Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 1 K ŽIADOSTI O ZMENU V REGISTRÁCII, EV. Č.2011/04900



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrozol - Teva 2,5 mg filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť,
dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Letrozol - Teva a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozol - Teva
3. Ako užívať Letrozol - Teva
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozol - Teva
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LETROZOL - TEVA A NA ČO SA POUžÍVA

Letrozol - Teva patrí do skupiny liekov nazývaných „inhibítory aromatázy“
a účinkuje tak, že znižuje množstvo estrogénov, ktoré telo vytvára. Takto
môže spomaliť alebo zastaviť rast niektorých druhov karcinómov (zhubných
nádorov) prsníka, ktoré pri prítomnosti estrogénov rastú rýchlejšie.

Letrozol - Teva sa používa v nasledujúcich situáciách:
. na predchádzanie návratu karcinómu prsníka u pacientok so včasným
štádiom karcinómu prsníka, ktoré podstúpili operáciu.
. na predchádzanie návratu karcinómu prsníka u pacientok so včasným
štádiom karcinómu prsníka, ktoré v predchádzajúcom období podstúpili
operáciu a počas 5 rokov užívali liek „tamoxifen“.
. na predchádzanie šírenia karcinómu prsníka do iných častí tela
u pacientok s pokročilým štádiom karcinómu prsníka. Vzťahuje sa to aj
na pacientky po predchádzajúcej liečbe „antiestrogénom“ (napr.
tamoxifenom), u ktorých došlo k recidíve (návratu) ochorenia alebo
k zhoršeniu stavu ochorenia.

Letrozol - Teva sa má používať iba u pacientok s „karcinómom prsníka
s pozitivitou hormonálnych receptorov“ (karcinóm, ktorý môže pri
prítomnosti estrogénov rásť rýchlejšie). Má sa používať iba u pacientok,
ktoré sú po menopauze (po prechode) a ktoré už nemávajú menštruáciu.


2. SKÔR AKO UžIJETE LETROZOL - TEVA

Neužívajte Letrozol - Teva
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na niektorú
z ďalších zložiek tohto lieku.
. keď ste neprešli menopauzou (ešte stále mávate menštruáciu).
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Letrozol - Teva
Informujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek:
. ak máte problémy s obličkami.
. ak máte problémy s pečeňou.
. ak trpíte osteoporózou (chorobou krehkých kostí).
. ak ste prekonali zlomeniny kostí.
. ak Vám lekár povedal, že Vám hrozí riziko vzniku osteoporózy.

Ak trpíte osteoporózou alebo Vám hrozí riziko vzniku osteoporózy, Váš lekár
sa môže rozhodnúť, že Vám pred začiatkom liečby liekom Letrozol - Teva
urobí vyšetrenia zamerané na zistenie stavu Vašich kostí. Váš lekár sa
taktiež môže rozhodnúť, že Vás bude počas liečby a po jej ukončení
starostlivo sledovať a že Vám predpíše ďalšie lieky na predchádzanie
osteoporózy alebo na jej liečbu.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)
Letrozol - Teva sa nemá používať u detí a mladistvých.

Používanie iných liekov
Účinky lieku Letrozol - Teva sa môžu zmeniť alebo sa môžu vyskytnúť
nežiaduce účinky, ak užívate aj iné lieky. Ak užívate alebo ste v poslednom
čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný
na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie lieku Letrozol - Teva s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje nemajú vplyv na spôsob, akým Váš liek účinkuje. Môžete ho
užívať s jedlom alebo po jedle alebo nalačno.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Letrozol - Teva, ak ste tehotná alebo dojčíte. Skôr ako začnete
užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak ešte stále prechádzate menopauzou alebo ste menopauzou prešli nedávno,
Váš lekár Vás môže požiadať, aby ste podstúpili tehotenský test skôr, ako
začnete liečbu liekom Letrozol - Teva. Váš lekár taktiež zváži, či je
potrebné, aby ste počas liečby používali antikoncepciu, aby ste predišli
otehotneniu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Letrozol - Teva môže spôsobovať únavu a závraty. Ak sa u Vás tieto príznaky
vyskytnú, neveďte vozidlo ani neobsluhujte ťažké stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Letrozol - Teva
Pacientky, ktoré neznášajú laktózu (mliečny cukor) majú vziať na vedomie,
že tento liek obsahuje malé množstvo laktózy. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto
lieku.


3. AKO UžÍVAť LETROZOL - TEVA

Vždy užívajte Letrozol - Teva presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne. Má sa prehltnúť a zapiť
pohárom vody alebo inej tekutiny.

Pokračujte v užívaní Vášho lieku tak dlho, ako Vám povedal Váš lekár. Možno
bude potrebné, aby ste ho užívali niekoľko mesiacov alebo rokov. Ak máte
nejaké otázky o tom, ako dlho máte Letrozol - Teva užívať, obráťte sa na
svojho lekára.

Ak užijete viac lieku Letrozol - Teva ako máte
Ak prehltnete (alebo ak niekto iný prehltne) veľa tabliet naraz alebo ak sa
domnievate, že nejaké tablety prehltlo dieťa, okamžite kontaktujte
oddelenie pohotovosti v najbližšej nemocnici alebo svojho lekára. Vezmite
si, prosím, so sebou do nemocnice alebo do ordinácie lekára túto písomnú
informáciu pre používateľov, všetky zvyšné tablety a obal z tabliet, aby
bolo možné zistiť, aké tablety boli skonzumované. Môže byť potrebná
lekárska pomoc.

Ak zabudnete užiť Letrozol - Teva
Ak vynecháte tabletu, užite ju len čo si na to spomeniete. Ak je však
takmer čas na užitie Vašej ďalšej tablety, zabudnutú dávku vynechajte
a užite Vašu ďalšiu tabletu v obvyklom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku,
aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Letrozol - Teva
Pokračujte v užívaní lieku Letrozol - Teva tak dlho, ako Vám povedal Váš
lekár. Neprestaňte užívať Váš liek bez toho, že by ste sa o tom najskôr
poradili so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Letrozol - Teva môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky sú závažné. Ak trpíte akýmkoľvek z nasledujúcich
príznakov, okamžite musíte vyhľadať lekársku pomoc:
. Vznik náhlej slabosti, necitlivosti, paralýzy (ochrnutia) postupujúcej
smerom nadol po jednej strane tela, strata citlivosti v ruke alebo
nohe, sťažené rozprávanie (tieto príznaky môžu svedčiť o tom, že ste
prekonali mŕtvicu)
. Silná horúčka, zimnica alebo vredy v ústnej dutine (tieto príznaky môžu
svedčiť o tom, že máte príliš nízke hladiny bielych krviniek v krvi, čo
Vás robí náchylnejšou na infekciu)
. Bolesť na hrudníku (tento príznak môže svedčiť o tom, že máte problémy
so srdcom)
. Bolesť na hrudníku, dýchavičnosť, mdloba, rýchly tlkot srdca, do modra
sfarbená koža alebo bolesť rúk a nôh (tieto príznaky môžu svedčiť
o tom, že sa Vám vytvorila krvná zrazenina)
. Začervenanie a opuch pozdĺž žily, ktoré môžu byť bolestivé na dotyk
(tieto príznaky môžu svedčiť o tom, že máte zápal žily)
. Pretrvávajúce rozmazané videnie (tento príznak môže svedčiť o tom, že
máte problémy s očami)

Nasledujúce vedľajšie účinky boli hlásené s nižšie uvedenou približnou
frekvenciou (častosťou výskytu):

Veľmi časté (postihujú viac ako jednu osobu z 10):
. Potenie
. Bolesť kĺbov
. Návaly tepla
. Únava a slabosť

Časté (postihujú menej ako jednu osobu z 10, ale viac ako jednu osobu zo
100):
. Nechutenstvo alebo zvýšený pocit hladu
. Vysoké hladiny cholesterolu
. Depresia
. Bolesť hlavy alebo závraty
. Zažívacie ťažkosti, napínanie na vracanie, vracanie, hnačka alebo
zápcha
. Vypadávanie vlasov
. Vyrážka
. Bolesť svalov alebo kostí
. Osteoporóza alebo zvýšená náchylnosť na zlomeniny kostí
. Celkový pocit choroby
. Opuch rúk a nôh
. Prírastok telesnej hmotnosti

Menej časté (postihujú menej ako jednu osobu zo 100, ale viac ako jednu
osobu z 1 000):
. Infekcie močovej sústavy („močové infekcie“)
. Nádorová bolesť
. Zníženie počtu bielych krviniek, čo zvyšuje náchylnosť na infekcie
. Opuch
. Úzkosť, nervozita, podráždenosť, únava, ťažkosti so spánkom alebo
zhoršená pamäť
. Znížená citlivosť na dotyk alebo bolesť, alebo pocit pichania,
mravčenia alebo pálenia.
. Poruchy vnímania chuti, boľavé ústa alebo suchosť v ústach
. Mŕtvica
. Zákal očných šošoviek, podráždenie oka alebo rozmazané videnie
. Rýchlejší tlkot srdca alebo nezvyčajné uvedomovanie si vlastného tlkotu
srdca
. Zápal žily (známy aj ako „tromboflebitída“), ktorý je niekedy spojený
s krvnou zrazeninou
. Vysoký krvný tlak
. Bolesť na hrudníku
. Kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním
. Bolesť brucha
. Zmeny hladín enzýmov v pečeni
. Suchosť kože alebo svrbenie, ktoré sú niekedy spojené s červenými
škvrnami
. Zápal kĺbov
. Potreba častejšieho močenia
. Pošvové krvácanie, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy
. Bolesť prsníkov
. Zvýšená teplota alebo smäd
. Úbytok telesnej hmotnosti

Zriedkavé (postihujú menej ako jednu osobu z 1 000, ale viac ako jednu
osobu z 10 000):
. Krvná zrazenina v pľúcach, ktorá spôsobuje bolesť na hrudníku a
dýchavičnosť
. Krvná zrazenina v tepne
. Mozgovocievny infarkt (druh mŕtvice)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť LETROZOL - TEVA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Letrozol - Teva po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli (po „EXP“). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozol - Teva obsahuje

. Liečivo je letrozol. Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
. Ďalšie zložky v jadre tablety sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob,
hydroxypropylmetylcelulóza 6cps (E464), mikrokryštalická celulóza
(E460), sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A), koloidný oxid kremičitý
(E551) a magnéziumstearát (E572).
. Ďalšie zložky v obale tablety sú hydroxypropylmetylcelulóza 6cps
(E464), oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), makrogol a
mastenec (E553b).

Ako vyzerá Letrozol - Teva a obsah balenia
. Letrozol - Teva sa dodáva vo forme žltých, okrúhlych, bikonvexných
filmom obalených tabliet, ktoré sú hladké na oboch stranách.
. Letrozol - Teva sa dodáva v blistroch z PVC/PVdC/hliníka vo veľkostiach
balenia obsahujúcich 10, 30, 60, 90, 100 tabliet. Nie všetky veľkosti
balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika

/Výrobca je:/
Teva UK Limited
Eastbourne, East Sussex
Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Letrozol-Teva 2.5 mg potahované tablety
Španielsko: Letrozol Teva 2,5 mg comprimidos recubiertos con
peli?cula EFG
Maďarsko: Letromataz 2,5 mg filmtabletta
Holandsko: Letrozol 2,5 PCH , filmomhulde tabletten 2,5 mg
Poľsko: Letrozol TEVA
Portugalsko: Letrozol Loztoz 2.5 mg comprimidos revestidos por
película
Rumunsko: Letrozole Teva 2,5 mg comprimate filmate
Slovinsko: Letrozol TEVA 2,5 mg filmsko obložone tablete
Slovenská republika: Letrozol-Teva 2,5 mg filmom obalené tablety


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII, EV. Č. 2107/4787



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Letrozol - Teva 2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: letrozol.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 61,5 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta.
Žltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta; hladká na oboch stranách.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka
s pozitivitou hormonálnych receptorov.
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormón-dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5-
ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifenom.
. Prvá línia liečby pokročilého hormón-dependentného karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo
vyvolanej menopauzy, u ktorých po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi
došlo k recidíve alebo progresii ochorenia.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa
účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je
potrebná úprava dávky.
Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (priemerné trvanie liečby bolo 25 mesiacov).
K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 3 roky (priemerné trvanie liečby).
U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.
U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
. Premenopauzálny endokrinný stav; gravidita; laktácia (pozri časti 4.6
Gravidita a laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopazy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním lieku Letrozol -
Teva starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
sledovania v trvaní 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 39 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým používaním letrozolu. U žien
s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo vystavených zvýšenému
riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou
denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej ukončení
majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa má začať
liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním
(pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Upozornenie týkajúce sa pomocných látok prítomných v lieku:

Tento liek obsahuje pomocnú látku laktózu. Pacienti so zriedkavými
dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.



4.5 Liekové a iné interakcie


Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.
Pri posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa okrem toho nepreukázali
klinicky významné interakcie ani s inými bežne predpisovanými liekmi.
Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými liekmi.
Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 a CYP3A4 nemajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Preto sa
vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí
hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku

So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby letrozolom a používania
vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopazálny stav úplne
nepotvrdí (pozri časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Gravidita

Letrozol - Teva je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3
Kontraindikácie a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Laktácia

Letrozol - Teva je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3
Kontraindikácie).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často
sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je
potrebná opatrnosť.


4.8 Nežiaduce účinky


Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liek v prvej línii a druhej línii liečby pokročilého karcinómu
prsníka a ako liek v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70-75 %
pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj
v skupine s tamoxifenom) a približne u 40 % pacientok podstupujúcich
predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s
placebom). Pozorované nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierneho alebo
stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom
farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia. Pri predĺženej
adjuvantnej liečbe boli v skupine s letrozolom oproti skupine s placebom
významne častejšie hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, a to bez ohľadu na
príčinnú súvislosť - návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %),
artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %).
Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby.
U pacientok užívajúcich letrozol sa oproti pacientkám užívajúcim placebo
zistil vyšší, ale nie významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %)
a zlomenín kostí (6,7 % oproti 5,9 %).

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení
liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifenom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, /P/<0,001), angina pectoris
(0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové
zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, /P=/0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúceho pravidla: veľmi časté ? 10 %, časté ? 1 % až
< 10 %, menej časté ? 0,1 % až < 1 %, zriedkavé ? 0,01 % až < 0,1 %, veľmi
zriedkavé < 0,01 %, vrátane jednotlivých hlásení.

|Infekcie a nákazy |
|Menej |Infekcia močovej sústavy |
|časté | |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej |Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
|časté |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Ochorenia krvi a lymfatického systému |
|Menej |Leukopénia |
|časté | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia |
|Menej |Generalizovaný edém |
|časté | |
|Psychiatrické poruchy a ochorenia |
|Časté |Depresia |
|Menej |Úzkosť vrátane nervozity a podráždenosti |
|časté | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej |Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia vrátane |
|časté |parestézie a hypoestézie, poruchy vnímania chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
|Ochorenia oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté | |
|Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti |
|Menej |Palpitácie, tachykardia |
|časté | |
|Cievne poruchy |
|Menej |Tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
|Zriedkavé |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny |
| |infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |Dyspnoe, kašeľ |
|časté | |
|Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu |
|Časté |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej |Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|časté | |
|Ochorenia pečene a žlčových ciest |
|Menej |Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|časté | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi |Zvýšené potenie |
|časté | |
|Časté |Alopécia, vyrážka vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, |
| |psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky |
|Menej |Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|časté | |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi |Artralgia |
|časté | |
|Časté |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Menej |Artritída |
|časté | |
|Poruchy obličiek a močovej sústavy |
|Menej |Zvýšená frekvencia močenia |
|časté | |
|Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť |
|časté |prsníkov |
|Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté | |
|Časté |Malátnosť, periférny edém |
|Menej |Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté | |
|Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej |Úbytok telesnej hmotnosti |
|časté | |

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.
Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzýmový inhibítor. Nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.
ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-78 h.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti testu, čo svedčí
o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov.
Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých
takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi
a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú
letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej
žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu náhodne priradených k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:
Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifenom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifenom a následná 3-ročná liečba letrozolom
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifenom
Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifenom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.
Medián trvania sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
náhodného priradenia liečby do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna recidíva alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifenom (hazard
ratio 0,81; p=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom
a 81,4 % pri liečbe tamoxifenom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom
pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol
v porovnaní s tamoxifenom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez
ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard
ratio 0,72; p=0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifenom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami
významný (hazard ratio 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialených metastáz
ochorenia, náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo
ako v celej populácii pacientok (hazard ratio 0,73; p=0,001), tak aj vo
vopred určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil
riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifenom (hazard ratio
0,83; p=0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (hazard ratio 0,61;
p=0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
významne účinnejší ako tamoxifen v znižovaní rizika recidívy u pacientok
s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95% Interval spoľahlivosti (IS) 0,59;
0,85; p=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol medzi
liečbami zjavný štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95% IS 0,77; 1,25;
p=0,89). Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami
potvrdila exploračná analýza interakcií (p=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkám liečeným tamoxifenom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifenom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradenej
varianty 1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené monoterapiou.

Tabuľka 2 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifen |Hazard Ratio |p-hodnota1 |
| |N=4 003 |N=4 007 |(95 % IS) | |
|Prežívanie bez | 351 | 428 | 0,81 (0,70; | 0,0030 |
|príznakov | | |0,93) | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; 0,88)|0,0012 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové | 166 | 192 | 0,86 (0,70; | 0,1546 |
|prežívanie | | |1,06) | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez | 323 | 383 | 0,83 (0,72; | 0,0172 |
|systémových | | |0,97) | |
|príznakov | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; 1,08)|0,0910 |
|(invazívny) | | | | |
|v kontralaterálno| | | | |
|m prsníku | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|IS = interval spoľahlivosti, |
|1 Log-rank test stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby|
|a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |

Tabuľka 3 Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Hazard Ratio, 95 % IS pre hazard |p-hodnota1 |
| |ratio | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |
|IS = interval spoľahlivosti |
|1 Coxov model hladiny významnosti |

Tabuľka 4 Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifen |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |
|Daná p-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa |
|adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby |
|a podľa náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie |
|pre celkovú analýzu |

Medián trvania liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián trvania sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifenom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifenom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifenom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifenom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifenom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby
bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifenom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri
liečbe tamoxifenom (3,2 %) (/p/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo
hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe
tamoxifenom (0,4 %) (/p/=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie
celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti
1,1 % pacientok v skupine s tamoxifenom.

Predĺžená adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifenom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Aktualizovaná analýza vykonaná pri mediáne trvania sledovania približne 39
mesiacov (70 % pacientok bolo sledovaných minimálne 3 roky) ukázala, že
letrozol znížil riziko recidívy o 44 % v porovnaní s placebom (hazard ratio
0,56; /p/=?0,00001). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu
sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny stav uzlín: hazard ratio
0,49; /p/=0,0004; pozitívny stav uzlín: hazard ratio 0,58; /p/=0,00007.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie
(„overal survival“, OS), bolo hlásených celkovo 224 úmrtí (109 pri liečbe
letrozolom, 100 pri liečbe placebom a 15 u pacientok, ktoré prešli
z placeba na letrozol). Rozdiel v OS nebol medzi liečbami celkovo významný
(hazard ratio 0,80; /p/=0,10).

Pri tejto aktualizácii výsledky (medián trvania sledovania bol 3 roky)
z čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 222 pacientok) overujúcej denzitu
kostných minerálov („bone mineral density“, BMD) preukázali, že po 3 rokoch
došlo u pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej
bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 4 % BMD v
bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 1,7 % v skupine s placebom
(/p/=0,131; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov /p/=0,645). U
pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky
nevýznamnému poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia
vápnikom a vitamínom B.

Pri rovnakej aktualizácii výsledky (medián trvania sledovania bol
47 mesiacov) z čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa
jej 310 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou
s placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote
akejkoľvek lipidovej frakcie. Aktualizovaná analýza ukázala, že
kardiovaskulárne nežiaduce príhody boli počas liečby hlásené u 7,7 %
pacientok v skupine s letrozolom oproti 6,1 % pacientok v skupine s
placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 0,8 %, placebo
0,6 %); anginu pectoris vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (0,6 % v oboch
liečebných skupinách), novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa anginu pectoris
(letrozol 1,3 % oproti placebu 1,0%), tromboembolické príhody (letrozol
0,6 %, placebo 0,3 %) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,0 % oproti
placebu 0,7 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Prvá línia liečby

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifenu v prvej línii liečby
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifen vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5 Výsledky pri mediáne trvania sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifen |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Hazard ratio (HR) |0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|rate | | | |
|response“, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Hazard ratio |0,73 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifenom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe
tamoxifenom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifenom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifenom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifenom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifen) a 13 mesiacov (z tamoxifenu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifenu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifenom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifenom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/=0,0047).

Druhá línia liečby

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnavajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (/p/=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, /p/=0,04) a v čase do zlyhania liečby (/p/=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (/p/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (/p/=0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (/p/=0,008), v čase do zlyhania liečby (/p/=0,003) a v celkovom
prežívaní (/p/=0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (stredná hodnota tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti
2 hodinám po podaní s jedlom; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po
podaní nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po podaní s jedlom), ale
rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie
sa nepovažuje za klinicky významný, a preto sa letrozol môže užívať bez
ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (z 55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch
predstavuje približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg
14C-značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitmi je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/h), ale
v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý.
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba malý význam
pre celkovú elimináciu letrozolu. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici.
Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy
funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie)
o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt
pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene. V štúdii, ktorá porovnávala
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov
s cirhózou pečene a závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC
zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %. Letrozol sa preto má takýmto
pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými
rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky strednej závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách na potkanoch a psoch overujúcich toxicitu po opakovaných dávkach
podávaných až 12 mesiacov sa hlavné nálezy pripisujú farmakologickému
účinku látky. U oboch živošíčnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce
účinky pri dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčanie v častiach 4.3 Kontraindikácie a 4.6 Gravidita a
laktácia).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym
farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok



Jadro tablety:

Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Hydroxypropylmetylcelulóza 6cps (E464)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
Koloidný oxid kremičitý (E551)
Magnéziumstearát (E572)

Obal tablety:
Opadry 03B82927 (obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu 6cps (E464), oxid
titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), makrogol, mastenec (E553b)).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/hliníkové blistre.
Veľkosti balenia: 10, 30, 60, 90, 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0236/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU