Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č. 2011/08638


Písomná informácia pre používateľa

Názov lieku
MERIONAL® HPLH 75 IU
MERIONAL® HPLH 150 IU

Lieková forma
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
IBSA Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

Výrobca:
IBSA Institut Biochimique SA, Lugano, Švajčiarsko

Zloženie lieku
Jedna injekčná liekovka MERIONAL® HPLH 75 IU obsahuje:
Liečivo:
menotropín (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH)
75 IU

Jedna injekčná liekovka MERIONAL® HPLH 150 IU obsahuje:
Liečivo:
menotropín (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH)
150 IU

Pomocné látky:
Prášok: manitol
Rozpúšťadlo: izotonický roztok chloridu sodného 9g/l

Farmakoterapeutická skupina
Hormón

Charakteristika
MERIONAL® HPLH je ľudský menopauzálny gonadotropín (ľudský
folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH). Aktivita LH sa
môže zvýšiť pridaním hCG na dosiahnutie pomeru FSH ku LH aktivitám 1:1.
Hlavný účinok:
Ženy: stimulácia hromadného vývoja folikulov u pacientok počas ART
(asistovaných reprodukčných technológii)
Muži: stimulácia spermatogenézy so sprievodnou liečbou hCG (human chorionic
Gonadotrophin).

Indikácie
MERIONAL® HPLH je používaný u žien a mužov na liečenie neplodnosti v
nasledujúcich prípadoch:
Ženy: anovulácia (vrátane polycystického ovariálneho syndrómu PCOD) u žien,
ktoré nereagujú na liečbu s klomifén citrátom.
Riadená ovariálna hyperstimulácia na vyvolanie rastu viacerých folikulov
u pacientok počas ART (asistovaných reprodukčných technológii), akými sú
napr. IVF (/in vitro/ fertilizácia)*.


Muži: na stimuláciu spermatogenézy u mužov, ktorí majú kongenitálny alebo
hypogonadotropný hypogonadizmus so sprievodnou liečbou hCG (human chorionic
Gonadotrophin).




*/(GIFT) intrabulárny transfér gamét/
(ZIFT) intrabulárny transfér zygót
Kontraindikácie
MERIONAL® HPLH je kontraindikovaný u pacientov s :
. Precitlivenosťou na hMG alebo niektorú z pomocných látok
. Nádory hypotalamu alebo hypofýzy a u pacientok, ktoré majú:
- zväčšenie vaječníkov alebo cystu, ktorá nie je následkom polycystického
ovariálneho syndrómu
- gynekologické krvácania neznámej príčiny
- karcinóm vaječníkov, maternice alebo prsníkov

Nežiaduce účinky
Ženy:

Veľmi časté (>1/10)
- ovariálne cysty
- stredne závažné reakcie v mieste vpichu (bolesť, začervenanie,
podliatina, svrbenie a/alebo
podráždenie v mieste vpichu)
- bolesť hlavy
Časté (1/100 – 1/10)
- mierny až stredný OHSS ( viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)
- bolesť brucha a gastrointestinálne symptómy, ako dávenie, zvracanie,
hnačka, brušné kŕče a
nafúknutie
Menej časté (1/1000 – 1/100)
- ťažký OHSS (viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)
Zriedkavé (1/10 000 – 1/1 000)
-ovariálna torzia a komplikácie v súvislosti s OHSS
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- tromboembolické komplikácie, často v súvislosti s ťažkým OHSS
- mierne systémové reakcie (erytém, vyrážky alebo svrbenie tváre).

Muži:

Časté (1/100 – 1/10)
- gynomastia, akné a zvýšenie telesnej hmotnosti.

Interakcie
Sprievodné používanie MERIONAL® HPLH s inými liekmi, určenými na stimuláciu
ovulácie (napr. hCG, klomifén citrát) môže potencovať folikulárnu reakciu,
zatiaľ čo súčasné užívanie GnRH agonistov na indukciu supresie hypofýzy
môže vyžadovať zvýšenie dávky MERIONAL® HPLH potrebnej na vyvolanie
dostatočnej ovariálnej reakcie. Žiadne iné klinicky významné liekové
interakcie sa nezaznamenali.
MERIONAL® HPLH sa nesmie miešať v jednej injekčnej striekačke s inými
liečivami.

Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba s MERIONAL® HPLH sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má
skúsenosti s liečbou neplodnosti.
MERIONAL® HPLH sa podáva intramuskulárne alebo subkutánne. Prášok sa má
rozpustiť v priloženom rozpúšťadle bezprostredne pred použitím. Aby sa
vyhlo podávaniu veľkých objemov, môže sa v 1 ml rozpúšťadla rozpustiť až 5
injekčných liekoviek s práškom MERIONAL® HPLH 75 IU (alebo 150 IU).
Pri rozriedení viac ako 1 injekčnej liekovky s práškom (v 1 ml rozpúšťadla)
je potrebné dbať na to,
aby sa na roztoku nevytvárala pena.

/Mužská neplodnosť/:
Spermatogenéza sa stimuluje pomocou hCG (1000 - 2000 IU hCG 2-3 krát
týždenne), potom s liekom MERIONAL® HPLH (75 IU alebo 150 IU) podávaným 2-3
krát týždenne. Táto liečba má trvať aspoň
3 mesiace, kým je možné očakávať akékoľvek zlepšenie spermatogenézy.
Súčasné klinické skúsenosti svedčia o tom, že na dosiahnutie spermatogenézy
môže byť potrebná liečba v trvaní aspoň 18 mesiacov.




Ženy s anovuláciou (vrátane PCOD):
Cieľom liečby s liekom MERIONAL® HPLH je vývoj jediného zrelého Graafovho
folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko. MERIONAL® HPLH sa môže
podávať denne. U menštruujúcich žien sa má s liečbou začať počas prvých
siedmich dní menštruačného cyklu.
Liečba sa má upraviť s ohľadom na individuálnu reakciu pacientky, čo sa
zistí ultrazvukovým vyšetrením veľkosti folikulu a/alebo monitorovaním
koncentrácie vylučovaného sérového estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa
zahajuje pri 75 –150 IU lieku MERIONAL® HPLH a dávka sa postupne zvyšuje na
základe zaznamenanej reakcie pacientky. Maximálna denná dávka nie je vyššia
ako 225 IU. V prípade, že pacientka primerane nereaguje po 4 týždňoch
liečby, cyklus sa vynechá a v ďalšom cykle sa má použiť vyššia počiatočná
dávka ako v predchádzajúcom.
Ak sa dostaví žiadaná reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU –
10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL® HPLH. Pacientke
treba odporučiť pohlavný styk v deň injekcie hCG a v nasledujúci deň.
Prípadne sa môže urobiť IUI (intrauterínna inseminácia).
V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť
Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s nižšou počiatočnou
dávkou ako v predchádzajúcom cykle.

Ženy, ktoré absolvujú kontrolovanú ovariálnu stimuláciu na vyvolanie rastu
viacerých folikulov pred /in vitro/ fertilizáciou a inými asistovanými
reprodukčnými technológiami.
Obvykle zaužívaný protokol na superovuláciu zahŕňa podávanie 150-225 IU
lieku MERIONAL® HPLH denne so začiatkom na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba
pokračuje s dávkovaním upraveným s ohľadom na reakciu pacientky (obvykle
nie vyššie ako 450 IU denne) dovtedy, kým sa nedosiahne dostatočný vývoj
folikulu, čo sa potvrdí monitorovaním koncentrácie sérového estrogénu
a/alebo ultrazvukovým vyšetrením. Primeraný vývoj folikulu sa dosiahne na
10. deň liečby (rozsah 5 –20 dní).
Na vyvolanie dozrievania folikulu má byť 24-48 hodín po poslednej injekcii
MERIONAL® HP podaná jediná injekcia 5 000 IU-10 000 IU hCG.
Zníženie činnosti hypofýzy pre potlačenie prudkého vzostupu endogénneho LH
a kontrola tonických hladín LH sa teraz obvykle dosahuje podaním agonistu
hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). V obvykle používanom protokole
sa podávanie MERIONAL® HPLH zahajuje približne dva týždne po začatí liečby
agonistami a obe terapie pokračujú, pokiaľ sa nedosiahne primeraný vývoj
folikulu. Napríklad po dvoch týždňoch zníženia činnosti hypofýzy pomocou
agonistu, sa počas nasledovných 7 dní podáva 150 –225 IU lieku
MERIONAL® HPLH. Dávka sa neskôr upraví primerane podľa reakcie pacientky s
ohľadom na reakciu vaječníka.
Skúsenosti s ART svedčia o tom, že vo všeobecnosti miera úspešnosti liečby
ostáva stabilná počas prvých štyroch pokusov a potom postupne klesá.


Ženy s anovuláciou, spôsobenou vážnym nedostatkom LH a FSH

U týchto pacientok (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby
s liekom MERIONAL® HPLH vývoj jedného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého
sa po podaní hCG uvoľní oocyt. Keďže tieto pacientky majú amenoreu a majú
nízke hladiny endogénneho estrogénu, môže byť liečba zahájená kedykoľvek.
Liečba sa má upraviť vzhľadom na reakciu jednotlivých pacientok, ktorá sa
zisťuje meraním veľkosti folikulu pomocou ultrazvuku a/alebo hladiny
estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa zahajuje pri 75-150 IU lieku
MERIONAL® HPLH a postupne sa podľa reakcie pacientok zvyšuje. V prípade, že
je potrebné dávku MERIONAL® HPLH zvýšiť, jej zvyšovanie má prebiehať
po intervale 7-14 dní so zvýšením o 75 IU. Je prípustné predĺžiť dĺžku
stimulácie v ktoromkoľvek cykle až na 5 týždňov.
Ak sa dostaví optimálna reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU
–10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL® HPLH. Pacientke
treba odporučiť pohlavný styk v deň podania injekcie hCG a nasledujúci deň.
Prípadne sa môže uskutočniť IUI (intrauterínna inseminácia).
Zvážiť sa môže podpora luteálnej fázy, keďže nedostatok látok
s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) môže po ovulácii viesť k predčasnej
strate corpus luteum.
V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť
Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s počiatočnou dávkou
nižšou ako v predchádzajúcom cykle.

Špeciálne upozornenia
MERIONAL® HPLH je účinný gonadotropín, schopný spôsobiť mierne až vážne
nežiaduce reakcie a preto
ho majú podávať len lekári, ktorí majú veľké skúsenosti s liečbou
neplodnosti. Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacnásobnej gravidity,
sa odporúčajú ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovenie hladín estradiolu.
Liečba gonadotropínom si vyžaduje venovanie času zo strany lekárov, ako aj
ostatných zdravotníckych pracovníkov a dostupnosť vhodných monitorovacích
zariadení. Bezpečné a účinné podávanie lieku MERIONAL® HPLH pacientkám si
vyžaduje pravidelné sledovanie ovariálnej reakcie pomocou ultrazvuku, alebo
lepšie v kombinácii s meraním hladín sérového estradiolu. Môže sa vyskytnúť
istý stupeň variability medzi pacientkami v reakcii na použitie hMG so
slabou reakciou v niektorých prípadoch.
U mužov aj žien sa má použiť vždy najnižšia účinná dávka vzhľadom na cieľ
liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby je potrebné posúdiť neplodnosť páru a zvážiť možné
kontraindikácie tehotenstva. Je potrebné vyšetriť pacientky najmä na
výskyt hypertyreózy, adrenokortikálneho deficitu, hyperprolaktinémie
a nádoru hypofýzy alebo hypotalamu a následne im poskytnúť vhodnú
špecifickú liečbu.
U pacientok, ktoré sa podrobujú stimulácii rastu folikulov, či v rámci
liečby anovulárnej neplodnosti, alebo ART procedúry, môže dôjsť
k ovariálnemu zväčšeniu alebo k hyperstimulácii. Dodržiavanie odporúčanej
dávky lieku MERIONAL® HPLH minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Nutnosť
presnej interpretácie príznakov vývoja a dozrievania folikulov vyžaduje,
aby lekár mal predchádzajúce skúsenosti s interpretáciou takýchto dát.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) je medicínsky stav, ktorý sa
odlišuje od nekomplikovaného zväčšenia ovárii. Je to syndróm, ktorý sa môže
prejavovať so zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Zahŕňa výrazné ovariálne
zväčšenie, vysokú hladinu sérových pohlavných steroidov, zvýšenie
vaskulárnej permeability, v pleurálnych a zriedkavo aj v perikardiálnych
dutinách.
V závažných prípadoch OHSS môžu byť pozorované nasledovné príznaky: bolesti
brucha, brušné distenzie, výrazné zväčšenie vaječníkov, zvýšenie telesnej
hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne príznaky vrátane
nevoľnosti, vracania a hnačiek. Klinické vyšetrenie môže preukázať
hypovolémiu, hemokoncentráciu, elektrolytovú nerovnováhu, ascites,
hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax, akútne pulmonárne ťažkosti
a tromboembolické príhody.
Nadmerná ovariálna reakcia na liečbu gonadotropínom spôsobuje len výnimočne
zvýšenie OHSS, pokiaľ nie je hCG podaný na vyvolanie ovulácie. Preto je
vhodné, v prípadoch OHSS, nepodať hCG a pacientke odporučiť, aby nemala
aspoň 4 dni pohlavný styk, alebo aby používala bariérové metódy na ochranu
pred otehotnením. OHSS sa môže rýchlo (do 24 hodín až niekoľkých dní)
vyvinúť do vážneho zdravotného stavu, a preto pacientky majú byť aspoň dva
týždne po podaní hCG pozorne sledované.
Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacpočetnej gravidity, sa odporúčajú
ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovovanie hladín estradiolu.
U pacientok, ktoré nemajú ovuláciu, je riziko OHSS a viacnásobnej gravidity
zvýšené pri hladinách sérového estradiolu > 900 pg/ml (3 300 pmol/l) a viac
ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm a viac. Pri ART je zvýšené riziko OHSS
pri hladinách sérového estradiolu > 3 000 pg/ml (11 000 pmol /l) a 20 alebo
viacerých folikuloch s priemerom 12 mm a viac. V prípade, že hladina
estradiolu je > 5 500 pg/ml (20 200 pmol/l) a pri celkovo 40 a viacerých
folikuloch, môže byť potrebné zamietnutie podania hCG.
Dodržiavanie odporúčaného dávkovania lieku MERIONAL® HPLH, režimu jeho
podávania a dôkladné sledovanie liečby minimalizuje incidenciu ovariálnej
hyperstimulácie a viacnásobnej gravidity (pozri časť Dávkovanie a spôsob
podávania a Nežiaduce účinky).
Pri ART môže aspirácia všetkých folikulov pred ovuláciou znížiť výskyt
hyperstimulácie.
OHSS sa môže predĺžiť a nadobudnúť závažnejšiu formu v prípade gravidity.
Najčastejšie sa OHSS vyskytuje po ukončení hormonálnej liečby a svoje
maximum dosahuje 7 –10 dní po ukončení liečby. OHSS obvykle zanikne
spontánne so začiatkom menštruácie.
V prípade, že sa vyskytne vážna forma OHSS, je potrebné liečbu
gonadotropínom (ak ešte prebieha) pozastaviť, pacientku hospitalizovať
a zahájiť špecifickú liečbu OHSS.
Tento syndróm sa vyskytuje častejšie u pacientok s polycystickým
ovariálnym ochorením.


/Viacpočetná gravidita/

Viacpočetná gravidita, hlavne vo väčšom počte, nesie zvýšené riziko
nepriaznivých dôsledkov pre matku a tiež v perinatálnom období.
U pacientok, ktoré sa podrobujú liečbe indukcie ovulácie pomocou lieku
MERIONAL® HPLH je výskyt viacpočetnej gravidity zvýšený v porovnaní
s prirodzením počatím. Väčšina viacpočetných počatí sú dvojčatá. Na
minimalizovanie rizika viacpočetnej gravidity je odporučené pozorné
sledovanie ovariálnej reakcie.
U pacientok, podrobujúcich sa liečbe ART, súvisí riziko viacnásobnej
gravidity najmä s počtom umiestnených embryí, ich kvalitou a vekom
pacientok.
Pred zahájením liečby je potrebné pacientky oboznámiť s rizikom možnosti
viacnásobnej gravidity.


/Prerušenie tehotenstva/

Výskyt spontánneho potratu alebo prerušenia tehotenstva u nadpočetných
embryí je u pacientok podrobujúcich sa stimulácii vývoja folikulov na
vyvolanie ovulácie alebo ART vyšší, ako u bežnej populácie.


/Ektopická gravidita/

Ženy s anamnézou ochorení vajcovodov sú vystavené riziku ektopickej
gravidity, či bolo počatie spontánne, alebo v dôsledku liečby neplodnosti.
Výskyt ektopickej gravidity po liečbe IVF je 2-5% v porovnaní s 1-1,5%
u bežnej populácie.

Nádorové ochorenia pohlavných orgánov
U tých žien, ktoré sa kvôli neplodnosti podrobili rôznym medikamentóznym
terapiám, bol zaznamenaný výskyt tak benígnych, ako aj malígnych nádorových
zmien v ováriu, resp.
v iných pohlavných orgánoch. Nie je známe, či liečba s gonadotropínom
zvyšuje frekvenciu výskytu
týchto nádorov u neplodných žien.

Vývojové poruchy
Pri asistovaných reprodukčných technikách môže byť riziko vrodených
vývojových porúch väčšie
ako v prípade spontánneho počatia. Predpokladanou príčinou je rozdielnosť
tehotenstva
s väčším počtom plodov a otcovských charakteristík (vek, charakteristika
spermií).

/Tromboembolické príhody/

U pacientok s typickými rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody,
ako je rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko ešte viac
zvýšiť. U týchto pacientok je potrebné zvážiť výhody a riziká vyplývajúce
z liečby gonadotropínmi. Je však potrebné poznamenať, že gravidita sama
o sebe nesie zvýšené riziko tromboembolických príhod.


/Liečba mužov/

Zvýšené hladiny endogénneho FSH svedčia o primárnej testikulárnej poruche.
Títo pacienti nereagujú na liečbu MERIONAL® HPLH / hCG.
Na stanovenie reakcie sa odporúča po 4-6 mesiacoch od zahájenia liečby
analýza spermií.

MERIONAL® HPLH sa nemá podávať počas gravidity a laktácie.

Varovanie
Nepoužívať liek po uplynutí času použiteľnosti uvedenom na obale.
Rekonštituovaný roztok sa musí okamžite použiť. Nepoužitý roztok sa musí
zlikvidovať.
Rekonštituovaný roztok nesmie byť použitý, ak obsahuje čiastočky alebo nie
je čistý.

Balenie
Balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek s práškom so zodpovedajúcim počtom
ampuliek rozpúšťadla.

Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom balení.

Dátum poslednej revízie textu
Marec 2012

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k notifikácii o zmene v registrácii, ev.č. 2011/08638

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku
MERIONAL® HPLH 75 IU
MERIONAL® HPLH 150 IU

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku
Každá injekčná liekovka MERIONAL® HPLH 75 IU obsahuje:
Liečivo:
Menotropinum (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón
LH) 75 IU
Aktivita LH sa môže zvýšiť pridaním hCG na dosiahnutie pomeru FSH ku LH
aktivitám 1:1

Každá injekčná liekovka MERIONAL® HPLH 150 IU obsahuje:
Liečivo:
Menotropinum (ľudský folikulistimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón
LH) 150 IU
Aktivita LH sa môže zvýšiť pridaním hCG na dosiahnutie pomeru FSH ku LH
aktivitám 1:1

Pomocné látky, pozri časť 6.1

3. Lieková forma
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Vzhľad prášku: biele lyofilizované pelety
Vzhľad rozpúšťadla: číry bezfarebný roztok

4. Klinické údaje
4.1. Terapeutické indikácie
Ženy: anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárii -PCOD) u žien,
ktoré nereagujú na liečbu s klomifén citrátom
Riadená ovariálna hyperstimulácia na vyvolanie rastu viacerých folikulov
u pacientok počas ART (asistovaných reprodukčných technológií), akými sú
napr. IVF (/in vitro/ fertilizácia)*.
Muži: na stimuláciu spermatogenézy u mužov, ktorí majú kongenitálny alebo
hypogonadotropný hypogonadizmus so sprievodnou liečbou hCG (human chorionic
Gonadotrophin).



*/(GIFT) intrabulárny transfér gamét/
/(ZIFT) intrabulárny transfér zygót/

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba s MERIONAL® HPLH sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má
skúsenosti s liečbou neplodnosti.
MERIONAL® HPLH sa podáva intramuskulárne alebo subkutánne. Prášok sa má
rozpustiť v priloženom rozpúšťadle bezprostredne pred použitím. Aby sa
vyhlo podávaniu veľkých objemov, môže sa v 1 ml rozpúšťadla rozpustiť až 5
injekčných liekoviek s práškom MERIONAL® HPLH 75 IU (alebo 150 IU).
Pri rozriedení viac ako 1 injekčnej liekovky s práškom (v 1 ml rozpúšťadla)
je potrebné dbať na to,
aby sa na roztoku nevytvárala pena.

/Mužská neplodnosť/:
Spermatogenéza sa stimuluje pomocou hCG (1000 - 2000 IU hCG 2-3 krát
týždenne), potom s liekom MERIONAL® HPLH (75 IU alebo 150 IU) podávaným 2-3
krát týždenne. Táto liečba má trvať aspoň
3 mesiace, kým je možné očakávať akékoľvek zlepšenie spermatogenézy.
Súčasné klinické skúsenosti svedčia o tom, že na dosiahnutie spermatogenézy
môže byť potrebná liečba v trvaní aspoň 18 mesiacov.

Ženy s anovuláciou (vrátane PCOD):
Cieľom liečby s liekom MERIONAL® HPLH je vývoj jediného zrelého Graafovho
folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko. MERIONAL® HPLH sa môže
podávať denne. U menštruujúcich žien sa má s liečbou začať počas prvých
siedmich dní menštruačného cyklu.
Liečba sa má upraviť s ohľadom na individuálnu reakciu pacientky, čo sa
zistí ultrazvukovým vyšetrením veľkosti folikulu a/alebo monitorovaním
koncentrácie vylučovaného sérového estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa
zahajuje pri 75 –150 IU lieku MERIONAL® HPLH a dávka sa postupne zvyšuje na
základe zaznamenanej reakcie pacientky. Maximálna denná dávka nie je vyššia
ako 225 IU. V prípade, že pacientka primerane nereaguje po 4 týždňoch
liečby, cyklus sa vynechá a v ďalšom cykle sa má použiť vyššia počiatočná
dávka ako v predchádzajúcom.
Ak sa dostaví žiadaná reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU –
10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL® HPLH. Pacientke
treba odporučiť pohlavný styk v deň injekcie hCG a v nasledujúci deň.
Prípadne sa môže urobiť IUI (intrauterínna inseminácia).
V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť
4.4. Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s nižšou počiatočnou
dávkou ako v predchádzajúcom cykle.

Ženy, ktoré absolvujú kontrolovanú ovariálnu stimuláciu na vyvolanie rastu
viacerých folikulov pred /in vitro/ fertilizáciou a inými asistovanými
reprodukčnými technológiami.
Obvykle zaužívaný protokol na superovuláciu zahŕňa podávanie 150-225 IU
lieku MERIONAL® HPLH denne so začiatkom na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba
pokračuje s dávkovaním upraveným s ohľadom na reakciu pacientky (obvykle
nie vyššie ako 450 IU denne) dovtedy, kým sa nedosiahne dostatočný vývoj
folikulu, čo sa potvrdí monitorovaním koncentrácie sérového estrogénu
a/alebo ultrazvukovým vyšetrením. Primeraný vývoj folikulu sa dosiahne na
10. deň liečby (rozsah 5 –20 dní).
Na vyvolanie dozrievania folikulu má byť 24-48 hodín po poslednej injekcii
MERIONAL® HPLH podaná jediná injekcia 5 000 IU-10 000 IU hCG.
Zníženie činnosti hypofýzy pre potlačenie prudkého vzostupu endogénneho LH
a kontrola tonických hladín LH sa teraz obvykle dosahuje podaním agonistu
hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). V obvykle používanom protokole
sa podávanie MERIONAL® HPLH zahajuje približne dva týždne po začatí liečby
agonistami a obe terapie pokračujú pokiaľ sa nedosiahne primeraný vývoj
folikulu. Napríklad po dvoch týždňoch zníženia činnosti hypofýzy pomocou
agonistu, sa počas nasledovných 7 dní podáva 150 –225 IU lieku
MERIONAL® HPLH. Dávka sa neskôr upraví primerane podľa reakcie pacientky s
ohľadom na reakciu vaječníka.
Skúsenosti s ART svedčia o tom, že vo všeobecnosti miera úspešnosti liečby
ostáva stabilná počas prvých štyroch pokusov a potom postupne klesá.


Ženy s anovuláciou, spôsobenou vážnym nedostatkom LH a FSH

U týchto pacientok (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby
s liekom MERIONAL® HPLH vývoj jedného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého
sa po podaní hCG uvoľní oocyt. Keďže tieto pacientky majú amenoreu a majú
nízke hladiny endogénneho estrogénu, môže byť liečba zahájená kedykoľvek.
Liečba sa má upraviť vzhľadom na reakciu jednotlivých pacientok, ktorá sa
zisťuje meraním veľkosti folikulu pomocou ultrazvuku a/alebo hladiny
estrogénu. Obvyklé dávkovanie sa zahajuje pri 75-150 IU lieku
MERIONAL® HPLH a postupne sa podľa reakcie pacientok zvyšuje. V prípade, že
je potrebné dávku MERIONAL® HPLH zvýšiť, jej zvyšovanie má prebiehať
po intervale 7-14 dní so zvýšením o 75 IU.
Je prípustné predĺžiť dĺžku stimulácie v ktoromkoľvek cykle až na 5
týždňov.
Ak sa dostaví optimálna reakcia, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 IU
–10 000 IU hCG 24-48 hodín po poslednej injekcii MERIONAL® HPLH. Pacientke
treba odporučiť pohlavný styk v deň podania injekcie hCG a nasledujúci deň.
Prípadne sa môže uskutočniť IUI (intrauterínna inseminácia).
Zvážiť sa môže podpora luteálnej fázy, keďže nedostatok látok
s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) môže po ovulácii viesť k predčasnej
strate corpus luteum.
V prípade nadmernej reakcie sa liečba pozastaví a hCG sa nepodá (pozri časť
4.4. Špeciálne upozornenia). Následne sa liečba obnoví s počiatočnou dávkou
nižšou ako v predchádzajúcom cykle.

4.3. Kontraindikácie
MERIONAL® HPLH je kontraindikovaný u pacientok s :
. Precitlivenosťou na hMG alebo niektorú z pomocných látok
. Nádory hypotalamu alebo hypofýzy a u pacientok, ktoré majú:
- zväčšenie vaječníkov alebo cystu, ktorá nie je následkom polycystického
ovariálneho syndrómu
- gynekologické krvácania neznámej príčiny
- karcinóm vaječníkov, maternice alebo prsníkov



MERIONAL® HPLH sa nesmie podávať, ak nie je možné dosiahnuť účinnú
reakciu, ako napríklad v prípade:
. Primárnej poruchy vaječníkov
. Malformácie pohlavného orgánu inkompatibilnej s graviditou
. Fibroidných nádorov maternice inkompatibilných s graviditou
U mužov v prípade:
. Primárnej testikulárnej insuficiencie

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
MERIONAL® HPLH je účinný gonadotropín, schopný spôsobiť mierne až vážne
nežiaduce reakcie a preto ho majú podávať len lekári, ktorí majú veľké
skúsenosti s liečbou neplodnosti. Na minimalizovanie rizika OHSS alebo
viacnásobnej gravidity, sa odporúčajú ultrazvukové vyšetrenia, ako aj
stanovenie hladín estradiolu.
Liečba gonadotropínom si vyžaduje venovanie času zo strany lekárov, ako aj
ostatných zdravotníckych pracovníkov a dostupnosť vhodných monitorovacích
zariadení. Bezpečné a účinné podávanie lieku MERIONAL® HPLH pacientkám si
vyžaduje pravidelné sledovanie ovariálnej reakcie pomocou ultrazvuku, alebo
lepšie v kombinácii s meraním hladín sérového estradiolu. Môže sa vyskytnúť
istý stupeň variability medzi pacientkami v reakcii na použitie hMG so
slabou reakciou v niektorých prípadoch.
U mužov aj žien sa má použiť vždy najnižšia účinná dávka vzhľadom na cieľ
liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby je potrebné posúdiť neplodnosť páru a zvážiť možné
kontraindikácie tehotenstva. Je potrebné vyšetriť pacientky najmä na
výskyt hypertyreózy, adrenokortikálneho deficitu, hyperprolaktinémie
a nádoru hypofýzy alebo hypotalamu a následne im poskytnúť vhodnú
špecifickú liečbu.
U pacientok, ktoré sa podrobujú stimulácii rastu folikulov, či v rámci
liečby anovulárnej neplodnosti, alebo ART procedúry, môže dôjsť
k ovariálnemu zväčšeniu alebo k hyperstimulácii. Dodržiavanie odporúčanej
dávky lieku MERIONAL® HPLH minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Nutnosť
presnej interpretácie príznakov vývoja a dozrievania folikulov vyžaduje,
aby lekár mal predchádzajúce skúsenosti s interpretáciou takýchto dát.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) je medicínsky stav, ktorý sa
odlišuje od nekomplikovaného zväčšenia ovárii. Je to syndróm, ktorý sa môže
prejavovať so zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Zahŕňa výrazné ovariálne
zväčšenie, vysokú hladinu sérových pohlavných steroidov, zvýšenie
vaskulárnej permeability, v pleurálnych a zriedkavo aj v perikardiálych
dutinách.
V závažných prípadoch OHSS môžu byť pozorované nasledovné príznaky: bolesti
brucha, brušné distenzie, výrazné zväčšenie vaječníkov, zvýšenie telesnej
hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne príznaky vrátane
nevoľnosti, vracania a hnačiek. Klinické vyšetrenie môže preukázať
hypovolémiu, hemokoncentráciu, elektrolytovú nerovnováhu, ascites,
hemoperitoneum, pleurálny výpotok, hydrotorax, akútne pulmonárne ťažkosti
a tromboembolické príhody.
Nadmerná ovariálna reakcia na liečbu gonadotropínom spôsobuje len výnimočne
zvýšenie OHSS, pokiaľ nie je hCG podaný na vyvolanie ovulácie. Preto je
vhodné, v prípadoch OHSS, nepodať hCG a pacientke odporučiť, aby nemala
aspoň 4 dni pohlavný styk, alebo aby používala bariérové metódy na ochranu
pred otehotnením. OHSS sa môže rýchlo (do 24 hodín až niekoľkých dní)
vyvinúť do vážneho zdravotného stavu, a preto pacientky majú byť aspoň dva
týždne po podaní hCG pozorne sledované.
Na minimalizovanie rizika OHSS alebo viacpočetnej gravidity, sa odporúčajú
ultrazvukové vyšetrenia, ako aj stanovovanie hladín estradiolu.
U pacientok, ktoré nemajú ovuláciu, je riziko OHSS a viacnásobnej gravidity
zvýšené pri hladinách sérového estradiolu > 900 pg/ml (3 300 pmol/l) a viac
ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm a viac. Pri ART je zvýšené riziko OHSS
pri hladinách sérového estradiolu > 3 000 pg/ml (11 000 pmol /l) a 20 alebo
viacerých folikuloch s priemerom 12 mm a viac. V prípade, že hladina
estradiolu je > 5 500 pg/ml (20 200 pmol/l) a pri celkovo 40 a viacerých
folikuloch, môže byť potrebné zamietnutie podania hCG.
Dodržiavanie odporúčaného dávkovania lieku MERIONAL®HPLH, režimu jeho
podávania a dôkladné sledovanie liečby minimalizuje incidenciu ovariálnej
hyperstimulácie a viacnásobnej gravidity (pozri časť 4.2. Dávkovanie
a spôsob podávania a 4.8. Nežiaduce účinky).
Pri ART môže aspirácia všetkých folikulov pred ovuláciou znížiť výskyt
hyperstimulácie.
OHSS sa môže predĺžiť a nadobudnúť závažnejšiu formu v prípade gravidity.
Najčastejšie sa OHSS vyskytuje po ukončení hormonálnej liečby a svoje
maximum dosahuje 7 –10 dní po ukončení liečby. OHSS obvykle zanikne
spontánne so začiatkom menštruácie.
V prípade, že sa vyskytne vážna forma OHSS, je potrebné liečbu
gonadotropínom (ak ešte prebieha) pozastaviť, pacientku hospitalizovať
a zahájiť špecifickú liečbu OHSS.
Tento syndróm sa vyskytuje častejšie u pacientok s polycystickým
ovariálnym ochorením.


Viacpočetná gravidita

Viacpočetná gravidita, hlavne vo väčšom počte, nesie zvýšené riziko
nepriaznivých dôsledkov pre matku a tiež v perinatálnom období.
U pacientok, ktoré sa podrobujú liečbe indukcie ovulácie pomocou lieku
MERIONAL® HPLH, je výskyt viacpočetnej gravidity zvýšený v porovnaní
s prirodzením počatím. Väčšina viacpočetných počatí sú dvojčatá. Na
minimalizovanie rizika viacpočetnej gravidity je odporučené pozorné
sledovanie ovariálnej reakcie.
U pacientok, podrobujúcich sa liečbe ART, súvisí riziko viacnásobnej
gravidity najmä s počtom umiestnených embryí, ich kvalitou a vekom
pacientok.
Pred zahájením liečby je potrebné pacientky oboznámiť s rizikom možnosti
viacnásobnej gravidity.


Prerušenie tehotenstva

Výskyt spontánneho potratu alebo prerušenia tehotenstva u nadpočetných
embryí je u pacientok podrobujúcich sa stimulácii vývoja folikulov na
vyvolanie ovulácie alebo ART vyšší, ako u bežnej populácie.


Ektopická gravidita

Ženy s anamnézou ochorení vajcovodov sú vystavené riziku ektopickej
gravidity, či bolo počatie spontánne, alebo v dôsledku liečby neplodnosti.
Výskyt ektopickej gravidity po liečbe IVF je 2-5% v porovnaní s 1-1,5%
u bežnej populácie.

Nádorové ochorenia pohlavných orgánov
U tých žien, ktoré sa kvôli neplodnosti podrobili rôznym medikamentóznym
terapiám, bol zaznamenaný výskyt tak benígnych, ako aj malígnych nádorových
zmien v ováriu, resp.
v iných pohlavných orgánoch. Nie je známe, či liečba s gonadotorpínom
zvyšuje frekvenciu výskytu
týchto nádorov u neplodných žien.

Vývojové poruchy
Pri asistovaných reprodukčných technikách môže byť riziko vrodených
vývojových porúch väčšie
ako v prípade spontánneho počatia. Predpokladanou príčinou je rozdielnosť
tehotenstva
s väčším počtom plodov a otcovských charakteristík (vek, charakteristika
spermií).


Tromboembolické príhody

U pacientok s typickými rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody,
ako je rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko ešte viac
zvýšiť. U týchto pacientok je potrebné zvážiť výhody a riziká vyplývajúce
z liečby gonadotropínmi. Je však potrebné poznamenať, že gravidita sama
o sebe nesie zvýšené riziko tromboembolických príhod.


Liečba mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH svedčia o primárnej testikulárnej poruche.
Títo pacienti nereagujú na liečbu MERIONAL® HPLH / hCG.
Na stanovenie reakcie sa odporúča po 4-6 mesiacoch od zahájenia liečby
analýza spermií.

4.5. Liekové a iné interakcie
Sprievodné používanie MERIONAL® HPLH s inými liečivami, určenými na
stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomifén citrát), môže potencovať
folikulárnu reakciu, zatiaľ čo súčasné užívanie GnRH agonistov na indukciu
supresie hypofýzy môže vyžadovať zvýšenie dávky MERIONAL® HPLH potrebnej na
vyvolanie dostatočnej ovariálnej reakcie. Žiadne iné klinicky významné
liekové interakcie sa nezaznamenali.
MERIONAL® HPLH sa nesmie miešať v jednej injekčnej striekačke s inými
liečivami.


4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Používanie počas gravidity
MERIONAL® HPLH sa nemá podávať počas gravidity. V klinických podmienkach
uskutočňovanej, kontrolovanej, ovariálnej hyperstimulácii gonadotropínmi sa
nezaznamenalo žiadne teratogénne riziko. V prípade aplikácie počas
gravidity sa teratogénny účinok vzhľadom na nedostatočné klinické údaje
nedá vylúčiť.

Používanie počas laktácie
MERIONAL® HPLH sa počas laktácie neindikuje. Počas laktácie môže
vylučovanie prolaktínu viesť k slabej reakcii na ovariálnu stimuláciu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť motorové
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky
Ženy:
Veľmi časté (>1/10)
- ovariálne cysty
- stredne závažné reakcie v mieste vpichu (bolesť, začervenanie,
podliatina, svrbenie a/alebo
podráždenie v mieste vpichu)
- bolesť hlavy
Časté (1/100 – 1/10)
- mierny až stredný OHSS ( viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)
- bolesť brucha a gastrointestinálne symptómy, ako dávenie, zvracanie,
hnačka, brušné kŕče a
nafúknutie
Menej časté (1/1000 – 1/100)
- ťažký OHSS (viď časť 4.4. Špeciálne upozornenia)
Zriedkavé (1/10 000 – 1/1 000)
-ovariálna torzia a komplikácie v súvislosti s OHSS
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- tromboembolické komplikácie, často v súvislosti s ťažkým OHSS
- mierne systémové reakcie (erytém, vyrážky alebo svrbenie tváre).
Muži:
Časté (1/100 – 1/10)
- gynomastia, akné a zvýšenie telesnej hmotnosti.

4.9. Predávkovanie
Účinky predávkovania liekom MERIONAL® HPLH nie sú známe, napriek tomu sa
môže predpokladať výskyt ovariálneho hyperstimulačného syndrómu, ktorý je
podrobnejšie opísaný v časti 4.4. Špeciálne upozornenia.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: gonadotropíny, ľudský menopauzálny
gonadotropín
ATC kód: GO3GA02

Špecifické receptory pre gonadotropíny existujú len v tkanive gonád. Vo
vaječníku sa LH viaže na povrch buniek v puzdre (theca) a v žltom teliesku
(corpus luteum), ako aj k veľkým granulóznym bunkám a k Leydigovým bunkám
semenníka.
FSH sa viaže na povrch granulóznych buniek malých folikulov vaječníka
a k Sertoliho bunkám semenníka. Receptory pre obe LH a FSH sú spojené
s adenylcyklázou pomocou regulačného proteínu (Gs) viažuceho
guanínnukleotid. Zvýšenie medzibunkového cyklického AMP zvyšuje množstvo
mitochondriového enzýmového komplexu, ktorý oxidačne štiepi bočný reťazec
cholesterolu. Táto reakcia je limitujúcim krokom v premene cholesterolu na
pregnenalon. I keď je mechanizmus, ktorým gonadotropíny stimulujú
gametogenézu neznámy, je taktiež sprostredkovaný cyklickým AMP.
MERIONAL® HPLH je liek ľudského menopauzálneho gonadotropínu (hMG),
získaný z moču
post-menopauzálnych žien.

5.2. Farmakokinetické vlastosti
FSH a LH sú vylučované v dvoch fázach. V oboch fázach je biologický polčas
FSH dlhší ako biologický polčas LH. Nasledovné hodnoty sa zaznamenali u 5
pacientov, ktorí podstúpili hypofyzektómiu:
Prvá fáza: FSH okolo 4 hodín, LH okolo 20 minút
Druhá fáza: FSH okolo 70 hodín, LH okolo 4 hodín
Eliminačný polčas hCG je okolo 2 dní. Avšak, po opakovaných i.m. injekciách
iných hMG preparátov spojených s hCG, sa nezaznamenala žiadna kumulácia LH
aktivity v systéme. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že množstvo hCG
potrebné na pridanie je veľmi obmedzené.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Gonadotropíny extrahované z moču post-menopauzálnych žien sa používali dlhé
roky na liečbu mužskej i ženskej neplodnosti a u žien podrobujúcich sa
medicínsky asistovaným reprodukčným technológiám. Ich toxicita je
považovaná za nízku, žiadne špecifické štúdie s liekom MERIONAL® HPLH sa
neuskutočnili.




6. Farmaceutické informácie
6.1. Zoznam pomocných látok
Prášok: mannitolum
Rozpúšťadlo: natrii chloridi solutio 9g/l



6.2. Inkompatibility
Štúdie inkompatibility sa nerobili. MERIONAL® HPLH môže byť riedený iba
fyziologickým roztokom a nesmie sa miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti
2 roky
Rekonštituovaný roztok sa musí okamžite použiť. Nepoužitý roztok sa musí
zlikvidovať.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom balení.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
Prášok sa skladuje v 5 ml injekčných liekovkách typu I, ktoré sú opatrené
elastomérnou butylovou gumovou zátkou a hliníkovým tesnením, 1 ml
rozpúšťadla v sklenenej ampulke typu I.

Balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek s práškom so zodpovedajúcim počtom
ampuliek rozpúšťadla.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Rekonštituovaný roztok je len na jednorazové použitie.
MERIONAL® HPLH musí byť pred použitím rekonštituovaný v priloženom
rozpúšťadle.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov, majú byť
zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.
Rekonštituovaný roztok nesmie byť použitý, ak obsahuje čiastočky alebo nie
je čistý.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
IBSA Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

Výrobca:
IBSA Institut Biochimique SA, Lugano, Švajčiarsko

8. Registračné číslo
56/0380/97-S

9. Dátum prvej registrácie/Dátum predĺženia registrácie
27.08.1997/ bez časového obmedzenia

10. Dátum revízie textu
Marec 2012