Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2009/03840

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

COVEREX COMBI
perindopril terc-butylamín 4 mg/indapamid 1,25 mg
tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je COVEREX COMBI a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete COVEREX COMBI
3. Ako užívať COVEREX COMBI
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať COVEREX COMBI
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE COVEREX COMBI A NA ČO SA POUŽÍVA

Čo je COVEREX COMBI?
COVEREX COMBI je kombinácia dvoch liečiv, perindoprilu a indapamidu. Je to
antihypertenzívum a používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku
(hypertenzie).

Na čo sa COVEREX COMBI používa?
Perindopril patrí do skupiny liečiv nazývaných ACE inhibítory. Tie fungujú
tak, že rozširujú krvné cievy, čo uľahčí Vášmu srdcu pumpovať cez ne krv.
Indapamid je diuretikum. Diuretiká zvyšujú množstvo moču vytvoreného
obličkami. Indapamid je však iný ako ostatné diuretiká, pretože spôsobuje
len mierne zvýšenie množstva vytvoreného moču. Obidve tieto liečivá znižujú
krvný tlak a spolu zabezpečujú kontrolu Vášho krvného tlaku.


2. SKÔR AKO UŽIJETE COVEREX COMBI

Neužívajte COVEREX COMBI
- keď ste alergický na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný ACE inhibítor,
alebo na indapamid alebo na niektorý iný sulfónamid, alebo na niektorú
z ďalších zložiek COVEREXU COMBI,
- keď sa u Vás vyskytli príznaky ako sipot, opuchnutie tváre alebo jazyka,
silné svrbenie alebo závažné kožné vyrážky pri predchádzajúcej liečbe ACE
inhibítorom, alebo keď sa tieto príznaky vyskytli u Vás alebo u člena
Vašej rodiny za akýchkoľvek iných okolností (stav nazývaný angioedém),
- keď máte závažné ochorenie pečene alebo trpíte stavom nazývaným hepatálna
encefalopatia (degeneratívne ochorenie mozgu),
- keď máte závažné ochorenie obličiek alebo keď podstupujete dialýzu,
- keď máte nízku alebo vysokú hladinu draslíka v krvi,
- keď je podozrenie, že máte neliečené dekompenzované srdcové zlyhanie
(závažná retencia vody, ťažkosti s dýchaním),
- keď ste tehotná alebo sa snažíte otehotnieť (pozri
„Tehotenstvo a dojčenie“),
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní COVEREXU COMBI
Ak sa Vás týka niektoré z nasledujúcich vyhlásení, porozprávajte sa,
prosím, pred užívaním COVEREXU COMBI s Vaším lekárom:
- keď máte aortálnu stenózu (zúženie hlavnej krvnej cievy vedúcej zo srdca)
alebo hypertrofickú kardiomyopatiu (ochorenie srdcového svalu) alebo
stenózu renálnej tepny (zúženie tepny zásobujúcej obličku krvou),
- keď máte akékoľvek iné problémy so srdcom alebo s Vašimi obličkami,
- keď máte problémy s pečeňou,
- keď trpíte kolagenózou (kožným ochorením) ako je systémový lupus
erythematosus alebo sklerodermia,
- keď máte aterosklerózu (tvrdnutie tepien),
- keď trpíte hyperparatyreoidizmom (hyperfunkciou príštitných teliesok),
- keď trpíte dnou,
- keď máte cukrovku,
- keď ste na diéte s obmedzeným príjmom soli alebo používate soľné náhrady
obsahujúce draslík,
- keď užívate lítium alebo draslík šetriace diuretiká (spironolaktón,
triamterén), pretože ich použitiu s COVEREXOM COMBI sa treba vyhnúť
(pozri „Užívanie iných liekov“).


Ak užívate COVEREX COMBI, tiež by ste mali informovať svojho lekára alebo
zdravotnícky personál:
- keď máte podstúpiť anestéziu a/alebo chirurgický zákrok,
- keď ste nedávno trpeli hnačkou alebo vracaním alebo ste dehydratovaný,
- keď máte podstúpiť hemodialýzu alebo LDL aferézu (čo je odstránenie
cholesterolu z Vašej krvi pomocou prístroja),
- keď máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu na zníženie alergických
prejavov na včelie alebo osie žihadlo,
- keď máte podstúpiť lekárske vyšetrenie vyžadujúce injekciu jódovanej
kontrastnej látky (látka, ktorá spôsobí, že orgány ako obličky
alebo žalúdok sa stanú na röntgene viditeľné).

Športovci si musia uvedomiť, že COVEREX COMBI obsahuje liečivo (indapamid),
ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

COVEREX COMBI sa nemá dávať deťom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Vyhnite sa užívaniu COVEREXU COMBI s:
- lítiom (používa sa na liečbu depresie),
- draslík šetriacimi diuretikami (spironolaktón, triamterén), soľami
draslíka,
- sultopridom (antipsychotická liečba).

Liečba COVEREXOM COMBI môže byť ovplyvnená inými liekmi. Určite Vášmu
lekárovi povedzte, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, pretože môže
byť potrebná zvláštna opatrnosť:
- iné lieky na liečbu vysokého tlaku krvi,
- prokaínamid (na liečbu nepravidelného srdcového tepu),
- alopurinol (na liečbu dny),
- terfenadín alebo astemizol (antihistaminiká na sennú nádchu alebo
alergie),
- kortikosteroidy používané na liečbu rôznych stavov vrátane závažnej astmy
a reumatoidnej artritídy,
- imunosupresíva používané na liečbu autoimunitných ochorení alebo
po transplantácii na prevenciu odmietnutia tkaniva (napr. cyklosporín),
- lieky na liečbu rakoviny,
- erytromycín podaný injekčne (antibiotikum),
- halofantrín (používaný na liečbu niektorých typov malárie),
- pentamidín (používaný na liečbu zápalu pľúc),
- vinkamín (používaný na liečbu symptomatických kognitívnych porúch
u starších pacientov vrátane straty pamäte),
- bepridil (používaný na liečbu angíny pektoris),
- lieky používané pri problémoch so srdcovým rytmom (napr. chinidín,
hydrochinidín, disopyramid, amiodarón, sotalol),
- digoxín (na liečbu problémov so srdcom),
- baklofén (na liečbu tuhosti svalov vyskytujúcej sa pri ochoreniach ako
skleróza multiplex),
- lieky na liečbu cukrovky ako inzulín alebo metformín,
- vápnik,
- stimulačné laxatíva (napr. senna),
- nesteroidné protizápalové lieky (napr. ibuprofén) alebo vysoké dávky
salicylátov (napr. aspirín),
- amfotericín B podaný injekčne (na liečbu závažného hubovitého ochorenia),
- lieky na liečbu mentálnych porúch ako depresia, pocit úzkosti,
schizofrénia…(napr. tricyklické antidepresíva, neuroleptiká),
- tetrakosaktid (na liečbu Crohnovej choroby).

Užívanie COVEREXU COMBI s jedlom a nápojmi
Odporúča sa užívať COVEREX COMBI pred jedlom.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
COVEREX COMBI sa nemá užívať počas prvých 3 mesiacov tehotenstva a nesmie
sa užívať od 4. mesiaca tehotenstva. Ak je tehotenstvo plánované alebo
potvrdené, musí sa čo najskôr prejsť na alternatívnu liečbu.
COVEREX COMBI nesmiete užívať, ak dojčíte.
Ihneď vyhľadajte Vášho lekára.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
COVEREX COMBI obvykle neovplyvňuje bdelosť, avšak u niektorých pacientov sa
môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s poklesom tlaku krvi, ako sú
závraty alebo slabosť. V takomto prípade môže byť Vaša schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje znížená.

Dôležité informácie o niektorých zložkách COVEREX COMBI
COVEREX COMBI obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že máte
neznášanlivosť na niektoré cukry, kontaktujte pred užitím tohto lieku
svojho lekára.


3. AKO UŽÍVAŤ COVEREX COMBI

Vždy užívajte COVEREX COMBI presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná
dávka je jedna tableta raz denne. Váš lekár sa môže rozhodnúť zmeniť
dávkovací režim, ak trpíte poškodením obličiek. Užívajte Vašu tabletu
prednostne ráno a pred jedlom. Zapite tabletu pohárom vody.

Ak užijete viac COVEREXU COMBI ako máte
Ak užijete príliš veľa tabliet, kontaktujte ihneď svojho lekára alebo
pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice. Najpravdepodobnejším prejavom
v prípade predávkovania je nízky tlak krvi. Ak dôjde k výrazne nízkemu
tlaku krvi (symptómy ako závraty alebo upadanie do mdlôb), môže pomôcť
ľahnutie si so zdvihnutými nohami.

Ak zabudnete užiť COVEREX COMBI
Je dôležité, aby ste Vaše lieky užívali každý deň, pretože pravidelná
liečba je účinnejšia. Ak však zabudnete užiť dávku COVEREXU COMBI, ďalšiu
dávku užite vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať COVEREX COMBI
Keďže liečba vysokého krvného tlaku je obyčajne celoživotná, predtým ako
tento liek prestanete užívať, poraďte sa o tom so svojím lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj COVEREX COMBI môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov, prestaňte liek
užívať a okamžite to oznámte svojmu lekárovi:
- opuchnutie tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti
s dýchaním,
- závažné závraty alebo upadanie do mdlôb,
- nezvyčajne rýchly alebo nepravidelný srdcový tep.

Vedľajšie účinky zoradené zostupne podľa frekvencie výskytu môžu zahŕňať:

- časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 užívajúcich, ale viac ako 1
zo 100 užívajúcich): bolesť hlavy, závraty, mdloby, mravčenie,
poruchy videnia, tinnitus (hučanie v ušiach), točenie hlavy z dôvodu
nízkeho krvného tlaku, kašeľ, dýchavica, gastrointestinálne poruchy
(nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, poruchy chuti, sucho v ústach,
poruchy trávenia alebo ťažkosti s trávením, hnačka, zápcha),
alergické reakcie (ako sú kožné vyrážky, svrbenie), svalové kŕče,
pocit únavy,
- menej časté (vyskytujú sa u menej ako 1 zo 100 užívajúcich, ale viac
ako 1 z 1000 užívajúcich): zmeny nálady, poruchy spánku,
bronchospazmus (stiahnutie hrudníka, sipot a dýchavica), angioedém
(symptómy ako chripot, opuch tváre alebo jazyka), žihľavka, purpura
(červené bodky na koži), problémy s obličkami impotencia, potenie,
- veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 užívajúcich):
zmätenosť, kardiovaskulárne poruchy (nepravidelný tep srdca, angína,
infarkt myokardu), eozinofilná pneumónia (zriedkavý typ zápalu
pľúc), rinitída (zablokovaný alebo tečúci nos), závažné kožné
prejavy ako multiformný erytém. Ak trpíte systémovým lupus
erythematosus (typ kolagenózy), môže sa zhoršiť. Tiež boli hlásené
prípady fotosenzitívnych reakcií (zmena vo vzhľade kože) po
vystavení slnku alebo umelému UVA.
Môžu sa vyskytnúť poruchy krvi, obličiek, pečene alebo pankreasu
a zmeny v laboratórnych parametroch (krvné testy). Váš lekár Vám
možno bude musieť urobiť krvné testy na kontrolu Vášho stavu.
V prípade hepatálnej insuficiencie (problémy s pečeňou) je možnosť
vzniku hepatálnej encefalopatie (degeneratívne ochorenie mozgu).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ COVEREX COMBI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte COVEREX COMBI po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo COVEREX COMBI obsahuje

1. Liečivá sú perindopril terc-butylamín a indapamid. Jedna tableta
obsahuje 4 mg perindoprilu terc-butylamínu (množstvo zodpovedajúce
3,338 mg perindoprilu) a 1,25 mg indapamidu.
2. Ďalšie zložky v tablete sú: monohydrát laktózy, magnéziumstearát
(E470B), koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) a mikrokryštalická
celulóza.

Ako vyzerá COVEREX COMBI a obsah balenia

Tablety COVEREX COMBI sú biele, podlhovasté tablety. Jedna tableta obsahuje
4 mg perindopril terc-butylamínu a 1,25 mg indapamidu.
Tablety sú dostupné v blistroch so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100
alebo 500 tabletami.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
Budapešť
Maďarsko

Výrobca:
Les Laboratoires Servier Industrie
905, route de Saran
45520 Gidy
Francúzsko

a

Servier (Ireland) Industries Ltd.
Gorey Road
Arklow, Co. Wicklow
Írsko

a

Laboratorios Servier S.L. (len pre španielsky trh)
Avda de los Madroňos 33
28043 Madrid
Španielsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Rakúsko |BI PREDONIUM |
|Belgicko |COVERSYL PLUS |
|Česká Republika |PRESTARIUM COMBI |
|Dánsko |COVERSYL COMP |
|Estónsko |PRESTARIUM COMBI |
|Francúzsko |BIPRELECTAL |
|Nemecko |COVERSUM COMBI |
|Maďarsko |ARMIX KOMB |
|Írsko |COVERSYL PLUS 4 MG/1.25MG TABLETS |
|Taliansko |PRELECTAL FORTE |
|Litva |PRESTARIUM COMBI |
|Lotyšsko |PRESTARIUM COMBI |
|Holandsko |COVERSYL PLUS |
|Poľsko |Perindopril 4 mg/Indapamide 1,25 mg |
|Portugalsko |BI PREDONIUM |
|Slovensko |COVEREX COMBI |
|Slovinsko |PREXANIL COMBI |
|Španielsko |Bipredonium 4 mg/1,25 mg comprimidos |
|Veľká Británia |COVERSYL PLUS TABLETS |


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 05/2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č. 2009/03840


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

COVEREX COMBI


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 3,338 mg perindoprilu, množstvo zodpovedajúce
4,00 mg perindopril terc-butylamínu a 1,25 mg indapamidu.

Pomocná látka: 61,55 mg monohydrátu laktózy
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.
Biela, podlhovastá tableta.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie, COVEREX COMBI je indikovaný u pacientov,
ktorých tlak krvi nie je adekvátne kontrolovaný samotným perindoprilom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne použitie.
Jedna tableta COVEREXU COMBI denne, užitá ako jednotlivá dávka, prednostne
ráno a pred jedlom.
/Ak je to možné, odporúča sa individuálna titrácia dávky zložkami lieku./
COVEREX COMBI sa má použiť, keď krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný
liekom Perindopril 2 mg / Indapamide 0,625 mg Servier (kde je dostupný). Ak
je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na COVEREX
COMBI.

/Starší pacienti (pozri časť 4.4)/
Liečba sa má začať po prehodnotení odozvy tlaku krvi a renálnych funkcií.

/Pacienti s renálnym poškodením (pozri časť 4.4)/
Pri závažnom renálnom poškodení (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) je
liečba kontraindikovaná.
U pacientov so stredne závažným renálnym poškodením (klírens kreatinínu 30 -
60 ml/min) sa odporúča začať liečbu adekvátnou dávkou voľnej kombinácie.
U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším alebo rovnajúcim sa 60 ml/min nie
je potrebná úprava dávky.
Bežné lekárske sledovanie bude zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu
a draslíka.



/Pacienti s hepatálnym poškodením (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)/
Pri závažnom hepatálnom poškodení je liečba kontraindikovaná.
U pacientov so stredne závažným hepatálnym poškodením nie je potrebná
úprava dávky.


/Deti a dospievajúci/

COVEREX COMBI sa nemá používať u detí a dospievajúcich, nakoľko účinnosť
a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného
alebo v kombinácii, nebola stanovená.

4.3 Kontraindikácie

/Súvisiace s perindoprilom:/

- Precitlivenosť na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný ACE inhibítor
- Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou
liečbou ACE inhibítorom
- Hereditárny/idiopatický angioedém
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).


/Súvisiace s indapamidom:/

- Precitlivenosť na indapamid alebo na niektoré iné sulfónamidy
- Závažné renálne poškodenie (klírens kreatinínu pod 30 ml/min)
- Hepatálna encefalopatia
- Závažné hepatálne poškodenie
- Hypokaliémia
- Vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi
bez antiarytmických účinkov vyvolávajúcimi /torsades de pointes/ (pozri časť
4.5)
- Laktácia (pozri časť 4.6).

/Súvisiace s COVEREXOM COMBI:/

- Precitlivenosť na niektorú z pomocných látok

Pre nedostatok dostatočných terapeutických skúseností sa COVEREX COMBI nemá
používať u:
- dialyzovaných pacientov
- pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Osobitné upozornenia/

/Spoločné pre perindopril a indapamid//:/

/Lítium:/
Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne
neodporúča (pozri časť 4.5).

/Súvisiace s perindoprilom:/

/Neutropénia/agranulocytóza:/
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná
neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s
normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa
neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou
opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov
užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri
kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient
preexistujúce poškodenie renálnych funkcií. U niektorých pacientov sa
vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na
intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto
pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov
poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla,
horúčku).

/Precitlivenosť /angioneurotický edém:/
U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu,
vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioneurotický edém tváre,
končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Môže sa vyskytnúť
kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa musí liečba perindoprilom
ihneď zastaviť a pacienta je potrebné monitorovať až do vymiznutia edému.
V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne
upravil bez liečby, hoci antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov
užitočné.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka,
hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, musí
byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne
podanie adrenalínu v roztoku 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na
zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

U černošských pacientov užívajúcich ACE inhibítory bol hlásený početnejší
výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi iných rás.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi
môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítorov
(pozri časť 4.3).

Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených ACE
inhibítormi. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo
vracania); v niektorých prípadoch bez nepredchádzajúceho angioedému tváre,
pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný
prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha, alebo ultrazvuk alebo pri
chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE
inhibítorov. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy
pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha.

/Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:/
Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli
pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE
inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely,
osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov
liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí
sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich ACE
inhibítory, aj desenzibilizáciu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným
prerušením podávania ACE inhibítora najmenej 24 hodín pred liečbou.

/Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL):/
Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy
lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život
ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným
vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

/Hemodialyzovaní pacienti:/
U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69®)
a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktické reakcie.
U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej
membrány alebo inej triedy antihypertenzív.




/Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka:/

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa
zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

/Tehotenstvo a dojčenie:/
Perindopril sa nemá používať počas prvého trimestra gravidity. COVEREX
COMBI je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity
(pozri časť 4.3). Keď je tehotenstvo potvrdené, liečba perindoprilom má byť
čo najskôr prerušená (pozri časť 4.6).
Užívanie perindoprilu počas dojčenia sa neodporúča.

/Súvisiace s indapamidom//:/

Pri poškodení funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné
diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa musí
podávanie diuretika ihneď ukončiť.

/Fotosenzitivita:/
Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách boli hlásené prípady
fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú
fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je podávanie
diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred
slnkom alebo umelým UVA žiarením.

/Opatrenia pri používaní/

/Spoločné pre perindopril a indapamid//:/

Renálne poškodenie:
V prípade ťažkého renálneho poškodenia (klírens kreatinínu ( 30 ml/min) je
liečba kontraindikovaná.
U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových
lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu
insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné, znova začať, buď pri
nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.
U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté
monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé
dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo
zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním
alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.
Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych
artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

/Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:/
V prípade pre-existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou
renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať
systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov,
ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto
pacientov sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických
elektrolytov.
Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie
fyziologického roztoku.
Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby.
Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže
liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

/Hladiny draslíka:/
Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie,
obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním.
Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve obsahujúcom diuretikum sa má
vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

/Pomocné látky:/
COVEREX COMBI sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami
neznášanlivosti galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorbciou.

/Súvisiace s perindoprilom//:/

/Kašeľ:/
Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je
charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby.
V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak
sa naďalej uprednostňuje preskripcia ACE inhibítora, môže sa zvážiť
pokračovanie liečby.

/Deti a dospievajúci:/
Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného
alebo v kombinácii, neboli stanovené.

/Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade/
/srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď. ...):/
Výrazná stimulácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému bola
pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta
bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých
krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie,
kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.
Blokovanie tohto systému ACE inhibítorom môže preto spôsobiť, obzvlášť
v čase prvého podania alebo počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles
krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom
funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup,
hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.
V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má
postupne zvyšovať.

/Starší pacienti:/
Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka.
Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä
v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku
hypotenzie.

/Pacienti so známou aterosklerózou:/
Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť
sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou
cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

/Renovaskulárna hypertenzia:/
Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu
môžu byť ACE inhibítory prínosné u pacientov s renovaskulárnou
hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie
tohto zákroku nie je možné.
Ak je COVEREX COMBI predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou
stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení
nízkou dávkou a musia sa monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka,
pretože u niektorých pacientov došlo k vzniku funkčnej renálnej
insuficiencie, ktorá sa upravila po zastavení liečby.

/Ďalšie rizikové skupiny pacientov:/
U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov
s inzulíndependentným diabetes mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným
hladinám draslíka) sa musí liečba začať pod lekárskym dohľadom zníženou
úvodnou dávkou. Liečba beta-blokátormi u hypertenzných pacientov
s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať
k beta-blokátoru.

/Diabetickí pacienti:/
U diabetických pacientov v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami
alebo inzulínom musia byť dôkladne monitorované hladiny glykémie, hlavne
počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítormi.

/Etnické rozdiely:/
Rovnako ako ostatné ACE inhibítory, perindopril je zjavne menej účinný v
znižovaní krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z
dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u hypertenznej
černošskej populácie.

/Chirurgický zákrok/anestézia:/
Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie
spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum látka s hypotenzívnym
potenciálom.
/Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-/
/konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden/
/deň pred chirurgickým zákrokom./




/Aortálna stenóza alebo stenóza mitrálnej chlopne/hypertrofická/
/kardiomyopatia:/

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou
výtokovej časti ľavej komory.

/Hepatálne zlyhanie:/
ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína
cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a
(niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti
užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých
dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie ACE
inhibítora a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť
4.8).

/Hyperkaliémia:/
Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov
liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory
výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej
funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť
dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné
užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenon,
triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom
draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín
draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík
šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne
u pacientov s poškodenou renálnou funkciou viesť k významnému nárastu
draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne
arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za
potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka
v sére (pozri časť 4.5).

/Súvisiace s indapamidom//:/

Rovnováha vody a elektrolytov:
/Hladiny sodíka:/
Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných
intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka,
čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku
asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie musí
byť ešte častejšie u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8
a 4.9).

/Hladiny draslíka:/
Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými
a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka
(( 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú
starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súčasne
alebo nie, cirhotickí pacienti s opuchmi a ascitom, pacienti s ochorením
koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.
V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov
a riziko vzniku porúch rytmu.
Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho
alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako
faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť /torsades de/
/pointes/, ktoré môžu byť fatálne.
Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka.
Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého
týždňa po začatí liečby.
Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

/Hladiny vápnika:/
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie
vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín
vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené
s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred
vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba zastavená.

/Glukóza v krvi:/
Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť
pri nízkych hladinách draslíka.

/Kyselina močová:/
Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických
pacientov.

/Renálna funkcia a diuretiká:/
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri
normálnej alebo len mierne zníženej renálnej funkcii (hladiny kreatinínu
nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 (mol/l u dospelých).
U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu
upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, podľa
Cockroftovho vzorca:
Clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina
kreatinínu
s: vekom vyjadreným v rokoch
telesnou hmotnosťou v kg
plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l.
Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy musí byť prispôsobený
vynásobením výsledku koeficientom 0,85.
Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom
na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže
viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná
funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov
s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť už existujúce renálne
poškodenie.

/Športovci:/
Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže
vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Spoločné pre perindopril a indapamid//:/

/Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:/
Lítium: Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané
reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné
použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a
zvýrazniť riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu
v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí,
že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia
v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Baklofén: Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného
tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby prispôsobenie dávky
antihypertenzíva.
- Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny
acetylsalicylovej): podanie nesteroidných antiflogistík môže u niektorých
pacientov znížiť diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok.
U starších pacientov a pacientov, ktorí môžu byť dehydratovaní, existuje
riziko akútneho renálneho zlyhania, preto sa na začiatku liečby odporúča
monitorovať renálne funkcie. Pacienti majú byť dobre hydratovaní.

/Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:/
- Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený
antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie
(aditívny účinok).
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Zníženie antihypertenzného účinku
(retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).
- Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív
s perindoprilom/indapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

/Súvisiace s perindoprilom//:/

/Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:/
- Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo
v kombinácii), draslík (soli): ACE inhibítory znižujú stratu draslíka
navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón,
triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom
draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére
(potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu
potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom
monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.

/Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:/
- Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané
pri kaptoprile a enalaprile. Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť
hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom
alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je
veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby
inzulínu).

/Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:/
- Alopurinol/,/ cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy
alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť
k zvýšenému riziku leukopénie.
- Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých
anestetík.
- Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká): Pri začatí liečby
perindoprilom môže viesť predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík
k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.
- Zlato: nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu,
vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených
injekčným zlatom (sodium aurothiomalate) a súbežne ACE inhibítormi
vrátane perindoprilu.

/Súvisiace s indapamidom//:/

/Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:/
- Lieky vyvolávajúce /torsades de pointes/: Pre riziko vzniku
hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi
vyvolávajúcimi /torsades de pointes/, ako sú antiarytmiká triedy IA
(chinidín, hydrochinidín, disopyramid); antiarytmiká triedy III
(amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré
neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín,
trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),
butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné
látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín,
mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín,
metadon, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka
a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.
- Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie),
glukokortikoidy a minerálokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid,
stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok).
Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna
pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať
nestimulačné laxatíva.
- Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky
kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG a v prípade
potreby sa má prehodnotiť liečba.

/Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:/
- Metformín: Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou
funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä
s kľučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny
kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l
(110 mikromol/l) u žien.
- Jódované kontrastné látky: V prípade dehydratácie spôsobenej
diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej
insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných
látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.
- Vápnik (soli): Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého
vylučovania vápnika v moči.
- Cyklosporín: Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými
hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí
a vody.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita:/

COVEREX COMBI sa nemá používať počas prvého trimestra gravidity. Ak je
gravidita plánovaná alebo potvrdená, má sa čo najskôr prejsť
na alternatívnu liečbu. S ACE inhibítormi neboli uskutočnené žiadne
kontrolované štúdie u ľudí, ale v obmedzenom počte prípadov náhodného
vystavenia účinku počas prvého trimestra sa neprejavili žiadne malformácie
zodpovedajúce humánnej fetotoxicite, ako je popísané nižšie.
COVEREX COMBI je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra
gravidity (pozri časť 4.3).
Je známe, že dlhodobé vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a
tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie,
oligohydramnion, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu
(renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže
znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže
spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli
hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov
po vystavení účinku na konci gravidity.
Ak by došlo k vystaveniu účinkom COVEREXU COMBI od druhého trimestra
gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií
a lebky.

/Laktácia:/
COVEREX COMBI je počas laktácie kontraindikovaný.
Nie je známe, či sa perindopril vylučuje do materského mlieka.
Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je svojou chemickou
štruktúrou podobný tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené
s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť
precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.
Keďže pri obidvoch liekoch sa môžu u dojčiat vyskytnúť závažné nežiaduce
účinky, je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu, pričom
treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

/Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a COVEREXOM COMBI:/

Ani tieto dve liečivá samostatne, ani kombinované v COVEREXE COMBI,
neovplyvňujú bdelosť, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť
individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku
liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.
Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie perindoprilu inhibuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém a má
tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom. U štyroch percent
pacientov liečených COVEREXOM COMBI sa vyskytla hypokaliémia (hladiny
draslíka < 3,4 mmol/l).


Nasledujúce nežiaduce účinky môžu byť pozorované počas liečby a sú
odstupňované podľa nasledujúcej frekvencie:
Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1000, <1/100);
zriedkavé (>1/10000, <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10000), neznáme
(z dostupných údajov).

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
/Veľmi zriedkavé:/
- Trombocytopénia, leukopénia/neutropénia, agranulocytóza, aplastická
anémia, hemolytická anémia.
- Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní ACE inhibítorov
za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličiek,
hemodialyzovaní pacienti).



Psychiatrické poruchy a ochorenia:

/Menej časté:/ Poruchy nálady alebo poruchy spánku/./





Poruchy nervového systému:

/Časté:/ Parestézia, bolesti hlavy, závraty, mdloby.
/Veľmi zriedkavé/: Zmätenosť.

Ochorenia oka:
/Časté/: Porucha videnia.

Ochorenia ucha a labyrintu:
/Časté/: Hučanie v ušiach.


Cievne poruchy:

/Časté:/ Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
/Veľmi zriedkavé/: Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia,
atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako
sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri
časť 4.4).


Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

/Časté):/
- Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je
charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri
výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii.
Dýchavičnosť.
/Menej časté/: Bronchospazmus.
/Veľmi zriedkavé/: Eozinofilná pneumónia, rinitída.


Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:

/Časté:/ Obstipácia, sucho v ústach, nauzea, vracanie, bolesti brucha,
porucha chuti, porucha trávenia, hnačka.
/Veľmi zriedkavé:/ Pankreatitída.

Ochorenia pečene a žlčových ciest:
/Veľmi zriedkavé:/ Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť
4.4).
/Neznáme:/ V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej
encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).


Poruchy kože a podkožného tkaniva:

/Časté:/ Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.
/Menej časté:/
- Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo
hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).
- Hypersenzitívne, hlavne dermatologické reakcie u pacientov
s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie.
- Purpura.
- Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus
erythematosus.

/Veľmi zriedkavé:/ Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Steven
Johnsonov syndróm.
Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového a kostného tkaniva:
/Časté/: Svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močovej sústavy:

/Menej časté/: Renálna insuficiencia.
/Veľmi zriedkavé/: Akútne renálne zlyhanie.

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
/Menej časté/: Impotencia.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
/Časté/: Asténia.
/Menej časté/: Potenie.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
- Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka
u niektorých rizikových skupín pacientov (pozri časť 4.4).
- Znížené hladiny sodíka s hypovolémiou spôsobujúcou dehydratáciu
a ortostatickú hypotenziu.
- Zvýšenie hladín kyseliny močovej a hladín glukózy v krvi počas liečby.
- Mierne zvýšenie hladín močoviny a plazmatických hladín kreatinínu,
reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípade
stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej
diuretikami, renálnej insuficiencie.
- Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

/Zriedkavé/: Zvýšené plazmatické hladiny vápnika.

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je
hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi,
ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie
(v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy solí a vody (nízke
hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).
Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie
požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia,
s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu
v špecializovanom zdravotníckom zariadení.
Ak nastane výrazná hypotenzia, tá sa dá zvládnuť uložením pacienta
do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná
intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná
metóda zväčšenia objemu.
Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť
5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04

COVEREX COMBI je kombinácia terc-butylamínovej soli perindoprilu,
inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu,
chlorosulfamoylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú
z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho
synergického účinku týchto dvoch liekov po ich kombinácii.


/Farmakologický mechanizmus účinku/


/Súvisiaci s COVEREXOM COMBI:/

COVEREX COMBI vytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jeho
dvoch zložiek.

/Súvisiaci s perindoprilom:/

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor),
ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku;
okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek
a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne
heptapeptidy.
Toto vedie k:
- zníženiu sekrécie aldosterónu,
- zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje
negatívnu spätnú väzbu,
- poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne
riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody
alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi
alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu,
perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.
Perindopril znižuje prácu srdca:
- vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami
v metabolizme prostaglandínov: zníženie /pre-loadu/,
- znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie /after-loadu/.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:
- zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,
- zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,
- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,
- zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.
Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

/Súvisiace s indapamidom:/

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky
príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu
sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka
a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím
zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.


/Charakteristika antihypertenzného účinku/


/Súvisiaca s COVEREXOM COMBI:/

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje COVEREX COMBI
od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický
arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok trvá
24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac
bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.
Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu
a indapamidu antihypertenzný účinok, synergický vo vzťahu ku každému lieku
podávanému samostatne.

PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá, aktívne kontrolovaná
štúdia hodnotila účinok kombinácie perindopril/indapamid v porovnaní
s monoterapiou enalaprilom, na základe hodnotenia hypertrofie ĽK
echokardiograficky.

V štúdii PICXEL boli hypertenzní pacienti s hypertrofiou ĽK (definovanou
ako index masy ľavej komory srdca (LVMI) > 120 g/m2 u mužov a > 100
g/m2 u žien) randomizovaní buď na perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg alebo
na enalapril 10 mg jedenkrát denne po dobu 1 roku. Dávka bola prispôsobená
podľa kontroly krvného tlaku, perindopril až na 8 mg a indapamid na 2,5 mg
alebo enalapril na 40 mg jedenkrát denne. Len 34 % osôb zostalo liečených
dávkou perindopril 2 mg/indapamid 0,625mg (verzus 20 %
s enalaprilom 10 mg).

Na konci liečby sa LVMI znížil signifikantne viac v skupine
perindopril/indapamid (-10,1 g/m˛) v porovnaní so skupinou na enalaprile (-
1,1 g/m˛) u celej populácie randomizovaných pacientov. Medziskupinový
rozdiel v zmene LVMI bol -8,3 (95 % CI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý vyššími dávkami kombinácie
perindopril/indapamid ako tými, ktoré sú registrované v liekoch Perindopril
2 mg / Indapamide 0,625 mg Servier a COVEREX COMBI.

Čo sa týka krvného tlaku, boli zistené priemerné medziskupinové rozdiely
v randomizovanej populácii -5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pre
systolický krvný tlak a -2,3 mmHg (95 % CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pre
diastolický krvný tlak, a to v prospech skupiny s perindopril/indapamidom.

/Súvisiaca s perindoprilom:/

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej
až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického
arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu i v stoji.
Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi
4. až 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.
Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách
je vysoký, približne 80 %.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne
po jednom mesiaci a udrží sa bez tachyfylaxie.
Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound efekt.
Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných
arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii
artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.
V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej
synergii.
Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku
hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

/Súvisiaca s indapamidom:/

Indapamid, ako monoterapia, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín.
Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti
minimálne.
Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej
compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej
rezistencie arteriol.
Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.
Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí,
antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej
zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.
Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska
u hypertenzných pacientov indapamid:
- neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-
cholesterol,
- neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných
pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Súvisiace s COVEREXOM COMBI:/

Spoločné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické
vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

/Súvisiace s perindoprilom:/

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna
koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas
perindoprilu je 1 hodina.
Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa
dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem
aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov,
ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia
perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj
biodostupnosť, terc-butylamínová soľ perindoprilu sa má podávať perorálne
v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.
Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou
v plazme.
Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba
perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-
konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.
Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je
približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.
Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov
so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.
Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od
stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).
Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.
Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny
klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného
perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava
dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Súvisiace s indapamidom:/

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.
Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu
po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.
Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podanie
nevedie k akumulácii. Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou
(22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.
Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

COVEREX COMBI má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu.
U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potencované. Avšak kombinácia
vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť
zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).
Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových
hladinách, ktoré v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami
korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.
Predklinické štúdie uskutočnené oddelene s perindoprilom a indapamidom
nepotvrdili genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E470B)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
Mikrokryštalická celulóza

6.2 Inkompability

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 500 tabliet v blistri
(PVC/hliník).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0377/05-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18.10.2005 / 29.4.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2009