1 000 – < 1 500 alebo |75 000 – 100 000 |50 |
|< 1 000 alebo |< 75 000 |Vynechanie dávky* |

* V rámci cyklu sa vynechaná dávka nepodá. Liečba začne 1. deň
nasledujúceho liečebného cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne
minimálne 1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávky v nasledujúcich cykloch pri všetkých indikáciách/
Ak sa objavia nasledovné hematologické toxicity, dávka gemcitabínu sa má
znížiť o 75 % úvodnej dávky pôvodného cyklu:
- absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l počas viac ako 5 dní
- absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l počas viac ako 3 dní
- febrilná neutropéniat
- trombocyty < 25 000 x 106/l
- 1-týždňové odsunutie liečebného cyklu pre toxicitu.

Spôsob podávania

Gemcitabin ratiopharm je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať
ambulantne.
Ak sa objaví extravazácia, vo všeobecnosti sa musí infúzia ihneď ukončiť
a má sa znovu podať do ďalšej cievy. Pacienta treba po podaní starostlivo
sledovať.
Návod na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

/Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek/:
Gemcitabín sa má u pacientov s poruchou pečene alebo obličiek používať
s opatrnosťou, pre nedostatočné údaje z klinických štúdií, ktoré by v tejto
skupine pacientov stanovili jasné odporučenie dávky (pozri časť 4.4 a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/:
Gemcitabín bol u pacientov starších ako 65 rokov dobre tolerovaný.
Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že je u starších osôb
potrebná iná úprava dávky, ako bola odporučená pre všetkých pacientov
(pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/:
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov pre
nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Toxicitu zvyšuje predĺženie času podávania infúzie a zvýšenie frekvencie
dávkovania.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejaví leukopéniou,
trombocytopéniou a anémiou.
Pacientom užívajúcim gemcitabín sa má pred každou dávkou kontrolovať počet
trombocytov, leukocytov a granulocytov. Ak sa zaznamená liekom navodený
útlm kostnej drene, je potrebné zvážiť pozastavenie alebo modifikáciu
liečby (pozri časť 4.2). Napriek tomu však myelosupresia nemá dlhé trvanie
a zvyčajne nevedie k zníženiu dávky a len zriedkavo k ukončeniu liečby.
Počet krviniek v periférnej krvi môže po ukončení podávania gemcitabínu aj
naďalej klesať. U pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene treba
liečbu gemcitabínom začínať s opatrnosťou.
Rovnako ako pri iných cytotoxických terapiách, pri kombinácii liečby
gemcitabínom s inou chemoterapiou treba vziať do úvahy riziko kumulatívnej
supresie kostnej drene.

Poškodenie pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom, ktorí majú v anamnéze metastázy v pečeni
alebo hepatitídu, alkoholizmus alebo cirhózu pečene môže viesť k zhoršeniu
základnej poruchy funkcie pečene.

Pravidelne sa musia vykonávať laboratórne hodnotenia renálnych
a hepatálnych funkcií (vrátane virologických testov).

U pacientov s hepatálnou insuficienciou alebo poškodenou funkciou obličiek
sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože z klinických štúdií je len
málo informácií, ktoré by v tejto populácii pacientov umožnili jasné
stanovenie dávky.

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná spolu s gemcitabínom alebo s odstupom ? 7
dní): bola hlásená toxicita (detaily a odporúčania na používanie, pozri
časť 4.5).

Vakcinácia živými vakcínami
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé atenuované vakcíny sa neodporúčajú
pacientom, ktorí sa liečia gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Mimoriadna pozornosť sa má venovať pacientom s kardiovaskulárnym ochorením
v anamnéze, kvôli riziku srdcových a/alebo cievnych porúch súvisiacich
s gemcitabínom.

Pulmonárne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané účinky na pľúca,
niekedy závažné (ako napríklad pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída
alebo sydróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (ARDS, Adult
Respiratory Distress Syndrome). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak
sa tieto prejavy rozvinú, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom.
Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť tento stav
zmierniť.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli zriedkavo hlásené klinické nálezy
hemolyticko-uremického syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8).
Podávanie gemcitabínu sa má prerušiť pri prvých známkach mikroangiopatickej
hemolytickej anémie, ktorými sú napríklad rýchly pokles hemoglobínu so
súbežnou trombocytopéniou, zvýšenie hladín sérového bilirubínu, sérového
kreatinínu, močovinového dusíka v krvi alebo LDH. Zlyhanie obličiek môže
byť ireverzibilné aj po prerušení liečby a môže si vyžadovať dialýzu.

Plodnosť
V štúdiách zameraných na plodnosť spôsobil gemcitabín u samcov myší
hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným gemcitabínom
odporúča počas liečby a 6 mesiacov po nej nesplodiť dieťa a prípadne ešte
pred liečbou vyhľadať poradenstvo týkajúce sa kryokonzervácie spermií, pre
možnosť vzniku neplodnosti súvisiacej s liečbou gemcitabínom (pozri časť
4.6).

Sodík
Gemcitabin ratiopharm 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Túto informáciu treba vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú
diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.

Gemcitabin ratiopharm 1 g obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Túto informáciu treba vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú
diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná spolu s gemcitabínom alebo s odstupom ( 7
dní) - toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou závisí od mnohých
rôznych faktorov vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania
gemcitabínu, podanej dávky žiarenia, rádioterapeutickej plánovacej
techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. V predklinických
a klinických štúdiách sa ukázalo, že gemcitabín má rádiosenzibilizujúci
účinok.
V jedinej klinickej štúdii, v ktorej boli pacientom s nemalobunkovým
karcinómom pľúc podané dávky gemcitabínu až do 1 000 mg/m2 súbežne
s ožarovaním hrudníka počas obdobia až 6-tich za sebou nasledujúcich
týždňov, sa pozorovala toxicita vo forme závažnej a potenciálne život
ohrozujúcej mukozitídy (hlavne ezofagitídy a pneumonitídy), najmä
u pacientov, ktorí boli vystavení veľkým objemom rádioterapie (medián
ožarovaných objemov = 4 795 cm3).
Následne vykonané štúdie ukázali, že je možné podávať gemcitabín v nižších
dávkach, súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, tak ako to
bolo v II. fáze štúdie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, kde
boli dávky ožiarenia hrudníka 66 Gy aplikované súbežne s gemcitabínom (600
mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) počas 6 týždňov.
Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu spolu s terapeutickými
dávkami ožiarenia nebol zatiaľ pre všetky typy nádorov stanovený.

Nesúbežná rádioterapia (podaná s odstupom > 7 dní) – analýza dát
nenaznačuje žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac
ako 7 dní pred ožiarením alebo po ňom, s výnimkou návratu reakcie
z ožiarenia (radiation recall). Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom sa
môže začať po odznení akútnych prejavov ožarovania alebo najmenej jeden
týždeň po ožarovaní.

V spojení s konkomitantným aj nekonkomitantným podaním gemcitabínu bolo
pozorované radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída,
kolitída a pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a ostatné živé atenuované vakcíny sa
neodporúčajú pre riziko systémového, potenciálne smrteľného ochorenia,
najmä u pacientov s oslabenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu má byť táto látka užívaná počas gravidity iba v nevyhnutných
prípadoch.
Ženám sa odporúča, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a ak by sa
tak stalo, ihneď informovali svojho lekára.

Laktácia:
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do ľudského materského mlieka
a jeho nežiaduce účinky na dojčiace dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí laktácia prerušiť.

/Plodnosť:/
V štúdiách zameraných na plodnosť spôsobil gemcitabín u samcov myší
hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným gemcitabínom
odporúča počas liečby a 6 mesiacov po nej nesplodiť dieťa a prípadne, ešte
pred liečbou, vyhľadať poradenstvo týkajúce sa kryokonzervácie spermií, pre
možnosť vzniku neplodnosti súvisiacej s liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Bolo však hlásené, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú
ospalosť, najmä v kombinácii s alkoholom. Pacientov treba varovať, aby
neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, kým nie je potvrdené, že u nich
liečba nespôsobuje ospalosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky spojené s liečbou gemcitabínom
zahŕňajú:
nauzeu s vracaním alebo bez neho, zvýšenie hladín pečeňových transamináz
(AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60 % pacientov;
proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe
bolo hlásené u 10-40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom
pľúc); alergické vyrážky na koži sa objavili u približne 25 % pacientov
a boli spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je ovplyvnená dávkou, rýchlosťou
podávania infúzie a intervalmi medzi dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaduce
účinky limitujúce dávku sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov
a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúcií
Frekvencie sú definované nasledovne: Veľmi časté (( 1/10), časté (( 1/100
až < 1/10), menej časté
(( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000)

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií je založená na údajoch
z klinických štúdií.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Skupiny frekvencií |
|Poruchy krvi a lymfatického systému|Veľmi časté: |
| |leukopénia (neutropénia 3. stupňa =|
| |19,3 %, |
| |4. stupňa = 6 %) |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne |
| |mierna až stredne závažná |
| |a najčastejšie postihuje počet |
| |granulocytov (pozri časť 4.2) |
| |trombocytopénia |
| |anémia |
| | |
| |Časté: |
| |febrilná neutropénia. |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |Časté |
| |anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |bolesť hlavy |
| |insomnia |
| |somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |Zriedkavé |
| |infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka |Veľmi časté |
|a mediastína |dyspnoe – zvyčajne mierne a ustúpi |
| |rýchlo bez liečby |
| | |
| |Časté |
| |kašeľ |
| |rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |intersticiálna pneumonitída (pozri |
| |časť 4.4) |
| |bronchospazmus – zvyčajne mierny |
| |a prechodný, ale môže vyžadovať |
| |parenterálnu liečbu |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu|Veľmi časté |
| |vracanie |
| |nauzea |
| | |
| |Časté |
| |hnačka |
| |stomatitída a ulcerácie v ústach |
| |zápcha. |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Veľmi časté |
| |zvýšenie hladín pečeňových |
| |transamináz (AST a ALT) |
| |a alkalickej fosfatázy |
| | |
| |Časté |
| |zvýšenie hladiny bilirubínu |
| | |
| |Zriedkavé |
| |zvýšená hladina |
| |gamaglutamyltransferázy (GGT) |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |Veľmi časté |
| |alergické kožné vyrážky, často |
| |sprevádzané svrbením |
| |alópecia |
| | |
| |Časté |
| |svrbenie |
| |potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |tvorba ulcerácií |
| |tvorba pľuzgierov a rán |
| |tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |závažné kožné reakcie vrátane |
| |deskvamácie a bulóznych kožných |
| |vyrážok |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |
|sústavy a spojivového tkaniva |bolesť chrbta |
| |myalgia |
|Poruchy obličiek a močových ciest |Veľmi časté |
| |hematúria |
| |mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste |Veľmi časté |
|podania |príznaky podobné chrípke – |
| |najčastejšie príznaky sú horúčka, |
| |bolesť hlavy, zimomriavky, myalgia,|
| |asténia a anorexia. Bol tiež |
| |hlásený kašeľ, rinitída, malátnosť,|
| |potenie a poruchy spánku. |
| |edém/periférny edém, vrátane edému |
| |tváre. Edém je zvyčajne |
| |reverzibilný po ukončení liečby. |
| | |
| |Časté |
| |horúčka |
| |asténia |
| |zimomriavky |
| | |
| |Zriedkavé |
| |reakcie v mieste podania injekcie |
| |prevažne mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a komplikácie |radiačná toxicita (pozri časť 4.5) |
|liečebného postupu | |

Frekvencia je z postmarketingových skúseností (spontánnych hlásení) neznáma
(z dostupných údajov)

/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhanie srdca

/Poruchy ciev/
Klinické príznaky periférnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Pľúcny edém
Syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Ťažká hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a úmrtia

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných vyrážok,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4)
Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Návrat reakcie z ožiarenia (/radiation recall/)

/Použitie v kombinácii pri rakovine prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3 a 4 stupňa, najmä neutropénia sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Pričom
nárast týchto nežiaducich účinkov sa nespája so zvýšeným výskytom infekcií
alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa častejšie
objavujú pri kombinácii gembitabínu s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je
spojená s anémiou, zvyčajne odíde po prvom liečebnom cykle.

|Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa |
|paklitaxel vs. kombinácia gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s paklitaxelom |Skupina s kombináciou |
| |(n = 259) |gemcitabín plus |
| | |paklitaxel (n = 262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
|Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Febrilná neutropénia|3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická neuropatia|2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|Senzorická |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |


*Neutropénia 4. stupňa, ktorá pretrváva dlhšie ako 7 dní sa objavila
u 12,6 % pacientov v skupine s kombinovanou liečbou a u 5 % pacientov v
skupine s paklitaxelom.

/Použitie v kombinácii pri rakovine močového mechúra/

|Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa |
|MVAC vs. kombinácia gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s MVAC |Skupina s kombináciou |
| |(metotrexát, vinblastín,|gemcitabín plus |
| |doxorubicín |ciplatina (n = 200) |
| |a cisplatina) (n = 196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
|Trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Nauzea a vracanie |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
|Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
|Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |

/Použitie v kombinácii pri rakovine vaječníkov/

|Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa |
|karboplatina vs. kombinácia gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s karboplatinou |Skupina s kombináciou |
| |(n = 174) |gemcitabín plus |
| | |karboplatina (n = 175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |10 (5,7) |4 (2,3) |39 (22,3) |9 (5,1) |
|Neutropénia |19 (10,9) |2 (1,1) |73 (41,7) |53 (28,6) |
|Trombocytopénia |18 (10,3) |2 (1,1) |53 (30,3) |8 (4,6) |
|Leukopénia |11 (6,3) |1 (0,6) |84 (48,0) |9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |(0,0) |
|Febrilná neutropénia|0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |(0,0) |
|Infekcia bez |0 (0) |0 (0,0) |(0,0) |1 (0,6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia sa objavila častejšie v skupine s kombinovanou
liečbou než v skupine so samotnou karboplatinou.

4.9 Predávkovanie

Antidotum proti gemcitabínu neexistuje. Každé 2 týždne sa podávali dávky vo
výške až 5 700 mg/m2 vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie s klinicky
prijateľnou toxicitou. Pri podozrení na predávkovanie sa má monitorovať
príslušný krvný obraz pacienta a podľa potreby sa má poskytnúť podporná
liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu
ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita na modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významnú cytotoxickú aktivitu proti rôznym kultivovaným
myšacím a ľudským nádorovýn bunkám. Jeho účinok je fázovo špecifický,
gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza)
a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z fázy G1 do S-fázy. /In/
/vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie ako aj od
času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch tumorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá od dávkovacej schémy. Pri dennom podávaní gemcitabínu sa u zvierat
pozorovala vysoká mortalita, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne prostredníctvom
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát
(dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je dôsledkom inhibície syntézy DNA
dvoma mechanizmami účinku: prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. V prvom prípade
dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, ktorá je ako jediná zodpovedná za
katalýzu reakcií, ktorých produktom sú deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) pre
syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pôsobením dFdCDP vedie k poklesu
koncentrácie deoxynukleozidov vo všeobecnosti, a to hlavne dCTP. V druhom
prípade, dFdCTP súťaží s dCTP pri inkorporácii do DNA (autopotenciácia).

Podobne sa môže aj malé množstvo gemcitabínu inkorporovať do RNA. Takto
pokles intracelulárnej koncentrácie dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do
DNA. DNA-polymeráza epsilon nie je v podstate schopná odstrániť gemcitabín
a opraviť rastúce vlákna DNA. Po inkorporácii do DNA sa
k rastúcim vláknam DNA pripojí ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dochádza
ku kompletnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po
inkorporácii do DNA sa gemcitabín javí ako induktor procesu programovanej
bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
V III. fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 405 pacientov
s pokročilým alebo metastázujúcim uroteliálnym karcinómom z prechodných
buniek, sa nepreukázal žiadny rozdiel medzi dvoma liečebnými skupinami
– gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC), čo sa týka mediánu prežívania (12,8 mesiacov oproti 14,8 mesiacom,
p = 0,547), času do progresie ochorenia choroby (7,4 mesiacov oproti 7,6
mesiacom, p = 0,512) a miery odpovede (49,4 % oproti 45,7 %, p = 0,512).
Napriek tomu však mal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou lepší profil
toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V III. fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 126 pacientov
s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu, gemcitabín
preukázal štatisticky významne vyššiu mieru odpovede v zmysle klinického
zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8 % oproti 4,8 %, p = 0,0022). U pacientov
liečených gemcitabínom sa v porovnaní s pacientmi liečenými 5-
fluorouracilom pozorovalo taktiež štatisticky významnejšie predĺženie času
do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank test p < 0,0002 a štatisticky
významné predĺženie mediánu prežívania zo 4,4 mesiaca na 5,7 mesiaca (log-
rank test p < 0,0024).

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V III. fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 522 pacientov
s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc, gemcitabín v kombinácii s cisplatinou preukázal
štatisticky významne vyššiu mieru odpovede než samotná cisplatina (31,0 %
oproti 12,0 %, p < 0,0001). U pacientov liečených kombináciou
gemcitabín/cisplatina, v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou
cisplatiou, sa pozorovalo štatisticky významné predĺženie času do progresie
z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank test p < 0,0012) a štatisticky významné
predĺženie mediánu prežívania zo 7,6 na 9,1 mesiaca (log-rank test
p < 0,004).
V III. fáze inej randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 135 pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIB alebo IV, kombinácia
gemcitabínu s cisplatinou preukázala štatisticky významne vyššiu mieru
opovede ako kombinácia cisplatiny a etopozidu (40,6 % oproti 21,2 %,
p = 0,025). U pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina sa
v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili kombináciou etopozid/cisplatina,
pozorovalo štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9
mesiaca (p = 0,014).
V obidvoch štúdiách sa dokázalo, že tolerabilita bola v obidvoch liečebných
skupinách podobná.

/Karcinóm vaječníkov/
V III. fáze randomizovanej štúdie, 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym
karcinómom vaječníkov, s relapsom po minimálne 6 mesiacoch od ukončenia
liečby založenej na platine sa randomizovalo k liečbe kombináciou
gemcitabín/karboplatina (GCb) alebo karboplatinou (Cb). U pacientok
liečených GCb v porovnaní s pacientkami liečenými Cb sa pozorovalo
štatisticky významnejšie predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na
8,6 mesiaca (log-rank test p = 0,0038). Rozdiely v miere odpovede
– 47,2 % v skupine GCb oproti 30,9 % v skupine Cb (p = 0,0016) a v mediáne
prežívania – 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 mesiaca (Cb)
(p = 0,73) – uprednostnili skupinu s GCb.

/Karcinóm prsníkov/
V III. fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 529 pacientok
s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantej chemoterapii, gemcitabín
v kombinácii s paklitaxelom preukázal štatisticky významné predĺženie času
k dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiacov (log-rank test
p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel
v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. U pacientok liečených
kombináciou gemcitabín/paklitaxel bolo v porovnaní s pacientkami liečenými
paklitaxelom, po 377 úmrtiach, celkové prežívanie 18,6 mesiacov oproti 15,8
mesiacom (log rank test p = 0,0489, HR 0,82) a celková miera odpovede
41,4 % oproti 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách.
121 žien a 232 mužov bolo vo veku 29 až 79 rokov. Približne 45 % z týchto
pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a u 35 % bola stanovená
diagnóza karcinómu pankreasu. Nasledujúce farmakokinetické parametre sa
zistili pre dávky, ktoré boli v rozsahu od 500 do 2 592 mg/m2 a boli
podávané vo forme infúzie počas 0,4 až 1,2 hodiny.

Maximálne plazmatické koncentrácie (získané do 5 minút od ukončenia
infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml.
Plazmatické koncentrácie materskej zlúčeniny po dávke 1 000 mg/m2/30 minút
sú vyššie než 5 µg/ml počas približne 30 minút od ukončenia infúzie
a vyššie než 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol 12,4 l/m2 u žien a 17,5
l/m2 u mužov (variabilita medzi jedincami bola 91,9 %). Distribučný objem
periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m2.
Objem periférneho kompartmentu nebol závislý na pohlaví.
Väzba na plazmatické bielkoviny sa považuje za zanedbateľnú.

Biologický polčas: v rozsahu od 42 do 94 minút v závislosti od pohlavia
a veku. Pri odporúčanej dávkovacej schéme sa má gemcitabín prakticky úplne
eliminovať v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Gemcitabín sa pri
podávaní jedenkrát týždenne neakumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách.
Intracelulárny metabolizmus gemcitabínu vedie k tvorbe gemcitabín mono-, di-
a trifosfátov (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých sa dFdCDP a dFdCTP
považujú za aktívne látky. Tieto intracelulárne metabolity sa nezistili
v plazme, ani v moči. Primárny metabolit, 2´-deoxy-2´,2´-difluorouridín
(dFdU) nie je aktívny a dá sa zistiť v plazme a v moči.

Vylučovanie
Systémový klírens sa pohyboval v rozsahu od 29,2 l/hod/m2 do 92,2
l/hod/m2 v závislosti od pohlavia a veku (variabilita medzi jedincami bola
52,2 %). Klírens u žien je približne o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Aj
keď je klírens rýchly, zdá sa, že s vekom klesá u mužov aj u žien. Pri
odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m2 podávanej v 30-minútovej infúzii
si nižšie hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú zníženie dávky
gemcitabínu.
Vylučovanie močom: menej ako 10 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.
Renálny klírens: 2 – 7 l/hod/m2.

Týždeň po podaní sa 92 až 98 % dávky podaného gemcitabínu nadobudne späť,
99 % v moči, najmä ako dFdU a 1 % dávky sa vylúči stolicou.

Farmakokinetika dFdCTP:
Tento metabolit sa dá nájsť v mononukleárnych bunkách periférnej krvi a
informácie uvedené nižšie sa vzťahujú na tieto bunky. Intracelulárne
koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne so zvyšovaním dávok v rozsahu od 35
– 350 mg/m2/30 min, ktoré dávajú koncentrácie v rovnovážnom stave od 0,4 –
5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa
hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo svedčí o saturácii v týchto bunkách.
Terminálny polčas: 0,7 – 12 hodín.

Farmakokinetika dFdU:
Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie, 1 000 mg/m2): 28 - 52 µg/ml. Koncentrácie na konci dávkového
intervalu jedenkrát týždenne: 0,07-1,12 µg/ml bez zjavnej
akumulácie. Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie v závislosti od času,
priemerný terminálny polčas: 65 hodín (33 – 84 hodín).
Tvorba dFdU z materskej látky: 91 – 98 %.
Priemerný distribučný objem centrálneho kompartmentu: 18 l/m2 (11 – 22
l/m2).
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss):150 l/m2 (96 – 228
l/m2).
Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.
Priemerný zdanlivý klírens: 2,5 l/hod/m2 (1 – 4 l/hod/m2).
Vylučovanie močom: úplné.

Liečba kombináciou gemcitabín/paklitaxel.
Kombinovaná liečba nepozmenila farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Liečba kombináciou gemcitabín/karboplatina.
Farmakokinetika gemcitabínu sa pri kombinovanom podaní s karboplatinou
nezmenila.

Poškodenie funkcie obličiek
Mierne až stredne závažné poškodenie obličiek (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemá žiadny zásadný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách opakovanej dávky s trvaním až do 6 mesiacov na myšiach a psoch
bola najvýznamnejším nálezom od dávkovacej schémy a dávky závislá
hematopoetická supresia, ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín bol mutagénny v testoch /in vitro/ na mutagenitu a v /in/
/vivo/ mikronukleových testoch kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách
na hodnotenie karcinogénneho potenciálu sa nevykonali.

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsobil gemcitabín u samcov myší
reverzibilnú hypospermatogenézu. Nepozorovali sa žiadne účinky na fertilitu
samičiek.

Hodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu napr. vrodené chyby a iné účinky na rozvoj embrya alebo fétu,
priebeh tehotenstva alebo peri- a postnatálny rozvoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Gemcitabin ratiopharm obsahuje:
Manitol (E 421)
Trihydrát octanu sodného
Hydroxid sodný (E 507) (pre úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (E 524) (pre úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 30 mesiacov.

Rekonštituovaný roztok: Chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa
dokázala počas 24 hodín pri 30 oC. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek
použiť ihneď. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania zriedeného lieku
počas použitia a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.
Tento stav nemá trvať dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ
rekonštitúcia (a ďalšie riedenie, ak je to aplikovateľné) neprebehlo
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Roztok rekonštituovaného gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke,
pretože to môže viesť ku kryštalizácii.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne
podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z bezfarebného tubulárneho skla typu I, s brómbutylovou
gumenou zátkou a s 20 mm lemom.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom:
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať štandardné
bezpečnostné opatrenia pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.
Zaobchádzanie s infúznym roztokom má prebiehať v bezpečnostnom boxe a musia
sa používať ochranné plášte a rukavice. Ak nemáte k dispozícii bezpečnostný
box, vybavenie sa musí doplniť o masku a ochranné okuliare.
Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť ťažké podráždenie.
Oči sa musia okamžite a dôkladne vypláchnuť vodou. Konzultujte s lekárom,
ak podráždenie pretrváva. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou,
postihnutú oblasť dôkladne opláchnite vodou.

Návod na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak sa vykonáva):
Jediným schváleným rozpúšťadlom pre rekonštitúciu sterilného prášku
gemcitabínu je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez
konzervačných látok).
S ohľadom na rozpustnosť je maximálna koncentrácia gemcitabínu pri
rekonštitúcií 40 mg/ml. Rekonštitúcia na koncentráciu vyššiu ako 40 mg/ml
môže viesť k neúplnému rozpusteniu liečiva, čomu sa treba vyhnúť.

1. Počas rekonštitúcie a pri ďalšom riedení gemcitabínu na podanie
intravenóznu infúziou používajte aseptické techniky.

2. Na rekonštitúciu pridajte 5 ml sterilného injekčného roztoku 9 mg/ml
(0,9 %) chloridu sodného bez konzervančných látok do 200 mg injekčnej
liekovky alebo 25 ml sterilného injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9 %)
chloridu sodného bez konzervančných látok do 1 000 mg injekčnej
liekovky. Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná
liekovka) alebo 26,3 ml (1 000 mg injekčná liekovka). V oboch prípadoch
sa dosiahne koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml, vrátane vytesneného
objemu lyofilizovaného prášku. Počas rekonštitúcie roztoku sa má
rozpúšťadlo pomaly pridávať po stene injekčnej liekovky. Potom injekčnú
liekovku pretrepte. Je možné vykonať ďalšie riedenie sterilným
injekčným roztokom 9 mg/ml chloridu sodného (0,9 %). Výsledkom
rekonštitúcie je číry, bezfarebný roztok.

3. Parenterálne lieky sa musia pred podaním vizuálne skontrolovať, či
neobsahujú častice a či nedošlo k zmene farby. Nepodávajte, ak
spozorujete častice.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gemcitabin ratiopharm 200 mg: 44/0252/08-S
Gemcitabin ratiopharm 1 g: 44/0253/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2009