Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k zmene v rozhodnutí o registrácii, ev.č.: 2108/09014


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV

Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
Tablety s predĺženým uvoľňovaním
kyselina valproová a valproan sodný


|Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať |
|Váš liek. |
|Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si |
|ju znovu prečítali. |
|Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo |
|lekárnika. |
|Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu |
|uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. |
|Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak |
|spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej |
|informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo|
|lekárnikovi. |

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
3. Ako užívať Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg A NA ČO SA POUžÍVA

Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg je liek na liečbu záchvatov
(antiepileptická látka).

Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sa používa na liečbu:
- záchvatov, ktoré vznikli v obidvoch poloviciach mozgu (generalizované
záchvaty, napr. absencia, myoklonické a tonicko-klonické záchvaty).
- záchvaty pochádzajúce z lokalizovanej oblasti mozgu (fokálne záchvaty),
ktoré sa môžu dodatočne rozšíriť do obidvoch polovíc mozgu (sekundárne
generalizované záchvaty).
Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sa môže používať s spolu s inými liekmi na
liečbu záchvatov aj pri iných formách záchvatov, napr. záchvaty so
zmiešanými (komplexnými) symptómami a záchvaty, ktoré sa šíria
z lokalizovanej oblasti mozgu do obidvoch polovíc mozgu (sekundárne
generalizované záchvaty), ak tieto formy záchvatov neodpovedajú na zvyčajnú
antiepileptickú liečbu.


2. SKÔR AKO UžIJETE Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg

Neužívajte Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
- keď ste alergický (precitlivený) na valproan sodný alebo kyselinu
valproovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Valpro-
ratiopharm® Chrono 500 mg.
- keď trpíte poruchou funkcie pečene alebo podžalúdkovej žľazy.
- keď máte Vy alebo Váš rodinný príslušník v anamnéze závažné ochorenie
pečene, najmä v súvislosti s užívaním liekov.
- keď trpíte ochorením spôsobeným poruchou tvorby červeného krvného
farbiva (porfýria).
- keď ste náchylný na krvácanie.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
- pri predchádzajúcom poškodení kostnej drene; v tomto prípade je nutný
dôkladný lekársky dohľad (vyšetrenie krvného obrazu).
- keď trpíte na ochorenia kože a/alebo vnútorných orgánov podobné zápalu
(SLE; systémový lupus erytematosus); Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
môže toto ochorenie vyvolať alebo zhoršiť.
- keď sa u Vás pri liečbe Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg objavia
zdravotné ťažkosti ako je fyzická alebo psychická slabosť, strata chuti
do jedla (anorexia), apatia, ospanlivosť, nevoľnosť, opakované
vracanie, bolesť brucha, averzia ku každodenne konzumovanému jedlu
a/alebo valproanu/kyseline valproovej, opakovaný výskyt alebo zhoršenie
záchvatov/kŕčov, nápadne časté podliatiny/krvácanie z nosa a/alebo
predĺžený čas krvácania, ihneď sa poraďte s ošetrujúcim lekárom.
Dôvodom môže byť zápal pečene alebo podžalúdkovej žľazy alebo zvýšená
hladina amoniaku v tele. Pacientom s podozrením na metabolické poruchy,
najmä enzýmové poruchy cyklu močoviny, má pred začatím liečby
ošetrujúci lekár vykonať metabolické vyšetrenie.
- keď trpíte na zníženú funkciu obličiek alebo nedostatok bielkovín v
krvi; môže byť nutné, aby Vám Váš lekár kvôli zníženiu obsahu kyseliny
valproovej v krvi znížil dávku (pozri 3.).
- pred akýmkoľvek chirurgickým alebo dentálnym zákrokom (napr.
vytrhávanie zubu). Kedže sa príjem Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
môže spájať so zvýšenou náchylnosťou na krvácanie, kvôli kontrole
zrážania krvi musí Váš ošetrujúci lekár vedieť, že užívate Valpro-
ratiopharm® Chrono 500 mg.
- keď súbežne užívate akýkoľvek liek, ktorý zrieďuje krv (napr.
antagonistov vitamínu K), keďže môžete byť náchylnejší na krvácanie.
Zrážanie krvi (Quickova hodnota) sa preto musí pravidelne kontrolovať.
- keď sa Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg podáva dojčatám alebo deťom do
3 rokov so závažnou formou epilepsie (najmä s anomáliami týkajúcimi sa
veľkého mozgu, s mentálnou retardáciou, niektorými poruchami
spôsobenými génmi a/alebo známymi metabolickými poruchami); najmä
u veľmi malých detí existuje počas prvých 6 mesiacov zvýšené riziko
intoxikácie pečene. Riziko intoxikácie pečene je vyššie najmä pri
kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.
- keď ste spozorovali, že ste najmä na začiatku liečby pribrali na
hmotnosti. Toto sa môže prisudzovať zvýšenej chuti do jedla (pozri 4.).
Sledujte si Vašu hmotnosť a obmedzte možný nárast hmotnosti na minimum.

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami, akým je Valpro-
ratiopharm Chrono 500 mg, sa vyskytli myšlienky na samopoškodenie alebo
samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto myšlienky, okamžite
kontaktujte svojho lekára.

Užívanie iných liekov
Účinok a niekedy aj vedľajšie účinky Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sa
zvyšujú:
- felbamátom (používaným na liečbu záchvatov).
- cimetidínom (používaným na liečbu žalúdočných vredov).
- erytromycínom (používaným na liečbu bakteriálnych infekcií).
- kyselinou acetylsalicylovou („ASA“ používanou na zmiernenie bolesti
a horúčky). Súbežnému podaniu Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
a kyseliny acetylsalicylovej sa treba kvôli zvýšenej náchylnosti na
krvácanie vyhnúť najmä u dojčiat a detí.

Účinok Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sa znižuje:
- ostatnými liekmi na liečbu záchvatov ako sú fenobarbital, primidón,
fenytoín a karbamazepín
- meflochínom (používaným na liečbu malárie) a meropenémom, panipenémom a
imipenémom (používanými na liečbu bakteriálnych infekcií), ktoré
zvyšujú rozpad kyseliny valproovej a taktiež majú potenciál vyvolať
záchvaty.

Účinok Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sa môže zvýšiť alebo znížiť:
- fluoxetínom (používaným na liečbu depresie).

Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg zvyšuje účinok a niekedy nežiaduce účinky:
- inej antiepileptickej liečby napr. karbamazepínu, klonazepamu,
felbamátu, lamotrigínu, fenobarbitalu, fenytoínu, primidónu; po
súbežnej liečbe kyselinou valproovou a klonazepamom sa u pacientov so
záchvatmi typu absencie v anamnéze (špeciálny typ záchvatov) objavil
stav absencie (dlhotrvajúceho záchvatu); existuje dôkaz o tom, že pri
kombinácii lamotrigínu a kyseliny valproovej sa môže zvýšiť riziko
kožných reakcií.
- neuroleptických látok (používaných na liečbu duševných porúch).
- benzodiazepínov (používaných na uvoľnenie úzkosti a napätia), ako sú
diazepam a lorazepam
- barbiturátov (trankvilizéry).
- inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) (používaných na liečbu depresií)
a iné lieky používané na liečbu depresií.
- kodeínu (používaného, okrem iného, v prostriedkoch proti kašľu).
- zidovudínu (používaného na liečbu infekcií HIV).
- antikoagulancií (napr. antagonisti vitamínu K), môže byť zvýšená
náchylnosť na krvácanie.

U jednej pacientky so schizofrenickou poruchou (duševná choroba), sa počas
súbežnej liečby kyselinou valproovou, sertralínom (antidepresívum)
a risperidónom (neuroleptikum) objavila katatónia (stav pretrvávajúcej
nehybnosti, ktorá sa nedá prerušiť externým stimulom).

Ostatné interakcie:
- acetylsalicylová kyselina („ASA“ používaná na zmiernenie bolesti
a horúčky) môže zvýšiť náchylnosť na krvácanie.
- u diabetických pacientov môže mať test na keto-látky v moči falošné
výsledky.
- všetky lieky, ktoré zaťažujú pečeňový metabolizmus môžu zvýšiť riziko
poškodenia pečene.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg s jedlom a nápojmi
Požívanie alkoholu môže ovplyvniť účinok Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
a zvýšiť jeho vedľajšie účinky. Preto sa počas liečby vyhýbajte konzumácii
alkoholu.

Bude lepšie, ak sa v rovnakom čase ako užívate Valpro-ratiopharm® Chrono
500 mg vyhnete požívaniu kyslých nápojov alebo vychladených jedál.

Tehotenstvo
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Pred začatím liečby ju nutné, aby lekár poučil ženy vo fertilnom veku
o nevyhnutnosti plánovania a sledovania možného otehotnenia. Ak užívate na
začiatku tehotenstva Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg existuje zvýšené
riziko, že sa u nenarodeného dieťaťa vyvinie poškodenie chrbtice a miechy.

Taktiež sa objavujú aj iné poškodenia, ktorých riziko sa ďalej zvyšuje
súbežným užívaním iných liekov na liečbu záchvatov.

Na vyšetrenie možného poškodenia dieťaťa sa odporúčajú diagnostické
opatrenia ako je vyšetrenie ultrazvukom a laboratórne texty na alfa-
fetoproteín.

Ak uvažujete o tom, že otehotniete alebo ste tehotná, musíte najmä na
začiatku liečby (20. až 40. deň po oplodnení) užívať najnižšiu možnú dávku
Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg, ktorá udrží záchvaty pod kontrolou. Dennú
dávku užívajte v niekoľkých malých dávkach počas dňa, aby ste sa vyhli
maximálnym koncentráciám účinnej látky v krvi. Toto taktiež pomôže
zabezpečiť udržanie konštantnej koncentrácie kyseliny valproovej v krvi
počas dňa.

Bez konzultácie s Vašim lekárom neprerušujte počas tehotenstva liečbu s
Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg, pretože akékoľvek náhle prerušenie liečby
alebo nekontrolované zníženie dávky Vám môže vyvolať epileptický záchvat,
ktorý môže ublížiť Vám a/alebo Vášmu nenarodenému dieťaťu.

Ak plánujete otehotnieť alebo ste tehotná, užívajte doplnky kyseliny
listovej.

U novorodencov matiek liečených počas tehotenstva kyselinou valproovou boli
zaznamenané prípady výskytu krvácania.

Dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom. Kyselina valproová prechádza do materského mlieka. Našli sa
však len veľmi malé hladiny, ktoré vo všeobecnosti nepredstavujú riziko pre
dieťa a odstavenie dieťaťa nie je zvyčajne nutné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje
skôr, ako sa poradíte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Na začiatku liečby sa môže objaviť pri užívaní vyšších dávok alebo súbežnom
užívaní iných liekov, ktoré tiež ovplyvňujú centrálny nervový systém
ospanlivosť alebo zmätenosť. Tieto môžu tak pozmeniť Vašu vnímavosť, že
Vaša schopnosť viesť vozidlo alebo používať nástroje a obsluhovať stroje
môže byť bez ohľadu na Vaše ochorenie oslabená. Tento účinok je ešte
výraznejší v kombinácii s alkoholom.


3. AKO UžÍVAť Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg

Dávkovanie
Vždy užívajte Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg presne tak, ako Vám povedal
Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika.
Zvyčajná priemerná denná dávka dlhodobej liečby je:

Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
|Vek |Telesná hmotnosť|Priemerná dávka |Tablety |
| | |v mg/deň |s predĺžením |
| | | |uvoľňovaním/deň |
|Deti | | | |
| | | | |
|3-6 rokov |približne 15 – |450 – 600 |1 |
| |25 kg | | |
|7-14 rokov | |750 – 1200 |1˝ – 2 |
| |približne 25 – | | |
| |40 kg | | |
| | | | |
|Mladiství | | | |
|od 14 rokov |približne 40 – |1000 – 1500 |2 – 3 |
| |60 kg | | |
| | | | |
|Dospelí |približne od 60 |1200 – 2100 |2 – 4 |
| |kg | | |

Deti mladšie ako 6 rokov
Kvôli potrebe titrovania dávky je treba v tejto skupine pacientov použiť
alternatívne zostavenie valproátu.

Odporúča sa prírastkové (postupné) zvyšovanie dávky až do optimálnej
účinnej dávky. V niektorých prípadoch sa plný účinok nepreukáže ani po 4-6
týždňoch. Denná dávka sa preto nemá príliš rýchlo zvyšovať nad priemerné
dávky.

Ak sa Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg užíva v kombinácii s inými liekmi na
liečbu záchvatov alebo ako náhrada za predtým užívaný liek, dávka
predchádzajúceho antiepileptického lieku sa musí okamžite znížiť.
Predchádzajúci liek sa vysadí postupným znižovaním.
Iné lieky na liečbu záchvatov urýchľujú rozpad kyseliny valproovej. Ak sa
tieto lieky vysadia, koncentrácia kyseliny valproovej v krvi pomaly stúpa,
a preto treba jej koncentráciu po 4 – 6 týždňoch kontrolovať. Denná dávka
Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sa zníži podľa potreby.
Predchádzajúca liečba produktmi obsahujúcimi kyselinu valproovú bez
predĺženého uvoľňovania sa má postupne nahradiť Valpro-ratiopharm® Chrono
500 mg, až pokiaľ môže liečba pokračovať v jednotlivej dávke Valpro-
ratiopharm® Chrono 500 mg.

Váš lekár Vám individuálne stanoví presnú požadovanú dávku.
Prosím, nasledujte jeho/jej inštrukcie, inak plnohodnotne nevyužijete
účinok Vášho lieku.

Cesta podania
Na perorálne použitie. Tablety s predĺženým uvoľňovaním prehĺtajte celé
alebo rozdelené na polovičku, nežujte ich a zapite ich veľkým
množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).
Niekedy sa môžu zložky tabliet s predĺženým uvoľňovaním na podložke javiť
ako biela usadenina. Toto nenaznačuje žiadnu poruchu v účinku lieku, keďže
liečivo sa kompletne rozpustí zo štruktúry tablety (matrixu) pri prechode
črevami.

Frekvencia podávania
Denná dávka sa podáva v 1 – 2 oddelených dávkach.
Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú užívať 1 hodinu pred jedlom (ráno,
na prázdny žalúdok). V prípade gastrointestinálnych (týkajúcich sa žalúdku
a čriev) vedľajších účinkov spôsobených liečbou sa majú tablety
s predĺženým uvoľňovaním užiť počas alebo po jedle.

Trvanie liečby
Liečba záchvatov je v prvom rade dlhodobá liečba.
Špecializovaný lekár (neurológ, neuropediater) v závislosti na
individuálnom priebehu choroby jednotlivo určí po titrácií dávky trvanie
liečby, dávkovanie a vysadenie Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg.
Vo všeobecnosti sa nemá pokúšať o znižovanie dávky alebo o vysadenie lieku,
pokiaľ pacient nie je bez záchvatov minimálne dva alebo tri roky.

Špeciálne skupiny pacientov
U pacientov so zníženou funkciou obličiek a bielkovinovou nedostatočnosťou
v krvi, môže byť účinok kyseliny valproovej zvýšený. Váš lekár Vám dennú
dávku primerane prispôsobí alebo zníži.

Ak užijete viac Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg, ako máte
Ak ste užili viac Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg, ihneď kontaktujte Vášho
lekára. Príznaky predávkovania môžu byť: kóma so zvýšeným svalovým napätím,
znížené reflexy, stiahnuté zrenice, zmätenosť, ospanlivosť, metabolická
acidóza (zvýšený obsah kyslých látok v krvi), zvýšenie sodíka v krvi
a sťažené dýchanie alebo zhoršenie funkcie srdca. Okrem toho vysoké dávky
spôsobujú neobvyklé neurologické poruchy, ako sú zvýšená pravdepodobnosť
záchvatu a zmeny správania.

Ak zabudnete užiť Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju potom, ak ešte nie je čas užiť Vašu
nasledujúcu dávku. V tomto prípade pokračujete v normálnej dávkovacej
schéme.

Ak prestanete užívať Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg
V žiadnom prípade sami neprerušujte alebo predčasne neukončujte liečbu
Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg, pretože to môže ohroziť úspech Vašej
liečby a znovu spustiť epileptické záchvaty. Ak pocítite akúkoľvek
intoleranciu na Váš liek alebo sa zmení Váš stav, prosím, najprv to
povedzte Vášmu lekárovi.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Základom pre opis výskytu nežiaducich účinkov sú nasledujúce údaje
o frekvencii:
|Veľmi časté: |(1/10 |
|Časté: |(1/100, (1/10 |
|Menej časté: |(1/1000, (1/100 |
|Zriedkavé: |(1/10 000, (1/1 000 |
|Veľmi zriedkavé: |(1/10 000 osôb, zahŕňajúce |
| |jednotlivé hlásenia |

Poruchy krvi a lymfatického systému
Častým zjavom je zníženie množstva krvných doštičiek (trombocytopénia)
alebo bielych krviniek (leukopénia). Tieto účinky sú pri pokračovaní v
liečbe často úplne revezibilné a vždy ustúpia po vysadení Valpro-
ratiopharm® Chrono 500 mg.
Menej často sa vyskytuje zvýšené hromadenie vody v tkanivách (edém) a
krvácanie.
Veľmi zriedkavo môže porucha funkcie kostnej drene viesť k ďalším poruchám
krvných zložiek (lymfopénia, neutropénia, pancytopénia) alebo k závažnej
anémii (chudokrvnosť).
Kyselina valproová inhibuje (potláča) zrážanie krvi (funkciu krvných
doštičiek) a tak predlžuje čas krvácania.
Krvácanie sa nevyskytuje často.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Reakcie obranného systému tela na jeho vlastné spojivové tkanivo
(lupus erytematosus).

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi často sa objavuje izolované a mierne zvýšenie hladín amoniaku v sére,
bez akejkoľvek zmeny parametrov pečeňových funkcií, ktoré si nevyžaduje
ukončenie liečby. Často bol pozorovaný na dávke závislý nárast alebo úbytok
na hmotnosti, zvýšená chuť do jedla alebo jej strata.
Počas liečby kyselinou valproovou sa pozorovala znížená aktivita
biotinidázy. Tiež sú zaznamenané prípady nedostatku biotínu.

Psychické poruchy
Menej časté: podráždenosť, nadmerná aktivita alebo zmätenosť, najmä na
začiatku liečby.
Boli zaznamenané halucinácie.

Poruchy nervového systému
Časté a závislé na dávke: ospanlivosť, tras alebo porušená citlivosť vo
forme brnenia alebo strnulosti kože.
Menej časté: najmä na začiatku liečby bolesť hlavy, svalové napätie, neistá
chôdza. Krátko po užití lieku obsahujúcom kyselinu valproovú bolo,
nezávisle na dávke, pozorované organické poškodenie mozgu. Dôvod
a mechanizmus rozvoja nebol stanovený a môže sa vyriešiť vysadením lieku.
V niektorých prípadoch boli popísané zvýšené hladiny amoniaku
a v kombinovanej terapii s fenobarbitalom (iný liek na liečbu záchvatov)
zvýšené hladiny fenobarbitalu.
Medzi menej časté boli hlásené aj prípady fyzickej strnulosti pri vedomí
(stupor), ktorý niekedy vedie do kómy, čiastočne spojený so zvýšenou
frekvenciou záchvatov. Príznaky sa vyriešia po znížení dávky alebo po
vysadení lieku. Väčšina týchto prípadov sa objavila pri kombinovanej liečbe
(najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky.
Zriedkavo, najmä pri vyšších dávkach alebo pri kombinovanej liečbe s inými
liekmi na záchvaty bolo popísané chronické ochorenie mozgu, vrátane výkonu
duševných schopností. Rozvoj mechanizmu nebol jasne stanovený.
Veľmi zriedkavo bola zaznamenaná porucha mozgovej funkcie spojená so
zmenšovaním sa mozgového tkaniva, ktorá prestala po vysadení lieku.
Pri dlhodobej liečbe Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg spolu s inými liekmi
na liečbu záchvatov, najmä fenytoínom, sa môžu vyskytnúť známky poškodenia
mozgu (encefalopatia) spojené so zvýšeným výskytom záchvatov, nedostatkom
elánu, prípadmi fyzického stuhnutia pri vedomí (stupor), svalovou slabosťou
(svalová hypotenzia), poruchami motoriky (choreoidná dyskinéza) a závažnými
generalizovanými zmenami na elektro-encefalograme (EEG).
Bol hlásený výskyt reverzibilného (vratného) Parkinsonovho syndrómu.

Poruchy ucha a vnútorného ucha
Bolo pozorované zvonenie v ušiach.
Bola hlásená dočasná a trvalá strata sluchu, hoci nebola dokázaná súvislosť
s užívaním liekov obsahujúcich kyselinu valproovú alebo valproan sodný.

Cievne poruchy
Zriedkavé: zápal ciev (vaskulitída).

Poruchy žalúdočno-črevného traktu
Menej často sa vyskytuje nadmerná produkcia slín a hnačka, najmä na
začiatku liečby. Najmä na začiatku liečby boli menej časté hlásenia
miernych gastrointestinálnych porúch (nauzea – nutkanie na vracanie, bolesť
žalúdka), ktoré zvyčajne ustúpia po niekoľkých dňoch a dokonca aj vtedy, ak
sa v liečbe pokračuje.
Zriedkavé sú prípady poškodenia podžalúdkovej žľazy, niekedy končiace
úmrtím.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: môže sa vyskytnúť na dávke závislá, závažná (niekedy smrteľná)
porucha funkcie pečene. U detí, najmä u tých, ktoré súbežne užívajú iné
lieky na liečbu záchvatov, sa riziko poškodenia pečene výrazne zvyšuje
(pozri 2.).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: prechodné vypadávanie vlasov, závislé na dávke.
V zriedkavých prípadoch vedie užívanie liekov obsahujúcich kyselinu
valproovú ku kožným reakciám (erytema multiforme).
Veľmi zriedkavé boli zaznamenané závažné kožné reakcie (Stevens-Johnsonov
syndróm a toxická epidermálna nekrolýza alebo Leyllov syndróm).
Pozri tiež „Poruchy obranného systému tela a hypersenzitívne reakcie“.

Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavo sa môžu objaviť niektoré typy poruchy funkcie obličiek (Fanconiho
syndróm). Tento bol
reverzibilný po vysadení lieku.
U detí sa spozorovalo nočné pomočovanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: nepravidelná menštruácia alebo neschopnosť menštruovať,
bolestivá menštruácia, zväčšenie vaječníkov s cystami a zvýšené hladiny
mužského hormónu testosterónu.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavo bol popísaný pokles telesnej teploty (hypotermia). Tento
ustúpil po vysadení lieku.

Ak sa objaví akýkoľvek, na dávke závislý vedľajší účinok, liek sa musí
vysadiť Vaším ošetrujúcim lekárom. Ak existuje podozrenie na závažné
poškodenie funkcie pečene alebo podžalúdkovej žľazy, lekár musí Valpro-
ratiopharm® Chrono 500 mg ihneď vysadiť. Iné lieky s rovnakým metabolizmom
odbúravania, ktoré môžu spôsobiť podobné vedľajšie účinky, sa musia dočasne
vysadiť. V izolovaných prípadoch sa môže stále objaviť klinický postup.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg po dátume exspirácie, ktorý
je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa o svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg obsahuje
- Liečivo je valproan sodný a kyselina valproová. 1 tableta s predĺženým
uvoľňovaním obsahuje
333 mg valproanu sodného a 145 mg kyseliny valproovej (čo sa celkovo
rovná 500 mg valproanu sodného).
- Ďalšie zložky sú hypromelóza 4000 mPas, hypromelóza 15000 mPas, draselná
soľ acetsulfamu,
koloidný oxid kremičitý hydratovaný, nátriumlaurylsulfát,
dibutylsebakát, zásaditý kopolymér butylovaného metakrylátu,
magnéziumstearát, oxid titaničitý.

Ako vyzerá Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg a obsah balenia
Valpro-ratiopharm® Chrono 500 mg sú biele, podlhovasté tablety s predĺženým
uvoľňovaním s deliacimi ryhami na oboch stranách.

Veľkosti balenia:
20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (nemocničné balenie) tabliet
s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

Výrobca:
Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143 Blaubeuren, Nemecká spolková
republika


Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
ratiopharm Slovensko s.r.o., Karadžičova 8, 821 08 Bratislava, tel:
02/57 200 300, info@ratiopharm.sk

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Nemecko |Valproinsäure-ratiopharm chrono 500 Retardtabletten |
|Taliansko |Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 500 mg |
| |compresse a rilascio prolungato |
|Luxembursko |Valproinsäure-ratiopharm® chrono 500 Retardtabletten |
|Holandsko |Natriumvalproaat ratiopharm chrono 500 mg, tabletten met |
| |gereguleerde afgifte |
|Poľsko |Valpro-ratiopharm Chrono 500mg |
|Portugalsko |Ácido Valpróico Ratiopharm 500 mg comprimidos de |
| |libertaçăo prolongada |
|Česká |Valproat-ratiopharm Chrono 500 mg |
|republika | |
|Veľká |ValproTek CR 500mg Tablets |
|Británia | |
|Slovenská |Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg |
|republika | |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k zmene v rozhodnutí o registrácii, ev.č.: 2108/09014


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg
Jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 333 mg valproanu sodného
a 145 mg kyseliny valproovej (čo celkovo zodpovedá 500 mg valproanu
sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.
Biela, podlhovastá tableta s predĺženým uvoľňovaním s deliacimi ryhami na
oboch stranách.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Na liečbu:
- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-
klonických záchvatov
- parciálnych záchvatov a záchvatov so sekundárnou generalizáciou
a v kombinovanej liečbe iných typov záchvatov, napr. jednoduché a komplexné
parciálne záchvaty a parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou, ak
tieto formy záchvatov neodpovedajú na zvyčajnú antiepileptickú liečbu.

Poznámka:
U malých detí do 3 rokov a vrátane 3 rokov sú antiepileptiká obsahujúce
kyselinu valproovú liečbou prvej voľby len vo výnimočných prípadoch.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Poznámka:
Pri zmene predchádzajúcej liečby liekovými formami bez predĺženého
uvoľňovania na Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg treba zabezpečiť, aby sa
v sére udržali dostatočné hladiny kyseliny valproovej.

Dávkovanie má určiť a monitorovať odborník na základe individuálnych
podmienok. Stanovenie dávky sa má primárne určiť skôr na základe klinických
znakov, než na rutinnom monitorovaní sérových koncentrácií. Stanovenie
sérových hladín môže byť užitočné v prípade toxických symptómov alebo pri
nedostatočnom účinku (pozri časť 5.2). Cieľom je dosiahnuť absenciu
záchvatov pri najnižšej možnej dávke.
Na dosiahnutie optimálnej účinnej dávky sa odporúča prírastkové (postupné)
zvyšovanie dávky.
Na uľahčenie postupného zvyšovania dávky a presnej titrácie udržiavacej
dávky sú dostupné rôzne sily a liekové formy.

Zvyčajná iniciálna dávka v monoterapii je 5 – 10 mg kyseliny valproovej/kg
telesnej hmotnosti, a tá sa má postupne zvyšovať každé 4 – 7 dní približne
o 5 mg kyseliny valproovej/kg telesnej hmotnosti.

V niektorých prípadoch sa plný účinok nepozoruje až 4 - 6 týždňov. Denná
dávka sa preto nemá príliš rýchlo zvyšovať nad priemerné množstvá.

Zvyčajná priemerná denná dávka počas dlhodobej liečby je:
- 20 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u dospelých a starších
pacientov,
- 25 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u mladistvých,
- 30 mg kyseliny valproovej /kg telesnej hmotnosti u detí.


Podľa toho sa ako návod odporúčajú nasledovné denné udržiavacie dávky:
|Vek |Telesná hmotnosť |Priemerná dávka |
| | |v mg(/deň |
|Deti(( | | |
|3 – 6 ročné |približne 15 – 25 kg |450 – 600 |
| | | |
|7 – 14 ročné |približne 25 – 40 kg |750 – 1200 |
| | | |
|Mladiství od 14 rokov |približne 40 – 60 kg |1000 – 1500 |
| | | |
|Dospelí |približne od 60 kg |1200 – 2100 |


( Údaje vychádzajúce z mg valproanu sodného.
(( Poznámka:
U detí vo veku pod 6 rokov je nedostatok skúseností s použitím dávkovacích
foriem s predĺženým uvoľňovaním. V tejto skupine pacientov sa preto majú
prednostne používať zvyčajné dávkovacie formy s nižším obsahom účinnej
látky (napr. roztok alebo tablety do 150 mg).

Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg používa v kombinácii
s predchádzajúcou liečbou alebo ako substitučná terapia predchádzajúcej
liečby, dávka akéhokoľvek iného súbežne podávaného antiepileptika, najmä
fenobarbitalu, sa musí ihneď znížiť. Ak sa predchádzajúci liek vysadzuje,
treba to robiť postupne.

Keďže je účinok iných antiepileptík na indukciu enzýmov reverzibilný,
sérové hladiny kyseliny valproovej sa majú kontrolovať približne 4 – 6
týždňov po poslednom užití takéhoto liečiva a ak je to vhodné, denná dávka
sa má znížiť.

U pacientov s renálnou insuficienciou alebo hypoproteinémiou treba vziať do
úvahy vzostup voľnej formy kyseliny valproovej v sére a ak je to potrebné,
dávka sa má znížiť. Rozhodujúcim faktorom v úprave dávkovania je ale
klinický obraz, pretože stanovenie celkovej koncentrácie kyseliny
valproovej v sére môže viesť k chybným záverom (pozri časť 5.2).

Denná dávka sa podáva v 1 – 2 rozdelených dávkach.

Spôsob a trvanie podávania
Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú prednostne užívať 1 hodinu pred
jedlom (ráno na prázdny žalúdok). V prípade gastrointestinálnych
nežiaducich účinkov počas liečby treba tablety s predĺženým uvoľňovaním
užívať počas alebo po jedle. Majú sa prehltnúť v celku alebo ako polovičky,
nemajú sa žuvať a majú sa užiť s veľkým množstvom tekutiny (napr. pohárom
vody).

Antiepileptická liečba je vždy dlhodobá liečba.
Odborník (neurológ, detský neurológ) rozhodne o úprave dávkovania, trvaní
liečby a vysadení Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg jednotlivo. Vo
všeobecnosti sa nemá pokúšať o znižovanie dávky alebo vysadenie lieku,
pokiaľ pacient nie je bez záchvatov minimálne dva alebo tri roky.
Vysadzovanie sa musí uskutočňovať vo forme postupného znižovania dávky
v období jedného alebo dvoch rokov. Deťom sa má umožniť vyrásť z dávky na
kg telesnej hmotnosti namiesto upravovania dávky podľa veku, ak sa nálezy
EEG nezhoršujú.

Skúsenosti s dlhodobým použitím Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sú
obmedzené, najmä u detí vo veku do 6 rokov.

4. Kontraindikácie

- precitlivenosť na kyselinu valproovú alebo na niektorú z pomocných
látok
- osobná alebo rodinná anamnéza pečeňového ochorenia alebo závažná
aktívna porucha funkcie
pečene alebo pankreasu
- porucha funkcie pečene končiaca úmrtím u súrodenca počas liečby
kyselinou valproovou
- porfýria
- poruchy koagulácie

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia
Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo menej často, poškodenie pankreasu
zriedkavo.
Najčastejšie sú postihnuté dojčatá a malé deti do 3 rokov, ktoré sú
náchylné na závažné epileptické záchvaty, najmä pri kombinácii kyseliny
valproovej s inými antikonvulzívnymi látkami alebo ak je tiež prítomné
poškodenie mozgu, mentálna retardácia alebo vrodené metabolické ochorenie.
V tejto skupine pacientov sa má kyselina valproová podávať s mimoriadnou
opatrnosťou a v monoterapii.
Väčšina prípadov poškodenia pečene sa zaznamenala počas prvých 6 mesiacov
liečby, najmä medzi druhým a dvanástym týždňom.
Skúsenosti ukázali, že nad 3 roky (hlavne u pacientov starších ako 10
rokov) frekvencia hepatálnych ochorení výrazne klesá.
Priebeh týchto ochorení môže byť smrteľný. Súbežný výskyt hepatitídy
a pankreatitídy zvyšuje riziko smrteľného priebehu.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov
hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných,
placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie
rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je
známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre Valpro-
ratiopharm Chrono 500 mg.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych
myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a ich
opatrovateľom) je potrebné odporučiť, aby vyhladali lekársku pomoc, ak sa
objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Príznaky pečeňového a/alebo pankreatického poškodenia
Závažnému alebo smrteľnému poškodeniu pečene a/alebo pankreasu môžu
predchádzať nešpecifické symptómy ako sú zvýšená frekvencia/závažnosť
záchvatov, porucha vedomia so zmätenosťou, podráždenie, poruchy pohybov,
nevoľnosť, asténia, strata chuti do jedla, odpor k známemu jedlu alebo ku
kyseline valproovej, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, letargia,
a najmä v prípadoch poškodenia pečene, hematómy, epistaxa a lokálne alebo
generalizované edémy. Pacientov, najmä dojčatá a batoľatá, treba
starostlivo sledovať s ohľadom na tieto symptómy. Ak tieto symptómy
pretrvávajú alebo sú závažné, treba okrem dôkladného klinického vyšetrenia
vykonať aj príslušné laboratórne testy (pozri nižšie opatrenia na včasné
rozpoznanie).
Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať iba na laboratórne nálezy, keďže nie sú
vo všetkých prípadoch bez normálnych limitov. Najmä na začiatku liečby môžu
byť pečeňové enzýmy zvýšené nezávisle na poškodení funkcie pečene. Preto je
anamnéza a klinický obraz vždy rozhodujúci na posúdenie laboratórnych
nálezov.

Opatrenia na včasné rozpoznanie poškodenia pečene a/alebo pankreasu:

Pred začatím liečby: treba poskytnúť detailnú históriu lekárskych
vyšetrení, najmä s ohľadom na metabolické poruchy, hepatopatiu,
pankreatické ochorenie a koagulopatie, klinické vyšetrenie a laboratórne
testy (napr. PTT, fibrinogén, koagulačné faktory, INR, celkový proteín,
krvný obraz vrátane trombocytov, bilirubín, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipázu,
alfa-amylázu, krvnú glukózu).
Štyri týždne po začatí liečby treba prekontrolovať laboratórne testy
koagulačných parametrov INR a PTT, SGOT, SGPT, bilirubínu a amylázy.

U detí bez abnormálnych klinických symptómov treba krvný obraz vrátane
trombocytov, SGOT a SGPT kontrolovať každú druhú návštevu.

U pacientov bez klinických nálezov, ale s patologickými laboratórnymi
testami po 4 týždňoch liečby, treba vykonať následné kontroly trikrát v
maximálne 2–týždňových intervaloch a potom v mesačných intervaloch až do 6
mesiacov liečby.

U pacientov ? 15 rokov a dospelých sa vyžadujú pred začatím liečby a
mesačne počas prvých 6 mesiacov liečby kontroly klinických a laboratórnych
vyšetrení.

Vo všeobecnosti sa po 12 mesiacoch liečby bez abnormálnych nálezov považujú
za postačujúce 2 – 3 vyšetrenia ročne.
Rodičov treba informovať o možných príznakoch poškodenia pečene a/alebo
pankreasu a treba ich inštruovať, aby v prípade nezvyčajných klinických
symptómov ihneď upozornili ošetrujúceho lekára, nehľadiac na túto časovú
schému.

Ak sa objaví niektorý z nasledovných príznakov, treba zvážiť okamžité
vysadenie liečby:
nevysvetliteľné zhoršenie celkového stavu, klinické príznaky poškodenia
pečene a/alebo pankreasu, poruchy koagulácie, viac ako 2 – až 3 násobný
vzostup SGPT alebo SGOT, dokonca aj bez prítomnosti klinických príznakov
(treba zvážiť indukciu pečeňových enzýmov súbežným podaním iných liekov),
mierny (1 až 1,5 násobný) vzostup SGPT alebo SGOT sprevádzaný akútnou
horúčkovitou infekciou, poškodenie funkcie koagulačných parametrov, výskyt
nežiaducich účinkov nezávislých na dávke.

Ďalšie upozornenia
Metabolické ochorenia, najmä dedičné enzymopatie
Počas liečby produktmi obsahujúcimi kyselinu valproovú sa môže objaviť
vzostup hladín sérového amoniaku (hyperamonémia). Preto, ak sa objavia
príznaky ako sú apatia, somnolencia, vracanie, hypotenzia a vzostup výskytu
záchvatov, majú sa stanoviť sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproovej;
ak je to nevyhnutné, dávka sa má znížiť. Ak existuje podozrenie na
enzymatickú poruchu ornitínového cyklu, pred začiatkom liečby liekom
obsahujúcim kyselinou valproovú treba stanoviť sérové hladiny amoniaku.

Hematológia
Pred začatím liečby, chirurgickým zákrokom alebo zubnou operáciou
a v prípadoch spontánneho hematómu alebo krvácania sa odporúča
monitorovanie krvného obrazu, vrátane krvných doštičiek, krvácavosti
a koagulačných testov.
Pri súbežnom podaní antagonistov vitamínu K sa odporúča prísne
monitorovanie INR.

Poškodenie kostnej drene
Pacienti s predchádzajúcim poškodením kostnej drene musia byť starostlivo
monitorovaní.

Odpoveď imunitného systému
U pacientov so systémovým lupus erytematodes, aj keď sa reakcie imunitného
systému objavili iba zriedkavo, sa môžu lieky obsahujúce kyselinu valproovú
podávať iba po starostlivom zvážení rizík a úžitku.

Renálna nedostatočnosť a hypoproteinémia
U pacientov s renálnou nedostatočnosťou alebo hypoproteinémiou treba vziať
do úvahy zvýšenie neviazanej formy kyseliny valproovej na sérové proteíny
a ak je to vhodné treba znížiť dávku.

Prírastok hmotnosti
Pacientov treba informovať o možnom prírastku na váhe a o možných
opatreniach na kontrolu hmotnosti.

4. Liekové a iné interakcie

Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg kombinuje s inými antikonvulzívami,
môžu sa objaviť aditívne účinky na sérové koncentrácie liečiva.

Kyselina valproová je ovplyvnená:

Antiepileptiká indukujúce enzýmy, ako sú fenobarbital, fenytoín, primidón
a karbamazepín, zvyšujú elimináciu kyseliny valproovej a tak znižujú jej
účinok.

Felbamát vedie k lineárnemu, na dávke závislému 18 % vzostupu sérových
koncentrácií voľnej formy kyseliny valproovej.

Meflochín a karbapenémy (napr. panipeném, meropeném, imipeném) zvyšujú
rozpad kyseliny valproovej a majú tiež potenciál vyvolať záchvaty. Súbežné
užívanie tak môže vyvolať epileptické záchvaty.

Sérová koncentrácia kyseliny valproovej sa môže súbežným podávaním
cimetidínu, erytromycínu a fluoxetínu zvýšiť. Zaznamenali sa však aj
prípady, keď sa po súbežnom užívaní fluoxetínu sérové koncentrácie kyseliny
valproovej znížili.

Súbežné užívanie kyseliny valproovej a antikoagulancií alebo kyseliny
acetylsalicylovej môže zvýšiť sklon ku krvácaniu. Acetylsalicylová kyselina
znižuje aj väzbu kyseliny valproovej na plazmatické bielkoviny.
Lieky obsahujúce kyselinu valproovú sa nemajú, najmä u dojčiat a batoliat,
podávať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou na liečbu horúčky a bolesti.
Pri súbežnom používaní sa preto odporúča pravidelné monitorovanie hodnôt
zrážania krvi.

Kyselina valproová ovplyvňuje:

Zvlášť klinicky významné je zvýšenie koncentrácií fenobarbitalu v dôsledku
kyseliny valproovej. Môžu viesť k hlbokému útlmu (hlavne u detí).
V takýchto prípadoch sa má dávka fenobarbitalu alebo primidónu znížiť
(primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Preto sa prísne
sledovanie odporúča zvlášť počas prvých 15 dní kombinovanej liečby.

U pacientov, ktorí sa už podrobujú liečbe fenytoínom, môže pridanie
kyseliny valproovej alebo zvýšenie dávky tohto lieku spôsobiť vzostup
voľnej formy fenytoínu (koncentrácia účinnej frakcie, ktorá nie je viazaná
na bielkoviny) bez vzostupu sérových hladín celkového fenytoínu. Toto môže
zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, najmä poškodenia mozgu (pozri časť 4.8).

V kombinovanej liečbe s kyselinou valproovou a karbamazepínom boli popísané
príznaky, ktoré môžu byť dôsledkom potenciovania toxických účinkov
karbamazepínu kyselinou valproovou. Klinické monitorovanie je indikované
najmä na začiatku kombinovanej liečby a keď ak to potrebné, treba upraviť
dávku.

U zdravých dobrovoľníkov valproát vytláča diazepam z jeho väzobných miest
na plazmatických bielkovinách a inhibuje jeho metabolizmus. V kombinovanej
liečbe sa môže koncentrácia nenaviazaného diazepamu zvýšiť a plazmatický
klírens a distribučný objem frakcie voľného diazepamu sa môže znížiť
(klírens o 25% a objem o 20%). Polčas však zostáva nezmenený.

U zdravých osôb spôsobila súbežná liečba valproátom a lorazepamom pokles
plazmatického klírensu lorazepamu až do 40 %.

U detí sa môžu sérové hladiny fenytoínu po súbežnej liečbe klonazepamom
a kyselinou valproovou zvýšiť.

Kyselina valproová inhibuje metabolizmus lamotrigínu, a preto môže byť
potrebné upraviť jeho dávku. Existuje niekoľko dôkazov o tom, že kombinácia
lamotrigínu a kyseliny valproovej môže zvýšiť riziko kožných reakcií, keďže
sa zaznamenali izolované prípady závažných kožných reakcií, ktoré sa
objavili počas 6 týždňov od začiatku kombinovanej liečby. Tieto čiastočne
ustúpili po vysadení lieku alebo po vhodnej liečbe.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové hladiny felbamátu približne o 50 %.

Metabolizmus a väzba na bielkoviny iných liečiv, ako napríklad kodeínu, sú
ovplyvnené.

V kombinácii s barbiturátmi, neuroleptikami a antidepresívami môže kyselina
valproová potenciovať centrálne depresívne účinky týchto liekov. Pacientov,
ktorí dostávajú takéto kombinácie, treba prísne sledovať a má sa im urobiť
primeraná úprava dávkovania.

Keďže je kyselina valproová čiastočne metabolizovaná na ketolátky, je
potrebné vziať do úvahy možnosť falošne pozitívnych reakcií pri testovaní
vylučovania ketolátok u diabetických pacientov s podozrením na ketoacidózu.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové koncentrácie zidovudínu, čo môže
viesť k jeho zvýšenej toxicite.

Iné interakcie:

Účinok perorálnej antikoncepcie („pilulka“) kyselinou valproovou nie je
narušený, keďže látka nemá enzým indukujúci účinok.

Potenciálne hepatotoxické liečivá a alkohol môžu zvýšiť hepatotoxicitu
kyseliny valproovej.

Po súbežnej liečbe kyselinou valproovou s klonazepamom sa objavilo
u pacientov so záchvatmi typu absencie v anamnéze štádium absencií.

U jednej pacientky so schizoafektívnou poruchou sa po súbežnej liečbe
kyselinou valproovou, sertralínom a risperidónom vyskytla katatónia.

4. Gravidita a laktácia

Vystavenie kyseline valproovej počas prvého trimestra a skorej fázy druhého
trimestra tehotenstva sa zvyčajne spája so zvýšeným rizikom defektu
neurálnej trubice (spina bifida, meningomyelokéla atď.), s inými defektmi
strednej čiary ako napríklad hypospádiou u chlapcov a anomáliami skeletu
a srdca. Podobný výskyt takýchto malformácií sa pozoruje aj u iných
antiepileptík. Zdá sa, že obojstranná aplázia vretennej kosti je
zriedkavým, ale špecifickým účinkom kyseliny valproovej. Užívanie kyseliny
valproovej počas gravidity sa spája aj so zvýšeným výskytom anomálií, akými
sú dysmorfizmus tváre, vrátane spojitosti s mentálnou retardáciou
a anomáliami prstov na rukách, nohách a nechtoch.
Pred liečbou treba ženy v reprodukčnom veku poučiť o potrebe plánovať
a sledovať prípadné tehotenstvo. Kyselina valproová prechádza placentárnou
bariérou a dosahuje vyššie koncentrácie v plazme plodu ako v plazme matky.
Ak sa považuje podávanie kyseliny valproovej v tehotenstve za nevyhnutné,
liečivo sa má podávať v najnižšej účinnej dávke, ktorá udrží záchvaty pod
kontrolou, a to hlavne počas prvého trimestra. Keďže malformácie sú
najpravdepodobnejšie vyvolané najvyššími plazmatickými koncentráciami,
denná dávka sa musí u žien, ktoré môžu otehotnieť a určite medzi 20. až 40.
dňom po počatí podávať v niekoľkých malých dávkach počas dňa. Okrem toho je
potrebné pravidelne sledovať plazmatické koncentrácie, pretože počas
tehotenstva sa môžu vyskytnúť výrazné výkyvy, a to aj pri stabilnej dávke.
Väčšina malformácii sa pozorovala pri plazmatických hladinách nad 70 µg/ml
a pri dávkach nad 1000 mg na deň. Jednako sa však nepreukázalo, že symptómy
rozvoja neurálnej teratogenity sú závislé na dávke.
Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko malformácií. Preto, ak
je to možné, treba kyselinu valproovú podávať v monoterapii.
Na začiatku tehotenstva treba pridať kyselinu listovú a ešte výhodnejšie
bude jej podanie už počas jeho plánovania.
Odporúčajú sa prenatálne diagnostické vyšetrenia na zachytenie poškodenia
(ultrazvuk a vyšetrenie alfa-fetoproteínu).
Existujú hlásenia o poruchách koagulácie krvi (hemoragický syndróm), ktoré
sa vyskytli u novorodencov matiek liečených počas tehotenstva kyselinou
valproovou. Tento syndróm je dôsledkom hypofibrinogenémie. Taktiež existujú
údaje o úmrtiach v dôsledku úplnej absencie fibrínu. Hypofibrinogenémia sa
môže objaviť spolu s poklesom faktorov zrážania krvi.
Predsa sa však musí tento syndróm odlíšiť od poklesu faktorov zrážania krvi
závislých na vitamíne K spôsobeného induktormi enzýmov ako je napríklad
fenobarbital. Preto je potrebné u novorodencov sledovať krvné doštičky,
hladiny fibrinogénu a faktory zrážania a uskutočniť koagulačné testy.
Existujú hlásenia o abstinenčných príznakoch vyskytujúcich sa
u novorodencov matiek liečených kyselinou valproovou.
Liečba kyselinou valproovou sa počas tehotenstva bez konzultácie s lekárom
nemá prerušiť, pretože náhle ukončenie liečby alebo nekontrolované
zníženie dávky môže u tehotných žien viesť k epileptických záchvatom, ktoré
môžu poškodiť matku a/alebo nenarodené dieťa.

Kyselina valproová sa vylučuje do materského mlieka. Pretože sa v mlieku
našli len veľmi malé množstvá, vo všeobecnosti nepredstavujú žiadne riziko
pre dieťa a odstavenie zvyčajne nie je potrebné.

4. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku liečby s Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa pri užívaní vyšších
dávok alebo v kombinácii s centrálne pôsobiacimi liečivami môžu vyskytnúť
účinky na centrálny nervový systém, napr. ospanlivosť alebo zmätenosť,
ktoré môžu ovplyvniť vnímanie tak, že schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať
stroje alebo vykonávať činnosti spojené s rizikom pádu alebo nehody je
narušená, a to bez ohľadu na základné ochorenie. Tento účinok je výraznejší
pri súbežnom požívaní alkoholu.

4. Nežiaduce účinky

|Veľmi časté: |(1/10 |
|Časté: |(1/100, (1/10 |
|Menej časté: |(1/1000, (1/100 |
|Zriedkavé: |(1/10 000, (1/1 000 |
|Veľmi zriedkavé: |(1/10 000 osôb, zahŕňajúce |
| |jednotlivé hlásenia |

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia alebo leukopénia. Pri pokračovaní liečby sú často
úplne reverzibilné a sú vždy revezibilné po vysadení kyseliny valproovej.

Menej časté: periférny edém, krvácanie.

Veľmi zriedkavé: porucha funkcie kostnej drene môže viesť k lymfopénii,
neutropénii, pancytopénii
alebo anémii.

Znížená koncentrácia fibrinogénu, narušená agregácia doštičiek a/alebo
trombocytopatia z dôvodu chýbania faktora VIII/ von Willebrandovho faktora
(pozri časť 4.4) môže viesť k predĺženiu času krvácania.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: lupus erytematosus.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: izolovaná a mierna hyperamonémia bez zmeny parametrov
pečeňových funkcií, ktoré
nevyžadujú ukončenie liečby. Okrem toho boli zaznamenané prípady
hyperamonémie, ktoré boli sprevádzané neurologickými symptómami. V takýchto
prípadoch sa vyžadujú ďalšie vyšetrenia.

Časté: na dávke závislý nárast alebo úbytok na hmotnosti, zvýšená chuť do
jedla alebo strata chuti do
jedla.

V klinickej štúdii so 75 deťmi sa počas liečby liekmi obsahujúcimi kyselinu
valproovú pozorovala znížená aktivita biotinidázy. Tiež sú zaznamenané
prípady deficiencie biotínu.

Psychické poruchy
Menej časté: podráždenosť, hyperaktivita a zmätenosť, najmä na začiatku
liečby.

Boli pozorované halucinácie.

Poruchy nervového systému
Časté: ospanlivosť podmienená dávkou, tremor alebo parestézy.
Menej časté: najmä na začiatku liečby bolesť hlavy, spasticita, ataxia.
Krátko po požití lieku obsahujúcom kyselinu valproovú bola pozorovaná
encefalopatia. Patogenéza sa nestanovila a encefalopatia je po vysadení
lieku reverzibilná. V niektorých prípadoch boli popísané zvýšené hladiny
amoniaku a v kombinovanej terapii s fenobarbitalom zvýšené hladiny
fenobarbitalu.
Medzi menej časté patrí aj stupor, ktorý niekedy kulminuje do kómy,
čiastočne spojený s nárastom výskytu záchvatov. Príznaky sa zmiernia po
znížení dávky alebo vysadení lieku. Väčšina týchto prípadov sa objavila pri
kombinovanej liečbe (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky.
Zriedkavé: Zriedkavo, najmä pri vyšších dávkach, alebo pri kombinovanej
liečbe s inými antiepileptikami bola popísaná chronická encefalopatia
s neurologickými symptómami a poruchy vyššej kortikálnej funkcie.
Patogenéza takýchto porúch nebola jasne stanovená.

Veľmi zriedkavé: Demencia v spojení s cerebrálnou atrofiou, reverzibilná po
vysadení lieku.
Bol hlásený výskyt reverzibilného Parkinsonovho syndrómu.

Pri dlhodobej liečbe valproovou kyselinou v kombinácii s inými
antiepileptikami, najmä fenytoínom, sa môžu vyskytnúť známky poškodenia
mozgu (encefalopatia): zvýšenie záchvatov, chýbanie elánu, stupor, svalová
slabosť (svalová hypotenzia), poruchy motoriky (choreoidná dyskinéza)
a závažné generalizované zmeny na EEG.

Poruchy ucha a labyrintu
Bol pozorovaný tinitus.
Boli hlásená reverzibilná alebo ireverzibilná strata sluchu, nebola
dokázaná súvislosť s liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú.

Poruchy ciev
Zriedkavé: vaskulitída.

Gastrointestinálne poruchy
Menej časté: hypersalivácia, hnačka. Najmä na začiatku liečby boli menej
časté hlásenia gastrointestinálnych porúch (nauzea, bolesť žalúdka), ktoré
zvyčajne ustúpia po niekoľkých dňoch, a to dokonca aj vtedy, ak sa v liečbe
pokračuje.

Zriedkavé: poškodenie pankreasu, niekedy končiace úmrtím (pozri časť 4.4).


Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: môže sa vyskytnúť na dávke závislá, závažná (niekedy smrteľná)
porucha funkcie pečene. U detí, najmä pri kombinovanej liečbe s inými
antiepileptikami, sa riziko poškodenia pečene výrazne zvyšuje (pozri časť
4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: prechodné vypadávanie vlasov, závislé na dávke.

Zriedkavé: erytema multiforme.

Veľmi zriedkavé: závažné kožné reakcie (Stevens-Johnsonov syndróm a toxická
epidermálna
nekrolýza alebo Leyllov syndróm).

Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé: Fanconiho syndróm (metabolická acidóza, fosfatúria,
aminoacidúria, glykozúria), ktorý bol
reverzibilný po vysadení kyseliny valproovej.

U detí sa pozorovala enuréza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: amenorea, dysmenorea, zvýšené hladiny testosterónu
a polycystických ovárií.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavé: hypotermia, ktorá bola reverzibilná po vysadení kyseliny
valproovej.

4. Predávkovanie

Pri posudzovaní intoxikácie treba vždy zobrať do úvahy možnosť viacerých
intoxikácií, napríklad požitím viacerých liekov pri pokuse o samovraždu.

Pri terapeutických sérových hladinách (50 – 100 ?g/ml) má kyselina
valproová relatívne nízku toxicitu. Veľmi zriedkavo sa pri sérových
hladinách nad 100 ?g/ml vyskytla u dospelých a detí akútna intoxikácia
kyselinou valproovou.

V odbornej literatúre sa zaznamenali ojedinelé prípady akútneho
a chronického predávkovania končiace smrťou.

Symptómy predávkovania:
Intoxikácia je charakterizovaná zmätenosťou, útlmom, niekedy ústi do kómy,
svalovou slabosťou, hyporeflexiou a areflexiou.
Vyskytli sa izolované prípady hypotenzie, miózy, kardiovaskulárnych
a respiračných porúch, edému mozgu, metabolickej acidózy a hypernatrémie.
U dospelých a detí spôsobili vysoké sérové hladiny abnormálne neurologické
poruchy, ako napríklad zvýšený sklon k záchvatom a poruchy správania.

Liečba predávkovania:
Nie je známe žiadne konkrétne antidotum.
Klinické zvládnutie predávkovania sa má preto obmedziť na všeobecné
opatrenia zamerané na elimináciu toxínu a podporu vitálnych funkcií.
Ak je to možné, v priebehu 30 minút po požití treba vyvolať vracanie,
uskutočniť výplach žalúdka alebo podať aktívne uhlie. Je potrebné
monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti.
Účinná môže byť hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je
menej účinná. Skúsenosti, ktoré by umožnili posúdenie účinnosti
hematogénnej perfúzie uhlím alebo kompletnej substitúcie plazmy
a transfúzie sú nedostatočné. Preto sa odporúča intenzívna lekárska
starostlivosť s monitorovaním sérových koncentrácií, avšak, najmä u detí,
bez špecifických detoxikačných výkonov.
Intravenózne podanie naloxonu na odstránenie zastretého vedomia sa v jednom
prípade ukázalo byť účinné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty mastných kyselín.
ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je antiepileptická látka, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu
podobnosť s inými antikonvulzívnymi liečivami. Najpravdepodobnejším
spôsobom účinku kyseliny valproovej je potenciovanie GABA sprostredkovanej
inhibície cez presynaptický účinok na metabolizmus GABA a/alebo priamy
postsynaptický účinok na iónové kanáliky neurónovej membrány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina valproová je veľmi slabo rozpustná vo vode (1:800), sodná soľ je
vo vode vysoko rozpustná (1:0,4).

- Absorpcia
Po perorálnom podaní sa kyselina valproová a jej sodná soľ
v gastrointestinálnom trakte rýchlo a takmer úplne absorbujú.

- Sérové hladiny, väzba na plazmatické bielkoviny, distribúcia
Čas najvyšších sérových koncentrácií závisí od galenickej formy:

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg
V jednotlivej štúdii po vysoko mastnom jedle sa maximálna sérová
koncentrácia po požití tablety s predĺženým uvoľňovaním dosiahla približne
za 4 – 24 hodín. Po dávke 500 mg valproanu sodného sa namerali maximálne
sérové koncentrácie 17 – 42 ?g/ml.

Medzi dávkou tablety s predĺženým uvoľňovaním a sérovou koncentráciou je
takmer lineárny vzťah.

Priemerný terapeutický rozsah sérových koncentrácií sa udáva ako 50 – 100
?g/ml. Nežiaduce účinky, vrátane intoxikácie, sú pravdepodobnejšie nad 100
?g/ml. Sérové hladiny v rovnovážnom stave sa zvyčajne dosahujú v priebehu 3
­ 5 dní (5 násobok polčasu).

V mozgomiešnom moku koncentrácie valproovej kyseliny zodpovedajú voľnej
frakcii valproovej kyseliny v plazme.

Distribučný objem závisí na veku a je zvyčajne 0,13 – 0,23 l/kg; u mladších
pacientov je 0,13 – 0,19 l/kg.

Kyselina valproová sa viaže na plazmatické bielkoviny na 90 – 95%, najmä na
albumín. Pri vyšších dávkach sa väzba na bielkoviny znižuje. Väzba na
plazmatické bielkoviny je u starších pacientov a u pacientov s renálnou
alebo hepatálnou dysfunkciou nižšia. V jednej štúdii sa u pacientov
s významne zníženou funkciou obličiek pozorovali vyššie hodnoty voľného
liečiva (8,5 až nad 20%).

Celková koncentrácia kyseliny valproovej pozostávajúca z voľnej frakcie
a frakcie viazanej na bielkoviny môže byť v prítomnosti hypoproteinémie
zväčša nezmenená, avšak môže byť aj v dôsledku zvýšeného metabolizmu voľnej
frakcie znížená.

- Metabolizmus, eliminácia
Biotransformácia zahŕňa glukuronidáciu a ( (beta), ( (omega) a (-1 (omega-
1) oxidáciu. Približne 20% podanej dávky sa ako ester glukuronidu získa po
renálnej exkrécii v moči. Existuje viac ako 20 metabolitov, pričom
metabolity pochádzajúce z omega oxidácie sa považujú za hepatotoxické.
Menej ako 5% dávky kyseliny valproovej sa vylúči v moči v nezmenej forme.
Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3 – 60%
vyskytuje v moči. Tento metabolit má u myši antikonvulzívne účinky, avšak u
ľudí sa tento účinok nepotvrdil.

- Plazmatický klírens, plazmatický polčas
V jednej štúdii bol u pacientov s epilepsiou plazmatický klírens 12,7
ml/min. U zdravých dobrovoľníkov je 5 – 10 ml/min a je zvýšený, ak sa
užívajú enzýmy indukujúce antiepileptiká.

V monoterapii je priemerný plazmatický polčas 12 – 16 hodín a pri
dlhodobej liečbe zostáva konštantný.
Pri kombinácii s inými liekmi (napr. primidónom, fenytoínom, fenobarbitalom
a karbamazepínom) sa polčas znižuje k hodnotám medzi 4 a 9 hodinami, a to
v závislosti na indukcii enzýmov. U novorodencov, dojčiat a batoliat do 18
mesiacov sa udáva plazmatický polčas medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie
polčasy sa pozorovali bezprostredne po narodení. Vo veku nad 2 mesiace sa
polčasy približujú polčasom dospelých.

U pacientov s ochorením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch
predávkovania sa zaznamenali polčasy až do 30 hodín.

Počas tehotenstva je v treťom trimestri prítomné zvýšenie distribučného
objemu a tomu odpovedajúce zvýšenie pečeňového a obličkového klírensu
s možným poklesom sérovej koncentrácie pri konštantnej dávke.

Je potrebné zobrať do úvahy aj to, že väzba na plazmatické bielkoviny sa
môže počas gravidity meniť a voľná frakcia kyseliny valproovej
(terapeuticky účinná) sa môže zvýšiť.

- Vylučovanie do materského mlieka
Kyselina valproová prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do
materského mlieka. V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku
približne do 10% sérových koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Počas výskumu chronickej toxicity sa pri vysokých dávkach (250 mg/kg
u potkanov, 90 mg/kg u psov) zaznamenala testikulárna atrofia, degenerácia
ductus deferens, nedostatočná spermatogenéza a zmeny v pľúcach a prostate.
Testy mutagenicity na baktériách, potkanoch a myšiach boli negatívne.
Dlhodobé štúdie sa uskutočnili na potkanoch a myšiach. Pri veľmi vysokých
dávkach sa pozoroval zvýšený výskyt podkožných fibrosarkómov u potkanov
mužského pohlavia. V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že kyselina
valproová je teratogénna.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Hypromelóza 4000 mPa.s
Hypromelóza 15000 mPa.s
Draselná soľ acesulfamu
Koloidný oxid kremičitý hydratovaný
Obal tablety
Nátriumlaurylsulfát
Dibutylsebakát
Zásaditý kopolymér butylovaného metakrylátu
Magnéziumstearát
Oxid titaničitý

6. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6. Čas použiteľnosti

3 roky.

6. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6. Druh obalu a obsah balenia

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg
- Blister vyrobený z potiahnutej dvojitej hliníkovej fólie
20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (10 x 50 nemocničné
balenie) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0429/06-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2009