Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2010/01444


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Orfiril 150
Orfiril 300
Orfiril 600

Gastrorezistentné tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Orfiril 150/300/600 a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Orfiril 150/300/600
3. Ako užívať Orfiril 150/300/600
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Orfiril 150/300/600

Liečivo je natrii valproas (nátriumvalproát).
Ďalšie zložky sú: calcii behenas (kalciumbehenát), cellulosum
microcrystallinum (mikrokryštalická celulóza), gelatinum hydrolysata
(hydrolyzovaná želatína), macrogolum 6000 (makrogol 6000), copolymeri
methacrylati L dispersio 30 % (disperzia metakrylátového kopolyméru L 30
%), silica colloidalis anhydrica (koloidný oxid kremičitý bezvodý), talcum
(mastenec), titanii dioxidum /E 171/ (oxid titaničitý ), triacetinum
(triacetín), natrii laurylsulfas (laurylsulfát sodný), polysorbatum 80
(polysorbát 80).

Výrobca a držiteľ rozhodnutia o registrácii
DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Nemecko

1. ČO JE Orfiril 150/300/600 A NA ČO SA POUŽÍVA
Orfiril 150/300/600 je liek používaný na liečbu epilepsie
(antiepileptikum). Orfiril sa používa aj na liečbu manických epizód (stavy
charakterizované chorobne veselou náladou a neúčelnou nadmernou aktivitou )

2. SKÔR AKO UŽIJETE Orfiril 150/300/600
Neužívajte Orfiril 150/300/600
- keď ste precitlivený na nátriumvalproát alebo na niektorú z ďalších
zložiek lieku Orfiril 150/300/600
- ak máte alebo ste mali ochorenie pečene a/alebo máte závažné problémy
s pečeňou alebo pankreasom
- ak sa vo Vašej rodine vyskytlo ochorenie pečene
- ak Váš brat alebo sestra zomreli na problémy s pečeňou počas liečby
nátriumvalproátom
- ak máte zvýšenú produkciu a vylučovanie porfyrínov (červené, železo
neobsahujúce sfarbujúce látky) do moču a stolice (porfýria).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Orfiril 150/300/600
- ak sa podáva dojčatám a deťom, najmä ak je potrebné súčasné podávanie
viacerých antiepileptík
- ak sa podáva deťom a mladistvým s viacerými poškodeniami a ťažkými
formami epilepsie
- ak máte poškodenú kostnú dreň
- ak máte zriedkavé vrodené ochorenie s enzymatickým deficitom v pečeni
a v slinivke brušnej
- ak Vaše obličky nepracujú správne
- ak máte príliš nízky obsah bielkovín v krvi
- ak máte poruchu zrážavosti krvi
- ak máte špecifickú, celkovú chorobu imunitného systému (systémový
lupus erythematodes)

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami akým je nátriumvalproát
sa vyskytli myšlienky
na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto
myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.
Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, aj keď ste trpeli na ktorýkoľvek
z týchto problémov kedykoľvek v minulosti.
Tehotenstvo
Ak ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom. Orfiril 150/300/600 môže mať
negatívny účinok na plod. Preto počas tehotenstva užívajte
Orfiril150/300/600 len ak Vám to odporučil lekár.

Dojčenie
Pred začiatkom liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby nátriumvalproátom (liečivo lieku Orfiril) sa môžu Vaše reakčné
schopnosti zhoršiť. Mali by ste to brať do úvahy, keď je potrebná zvýšená
pozornosť, napríklad pri riadení vozidla a obsluhe strojov.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi.
Vplyv iných liekov na Orfiril 150/300/600:
Účinok lieku Orfiril 150/300/600 môže byť oslabený, ak sa užíva spolu
s inými liekmi, ako sú napr. antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín a
karbamazepín), mefloquin (používaný na predchádzanie vzniku malárie) alebo
lieky patriace do skupiny karbapenémov (antibiotiká, používané na liečbu
bakteriálnych infekcií). Je nutné sa vyhnúť kombinácii nátriumvalproátu
a karbapenémov, keďže môže spôsobiť pokles účinku nátriumvalproátu.
Účinok lieku Orfiril 150/300/600 môže byť zosilnený, ak sa užíva spolu
s inými liekmi, ako napr. felbamát (antiepileptikum), kyselina
acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), cimetidín (liek používaný
na liečbu žalúdočných vredov), fluoxetín (antidepresívum) alebo erytromycín
(antibiotikum).

Účinok lieku Orfiril 150/300/600 na iné lieky:
Orfiril 150/300/600 môže zosilniť účinok iných liekov, ako sú napr. iné
antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín, primidón, lamotrigín, felbamát,
etosuximid alebo karbamazepín), warfarín (používaný na zníženie zrážavosti
krvi), kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), nimodipín
(používaný na zvýšenie obehu krvi v mozgu), zidovudín (liek proti
špecifickým vírusom), barbituráty (tablety na spanie), benzodiazepíny
(tablety na spanie), antidepresíva a lieky na liečbu psychóz.

Orfiril 150/300/600 môže ovplyvniť hladinu kodeínu (keď užívate liek
s liečivom kodeín) vo Vašej krvi.

Ak sa užíva súčasne s lítiom, ovplyvnené môžu byť koncentrácie oboch liekov
vo Vašej krvi.

Je možné, že iné lieky, ktoré môžu poškodiť pečeň, ako aj alkohol, môžu
zvýšiť riziko poškodenia pečene nátriumvalproátom (liečivo lieku Orfiril).

3. AKO UŽÍVAŤ Orfiril 150/300/600
Váš lekár rozhodne o tom, aká dávka je pre Vás najlepšia. Vždy užívajte
Orfiril 150/300/600 presne tak, ako Vám povedal Váš lekár a dodržiavajte
tiež všetky špeciálne pokyny alebo upozornenia. Ak si nie ste niečím istý,
overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Požiadavky na dávkovanie sa líšia podľa veku a telesnej hmotnosti a má sa
upraviť individuálne, aby sa dosiahla primeraná kontrola epileptických
záchvatov.

/Epilepsia:/
Dávkovanie lieku Orfiril 150/300/600 je individuálne, závislé od liečebného
účinku u každého pacienta. Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých a detí
je 5 – 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka sa potom má postupne zvyšovať až
do dosiahnutia najúčinnejšej dávky. Denná dávka sa má podávať v 2 - 4
jednotlivých dávkach.

/Manické epizódy (dospelí)/
Stredná denná dávka predstavuje 20 mg nátriumvalproátu /kg telesnej
hmotnosti. Individuálnu dávku určí váš lekár podľa výsledku liečby, pričom
sleduje hladinu liečiva v krvnej plazme, ktorá môže dosiahnuť 50-100
µg/ml. Maximálna denná dávka vo výške 60 mg/kg telesnej hmotnosti nemá byť
prekročená. Denná dávka sa má podávať v 3 rozdelených dávkach.
/Spôsob užívania/
Gastrorezistentné tablety Orfiril 150/300/600 sa užívajú asi 1 hodinu pred
jedlom nerozhryzené, a zapijú sa veľkým množstvom tekutiny (napr. 1 pohár
vody).

Ak užijete viac Orfiril 150/300/600 ako máte
Ak ste užili priveľa lieku, okamžite kontaktujte lekára alebo nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Orfiril 150/300/600
Ak zabudnete užiť dávku, užite ju čo najskôr keď si na ňu spomeniete. Užite
pôvodnú dávku a pokračujte podľa pôvodného harmonogramu dávkovania. Neužite
dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Orfiril 150/300/600
Nikdy nemeňte dávku bez toho, aby ste sa poradili s lekárom. Neprestaňte
užívať svoj liek bez toho, aby ste sa najprv poradili s lekárom, môžete tým
ohroziť úspech liečby.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, Orfiril 150/300/600 môže spôsobovať vedľajšie účinky.


/Veľmi časté vedľajšie účinky sú:/ účinky v tráviacom trakte, spojené s
bolesťou, nevoľnosťou a vracaním, ktoré sa vyskytujú približne u 20 %
pacientov.


Ak sa zvýši počet epileptických záchvatov, cítite sa fyzicky slabý,
stratíte chuť do jedla, trpíte nevoľnosťou a opakovaným vracaním,
pociťujete bolesť brucha neznámeho pôvodu, opúchajú Vám nohy, máte poruchy
vedomia a poruchy pohyblivosti, môžu to byť znaky poškodenia pečene. Ak sa
u Vás prejavia takéto príznaky, okamžite kontaktujte svojho lekára. Tieto
klinické príznaky je potrebné starostlivo sledovať aj u detí.





/Časté/ /vedľajšie účinky sú/: zmeny v krvnom obraze (zníženie počtu krvných
doštičiek, bielych krviniek, hromadenia sa amoniaku v krvi), zvýšenie alebo
zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla,
ospalosť, chvenie, zmenená citlivosť (parestézia), dočasná strata vlasov,
blednutie vlasov a kučeravenie vlasov, amenorea (vynechanie menštruácie),
zmeny pečeňových testov.




/Menej časté vedľajšie účinky sú/: krvácanie, prechodná hlboká strata
vedomia (v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou
epileptických záchvatov).


/Zriedkavé vedľajšie účinky sú/: zvýšená hladina mužských hormónov v krvi,
narušená hladina inzulínu a inzulínu podobnej látky v krvi, opúchanie nôh
a/alebo rúk, dráždivosť, halucinácie, zmätenosť, bolesti hlavy,
hyperaktivita, trhavé pohyby svalov, nestálosť chôdze (ataxia), stav so
zníženou bdelosťou, zvýšené slinenie, hnačky, zápal pankreasu, zhoršená
funkcia pečene, imunologické poruchy kože (vrátane alergických reakcií,
a poruchy známe ako multiformný erytém, lupus erythematodes), zápal ciev,
nízka telesná teplota, polycystické ováriá (stav, keď sa vo vaječníkoch
tvoria cysty rôznej veľkosti)


/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sú/: poruchy kostnej drene, poruchy
zrážavosti krvi, zmeny v zložení krvi (nedostatok rôznych typov krviniek,
anémia), mentálne poruchy a iné poruchy mozgu, parkinsonovský syndróm
(stuhnutosť svalov, nepohyblivosť, chvenie svalov), mozgová dysfunkcia so
zmenšovaním mozgu, zhoršenie sluchu a tinnitus (hučanie a pískanie v uchu),
ťažké poruchy kože odborne označované ako Stevensov-Johnsonov syndróm a
Lyellov syndróm, problémy s obličkami a nočné pomočovanie u detí.
V ojedinelých prípadoch boli hlásené chorobné nálezy v testoch funkcie
štítnej žľazy.

Ak začnete pociťovať jeden z nasledujúcich príznakov alebo ak spozorujete
akékoľvek nezvyčajné príznaky, povedzte to prosím okamžite svojmu lekárovi:
chorobné krvácanie alebo náchylnosť k ľahšej tvorbe modrín, bolesť brucha,
chvenie, problémy s rovnováhou, zmätenosť, halucinácie, zmena nálady,
výrazné kožné vyrážky, znížená bdelosť a ospalosť alebo iné duševné
poruchy.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom (príznaky spôsobené
zvýšenou tvorbou mužských pohlavných hormónov) u niektorých žien boli
pozorované prípady polycystických ovárií (vznik cýst vo vaječníkoch).
Príčinná súvislosť medzi podávaním nátriumvalproátom a vznikom
polycystických ovárií nie je dokázaná.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek nežiaduci účinok ako závažný alebo ak
spozorujete nežiaduce účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Orfiril 150/300/600

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Orfiril 150/300/600 po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
obale.


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v auguste
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registráci, ev.č. 2010/01444

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU
Orfiril 150
Orfiril 300
Orfiril 600


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Orfiril 150
1 gastrorezistentná tableta obsahuje 150 mg natrii valproas.

Orfiril 300
1 gastrorezistentná tableta obsahuje 300 mg natrii valproas.

Orfiril 600
1 gastrorezistentná tableta obsahuje 600 mg natrii valproas.
Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Gastrorezistentné tablety


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
- Liečba
- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických
a tonicko-klonických záchvatov,
- parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.
- Kombinovaná liečba ostatných foriem epileptických záchvatov, napr.
parciálnych záchvatov s elementárnou a komplexnou symptomatológiou, ako
aj fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy
neodpovedajú na obvyklú antiepileptickú liečbu.
- Liečba manických epizód.
/Upozornenie:/
U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo
výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po
prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
/Epilepsia:/
Dávkovanie je individuálne, upravované a kontrolované lekárom, pričom
bezzáchvatové obdobie má byť dosiahnuté aj pri minimálnom dávkovaní,
obzvlášť v tehotenstve.
Pri liečbe nátriumvalproátom sa odporúča postupné zvyšovanie dávky až do
dosiahnutia optimálnej účinnej dávky. Pri monoterapii predstavuje
začiatočná dávka zvyčajne 5 - 10 mg/kg, ktorá sa má po 4 - 7 dňoch zvyšovať
asi o 5 mg/kg. Udržiavacie dávky pri dlhodobej liečbe sú nasledovné:

|Deti |30 mg nátriumvalproátu / kg |
|Mladiství |25 mg nátriumvalproátu / kg |
|Dospelí a starší pacienti |20 mg nátriumvalproátu / kg |

Celková denná dávka sa môže podávať v 2 - 4 dávkach.

V niektorých prípadoch môžeme plný účinok pozorovať až po 4 - 6 týždňoch.
Preto denná dávka v tomto období sa nemá príliš rýchle zvyšovať nad stredné
hodnoty.

Odporúča sa následná dávkovacia schéma:

| |Vek |Telesná hmotnosť |Priemerná dávka v |
| | |cca |mg/deň |
|Dojčatá |3 – 6 mesiacov |5,5 – 7,5 kg |150 mg |
|Dojčatá |6 – 12 mesiacov |7,5 – 10 kg |150 – 300 mg |
|Deti |1 – 3 roky |10 – 15 kg |300 – 450 mg |
|Deti |3 – 6 rokov |15 – 20 kg |450 – 600 mg |
|Deti |7 – 12 rokov |20 – 40 kg |600 – 1200 mg |
|Mladiství | |40 – 60 kg |600 – 1500 mg |
|Dospelí | |od 60 kg |1200 – 2100 mg |

Plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (stanovená pred podaním prvej
dennej dávky) nemá prekročiť 100 µg/ml.

Ak sa nasadzuje nátriumvalproát v kombinácii, alebo ako substitučná liečba,
musí byť dávka predchádzajúceho antiepileptika, najmä ak ide
o fenobarbital, okamžite znížená. V prípade, že predchádzajúca medikácia má
byť vysadená, treba tak činiť postupne.

Keďže zrýchlenie metabolizmu nátriumvalproátu inými antiepileptikami (pozri
časť 4.5) sa pri vysadení antiepileptika znižuje, je nutné po 4 - 6
týždňoch po vysadení medikácie takým antiepileptikom skontrolovať
plazmatickú hladinu nátriumvalproátu a prípadne zredukovať dennú dávku.

Dĺžka liečby je individuálne rôzna, a je presne stanovená ošetrujúcim
lekárom.

Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá.

O nasadení, dĺžke užívania a ukončení liečby nátriumvalproátom v každom
prípade rozhodne odborný lekár (neurológ, detský neurológ).Vo všeobecnosti
je možné predpokladať postupné znižovanie dávok a vysadzovanie liečby po 2
– 3 ročnom bezzáchvatovom období.
Liek sa vysadzuje postupným znižovaním dávok v priebehu jedného až dvoch
rokov.
Deti môžu dávke na kg telesnej hmotnosti postupne „odrásť“, pokiaľ sa im
nezhoršuje EEG záznam.

/Manické epizódy (dospelí)/
Priemerná denná dávka predstavuje 20 mg nátriumvalproátu/kg telesnej
hmotnosti. Individuálna dávka sa riadi klinickým efektom, pričom môže byť
dosiahnutá plazmatická hladina medzi 50-100 µg/ml. Maximálna denná dávka vo
výške 60 mg/kg telesnej hmotnosti nemá byť prekročená. Denná dávka sa má
podávať v 3 rozdelených dávkach.
/Spôsob užívania/
Gastrorezistentné tablety sa užívajú asi 1 hodinu pred jedlom (ráno
nalačno) nerozhryzené, a majú sa zapiť veľkým množstvom tekutiny (približne
1 pohár vody).


4.3 Kontraindikácie
Liek Orfiril 150/300/600 nesmie byť podávaný pacientom s:
- precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo na niektorú z pomocných látok,
- ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze a/alebo prítomnou
pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,
- rodinnou anamnézou ochorenia pečene,
- výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby
nátriumvalproátom u súrodencov,
- porfýriou.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:
- dojčiat a detí, ktoré sú súčasne liečené viacerými antiepileptikami,
- pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,
- detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami
epilepsie,
- pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,
- pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením s enzymatickým deficitom
v pečeni
a v slinivke brušnej
- pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so
smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3
rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým
poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou.
U týchto detí možno odporúčať terapiu nátriumvalproátom len so zvláštnou
opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním veku
pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch
života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch
liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného
antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické
príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť,
nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované
opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba nátriumvalproátom musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké
poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Nárast
hodnôt aspartátaminotransfe- rázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT)
v sére na trojnásobok, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie
hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu
byť považované za kritérium prerušenia.
Súčasné užívanie karbapenémov a nátriumvalproátu sa neodporúča (pozri časť
4.5).

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo
výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po
prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

/Nasledujúci časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri/
/nižšie) platí/ /pre deti//:/
Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto
dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby
rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom
pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré
zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

/Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:/
Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti
(tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT,
alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

/Laboratórne testy počas liečby:/
V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie
celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových
aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie má zahŕňať test stanovujúci
parametre zrážavosti (pozri vyššie).

/Po 12 mesiacoch liečby/ bez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a
laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U mladistvých a dospelých je riziko vážnych alebo dokonca smrteľných
komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia
a laboratórnych testov /pred začatím liečby/ (ako u detí, pozri vyššie), sa
odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov),
testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných
intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne
parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza
a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho treba vziať do
úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu
byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy
pečeňových funkcií.

Nátriumvalproát nemá adiktívny potenciál.

Liečba liekom Orfiril 150/300/600 môže viesť k zvýšeniu plazmatickej
hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov ako apatia,
spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických
záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku
a nátriumvalproátu a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril
150/300/600.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením
terapie nátriumvalproátom, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej
začatím.

Užívanie nátriumvalproátu vedie len zriedka k reakcii imunitného systému.
Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba
liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie
a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc
alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim
vyšetreniam:
Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne
predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles
fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie
bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi
zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky
krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup
plazmatických koncentrácií nátriumvalproátu a primerane tomu znížiť dávku.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov
hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných
placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie
rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je
známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika
u nátriumvalproátu

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych
myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (
a opatrovateľom pacientov )
je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky
suicidálnych myšlienok alebo správania.

Vysadenie nátriumvalproátu alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu
musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle
zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Poznámka:
V niektorých štúdiách /in vitro/ sa ukázalo, že nátriumvalproát stimuluje
replikáciu vírusu HIV. Klinický význam tohto javu nie je známy.

4.5 Liekové a iné interakcie
Pri kombinácii nátriumvalproátu s inými antiepileptikami je možné
obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré
indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu
viesť k zvýšenému vylučovaniu nátriumvalproátu a tým znižovať jeho
účinnosť. Súčasné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko
hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu
nátriumvalproátu lineárne o 18 %.

Mefloquin zvyšuje odbúravanie nátriumvalproátu a tým obmedzuje jeho
protizáchvatovú účinnosť. Ich súčasné podávanie môže preto viesť k
vyvolaniu epileptických záchvatov.

Sérová koncentrácia nátriumvalproátu môže byť zvýšená súčasným podávaním
cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súčasné podávanie nátriumvalproátu a karbapenémov spôsobilo zníženie
hladiny nátriumvalproátu v krvi ( 60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch
dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné
podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na nátriumvalproáte
nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť
4.4.).

V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie
koncentrácií oboch liečiv v plazme.

Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri
súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšením
sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie
fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na
fenobarbital). Nátriumvalproát môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie
hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súčasného užívania sa
celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky
významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné.
Nátriumvalproát môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú
úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súčasnom
užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu
metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické
bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.

V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam,
klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže nátriumvalproát
zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou
acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina
acetylsalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny.
Preto sa pri súčasnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly
krvných koagulačných parametrov. Súčasné podávanie nátriumvalproátu
a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť
obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súčasnom
užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.
Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát
a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom
nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa
odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným
rizikom toxických reakcií.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.

Nátriumvalproát je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky a preto
u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym
testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu nebola zistená žiadna tendencia
zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov,
keďže nátriumvalproát neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu
zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Riziko vrodenej chyby je zvýšené 2-3 násobne u potomkov matiek liečených
antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne
malformácie a defekty neurálnej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami
môže byť spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako
monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je
to možné. Odbornú radu je potrebné poskytnúť ženám, u ktorých existuje
pravdepodobnosť otehotnenia alebo ktoré sú vo fertilnom veku a potreba
liečby antiepileptikom sa má znovu zvážiť, keď žena plánuje tehotenstvo.
Liečba antiepileptikom sa nesmie náhle prerušiť, keďže to môže viesť
k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre matku aj plod.
Oneskorený vývoj u detí matiek s epilepsiou sa vyskytuje veľmi zriedka. Nie
je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými, sociálnymi
faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikom.


Riziko spojené s valproátom:

Kongenitálne abnormality, vrátane defektov neurálnej trubice (spina bifida,
meningomyelokéla) a iné defekty ako hypospádia u chlapcov, kostrové
deformity (dysmorfia tváre – aj v spojení s mentálnou retardáciou,
malformáciami končatín) a srdcové deformity boli opísané u potomkov
narodených matkám s epilepsiou, ktoré boli liečené valproátom. Obojstranná
aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, ale špecifický účinok liekov
obsahujúcich valproát. Niektoré údaje naznačujú spojenie medzi „in-utero“
vystavením valproátu a rizikom oneskoreného vývoja (často spojené s
kraniofaciálnymi abnormalitami), najmä verbálneho IQ.

Pacientky vo fertilnom veku pred započatím liečby musia byť upozornené na
nutnosť plánovania a sledovania tehotenstva.

Pre včasné rozpoznanie vrodených chýb sa odporúčajú prenatálne diagnostické
vyšetrenia (sonografické a určenie hladiny alfafetoproteínov).

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko poškodení. Preto sa má
nátriumvalproát podávať vo forme monoterapie kedykoľvek je to možné.

Užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania tehotenstva môže znížiť
výskyt defektov neurálnej trubice u detí narodených ohrozeným ženám. Ženy
majú užívať 5 mg kyseliny listovej /deň už v čase plánovania tehotenstva.

Liečba Orfiril 150/300/600 počas tehotenstva sa nesmie prerušiť bez súhlasu
lekára, keďže náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky
môže viesť k epileptickým záchvatom u budúcich matiek, ktoré samotné môžu
uškodiť jej a/alebo poškodiť plod.

Poškodenia sa zvyčajne spájajú s vyššou celkovou dennou dávkou a veľkosťou
jednotlivej dávky. Existuje dôkaz, že defekty neurálnej trubice sú spojené
s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami a veľkosťou jednotlivej
dávky. Výskyt defektov neurálnej trubice rastie so zvýšeným dávkovaním,
najmä nad 1000 mg/deň.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie
koncentrácie ako v materskej plazme. V prípade, že podávanie lieku Orfiril
150/300/600 je nevyhnutné, má byť v tehotenstve, najmä v prvom trimestri
ordinovaná čo najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu epileptických
záchvatov. Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolané maximálnymi
plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní tehotenstva a v každom
prípade medzi 20. a 40. dňom po oplodnení je nutné dennú dávku rozdeliť do
viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné sledovanie plazmatických
hladín musí byť realizované počas celého tehotenstva, nakoľko tieto môžu
značne kolísať aj pri nezmenených dávkach.

Boli opísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek liečených
nátriumvalproátom.

Boli opísané prípady poruchy zrážavosti krvi (hemoragický syndróm)
u novorodencov, ktorých matky boli počas tehotenstva liečené valproátom.
Tento syndróm vzniká na základe hypofibrinogenémie. Boli opísané aj
smrteľné prípady na základe úplného chýbania fibrínu. Hypofibrinogenémia sa
môže vyskytnúť spolu s poruchou ostatných faktorov zrážania. Preto treba
tento syndróm rozlíšiť od porúch faktorov zrážania, vznikajúcich
nedostatkom vitamínu K, a spôsobených enzymatickými induktormi ako napr.
fenobarbital. Z tohto dôvodu je potrebné u novorodencov kompletne
vyšetrovať trombocyty, hladinu fibrinogénu a faktorov zrážania a vykonať
testy zrážania.

Laktácia:
Nátriumvalproát prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé
a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné
zakázať dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri
kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém,
ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle
od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať
stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.


4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre nátriumvalproát sú
gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 %
pacientov. Častým nežiaducim účinkom je nárast hmotnosti ((1 % - <10 %).
Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované
najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými
antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou
konvenciou: veľmi časté ((1/10); časté ((1/100 až (1/10); menej časté
((1/1000 až (1/100); zriedkavé ((1/10 000 až (1/1000); veľmi zriedkavé
((1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.


/Poruchy krvi a lymfatického systému/

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie
fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy
agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia,
neutropénia, pancytopénia, anémia.


/Poruchy imunitného systému/


Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného
tkaniva).


/Poruchy endokrinného systému/

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.



/Poruchy metabolizmu a výživy/

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie
alebo zníženie chuti do jedla.


Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového
faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej
žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.



/Psychické poruchy/

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.


/Poruchy nervového systému/

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou
frekvenciou epileptických záchvatov.


Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor,
zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia*1, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou,
parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.


/Poruchy pečene a žlčových ciest/

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene*2.


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.


/Poruchy obličiek a močových ciest/

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.


/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/

Časté: Amenorea.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien
boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi
nátriumvalproátom a polycystickými ováriami nie je dokázaná.

*1Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho nátriumvalproát boli
pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po
vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola
opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby
s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch,
predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými
antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou
symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik
taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

*2Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledujúce príznaky poškodenia pečene:
zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu
epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej
slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti
v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho
častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy
pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky
vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi
pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné
alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia
vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

4.9 Predávkovanie
Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej
intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.
Nátriumvalprát v rozmedzí terapeutickej hladiny (50-100 µg/ml) má pomerne
nízku toxicitu.
Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátom u
detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 µg/ml. V literatúre
bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so
smrteľným koncom.

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny
stav, svalová slabosť, hypo- až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola
pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový
edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne
neurologické prejavy a zmeny správania.

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy
odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to
možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach
žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasné je nutné neustále
sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza.
Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou
substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto
dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez
špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej
koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na
zlepšenie vedomia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
/Farmakoterapeutická skupina/: antiepileptikum ,deriváty mastnej kyseliny,
kyselina valproová + soli
ATC kód: N03AG01
Nátriumvalproát je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu
podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych
a klinických štúdiách preukázal nátriumvalproát antikonvulzívnu účinnosť.
Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-
mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus
a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych
membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť
koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš
veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok
rezistenciu voči lieku a preto vyvinutie epileptického stavu alebo
epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a /in vitro/ štúdie
preukázali, že valproát sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových
transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými
transportérmi je pri valproáte nepravdepodobné.
Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800),
nátriumvalproát je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnej aplikácií sa kyselina valproová a jej nátriová soľ z GIT
rýchlo a skoro úplne absorbujú. Maximálna plazmatická koncentrácia závisí
od liekovej formy: u enterosolventných prípravkov sa dosiahne v priebehu 1
- 4 hodín. Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna
súvislosť. Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná
v rozmedzí 50 - 100 (g /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 (g/ml zvyšuje
nežiaduce účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa
dosahuje v priebehu 3 – 4 dní.
V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia kyseliny valproovej 10
% aktuálnej plazmatickej koncentrácie.
Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23
l/kg, u mladistvých 0,13 – 0,19 l/kg.
Nátriumvalproát je v 90 - 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým
na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších
pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je
väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená
hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne
zníženou funkciou obličiek.
Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-
oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid
močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú
hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky nátriumvalproátu odchádza
v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina,
ktorá sa v 3-60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší
antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.
Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7
ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 - 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika
s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je u
monoterapie priemerne medzi 12 - 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej
terapii konštantný.

V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo
karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od
enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty
plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli
pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už
približujú k dospelým.

U pacientov s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch
predávkovania boli pozorované hodnoty polčasu až 30 hodín.

V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho
klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej
koncentrácie pri tej istej dávke.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dostáva sa do materského mlieka. V
rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne 10 %
plazmatickej koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu
citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD50 medzi 0,5 – 1,5
g/kg telesnej hmotnosti.
V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90
mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens,
insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

/Karcinogénny a mutagénny potenciál/
Nátriumvalproát pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie
mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách
karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný
zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Calcii behenas, cellulosum microcrystallinum, gelatina hydrolysata,
macrogolum 6000, copolymeri methacrylati L dispersio 30 %, silica
colloidalis anhydrica, talcum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum,
natrium laurylsulfas, polysorbatum 80.

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
60 mesiacov
Nepoužívajte po dátume expirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


5. Druh obalu a veľkosť balenia
Druh obalu: 50x150 mg a 50x300 mg: liekovka z bezfarebného skla, uzavretá
plastovým uzáverom z polyetylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná
informácia pre používateľov.
100x150 mg, 100x300 mg a 50x600 mg: plastový obal z polypropylénu bielej
farby, uzavretý plastovým uzáverom z polyetylénu bielej farby, papierová
škatuľka, písomná informácia pre používateľov
100x150 mg, 100x300 mg a 50x600 mg: plastový obal z polyetylénu bielej
farby, uzavretý plastovým uzáverom z polypropylénu bielej farby, papierová
škatuľka, písomná informácia pre používateľov
Veľkosť balenia:
Orfiril 150: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezistentných tabliet
Orfiril 300: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezistentných tabliet
Orfiril 600: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezistentných tabliet

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Desitin Arzneimittel GmbH,
Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Orfiril 150: 21/0142/92-S
Orfiril 300: 21/0142/92-S
Orfiril 600: 21/0142/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Orfiril 150: 7. júl 1992
Orfiril 300: 7. júl 1992
Orfiril 600: 7. júl 1992

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
august 2010