Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2009/09767-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY


Letrozol Orion 2,5 mg


filmom obalené tablety


Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrozol Orion a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozol Orion
3. Ako užívať Letrozol Orion
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozol Orion
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Letrozol Orion A NA ČO SA POUžÍVA

Čo je Letrozol Orion
Letrozol Orion obsahuje liečivo nazývané letrozol. Patrí do skupiny liekov,
ktoré sa označujú ako inhibítory aromatázy. Je to hormonálny (alebo
„endokrinný“) liek na liečbu rakoviny prsníka.

Na čo sa Letrozol Orion používa
Letrozol Orion sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Možno
ho použiť ako prvú liečbu po operácii prsníka alebo po päťročnej liečbe
tamoxifénom. Letrozol Orion sa môže použiť aj na zabránenie šírenia nádoru
prsníka do iných častí tela u pacientok s pokročilou rakovinou prsníka.

Letrozol Orion sa má používať len:
. proti rakovine prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov u žien,
ktoré majú po prechode (t.j. u žien, ktoré už nemávajú menštruáciu).

Ako pôsobí Letrozol Orion
Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú estrogény, čo sú ženské
pohlavné hormóny. Letrozol Orion znižuje množstvo estrogénov blokovaním
enzýmu („aromatáza“), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov.

Dôsledkom je spomalenie alebo zastavenie rastu rakovinových buniek a/alebo
šírenia ochorenia do iných častí tela.


2. SKÔR AKO UžIJETE Letrozol Orion

Dôsledne dodržujte všetky pokyny lekára, pretože sa môžu odlišovať od
všeobecných informácii v tejto písomnej informácii pre používateľky.

Neužívajte Letrozol Orion
Ak sa Vás týka niečo z nasledovného, neužívajte tento liek a povedzte o tom
svojmu lekárovi:
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku Letrozolu Orion uvedených v časti 6 tejto
písomnej informácie pre používateľky
. keď ste zatiaľ neprešli menopauzou, t.j. ak ešte stále mávate menštruáciu


. keď ste tehotná
. keď dojčíte
. keď ste dieťa alebo mladistvá (mladšia ako 18 rokov).

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Letrozolu Orion
Ak sa Vás týka niektorý z nasledovných stavov, povedzte o tom svojmu
lekárovi. Váš lekár to zohľadní počas liečby Letrozolom Orion.
. ak máte závažné problémy s obličkami,
. ak máte závažné problémy s pečeňou,
. ak máte rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporózu) alebo zlomeniny
kostí v chorobopise.

Letrozol Orion môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporózu)
v dôsledku zníženia hladiny ženských hormónov estrogénov v tele. To
znamená, že sa lekár môže rozhodnúť merať hustotu kostí (spôsob kontroly
osteoporózy) pred, počas a po liečbe.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladistvé (mladšie ako 18 rokov)
Deti a mladistvé nesmú užívať tento liek.

Staršie pacientky (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a staršie môžu užívať tento liek v rovnakej
dávke ako iné dospelé pacientky.

Tehotenstvo a dojčenie
Tehotné a dojčiace matky
- Neužívajte Letrozol Orion, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to
môže poškodiť Vaše dieťa.

Letrozol Orion môžu užívať iba ženy po menopauze. Ak u Vás práve začala
menopauza a existuje možnosť, že môžete otehotnieť, povedzte to lekárovi,
pretože sa môže vyžadovať používanie antikoncepcie.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Letrozol Orion môže spôsobiť, že budete pociťovať závrat, únavu, ospalosť,
alebo ak sa celkovo nebudete cítiť dobre. Neveďte vozidlo, nepoužívajte
nástroje ani neobsluhujte žiadne stroje, ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z
týchto vedľajších účinkov.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu Orion
Letrozol Orion obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UžÍVAť Letrozol Orion

Vždy užívajte Letrozol Orion presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko Letrozolu Orion máte užívať
Zvyčajná dávka je jedna tableta Letrozolu Orion 2,5 mg, ktorá sa má užívať
jedenkrát denne. Užívanie Letrozolu Orion každý deň v rovnakom čase Vám
pomôže zapamätať si, kedy máte užiť Vašu tabletu.

Ako máte užívať Letrozol Orion
Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ak užijete viac Letrozolu Orion, ako máte
Ak ste užili priveľa Letrozolu Orion alebo ak niekto iný omylom užil Vaše
tablety, okamžite sa poraďte s lekárom alebo choďte do nemocnice, pretože
môže byť potrebné lekárske ošetrenie. Ukážte im škatuľku tabliet.

Ak zabudnete užiť Letrozol Orion
Ak je už blízko čas pre Vašu nasledujúcu dávku (napr. o 2 alebo 3 hodiny),
vynechajte zabudnutú dávku a nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase.
V ostatných prípadoch dávku užite, len čo si spomeniete a ďalšiu tabletu
užite vo zvyčajnom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letrozol Orion
Neprestaňte užívať Letrozol Orion bez toho, že by Vám to povedal Váš lekár.

Možno Letrozol Orion budete musieť užívať niekoľko mesiacov, ba dokonca až
rokov. Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako dlho máte užívať tento liek,
spýtajte sa svojho lekára.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozol Orion môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a spravidla vymizne
po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z týchto vedľajších
účinkov, ako sú návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy
môžu byť spôsobené nedostatkom ženského hormónu estrogénu vo Vašom tele.

Frekvencie sú definované ako:
Veľmi časté (postihujú viac ako 1 pacienta z 10)
Časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100)
Menej časté (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000)
Zriedkavé (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000)
Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000)
Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Ak sa u Vás vyskytne čokoľvek z nasledovného, ukončite užívanie Letrozolu
Orion a ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi alebo choďte na oddelenie
prvej pomoci do najbližšej nemocnice. Môžete potrebovať okamžitý lekársky
zásah alebo hospitalizáciu:

Zriedkavé alebo menej časté:
- poškodenie mozgu (napr. mŕtvica), čo môžete rozpoznať nasledovnými
znakmi: slabosť, ochrnutie (paralýza) alebo strata citlivosti v ruke
alebo nohe či v inej časti tela, strata koordinácie, nevoľnosť, alebo
ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní
- náhla ochromujúcu bolesť v hrudníku (znak ochorenia srdca)
- ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, zrýchlený pulz srdca, mdloby,
modrasté sfarbenie kože, alebo náhla bolesť v ramene alebo nohe (znaky,
že mohla vzniknúť krvná zrazenina)
- opuch a sčervenenie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až bolestivá
na dotyk
- vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(nedostatok bielych krviniek)
- závažné, pretrvávajúce rozmazané videnie.

Neznáma frekvencia:
- závažná alergická reakcia, ktorá spôsobuje náhly rozvoj vyrážky,
svrbenia, opuchu tváre, pier, úst alebo hrdla, čo môže vyvolať ťažkosti
s prehĺtaním alebo dýchaním
- závažná kožná reakcia, čo môže vyvolať závažnú vyrážku, sčervenenie,
tvorbu pľuzgierov a odlupovanie pokožky a môžu je sprevádzať horúčka
- zožltnutú pokožky a očných bielok, nevoľnosť, stratu chuti do jedla a
tmavé sfarbenie moču (znaky ochorenia pečene, napr. zápal pečene)

Vyššie uvedené vedľajšie účinky sú závažné a vyžadujú si okamžitý lekársky
zásah.

Iné možné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Veľmi časté:
. návaly tepla, zvýšené potenie
. únava
. bolesť kĺbov (artralgia).

Časté:
. kožná vyrážka
. bolesť hlavy, závrat
. celkový pocit nepohody (pocit ťažoby)
. nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka
. zvýšená alebo znížená chuť do jedla
. bolesť svalov a kostí
. rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), ktoré v niektorých
prípadoch vedú k zlomeninám kostí
. opuch ramien, rúk, nôh, členkov (edém)
. smutná nálada (depresia)
. prírastok telesnej hmotnosti
. vypadávanie vlasov
. zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (hypercholesterolémia).

Menej časté:
. poruchy nervového systému, ako sú úzkosť, nervozita, podráždenosť,
problémy s pamäťou, ospalosť a ťažkosti so zaspávaním (nespavosť)
. porucha citlivosti, hlavne na dotyk
. rozmazané videnie, podráždenie oka, zakalené videnie (katarakt)
. búšenie srdca, zrýchlený pulz srdca, vysoký krvný tlak (hypertenzia)
. svrbenie, suchá koža (žihľavka),
. poruchy pošvy, ako sú krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť
pošvy
. bolesť brucha
. stuhnutie kĺbov (artritída)
. bolesť v nádore alebo v prsníku
. horúčka
. pocit smädu, poruchy chuti, zápal v ústach
. suchosť v nose, ústach a očiach
. zníženie telesnej hmotnosti
. infekcie močových ciest, časté močenie
. dýchavičnosť, kašeľ
. zadržiavanie tekutín (opuch)
. zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť Letrozol Orion

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Letrozol Orion po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuľke alebo blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozol Orion obsahuje

- Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
- Ďalšie zložky v jadre tablety sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická
celulóza, kukuričný škrob, hypromelóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý,
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), magnéziumstearát.
- Filmový obal tablety Opadry žltá obsahuje: hypromelóza, oxid titaničitý
(E171), žltý oxid železitý (E172) a makrogoly.

Ako vyzerá Letrozol Orion a obsah balenia

Letrozol Orion 2,5 mg sú žlté, okrúhle, na oboch stranách vypuklé filmom
obalené tablety s vyrazeným DB03 na jednej strane a na strane druhej
ploché.

Letrozol Orion 2,5 mg filmom obalené tablety sú dostupné v baleniach po
30 a 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca

Orion Corporation, Orion Pharma
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Názov členského|Názov lieku |
|štátu | |
|Česká republika|Letrozol Orion 2,5 mg, potahované tablety |
|Dánsko |Letrozol Orion 2,5 mg filmovertrukne tabletter |
|Fínsko |Letrozol Orion 2,5 mg kalvopäällysteiset tabletit |
| |Letrozol Orion 2,5 mg filmdragerade tabletter |
|Nórsko |Letrozol Orion 2,5 mg filmdrasjerte tabletter |
|Poľsko |Letrozol Orion 2,5 mg tabletki powlekane |
|Slovenská |Letrozol Orion 2,5 mg, filmom obalené tablety |
|republika | |
|Švédsko |Letrozol Orion 2,5 mg filmdragerade tabletter |
|Veľká Británia |Letrozole 2.5 mg film-coated tablets |


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 11/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2009/09767-REG



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU


Letrozol Orion 2,5 mg


filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát laktózy, čo
zodpovedá 76 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety, s vyrazeným DB03 na
jednej strane a na strane druhej ploché.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s rakovinou prsníka s
pozitívnymi
hormonálnymi receptormi vo včasnom štádiu.
. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne závislého
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré dostávali predošlú
štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas 5 rokov.
. Liečba prvej línie hormonálne závislého karcinómu prsníka v pokročilom
štádiu u postmenopauzálnych žien.
. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien po recidíve alebo progresii
ochorenia v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, ktoré
boli predtým liečené antiestrogénmi.

Účinnosť nebola preukázaná u pacientok s karcinómom prsníka bez prítomnosti
hormonálnych receptorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania
u starších pacientok nie je potrebná.

Pri adjuvantnom používaní sa odporúča v liečbe pokračovať buď 5 rokov,
alebo do recidívy nádoru. Klinické skúsenosti s adjuvantným podávaním
dosahovali 2 roky (medián trvania liečby bol 25 mesiacov).
Klinické skúsenosti s predĺženým adjuvantným podávaním dosahovali 4 roky
(medián trvania liečby).
Liečba pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka letrozolom má
u pacientok pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.


Deti

Letrozol sa nemá používať u detí.


Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu väčším ako 30
ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania.

V prípadoch s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu menším ako 30
ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
dostupné dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Predmenopauzálny endokrinný stav; gravidita alebo laktácia (pozri časti
4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa javí byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek
Letrozol sa neskúmal u pacientok s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min.
U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu starostlivo zvážiť pomer
medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene
Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2).

Vplyvy na kosti
Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
sledovania v trvaní 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým používaním letrozolu. U žien
s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo vystavených zvýšenému
riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou
denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej ukončení
majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa má začať
liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním
(pozri časť 4.8).

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súčasné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nemá za následok klinicky významné
liekové interakcie.

Naviac prehľad databázy klinických skúšaní nenaznačuje žiaden dôkaz
klinicky významných interakcií s inými súčasne predpisovanými liekmi.

Dosiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými
protirakovinovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzýmy cytorchrómu P450 2A6 a mierne aj 2C19
cytochrómu P450. Preto je potrebné postupovať opatrne pri súčasnom podávaní
liečiv, ktorých dispozícia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú
úzky terapeutický index.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3 a 5.3).

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku
So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby letrozolom a používania
vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopazálny stav úplne
nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri používaní letrozolu pozorovala únava a závraty a menej často
sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov sa
odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liek v prvej línii a druhej línii liečby pokročilého karcinómu
prsníka, ako liek v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka
ako aj pri liečbe žien, ktoré predtým dostávali štandardnú liečbu
tamoxifénom.
Pozorované nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierneho alebo stredne závažného
charakteru a väčšinou sa spájali s nedostatkom estrogénov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a krvácanie z pošvy),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia.

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom s mediánom následného
sledovania 28 mesiacov, boli po letrozole v porovnaní s placebom významne
častejšie hlásené nasledovné nežiaduce účinky, a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť - návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída
(28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto
nežiaducich udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok
užívajúcich letrozol sa oproti pacientkam užívajúcim placebo zistil vyšší,
ale nie signifikantný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %) a zlomenín
kostí (6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby vykonanej pri
mediáne trvania liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo
sa hlásili nasledovné nežiaduce účinky významne častejšie po letrozole než
po placebe, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť - návaly tepla (60,3 %
oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia
(15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala
počas prvého roka liečby. U pacientok z ramena s placebom, ktoré boli
prestavené na letrozol, sa pozoroval podobný obraz celkových udalostí.
U pacientok, ktoré dostávali letrozol, bola vyššia incidencia osteoporózy
a zlomenín kostí než u pacientok, ktoré dostávali placebo (12,3% oproti
7,4% a 10,9% oproti 7,2%) a to kedykoľvek po randomizácii. U pacientok,
ktoré boli prestavené na letrozol, bola novo diagnostikovaná osteoporóza
hlásená u 3,6 % pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od zmeny
liečby a zlomenina kosti u 5,1% pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý
uplynul od zmeny liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek čase po randomizácii vyskytli
v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom nasledovné nežiaduce
udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť: trombembolické príhody
(1,5 % oproti 3,2 %, /P/<0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %),
infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % oproti
0,4 %, /P=/0,006).

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie uvedené v tabuľke 1 sa hlásili
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.

Tabuľka 1

Frekvencie nežiaducich účinkov sú nasledovné:

Veľmi časté ( 1/10
Časté (1/100 až ( 1/10
Menej časté (1/1 000 až ( 1/100
Zriedkavé (1/10 000 až ( 1/1 000
Veľmi zriedkavé (1/10 000
Neznáme z dostupných údajov

|Trieda orgánových |Frekvencia |Nežiaduca reakcia |
|systémov | | |
|Infekcie a nákazy |Menej časté |Infekcie močových ciest |
|Benígne a malígne |Menej časté |Nádorová bolesť |
|nádory, vrátane | |(neaplikovateľné pri |
|nešpecifikovaných | |adjuvantnej a predĺženej |
|novotvarov (cysty a | |adjuvantnej liečbe) |
|polypy) | | |
|Poruchy krvi a |Menej časté |Leukopénia |
|lymfatického systému| | |
|Poruchy metabolizmu |Časté |Anorexia, zvýšená chuť do |
|a výživy | |jedla, hypercholesterolémia |
| |Menej časté |Generalizovaný edém |
|Psychické poruchy |Časté |Depresia |
| |Menej časté |Úzkosť vrátane nervozity, |
| | |podráždenosti |
|Poruchy nervového |Časté |Bolesť hlavy, závrat |
|systému | | |
| |Menej časté |Somnolencia, insomnia, |
| | |zhoršená pamäť, dyzestézia |
| | |vrátane parestézie |
| | |a hypoestézie, poruchy |
| | |vnímania chuti, |
| | |cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |Menej časté |Katarakta, podráždenie oka, |
| | |rozmazané videnie |
|Poruchy srdca a |Menej časté |Palpitácie, tachykardia |
|srdcovej činnosti | | |
|Poruchy ciev |Menej časté |Tromboflebitída vrátane |
| | |povrchovej a hlbokej |
| | |tromboflebitídy, hypertenzia,|
| | |ischemické srdcové príhody |
| |Zriedkavé |Pľúcna embólia, arteriálna |
| | |trombóza, cerebrovaskulárny |
| | |infarkt |
|Poruchy dýchacej |Menej časté |Dyspnoe, kašeľ |
|sústavy, hrudníka a | | |
|mediastína | | |
|Poruchy |Časté |Nauzea, vracanie, dyspepsia, |
|gastrointestinálneho| |zápcha, hnačka |
|traktu | | |
| |Menej časté |Bolesť brucha, stomatitída, |
| | |suchosť v ústach |
|Poruchy pečene a |Menej časté |Zvýšené hladiny pečeňových |
|žlčových ciest | |enzýmov |
| |Neznáme |Hepatitída |
|Poruchy kože |Veľmi časté |Zvýšené potenie |
|a podkožného tkaniva| | |
| |Časté |Alopécia, vyrážka vrátane |
| | |erytematóznej, |
| | |makulopapulóznej, |
| | |psoriatiformnej |
| | |a vezikulárnej vyrážky |
| |Menej časté |Pruritus, suchosť kože, |
| | |urtikária |
| |Neznáme |Anafylactická reakcia, |
| | |angioedém, toxická |
| | |epidermálna nekrolýza, |
| | |multiformný erytém |
|Poruchy kostrovej a |Veľmi časté |Artralgia |
|svalovej sústavy a | | |
|spojivového tkaniva | | |
| |Časté |Myalgia, bolesť kostí, |
| | |osteoporóza, zlomeniny kostí |
| |Menej časté |Artritída |
|Poruchy obličiek a |Menej časté |Časté močenie |
|močových ciest | | |
|Poruchy |Menej časté |Krvácanie z pošvy, výtok |
|reprodukčného | |z pošvy, suchosť pošvy, |
|systému a prsníkov | |bolesť prsníkov |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |Návaly tepla, únava vrátane |
|reakcie v mieste | |asténie |
|podania | | |
| |Časté |Malátnosť, periférny edém |
| |Menej časté |Pyrexia, suchosť slizníc, |
| | |smäd |
|Laboratórne a |Časté |Prírastok telesnej hmotnosti |
|funkčné vyšetrenia | | |
| |Menej časté |Úbytok telesnej hmotnosti |

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.
Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory. Nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka. ATC
kód: L02B G04


Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-
78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti v testoch, čo svedčí
o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov.
Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých
takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi
a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú
letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej
žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.


Adjuvantná liečba


V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu randomizovaných k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v ramenách s monoterapiou v každom náhodne priradenom variante liečby a z
údajov získaných v dvoch ramien s prestavenou liečbou, a to v období 30 dní
od prestavenia. Analýza monoterapie oproti sekvenčným endokrinným terapiám
sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián trvania sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných dlhšie ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 rokov a
dlhšie.

Primárnym koncovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez
príznakov ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré sa hodnotilo ako
čas od randomizácie do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna recidíva alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer
rizika 0,81; p=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe
letrozolom a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS sa pri liečbe
letrozolom pozorovalo už po 12 mesiacoch a pretrváva dlhšie ako 5 rokov.
Letrozol v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to
bez ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná
(pomer rizika 0,72; p=0,018), alebo či podaná nebola (pomer rizika 0,84;
p=0,044).

V rámci sekundárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
sa hlásilo celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri liečbe
tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami významný
(pomer rizika 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia,
náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo ako v celej
populácii pacientok (pomer rizika 0,73; p=0,001), tak aj vo vopred určených
stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil riziko systémového
zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,83; p=0,02).

V prospech letrozolu sa však zaznamenal len bezvýznamný rozdiel v
kontralaterálnom karcinóme prsníka (pomer rizika (HR, hazard ratio) 0,61;
p=0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
významne účinnejší ako tamoxifén v znižovaní rizika recidívy u pacientok
s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95% CI (Interval spoľahlivosti) 0,59;
0,85; p=0,0002), kým u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol medzi
liečbami zjavný štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95% CI 0,77; 1,25;
p=0,89). Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami
potvrdila exploračná analýza interakcií (p=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkam liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Pozri, výsledky zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradenej
varianty 1, t.j. zohľadňujú iba ramená s monoterapiou:

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Pomer rizika |p-hodnota1 |
| |N=4 003 |N=4 007 |(95 % IS)1 | |
|Prežívanie bez |351 |428 |0,81 (0,70; 0,93)|0,0030 |
|príznakov | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; 0,88)|0,0012 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové |166 |192 |0,86 (0,70; 1,06)|0,1546 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |323 |383 |0,83 (0,72; 0,97)|0,0172 |
|systémových | | | | |
|príznakov | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; 1,08)|0,0910 |
|(invazívny) | | | | |
|v kontralaterálno| | | | |
|m prsníku | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |


CI = interval spoľahlivosti,
1 Log-rank test stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby
a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie


Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín
a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Pomer rizika (95 % CI pre pomer |p-hodnota1 |
| |rizika) | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |


CI = interval spoľahlivosti
1Coxov model hladiny významnosti
Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Koncové ukazovatele účinnosti
v ramenách s monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)

|Koncový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|koncový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR1 (95 % IS2), |0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | |p3 | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|koncový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|koncový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |

p = daná /p/-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa
adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa
náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú
analýzu.

Medián trvania liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok sa liečilo dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie
ako 4 roky. Medián trvania sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom sa spájala s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby
bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich sa trombembolické
príhody hlásili významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) než pri
liečbe tamoxifénom (3,2 %) (/p/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie sa hlásilo
významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) než pri liečbe tamoxifénom
(0,4 %) (/p/=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového
sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového
sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia
(ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v ramene s letrozolom oproti 1,1 %
pacientok v ramene s tamoxifénom.


Predĺžená adjuvantná liečba


V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala sa viac ako 5 100
postmenopauzálnymi pacientkami s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym
alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia
po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne
priradená buď liečba letrozolom, alebo liečba placebom.


Primárna analýza vykonaná pri mediáne sledovania približne 28 mesiacov
(25 % pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov) ukázala, že letrozol
znižuje riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58;
p=0,00003). Štatisticky významná prospešnosť vzhľadom na DFS sa pozorovala
pri letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín – pri negatívnych
uzlinách bol pomer rizika 0,48, p=0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer
rizika 0,61, p=0,002.


V rámci sekundárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie
(overall survival OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51,
placebo 62). Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom
na OS (pomer rizika 0,82; p=0,29).
Štúdia potom pokračovala ako nezaslepená a pacientky z placebovej skupiny,
ak si to želali, mohli zmeniť liečbu na letrozol. Po odslepení štúdie, viac
ako 60 % pacientok z ramena s placebom, vhodných na zmenu liečby na
letrozol, sa rozhodlo pre letrozol (t.j. neskoršia predĺžená adjuvantná
skupina pacientok). Pacientky, ktoré zmenili liečbu z placeba na letrozol,
ukončili užívanie adjuvantného tamoxifénu v priemere pred 31 mesiacmi (od
14 do 79 mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (so zámerom liečiť) sa vykonali pri mediáne
sledovania 49 mesiacov. V ramene s letrozolom najmenej 30 % pacientok
dokončilo 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky sledovania. Letrozol v tejto
analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní
s placebom (pomer rizika 0,68 %; 95 % IS 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol
tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho
karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer pravdepodobnosti
0,59; 95% IS 0,36, 0,96; p=0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného
ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok)
ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie
znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok dostávajúcich letrozol (medián
poklesu 3,8 %) v porovnaní s placebovou skupinou (medián poklesu 2,0 %)
(p=0,012, upravené na užívanie bisfosfonátu, p=0,018). Pacientky, ktoré
užívali letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento však
nebol signifikantný.

V čiastkovej BMD štúdii bola povinná súbežná suplementácia kalcia
a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol približne 50 mesiacov)
čiastkovej štúdie lipidov (zahrnutých bolo 347 pacientok) neukázali
významný rozdiel medzi skupinami užívajúcimi letrozol alebo placebo
v hodnotách celkového cholesterolu alebo inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že nežiaduce
kardiovaskulárne účinky sa vyskytli u 11,1 % pacientok liečených letrozolom
a u 8,6 % pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim účinkom patril
infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angina pectoris
vyžadujúca chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %); nová alebo
zhoršená angina pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), trombembolické
príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %), cerebrovaskulárna príhoda
(letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.


Prvá línia liečby:

Vykonalo sa jedno kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie
porovnávajúce účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v prvej línii
liečby postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien
bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny koncový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:
Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne trvania sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % CI pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Pomer rizika (HR) |0,72 |
| |(95 % CI pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|rate | | | |
|response“, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % CI pre mieru |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % CI pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % CI pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % CI pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Pomer rizika |0,73 |
| |(95 % CI pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
ako u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe
tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkam pri progresii ochorenia /prejsť/
/na/ druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 %
pacientok /prešlo/ do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky
ukončila do 36 mesiacov. Medián času /do zmeny/ liečby bol 17 mesiacov (z
letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/=0,0047).

Druhá línia liečby:

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania porovnávajúce dve
dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (/p/=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, /p/=0,04) a v čase do zlyhania liečby (/p/=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (/p/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (/p/=0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (/p/=0,008), v čase do zlyhania liečby (/p/=0,003) a v celkovom
prežívaní (/p/=0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (medián tmax: 1 hodina po podaní nalačno oproti
2 hodinám po jedle a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní nalačno
oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC) sa
nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky
významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia
Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitmi je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.


Metabolizmus a eliminácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/h), ale
v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý.
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit.
Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba malý význam pre celkovú elimináciu letrozolu.
Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-značeného letrozolu zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v
moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči
do 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo metabolitu
glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom
a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.
Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov
V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu ani na vylučovanie metabolitu glukuronidovaného karbinolu
obličkami. V podobnej štúdii zahŕňajúcej jedincov s rôznymi stupňami
poruchy funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so
stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej
klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých jedincov, no stále bola
v rozpätí hodnôt pozorovaných u jedincov bez poruchy funkcie pečene.
V štúdii, ktorá porovnávala farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažnou poruchou
funkcie pečene (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých
dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %.
Letrozol sa preto má takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom
zvážení pomeru medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.
Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky strednej závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až
12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky.
U oboch živočíšnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri
dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
neodhalili žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčanie v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania potvrdili, že nálezy súvisia so zisteným
farmakologickým účinkom, čo je z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
odvodené iba zo štúdií na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok


/Jadro tablety:/
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Kukuričný škrob
Hypromelóza
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát

/Obal tablety:/
Opadry žltá obsahuje:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Makrogoly

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-hliníkové blistre.
30 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.




6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0811/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU