Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tulip 10 mg filmom obalené tablety
Tulip 20 mg filmom obalené tablety
Tulip 40 mg filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Tulip a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tulip
3. Ako užívať Tulip
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Tulip
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Tulip A NA ČO SA POUŽÍVA

Tulip patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce
lipidy (tuky).

Tulip sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol
a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov
a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo
zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Tulip sa tiež môže použiť na
zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho
cholesterolu v norme. Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej
diéte zameranej na zníženie cholesterolu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE Tulip

Neužívajte Tulip
- keď ste precitlivený (alergický) na Tulip alebo na ktorékoľvek
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku - podrobné informácie pozri v časti
6.
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň
- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií
- keď ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu
- keď ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tulipu
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Tulip nemusí byť pre Vás
vhodný:

- ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu
alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé
ohraničené ložiská s tekutinou
- ak máte problémy s obličkami
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie
vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého
Vášho člena rodiny
- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na
zníženie lipidov (napr. inými „statínmi“ alebo „fibrátmi“)
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu
- ak máte ochorenie pečene v chorobopise
- ak máte viac ako 70 rokov.

Skôr ako užijete Tulip, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:
- či nemáte vážne respiračné zlyhanie.

Keď niektorý z vyššie uvedených dôvodov sa týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby
Tulipom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších svalových
účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi,
napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi
v rovnakom čase (pozri časť 2 „Užívanie iných liekov“).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok Tulipu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením Tulipu. Tento druh vzájomného pôsobenia liekov by mohol
spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo
by mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane
dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho
ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:
- lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém,
napr. cyklosporín
- určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín,
klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová
- ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné
fibráty, kolestipol
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky
na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón
- lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, atď.
- ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Tulipom,
vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje
zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných) antikoncepčných
prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu
(používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka) a antacíd
(prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík)
- lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Tulipu s jedlom a nápojmi
Pokyny ako užívať Tulip pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné
informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Tulipu.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 „Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Tulipu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Tulip, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.
Neužívajte Tulip, ak môžete otehotnieť, a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu.
Neužívajte Tulip, ak dojčíte.
Bezpečnosť Tulipu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek normálne neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať
stroje. Avšak neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť
viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje,
ak má tento liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.


3. AKO UŽÍVAŤ Tulip

Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Tulipom.

Zvyčajná začiatočná dávka Tulipu je 10 mg jedenkrát denne u dospelých
a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku Vám môže lekár
v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré
potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávku s odstupom 4 týždňov
a viac. Maximálna dávka Tulipu je 80 mg jedenkrát denne u dospelých
a 20 mg jedenkrát denne u detí.

Tablety Tulipu sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať
kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte Tulip presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Tulipom určí Váš lekár.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok Tulipu je
príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Tulipu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Tulipu (viac, ako je Vaša zvyčajná
denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Tulip
Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Tulip
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte
ukončiť Vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Tulip môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov,
prestaňte užívať Vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi
alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:

- Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka
a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

- Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože,
tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch
a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo-červenými vriedkami, zvlášť na
dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.

- Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň
necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené
abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť
k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000:

- Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Tulipom:
Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:
. zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa
. alergické reakcie
. zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujete
v starostlivom monitorovaní Vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie
kreatínkinázy v krvi
. bolesť hlavy
. nauzeu, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku
. bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta
. výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových
funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 1 000)
zahŕňajú:
. anorexiu (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru
v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať
hladiny cukru v krvi).
. nočné mory, nespavosť
. závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu
pamäti
. zahmlené videnie
. zvonenie v ušiach a/alebo v hlave
. vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu
(zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)
. hepatitídu (zápal pečene)
. vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov
. bolesť krku, svalovú únavu
. únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť
členkov (edém), zvýšenú teplotu
. pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 paciento z 10 000)
zahŕňajú:
. poruchu zraku
. nepredvídané krvácanie alebo podliatiny
. cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)
. poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 pacienta
z 10 000) zahŕňajú:
. alergickú reakciu - príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi
alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo
hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps
. strata sluchu
. gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého
druhu):
. sexuálne problémy
. depresia
. problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo
dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Tulip

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Tulip po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Neužívajte Tulip, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tulip obsahuje

- Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta Tulipu obsahuje
10, 20, 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).
- Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: nátriumlaurylsulfát, mikrokryštalická celulóza, koloidný
oxid kremičitý, predželatínovaný kukuričný škrob, trometamol, žltý
oxid železitý (E 172), magnéziumstearát, mastenec, sodná soľ
karboxymetylškrobu (typ A).
Obal tablety: sodná soľ karmelózy, glycerol, trometamol,
nátriumlaurylsulfát, hydroxyetylcelulóza.

Ako vyzerá Tulip a obsah balenia
Tulip 10 mg filmom obalené tablety
Svetložlté, strakaté, lesklé okrúhle dvojito vypuklé filmom obalené tablety
s vyrazeným „HLA 10“ na jednej strane.

Tulip 20 mg filmom obalené tablety
Svetložlté, strakaté, lesklé okrúhle dvojito vypuklé filmom obalené tablety
s vyrazeným „HLA 20“ na jednej strane.

Tulip 40 mg filmom obalené tablety
Svetložlté, strakaté, lesklé okrúhle dvojito vypuklé filmom obalené tablety
s vyrazeným „HLA 40“ na jednej strane.

Al/Al blister
Veľkosti balenia: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 63, 70,
77, 84, 90, 91 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57, 1000 Ľubľana,
Slovinsko

Výrobcovia
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57, 1526 Ľubľana
Slovinsko

Lek S.A.
ul. Podlipie 16, 95-010 Stryków
Poľsko

Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Atorvastatin Hexal 10 mg – Filmtabletten
Atorvastatin Hexal 20 mg – Filmtabletten
Atorvastatin Hexal 40 mg – Filmtabletten
Atorvastatin Hexal 80 mg – Filmtabletten
Nemecko Atorvastatin HEXAL10 mg Filmtabletten
Atorvastatin HEXAL 20 mg Filmtabletten
Atorvastatin HEXAL 40 mg Filmtabletten
Atorvastatin HEXAL 80 mg Filmtabletten
Írsko Atorvas 10mg Film Coated Tablets
Atorvas 20mg Film Coated Tablets
Atorvas 40mg Film Coated Tablets
Atorvas 80mg Film Coated Tablets
Luxembursko Atorvastatin HEXAL10 mg Filmtabletten
Atorvastatin HEXAL 20 mg Filmtabletten
Atorvastatin HEXAL 40 mg Filmtabletten
Atorvastatin HEXAL 80 mg Filmtabletten
Slovenská republika Tulip 10 mg filmom obalené tablety
Tulip 20 mg filmom obalené tablety
Tulip 40 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2012

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Tulip 10 mg filmom obalené tablety
Tulip 20 mg filmom obalené tablety
Tulip 40 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta Tulipu 10 mg obsahuje 10 mg atorvastatínu vo
forme vápenatej soli atorvastatínu.

Každá filmom obalená tableta Tulipu 20 mg obsahuje 20 mg atorvastatínu vo
forme vápenatej soli atorvastatínu.

Každá filmom obalená tableta Tulipu 40 mg obsahuje 40 mg atorvastatínu vo
forme vápenatej soli atorvastatínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Tulip 10 mg filmom obalené tablety
Svetložlté, škvrnité, lesklé okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety
s vyrazeným „HLA 10“ na jednej strane.

Tulip 20 mg filmom obalené tablety
Svetložlté, škvrnité, lesklé okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety
s vyrazeným „HLA 20“ na jednej strane.

Tulip 40 mg filmom obalené tablety
Svetložlté, škvrnité, lesklé okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety
s vyrazeným „HLA 40“ na jednej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

/Hypercholesterolémia/

Tulip je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na
zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C),
apolipoproteínu B a hladiny triacylglyceridov u dospelých, dospievajúcich
a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou
vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo
kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo
typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy
neviedli k dostatočnému účinku.
Tulip je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr.
LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Dávkovanie/

Pred začatím liečby Tulipom sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny
režim na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať aj počas celej liečby
Tulipom.
Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.
Zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.

/Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia/

Pre väčšinu pacientov je dávka Tulipu 10 mg jedenkrát denne dostačujúca.
Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva zvyčajne
dosiahne do 4 týždňov. Účťinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia/

Pacienti majú začať liečbu s 10 mg atorvastatínu denne. Dávky sa majú
individuálne upraviť každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže
dávkovanie buď zvýšiť na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať
iónomenič, ktorý viaže žlčovú kyselinu v kombinácii so 40 mg atorvastatínu
jedenkrát denne.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia/

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, kedy
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

/Poškodenie funkcie obličiek/

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4)

/Poškodenie funkcie pečene/

Tulip sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie pečene
(pozri časti 4.4 a 5.2). Tulip je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym
ochorením pečene (pozri časť 4.3).

/Použitie u starších pacientov/

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov, ktorí užívajú
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

/Použitie u detí a dospievajúcich/

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať,
aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má
u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na
liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov
liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú
obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako
10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

/Spôsob podávania/

Tulip je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa
podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez
jedla.

4.3 Kontraindikácie

Tulip je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku
- s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice
referenčných hodnôt
- počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Vplyv na pečeň/

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy
poškodenie pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa
zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým
sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než
trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča
sa znížiť dávku alebo liečbu Tulipom ukončiť (pozri časť 4.8).

Tulip sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké
množstvo alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

/Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín/
/cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol/
/Levels, SPARCL)/

V /post-hoc/ analýze podbtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo najmä u pacientov s hemoragickou NCMP
v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom na začiatku štúdie.
U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

/Vplyv na kostrové svalstvo/

Atorvastatín, podobne ako iné HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých
prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a
myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život
ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný závažným zvýšením hodnôt
kreatínkinázy (CK) (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré
môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

/Pred liečbou/

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi
v nasledujúcich prípadoch:
- renálne poškodenie
- hypotyreóza
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie
- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo nadmerné pitia
alkoholu
- u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy
- situácie, kedy môže dôjsť k zvžšeniu plazmatických hladín, ako sú
interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné slupiny pacientov vrátane
genetických podskupín (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinické sledovanie.
Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
liečba atorvastatínom nesmie začať.

/Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy/

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu
hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili
výsledky.

/Počas liečby/
- Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesť svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť, najmä, ak je sprevádzaná celkovým pocitom
choroby alebo horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že sú tieto hodnoty
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ( 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom pri najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k výraznému zvýšeniu
hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

/Súčasná liečba s inými liekmi/

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súčasnom podávaní atorvastatínu
s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov
(napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol,
itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz
vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.).
Riziko myopatie sa môže zvýšiť aj pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných
fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa
namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce)
formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše,
v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa
môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby
atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola
stanovená (pozri časť 4.8).

/Intersticiálne ochorenie pľúc/

Pri používaní niektorých statínov, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené
výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8).
Prejavy môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
liečbu statínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér
vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi
CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciam
atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie Riziko sa tiež môže
zvýšiť pri konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú
potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

/Inhibítory CYP3A4/

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným
koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné
informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr.
cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV
proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru,
darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa
súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má
zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa
primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil
a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri
tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu
v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu
alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron
ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie
s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom.
Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má
zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané
klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie
sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.

/Induktory CYP3A4/

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií
rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania
transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po
určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom
plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie
atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska
účinnosti.

/Inhibítory transportných proteínov/

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibíce
vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je
známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a
klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

/Gemfibrozil/fibráty/

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri
konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie
terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť
4.4).

/Ezetimib/

Použitie ezetimibu samotnéhoje spojené s účinkami na svaly, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití
ezetimibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov.

/Kolestipol/

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (aso o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s Tulipom.
Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní Tulipu
s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

/Kyselina fusidová/

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.
Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení natrh v rámci skúseností so
súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na
svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné
prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

/Digoxín/

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne
zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú
byť náležite monitorovaní.

/Perorálne kontraceptíva/

Súčasné podávanie Tulipu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu
plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

/Warfarín/

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu
warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas
prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy
protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť
normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky
významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby
atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa
zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového
času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový
čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre
pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu
zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba
atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového
času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

/Deti a dospievajúci/

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií
u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie
u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich
do úvahy.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

|Súčasne podávaný |Atorvastatín |
|liek a dávkovacia | |
|schéma | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické odporúčanie# |
|tipranavir 500 mg |40 mg na 1. |^ |V prípade, kde súčasné |
|BID/ritonavir 200 mg|deň, |9,4-násobok |podávanie |
|BID, 8 dní (14. až |10 mg na 20. | |s atorvastatínom je |
|21 deň) |deň | |nevyhnutné, neprekročte |
| | | |10 mg atorvastatínu |
| | | |denne. Odporúča sa |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|cyklosporín |10 mg OD |^ | |
|5,2 mg/kg/deň, |počas 28 dní |8,7-násobok | |
|stabilná dávka | | | |
|lopinavir 400 mg |20 mg OD |^ 5,9 |V prípadoch, kde súčasné|
|BID/ritonavir 100 mg|počas 4 dní | |podávanie |
|BID, 14 dní | | |s atorvastatínom je |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú nižšie |
| | | |udržiavacie dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 20 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|klaritromycín 400 mg|80 mg OD |^ 4,4 | |
|BID, 9 dní |počas 8 dní | | |
|sachinavir 400 mg |40 mg OD |^ 3,9 |V prípadoch, kde súčasné|
|BID/ritonavir |počas 4 dní | |podávanie |
|(300 mg BID od 5.-7.| | |s atorvastatínom je |
|dňa, zvýšenie na | | |nevyhnutné, sa |
|400 mg BID na 8. | | |odporúčajú nižšie |
|deň), 5.-18. deň, 30| | |udržiavacie dávky |
|min po dávke | | |atorvastatínu. Pri |
|atorvastatínu | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 40 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|darunavir 300 mg |10 mg OD |^ 3,3 | |
|BID/ritonavir 100 mg|počas 4 dní | | |
|BID, 9 dní | | | |
|itrakonazol 200 mg |40 mg SD |^ 3,3 | |
|OD, 4 dni | | | |
|fosamprenavir |10 mg OD |^ 2,5 | |
|700 mg/ritonavir |počas 4 dní | | |
|100 mg BID, 14 dní | | | |
|fosamprenavir |10 mg OD |^ 2,3 | |
|1400 mg BID, 14 dní |počas 4 dní | | |
|nelfinavir 1250 mg |10 mg OD |^ 1,7 |Žiadne osobitné |
|BID, 14 dní |počas 28 dní | |odporúčania. |
|grapefruitová šťava,|40 mg SD |^ 37 % |Súčasný príjem veľkých |
|240 ml OD * | | |množstiev grapefruitovej|
| | | |šťavy a atorvastatínu sa|
| | | |neodporúča. |
|diltiazem 240 mg OD,|40 mg SD |^ 51 % |Po začatí liečby |
|28 dní | | |diltiazemom alebo po |
| | | |úprave dávky diltiazemu |
| | | |sa odporúča primerané |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|erytromycín 500 mg |10 mg SD |^ 33 % |Odporúča sa nižšia |
|QID, 7 dní | | |maximálna dávka a |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|amlodipín 10 mg, |80 mg SD |^ 18% |Žiadne osobitné |
|jednorazová dávka | | |odporúčania. |
|cimetidín 300 mg |10 mg OD |v menej ako |Žiadne osobitné |
|QID, 2 týždne |počas 4 |1 %^ |odporúčania. |
| |týždňov | | |
|antacidová suspensia|10 mg OD |v 35 %^ |Žiadne osobitné |
|hydroxidu |počas 4 | |odporúčania. |
|horečnatého a |týždňov | | |
|hydroxidu hlinitého,| | | |
|30 ml QID, 2 týždne | | | |
|efavirenz 600 mg OD,|10 mg počas 3|v 41 % |Žiadne osobitné |
|14 dní |dní | |odporúčania. |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg SD |^ 30 % |Ak sa súčasnému |
|7 dní (podávaný | | |podávaniu nedá vyhnúť, |
|súčasne) | | |odporúča sa simultánne |
| | | |súčasné podávanie |
| | | |atorvastatínu |
| | | |s rifampínom spolu |
| | | |s klinickým |
| | | |monitorovaním. |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg SD |v 80 % | |
|5 dní (samostatné | | | |
|dávky) | | | |
|gemfibrozil 600 mg |40 mg SD |^ 35 % |Odporúča sa nižšia |
|BID, 7 dní | | |začiatočná dávka a |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|fenofibrát 160 mg |40 mg SD |^ 3 % |Odporúča sa nižšia |
|OD, 7 dní | | |začiatočná dávka a |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |

& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči
atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).
# Klinicky význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu
zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou
CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za
následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %.
Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní)
zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek
(atorvastatínu a metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová
dávka; BID (/bis in die/) = dvakrát denne; QID (/quater in die/) = štyrikrát
denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov
|Atorvastatín a |Súčasne podávaný liek |
|dávkovacia schéma| |
| |Liek/Dávka (mg)|Zmena v AUC& |Klinické odporúčanie |
|80 mg OD počas 10|digoxín 0,25 mg|^ 15 % |Pacienti užívajúci |
|dni |OD, 20 dní | |digoxín majú byť |
| | | |náležite monitorovaní.|
|40 mg OD počas 22|perorálne | |Žiadne osobitné |
|dní |kontraceptívum | |odporúčania. |
| |OD, 2 mesiace | | |
| | |^ 28 % | |
| |- noretindrón |^ 19 % | |
| |1 mg | | |
| |- | | |
| |etinylestradiol| | |
| |35 µg | | |
|80 mg OD počas 15|* fenazón, |^ 3 % |Žiadne osobitné |
|dní |600 mg, SD | |odporúčania. |

& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu
samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).
* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len
malý alebo nedegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Tulip je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u
gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne
kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé
hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii
inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na
reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny menalonátu, ktorý
je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a
spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by
malo mať vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Tulip nesmie používať i žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba
s Tulipom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že
žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3.). Vzhľadom na možný
výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Tulip dojčiť
svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas
laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiach na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tulip má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo
16 066 pacientov (8 755 užívajúcich Lipitor voči 7 311 užívajúcich placebo)
liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku
nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 %
pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií Tulipu podložený
údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení
lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (? 1/10
000).

Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy
Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: zahmlené videnie.
Zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinnitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného
erytému,
Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov,
bolesť chrbta.
Menej časté: bolesť krku, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny
erytém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy
v krvi.
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
Tulipom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle
mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (>3-
násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz
sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených Tulipom. Toto zvýšenie bolo závislé
na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej
hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
Tulipom, podobne ako v klinických škúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA
reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných hodnôt
sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených Tulipom (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti
u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých
7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí
6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí
a dospievajúcich.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:

. sexuálne problémy
. depresia
. výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Tulipom neexistuje. Pokiaľ dôjde k
predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
pridružiť podpornú liečbu. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba
monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže
na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov,
samostatné, inhibítory HMG-CoA reduktázy,
ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A na mevalonát,
čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly
a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL)
a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou
hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi
s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené
s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 –
46 %), LDL-cholesterolu (41 - 61 %), apolipoproteínu B (34 - 50 %)
a triacylglycerolov (14 - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej
miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú
zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou,
nefamilárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami
vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje
riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej
poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou
pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom
89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach
až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku („baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania („baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné
ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(„baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania „baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150
mg/dl ± 26) (p <0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110
mg/dl ±26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu „TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p <0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov „TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p <
0,0009) a priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p =
nesignifikantné „NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota
zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine
(p <0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa
v tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto
zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu
kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscituované zastavenie srdca definovaného
ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscituované
zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu
vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048).
Toto bolo podmienené hlavne 26 = poklesom opakovanej hospitalizácie pre
angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné
sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť
(celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,1 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm“ = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40-
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končantín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báte atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5168) alebo placebo (n
= 5137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívneh|(atorvastatí|absolútneho | |
|Príhoda |o rizika |n oproti |rizika1 (%) |p-hodnota |
| |(%) |placebu) | | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |154 | | |
|Všetky kardiovaskulárne |20 % |389 oproti |1,9 % |0,0008 |
|príhody | |483 | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne príhody|29 % |178 oproti |1,4 % |0,0006 |
| | |247 | | |


1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p=0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p=0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom („Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale neznížil
sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40-75 rokov bez pozitívnej
anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl)
a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1
z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1428) alebo
placebom (n = 1410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívneh|(atorvastatí|absolútneho | |
|Príhoda |o rizika |n oproti |rizika1 (%) |p-hodnota |
| |(%) |placebu) | | |
|Závažné kardiovaskulárne|37 % |83 oproti |3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny | |127 | | |
|a nefatálny AIM, tichý | | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná angína | | | | |
|pektoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, | | | | |
|mŕtvica | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 % |38 oproti 64|1,9 % |0,0070 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna |48 % |21 oproti 39|1,3 % |0,0163 |
|a nefatálna) | | | | |


1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infark myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) =
aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 umrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4731 pacientov, ktorí mali
náhlu coevnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21-92
rokov (priemerny vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na
začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C
počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l
(129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9
roka.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72-1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71-0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V /post-hoc/ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p=0,01)
a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365,
2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 084-19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27-9,82).

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba, HR 4,99; 95 % IS, 1,71-14,61), ale riziko ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody sa u týchto pacientov znížilo (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57-1,02).
Je možné, že celkové riziko príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou
už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávali
atorvastatín v dávke 80 mg/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemotagickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6 - 17 rokov/

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l sa
uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie
farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu.
Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.
Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1.
Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu
? 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme
žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet.
Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo
4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre
toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni
u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa
pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po
navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol
podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na
začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila.
V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote
u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10 - 17 rokov/

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na
liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov
a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa
titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov
dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické
hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov
a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná
dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l)
v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 -
9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín
s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov
ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné
zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred
schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov
s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie)
zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v
titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg
atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil
o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia
morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí
do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a
dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie,
primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosahujú do 1-2 hodín. Miera absorpcie
sa zvyšuje proporcionálne podľa dávky atorvastatínu. Po perorálnom podaní
majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom
95-99 % biologickú dotupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu
je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG-CoA
reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná
presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. „first-pass“
metabolizmu c pečeni.

/Distribúcia/
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Viac ako
98 % dávky atorvastatínu sa viaže na plazmatické proteíny.

/Metabolizmus/
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylované deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných
ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je
inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovanými metabolitmi
ekvivaletná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym
metabolitom.

/Vylučovanie/
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu
v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom
účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších
pacientov.

/Deti a dospievajúci/:
V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku
6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ? 2
(n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou
hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo
10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme
filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou
premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý
klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa
zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa
telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali
v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

/Pohlavie/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú rozdielne u mužov a žien
(približne 20 % vyššie hodnoty Cmax a 10 % nižšie hodnoty AUC u žien).
Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne
klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

/Renálna insuficiencia/
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

/Hepatálna insuficiencia/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-násobne u AUC) u pacientov
s chronickým alkoholickým poškodením pečene („Child-Pugh B“).

/Polymorfizmus SLOC1B1/
na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane
atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov
s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu,
ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-
násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto
alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné
geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky
pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 /in/
/vitro/ testov a 1 /in vivo/ skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol
karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6-11-násobku
AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali
hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že
inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov.
U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu
a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna
toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol
oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních
matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez
placentu. Plazmatické koncetrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné
koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho
metabolity vylučujú do ľudského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Nátrium laurylsulfát
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý
Predželatínovaný kukuričný škrob
Trometamol
Žltý oxid železitý (E 172)
Magnéziumstearát
Mastenec
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A).

/Film tablety:/
Sodná soľ karmelózy
Glycerol
Trometamol
Nátrium laurylsulfát
Hydroxyetylcelulóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister
Veľkosti balenia: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 42, 49, 50, 56, 63, 70,
77, 84, 90, 91, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57, 1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tulip 10 mg filmom obalené tablety: 31/0447/10-S
Tulip 20 mg filmom obalené tablety: 31/0448/10-S
Tulip 40 mg filmom obalené tablety: 31/0449/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

29.6.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

4/2012