Písomná informácia pre používateľov



Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2010/04891


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

TORVACARD 80
filmom obalené
tablety

atorvastatín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný iba Vám a nemali by ste ho dávať nikomu
inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako
Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je TORVACARD a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete TORVACARD
3. Ako užívať TORVACARD
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať TORVACARD
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TORVACARD A NA ČO SA POUŽÍVA

TORVACARD patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky
upravujúce hladinu lipidov
(tukov) v krvi.
TORVACARD sa používa na zníženie hladiny lipidov, známych ako cholesterol a
triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v
životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku
vzniku srdcovej choroby, TORVACARD sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto
rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho cholesterolu v norme.
Štandardná diéta zameraná na zníženie cholesterolu má pokračovať počas
liečby.


2. SKÔR AKO UŽIJETE TORVACARD

Neužívajte TORVACARD
- keď ste precitlivený (alergický) na TORVACARD alebo na niektoré podobné
lieky, ktoré sa
používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na ktorékoľvek z ďalších
zložiek lieku – podrobné
informácie pozri v časti 6,
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň,
- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií,
- keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,
- keď ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť,
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní TORVACARDu
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo TORVACARD nemusí byť pre Vás
vhodný:
- ak ste mali predošlú náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu,
alebo máte v mozgu malé priehlbiny vyplnené tekutinou z predchádzajúcej
cievnej mozgovej príhody,
– ak máte problémy s obličkami,
– ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),
– ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo
svaloch, ak sa u Vás
alebo vo Vašej rodine vyskytli svalové problémy
– ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými
hypolipidemikami (napr. inými
‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’),
– ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,
– ak ste v minulosti mali ochorenie pečene,
– ak máte viac ako 70 rokov.

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete
užívať TORVACARD
- ak máte vážne respiračné zlyhanie.

Keď sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby
TORVACARDom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších svalových
účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi,
napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri užívaní určitých liekov v rovnakom čase
(pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok TORVACARDu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením TORVACARDu. Tento druh vzájomného pôsobenia by mohol spôsobiť to,
že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť
riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu
prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza,
opísaného v časti 4:
– lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém, napr.
cyklosporín;
– určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín,
telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol,
posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová;
– ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné
fibráty, kolestipol;
– niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris
alebo vysokého tlaku
krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu Vášho srdcového rytmu,
napr. digoxín, verapamil, amiodarón;
- lieky používané na liečbu HIV napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, atď.;
– ostatné lieky, o ktorých je známe, že sa vzájomne ovplyvňujú
s TORVACARDom, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu
(ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných)
antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (antikonvulzívum (proti kŕčom) na
liečbu epilepsie), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a žalúdočné
vredy), fenazónu (lieku proti bolesti) a antacíd (prípravkov na tráviace
ťažkosti obsahujúce hliník a horčík);
- lieky, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis: ľubovník
bodkovaný.

/Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane/
/liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte/
/to svojmu lekárovi, pretože sa môžu navzájom ovplyvňovať./

Užívanie TORVACARDu s jedlom a nápojmi
Pokyny, ako užívať TORVACARD, pozri v časti 3. Všimnite si, prosím,
nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá
grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky TORVACARDu.

Alkohol
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní TORVACARDu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte TORVACARD, ak ste tehotná, alebo ak sa pokúšate otehotnieť.
Neužívajte TORVACARD, ak ste v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu.

Neužívajte TORVACARD, ak dojčíte.
Bezpečnosť TORVACARDu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

/Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo/
/lekárnikom./

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Normálne tento liek neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje. Avšak, neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu
schopnosť viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte
stroje, ak má tento liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.

Dôležité informácie o niektorých zložkách TORVACARDu
TORVACARD obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ TORVACARD

Pred začatím liečby Vám lekár nariadi diétu so zníženým obsahom tuku, v
ktorej máte pokračovať aj počas užívania TORVACARDu.
Zvyčajná začiatočná dávka TORVACARDu je 10 mg jedenkrát denne u dospelých
a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku Vám môže lekár v prípade
potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš
lekár bude upravovať dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna
dávka TORVACARDu je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát
denne pre deti.

Tablety TORVACARDu sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať
kedykoľvek počas
dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať Vaše tablety
každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte TORVACARD presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby TORVACARDom určí Váš lekár.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok TORVACARDu je príliš
silný alebo
príliš slabý.

Ak užijete viac TORVACARDu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet TORVACARDu (viac, ako je Vaša
zvyčajná denná dávka),
poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť TORVACARD
Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať TORVACARD
Ak máte ďalšie otázky, týkajúce sa použitia tohto lieku, alebo chcete
ukončiť liečbu, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

/Tak ako všetky lieky, aj TORVACARD môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci/
/sa neprejavia/
u každého.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, prestaňte
užívať tablety, a informujte ihneď Vášho lekára alebo navštívte najbližšiu
pohotovosť v nemocnici.


Zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:
( závažná alergická reakcia, ktorá spôsobuje opuch tváre, jazyka a hrdla,
ktoré môžu spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.
( závažné ochorenie s odlupovaním kože a opuchom, pľuzgierovité ochorenie
kože, úst, očí a genitálií s horúčkou. Kožná vyrážka s ružovo-červenými
škvrnami najmä na dlaniach alebo chodidlách, spojená s tvorbou pľuzgierov
na koži.
( svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a predovšetkým sa
zároveň necítite dobre, alebo máte vysokú teplotu čo môže byť spôsobené
nezvyčajným rozpadom svalov, ktoré môže byť život ohrozujúce a viesť
k ochoreniu obličiek.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky postihujú menej ako 1 z 10 000 pacientov:
- ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s TORVACARDom:

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100 pacientov)
zahŕňajú:
• zápal nosových ciest, bolesti v krku, krvácanie z nosa
• alergické reakcie
• zvýšenie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku musíte si naďalej
pozorne sledovať hladiny cukru v krvi), zvýšenie hodnoty kreatínkinázy v
krvi
• bolesť hlavy
• nevoľnosť, zápcha, nadúvanie, tráviace ťažkosti, hnačka
• bolesť kĺbov, bolesť svalov a chrbta
• výsledky krvných testov, ktoré ukazujú poruchu funkcie pečene




Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1000) zahŕňajú:
• anorexia (strata chuti do jedla), nárast telesnej hmotnosti, zníženie
hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo
monitorovať hladiny cukru v krvi)
• nočné mory, nespavosť
• závrat, necitlivosť alebo mravčenie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmeny vo vnímaní chuti, strata
pamäti
• rozmazané videnie
• zvonenie v ušiach a / alebo v hlave
• vracanie, grganie, bolesti v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitída
(zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)
• hepatitída (zápal pečene)
• vyrážka, kožná vyrážka a svrbenie, žihľavka, vypadávanie vlasov
• bolesti krčnej chrbtice, svalová únava
• únava, celkový pocit choroby, slabosť, bolesti na hrudníku, opuchy najmä
v členkoch (edém), zvýšená teplota
• vyšetrenia moču, ktoré sú pozitívne na biele krvinky


Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000) zahŕňajú:
• poruchy zraku
• neočakávané krvácanie alebo podliatiny
• cholestáza (zožltnutie kože a očných bielkov)
• poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 pacienta z 10 000)
zahŕňajú:
• alergickú reakciu - príznaky môžu zahŕňať náhlu dýchavičnosť a bolesti
na hrudi alebo pocit zvierania, opuch očných viečok, tváre, pier, úst,
jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps
• strata sluchu
• gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov a žien).

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého
typu):
• Sexuálne problémy
• Depresia
• Problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti
alebo horúčky

/Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak/
/spozorujete vedľajšie účinky,/
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu lekárovi /alebo lekárnikovi./


5. AKO UCHOVÁVAŤ TORVACARD

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale za účelom ochrany lieku pred kyslíkom.
Nepoužívajte TORVACARD po dátume exspirácie {EXP:}, ktorý je uvedený na
vonkajšom obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Nepoužívajte TORVACARD, ak si všimnete viditeľné známky poškodenia.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo TORVACARD obsahuje
Liečivo je atorvastatín.
Každá tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.

Ďalšie zložky sú/:/
/Jadro/
meglumín, mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy, sodná soľ
kroskarmelózy, čiastočne substituovaná hyprolóza, koloidný oxid kremičitý
bezvodý, magnéziumstearát.

/Obalová vrstva/
hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý
oxid železitý (E172).

Ako vyzerá TORVACARD a obsah balenia

TORVACARD 80 sú žlto-oranžové filmom obalené oválne dvojvypuklé tablety.
Veľkosť balenia: 14, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Zentiva k. s., Praha, Česká republika

Výrobca
Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
Zentiva, a. s., Nitrianska 100, 920 27 Hlohovec, Slovenská republika


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP)
pod nasledovnými názvami

|Česká republika |TORVACARD 80 |
|Bulharsko |TORVACARD 80 mg film-coated tablets |
|Estónsko |TORVACARD 80 MG |
|Maďarsko |TORVACARD 80 MG FILMTABLETTA |
|Litva |TORVACARD 80 mg PLÉVELE DENGTOS TABLETÉS |
|Lotyšsko |TORVACARD 80 MG FILM-COATED TABLETS |
|Poľsko |TORVACARD |
|Rumunsko |TORVACARD 80 mg comprimate filmate |
|Slovenská |TORVACARD 80 |
|republika | |


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v
10/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2010/04891


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

TORVACARD 80

filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ
atorvastatínu).

Pomocné látky:
Každá filmom obalená tableta TORVACARDu 80 obsahuje 286,080 mg monohydrátu
laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Žlto-oranžové filmom obalené oválne bikonvexné tablety, rozmer približne
20,1 x 10,1 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia
TORVACARD je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového
cholesterolu,
LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u
dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov a starších s primárnou
hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie
(heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou
(zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a
iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

TORVACARD je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u
dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná
liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú
dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Pred začatím liečby TORVACARDom sa má pacientovi naordinovať štandardný
diétny režim
na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby
TORVACARDom.
Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa
uskutočňuje s odstupom
4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.


/Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia/
Pre väčšinu pacientov je dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne
dostačujúca. Terapeutický
účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4
týždňov. Účinok je pri
dlhodobej terapii trvalý.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia/
Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú
upravovať individuálne
každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na
maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové
kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia/
Dostupný je iba obmedzený počet dát (pozri časť 5.1).

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/
V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa
dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

/Porucha funkcie obličiek/

Nevyžaduje sa úprava dávkovania (pozri časť 4.4).

/Porucha funkcie pečene/
TORVACARD sa má pacientom s poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou
(pozri časti 4.4 a 5.2). TORVACARD je kontraindikovaný u pacientov s
aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

/Použitie u starších pacientov/
Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

/Použitie u detí/

/Hypercholesterolémia:/

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať,
aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má
u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na
liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov
liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú
obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako
10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

/Spôsob podávania/
TORVACARD sa podáva perorálne. Každá denná dávka atorvastatínu sa užije
naraz a jej podanie nie je závislé na čase alebo príjme potravy.

4.3 Kontraindikácie
TORVACARD je kontraindikovaný u pacientov:
– s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku,
– s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz
na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt,
– počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby. Pacientom, u ktorých sa
zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť
pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz,
musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ
zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice
normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) pretrvávajú, odporúča sa
znížiť dávku alebo liečbu TORVACARDOM ukončiť (pozri časť 4.8).

TORVACARD sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké
množstvo
alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels - SPARCL)
V „post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s
placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v
anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U
pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v
zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt kreatínkinázy [CK] (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a
myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

/Pred liečbou/
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota
kreatínkinázy (CK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v
nasledujúcich prípadoch:
– renálne poškodenie
– hypotyreóza
– osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej poruchy
– pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi
– pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo požívania väčšieho
množstva alkoholu
– u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od
prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy
- situácie, v ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, napr.
pri interakciách (pozri časť 4.5) a u špeciálnych skupín pacientov vrátane
genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring. Ak sú hodnoty CK na začiatku
liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie
začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej
možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú
hodnoty CK na začiatku
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až
7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

/Počas liečby/
– Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť
zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou.
– Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť ich hodnoty
CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
liečba sa musí ukončiť.
– Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj
keď sú hodnoty CK
zvýšené na ? 5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
– Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť
opätovné nasadenie
atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej
hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
– Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu
hodnôt CK (> 10-krát
ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

/Súbežná liečba inými liekmi/
Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako
napríklad inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín,
telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz
vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.).
Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a
iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa
namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce)
formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade
CYP3A4 inhibítorov, sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a
odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť
4.5).

Súbežné užívanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča a preto
je nutné zvážiť pozastavenie liečby atorvastatínom, keď sa pacientovi
podáva kyselina fusidová (pozri časť 4.5).

Intersticiálna pľúcna choroba
Pri užívaní statínov, zvlášť pri dlhodobej terapii boli hlásené výnimočné
prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (pozri časť 4.8). Vyskytujúce sa
prejavy zahŕňajú dyspnoe, neproduktívny kašeľ, a zhoršenie celkového
zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je
podozrenie na vznik intersticiálnej pľúcnej choroby, liečba statínmi sa má
prerušiť.

Liečba detí
Bezpečnosť použitia u detí nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Pomocné látky
TORVACARD obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými vrodenými
poruchami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom transportných proteínov napr. transportéra OATP1B1. Súbežné
podávanie liečiv, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportnými
proteínmi, môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a k
zvýšenému riziku myopatie. Zvýšené riziko môže byť aj v prípade súbežného
podávania atorvastatínu s liečivami, ktoré majú potenciál na indukciu
myopatie, ako napríklad fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

/Inhibítory CYP3A4/

Ukázalo sa, že silné CYP3A4 inhibítory vedú k výraznému zvýšeniu
koncentrácií atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie
nižšie). Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu
inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín,
delavirdín, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol
a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru,
indinaviru, darunaviru atď.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa
súbežnému podávaniu týchto liečiv s atorvastatínom, sa má zvážiť nižšia
počiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).

Stredné silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a
flukonazol) môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri
Tabuľku 1). Pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo
pozorované zvýšené riziko myopatie. Interakčné štúdie, ktoré vyhodnocujú
účinok amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín, neboli vykonané.
Amiodarón aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie
s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto sa
v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má
zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané
klinické monitorovanie po začatí liečby a po následnej úprave dávky
inhibítora.

/Induktory CYP3A4/

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. S ohľadom na duálny
mechanizmus interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4
a inhibícia vychytávania prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov)
odporúča sa súbežné podanie atorvastatínu s rifampicínom, pretože podanie
atorvastatínu s oneskorením po podaní rifampicínu bolo spojené s významným
znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinky rifampicínu na
koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je však neznámy a ak nie je možné
sa vyhnúť súbežnému podávaniu, pacienti sa majú pozorne sledovať
z hľadiska účinnosti.

/Transportérové inhibítory/

Transportérové inhibítory (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú
expozíciu atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Účinok inhibície pečeňového
vychytávania transportérov na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie
je známy. Ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, je nutné znížiť
dávku a pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska účinnosti (pozri
Tabuľku 1).

/Gemfibrozil/fibráty/

Použitie samotných fibrátov je spojené s poruchami svalovej sústavy,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto ochorení môže byť vyššie pri
súbežnom podávaní fibrátov a atorvastatínu. Ak nie je možné sa vyhnúť
súbežnému podávaniu, atorvastatín sa má podávať v najnižšej možnej dávke,
pri ktorej je dosiahnutý terapeutický cieľ a pacient sa má sledovať (pozri
časť 4.4).

/Ezetimib/

Použitie samotného ezetimibu je spojené s poruchami svalovej sústavy,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto ochorení môže byť vyššie pri
súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Títo pacienti sa majú klinicky
monitorovať.

/Kolestipol/

Keď sa kolestipol podal spolu s TORVACARDom, plazmatická koncentrácia
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa znížila (približne o 25 %).
Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podaní TORVACARDu
a kolestipolu vyšší než pri samostatnom podaní týchto liečiv.

/Kyselina fusidová/

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.
Tak ako pri iných statínoch, svalové poruchy, vrátane rabdomyolýzy, boli
hlásené v priebehu postmarketingového sledovania kombinácie atorvastatínu a
kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti
majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné dočasné prerušenie
liečby atorvastatínom.


Účinky atorvastatínu na iné súbežne užívané lieky

/Digoxín/
Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na
rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín sa
majú náležite monitorovať.

/Perorálne kontraceptíva/
Súbežné podávanie TORVACARDu a perorálnych kontraceptív viedlo k zvýšeniu
plazmatickej koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu.

/Warfarín/
V klinickej štúdii u pacientov, ktorí boli chronicky liečení warfarínom,
súbežné podávanie atorvastatínu 80 mg denne spôsobilo počas prvých 4 dní
liečby mierne skrátenie protrombínového času o 1,7 sekundy, ktorý sa však
do 15 dní znormalizoval. Aj keď boli hlásené iba ojedinelé prípady klinicky
významných interakcií antikoagulačných liečiv, u pacientov, ktorým sú
podávané kumarínové antikoagulanty sa má protrombínový čas určovať pred
začatím liečby atorvastatínom a u starších pacientov dostatočne často, aby
bolo možné sa uistiť, že nedošlo k žiadnej významnej zmene protrombínového
času. Ako náhle sa zaznamená stabilný protrombínový čas, možno
protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre
pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávkovanie
atorvastatínu alebo je jeho podávanie prerušené, je nutné zopakovať rovnaký
postup. U pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanty, sa liečba
atorvastatínom nespája s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času.



Tabuľka 1: Účinky súbežne podávaných liečiv na farmakokinetiku
atorvastatínu

|Súbežne podávané |Atorvastatín |
|liečivo a dávkovanie | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické odporúčanie#|
|Tipranavir 500 mg BID/|40 mg v 1. |^ 9,4 |V prípadoch, kedy je |
|Ritonavir 200 mg BID, |dni, 10 mg v |násobne |súbežné podávanie |
|8 dní (dni 14 až 21) |20. dni | |atorvastatínu |
| | | |nevyhnutné, dávka |
| | | |atorvastatínu nesmie |
| | | |presiahnuť 10 mg |
| | | |denne. Odporúča sa |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|Cyklosporín 5,2 |10 mg raz |^ 8,7 | |
|mg/kg/deň, stabilná |denne počas |násobne | |
|dávka |28 dní | | |
|Lopinavir 400 mg BID/ |20 mg raz |^ 5,9 |V prípadoch, kedy je |
|Ritonavir 100 mg BID, |denne počas 4|násobne |súbežné podávanie |
|14 dní |dní | |atorvastatínu nutné, |
| | | |odporúča sa nižšia |
| | | |udržiavacia dávka |
| | | |atorvastatínu. Ak |
| | | |dávka presiahne 20 |
| | | |mg, odporúča sa |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|Klaritromycín 500 mg |80 mg raz |^ 4,4 | |
|BID, 9 dní |denne počas 8|násobne | |
| |dní | | |
|Sachinavir 400 mg BID/|40 mg raz |^ 3,9 |V prípadoch, kedy je |
|Ritonavir 300 mg BID |denne počas 4|násobne |súbežné podávanie |
|(od dní 5-7, zvýšenie |dní | |atorvastatínu nutné, |
|na 400 mg BID v 8. | | |odporúča sa nižšia |
|dni), dni 5-18, 30 min| | |udržiavacia dávka |
|po podaní | | |atorvastatínu. Ak |
|atorvastatínu | | |dávka presiahne 40 |
| | | |mg, odporúča sa |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|Darunavir 300 mg BID/ |10 mg raz |^ 3,3 | |
| |denne počas 4|násobne | |
|Ritonavir 100 mg BID, |dní | | |
|9 dní | | | |
|Itrakonazol 200 mg raz|40 mg jediná |^ 3,3 | |
|denne, 4 dni |dávka |násobne | |
|Fosamprenavir 700 mg |10 mg raz |^ 2,5 | |
|BID/ Ritonavir 100 mg|denne počas 4|násobne | |
|BID, 14 dní |dní | | |
|Fosamprenavir 1400 mg |10 mg raz |^ 2,3 | |
|BID, 14 dní |denne počas 4|násobne | |
| |dní | | |
|Nelfinavir 1250 mg |10 mg raz |^ 1,7 |Žiadne špeciálne |
|BID, 14 dní |denne počas |násobne^ |odporúčania. |
| |28 dní | | |
|Grapefruitová šťava , |40 mg, jediná|^ 37% |Počas liečby |
|240 ml raz denne * |dávka | |atorvastatínom sa |
| | | |neodporúča pitie |
| | | |veľkého množstva |
| | | |grapefruitovej šťavy.|
| | | | |
|Diltiazem 240 mg raz |40 mg, jediná|^ 51% |Po začatí liečby |
|denne, 28 dní |dávka | |diltiazemom alebo po |
| | | |úpravách dávky sa |
| | | |odporúča primerané |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|Erytromycín 500 mg |10 mg, jediná|^ 33%^ |Odporúča sa nižšia |
|QID, 7 dní |dávka | |maximálna dávka a |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|Amlodipín 10 mg, |80 mg, jediná|^ 18% |Žiadne špeciálne |
|jediná dávka |dávka | |odporúčania. |
|Cimetidín 300 mg QID, |10 mg raz | v menej ako|Žiadne špeciálne |
|2 týždne |denne počas 4|1%^ |odporúčania. |
| |týždňov | | |
|Antacidá v tekutej |10 mg raz |v 35%^ |Žiadne špeciálne |
|forme obsahujúce |denne počas 4| |odporúčania. |
|horčík a hydroxid |týždňov | | |
|hlinitý, 30 ml QID, 2| | | |
|týždne | | | |
|Efavirenz 600 mg raz |10 mg počas 3|v 41% |Žiadne špeciálne |
|denne, 14 dní |dní | |odporúčania. |
|Rifampicín 600 mg raz |40 mg jediná |^ 30% |Ak je súbežné |
|denne, 7 dní (súbežné |dávka | |podávanie nutné, |
|podávanie) | | |odporúča sa podávať |
| | | |atorvastatín a |
| | | |rifampicín simultánne|
| | | |a s klinickým |
| | | |monitorovaním. |
|Rifampicín 600 mg raz |40 mg jediná |v 80% | |
|denne, 5 dní |dávka | | |
|(separované dávky) | | | |
|Gemfibrozil 600 mg |40 mg jediná |^ 35% |Odporúča sa nižšia |
|BID, 7 dní |dávka | |počiatočná dávka a |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|Fenofibrát 160 mg raz |40 mg jediná |^ 3% |Odporúča sa nižšia |
|denne, 7 dní |dávka | |počiatočná dávka a |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |

& Dáta určujúce x-násobnú zmenu predstavujú jednoduchý pomer
medzi súbežným podávaním a podávaním samotného atorvastatínu (napr. 1-
násobok = žiadna zmena). Dáta určujúce % zmenu predstavujú %
rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna
zmena).
# Pozri časti 4.4 a 4.5 pre klinický význam.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu
zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných CYP3A4. Požitie 240
ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 % a k
zníženiu AUC aktívneho ortohydroxy-metabolitu o 20,4 %. Veľké množstvo
grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) však spôsobuje 2,5-
násobné zvýšenie AUC atorvastatínu a 1,3-násobné zvýšenie AUC aktívnych
inhibítorov HMG-CoA reduktázy (atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov).

^ Celková ekvivalentná aktivita atorvastatínu
Nárast je označený “^”, pokles “v”
BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne



Tabuľka 2: Účinky atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných
liečiv

|Atorvastatín a |Súbežne podávané liečivo |
|dávkovanie | |
| |Liečivo/Dávka (mg) |Zmena |Klinické odporúčanie |
| | |AUC& | |
|80 mg raz denne|Digoxín 0,25 mg raz |^ 15% |Pacientov liečených |
|počas 10 dní |denne, 20 dní | |digoxínom treba |
| | | |starostlivo sledovať. |
|40 mg raz denne|Perorálne kontraceptíva|^ 28% |Žiadne špeciálne |
|počas 22 dní | |^ 19% |odporúčania. |
| |raz denne, 2 mesiace | | |
| |- noretindrón 1 mg | | |
| |-etinylestradiol 35 µg | | |
|80 mg raz denne|* Fenazón, 600 mg |^ 3% |Žiadne špeciálne |
|počas 15 dní |jediná dávka | |odporúčania. |

& Dáta určujúce % zmenu predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným
atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).
* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len
malý alebo
nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Nárast je označený “^”, pokles “v”

Deti a dospievajúci
Interakčné štúdie liek-liek boli vykonané iba u dospelých pacientov. Rozsah
interakcií u detí nie je známy. U detí sa majú brať do úvahy hore spomenuté
interakcie pre dospelých a varovania v časti 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita
TORVACARD je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť
počas gravidity sa nestanovila. Neboli vykonané žiadne klinické štúdie s
atorvastatínom u gravidných žien. Zriedkavo boli hlásené vrodené anomálie
po vnútromaternicovej expozícii inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý
je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a
bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy v gravidite má malý vplyv
na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov nemajú TORVACARD užívať gravidné ženy, ženy, ktoré chcú
otehotnieť,
a pri podozrení na graviditu. Liečba TORVACARDom sa má prerušiť počas
trvania gravidity alebo pokiaľ sa nestanoví, že žena nie je gravidná (pozri
časť 4.3).

Laktácia
Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. U potkanov je koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov v plazme a mlieku podobná (pozri časť 5.3). Kvôli možným
závažným nežiaducim účinkom, ženy užívajúce TORVACARD nemajú dojčiť svoje
dieťa (pozri časť 4.3). Atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný
(pozri časť 4.3).

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách na 16 066 pacientoch (8755
atorvastatín vs. 7311 placebo) bol priemerný čas liečby 53 týždňov, 5,2%
pacientov, ktorým bol podávaný atorvastatín, liečbu prerušilo kvôli
nežiaducim účinkom v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorým bolo podávané
placebo.
Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi
z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými skúsenosťami.
Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté
(? 1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, <1/100); zriedkavé (? 1/10 000,
< 1/1 000);
veľmi zriedkavé (? 1/10 000).

Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.


Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, nárast telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy
Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, porucha chuti, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: rozmazané videnie.
Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinnitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngeálna bolesť, krvácanie z nosa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: urtikária, vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioedém, bulózna dermatitída zahŕňajúca multiformný erytém,
Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuchy kĺbov,
bolesti chrbta.
Menej časté: bolesti krčnej chrbtice, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
skomplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudníku, periférny
edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hladina kreatínkinázy
v krvi.
Menej časté: moč pozitívny na biele krvinky.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
TORVACARDom
pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne,
prechodné a nevyžadovali
prerušenie liečby. Klinicky významné (viac ako trojnásobok hornej hranice
normálnych hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 %
pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u
všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než trojnásobok hornej
hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
TORVACARDom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálnych
hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených TORVACARDom (pozri časť
4.4.)

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. Sexuálna dysfunkcia
. Depresia
. Výnimočné prípady instersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249
pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7
pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9
rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a
dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k
predávkovaniu,
pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby pridružiť podpornú
liečbu. Majú sa vykonať
pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa
atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam
pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov,
inhibítory HMG-CoA reduktázy,

ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy,
enzýmu, ktorý určuje rýchlosť syntézy cholesterolu a je zodpovedný za
premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor
sterolov vrátane cholesterolu.
V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s
veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych
tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).
Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s
výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc.
Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s
homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá
obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46
%), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % –50 %) a
triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej
miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa
zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou,
nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami
vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a
kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
V 8-týždňovej multicentrickej otvorenej štúdii s možnosťou predĺženia o
variabilný čas a podávaním atorvastatínu z humanitárnych dôvodov, bolo 335
pacientov, z ktorých 89 malo homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu. U
týchto 89 pacientov bolo priemerné zníženie LDL-cholesterolu približne 20%.
Atorvastatín bol podávaný v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia
aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou
chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov
atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov
pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.
Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v
pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu,
koronárna smrť).
V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150
mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110
mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p <
0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0
%, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).
Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.
Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na
sledovanie kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Preto nie je známy
klinický význam týchto pozorovaní pre primárnu a sekundárnu prevenciu
kardiovaskulárnych príhod.

Akútny koronárny syndróm
V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína
pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26
% poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).
Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený
v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-
LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo-
škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom
ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 - 79 rokov bez
predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s
hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci
pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových
faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus,
pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C > 6,
periférne cievne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory,
cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG,
proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené
vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.
Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď
atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).
Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:
|Príhoda |Zníženie |Počet príhod |Zníženie |p-hodnota |
| |relatívneho |(atorvastatín |absolútneh| |
| |rizika |oproti |o | |
| |(%) |placebu) |rizika | |
| | | |(%) * | |
|Fatálna ICHS plus |36% |100 oproti 154|1,1% |0,0005 |
|nefatálny IM | | | | |
|Všetky |20% |389 oproti 483|1,9% |0,0008 |
|kardiovaskulárne | | | | |
|príhody | | | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne |29% |178 oproti 247|1,4% |0,0006 |
|príhody | | | | |



*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám,
p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa
pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok
atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku
nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna
mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12),
ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná
interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby v úvode štúdie.
Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa
signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR
0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli
liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval
v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom
kontrolovanej štúdii CARDS
(“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný
účinok atorvastatínu pri
diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy
kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ?
6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov:
hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.
Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas
priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:
|Príhoda |Zníženie | |Zníženie |p-hodnota |
| |relatívneho |(Počet príhod |absolútneh| |
| |rizika |(atorvastatín |o | |
| |(%) |oproti |rizika (%)| |
| | |placebu) |* | |
|Závažné |37% |83 oproti 127 |3,2% |0,0010 |
|kardiovaskulárne | | | | |
|príhody (fatálny a | | | | |
|nefatálny | | | | |
|AIM, tichý IM, akútna| | | | |
|smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná | | | | |
|angina pectoris, | | | | |
|CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, | | | | |
|mŕtvica) | | | | |
|IM (fatálny a |42% |38 oproti 64 |1,9% |0,0070 |
|nefatálny akútny IM, | | | | |
|tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna a |48% |21 oproti 39 |1,3% |0,0163 |
|nefatálna) | | | | |

*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS =
ischemická choroba
srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Predošlá náhla cievna mozgová príhoda
V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL- cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l
(73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota
sledovania bola 4,9 roka.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).
. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6 - 17 rokov/

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou
a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca
otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a
bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a
dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6
až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10
až 17 rokov
a v Tannerovom štádiu ? 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme
žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet.
Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol v 4.
týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre
toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u
všetkých pacientov.
U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už
do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný
percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez
ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho
začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny
pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne
30 % v celom rozsahu expozícií.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10 - 17 rokov/

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na
liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a
následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa
titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov
dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické
hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu
B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 -
6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval:
3,93 - 9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej
fázy.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s
kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov
ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné
zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred
schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s
ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie)
zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom
v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg
atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36
%.
Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia
morbidity a mortality
v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre atorvastatín
v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe
homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov,
kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej
hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť
4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 –
99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu
je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG–CoA
reduktáze je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná
presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“
metabolizmu v pečeni.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ? 98 % na
plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a
parahydroxylové deriváty a rôzne
betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej
metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je inhibícia HMG–CoA reduktázy orto–
a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii
atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči
HMG–CoA reduktáze sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný eliminačný polčas atorvastatínu v
plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity voči HMG–CoA
reduktáze je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov
/Starší pacienti:/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
vyššie
u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky
na lipidy boli
porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

/Deti a dospievajúci/:
V otvorenej 8 týždňov trvajúcej štúdii sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 -
17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ? 2 (n = 24)
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou
LDL-C ? 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg
atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg
a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou
signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom
modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu
po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu
u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti.
Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali
v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

/Pohlavie/:
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od
koncentrácií
u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC).
Tieto rozdiely nie sú
klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné
rozdiely v účinku na lipidy
medzi mužmi a ženami.

/Renálna insuficiencia:/
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

/Pečeňová insuficiencia:/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
výrazne zvýšené (asi
16-násobne u Cmax a AUC asi 11-násobne ) u pacientov s chronickým
alkoholickým poškodením pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie).


/SLOC1B1 polymorfizmus:/
Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu
pečeňou zahŕňa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom
existuje riziko rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus (SLCO1B1
c.521CC) je spájaný s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC)
ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). Geneticky
poškodené vychytávanie prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov je
možné u týchto pacientov. Možné dopady na účinok nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štyroch štúdiách /in vitro/ a v jednej štúdii /in vivo/ atorvastatín
nevykazoval mutagénne a klastogénne účinky. Atorvastatín nebol u potkanov
kancerogénny, ale vysoké dávky u myší (6 až 11-krát vyššie
po prepočítaní na hodnotu AUC0–24h u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke),
stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych
karcinómov u samíc.
Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že
inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývoj embrya alebo plodu. U
potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu a
nebol teratogénny. Avšak po podaní maternálne toxických dávok bola
pozorovaná fetálna toxicita u potkanov a králikov. Vývoj mláďaťa potkana
bol oneskorený a bola znížená miera postnatálneho prežitia, keď boli samice
vystavené vysokým dávkam atorvastatínu.
U potkanov existujú dôkazy o prestupe placentou. U potkanov je koncentrácia
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná. Nie
je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro/
meglumín, mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy, sodná soľ
kroskarmelózy, čiastočne substituovaná hyprolóza, koloidný oxid kremičitý
bezvodý, magnéziumstearát.

/Obalová vrstva/
hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý
oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale za účelom ochrany lieku pred kyslíkom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister, papierová skladacia škatuľka
Veľkosť balenia: 14, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0660/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹžENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU