Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č.: 2009/02611


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrozol +pharma 2,5 mg
filmom obalené tablety
letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrozol +pharma 2,5 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozol +pharma 2,5 mg
3. Ako užívať Letrozol +pharma 2,5 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozol +pharma 2,5 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Letrozol +pharma 2,5 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Letrozol patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatáz. Je určený
na hormonálnu (alebo „endokrinnú“) liečbu rakoviny prsníka. Rast nádoru
prsníka je často podporovaný estrogénmi, čo sú ženské pohlavné hormóny.
Letrozol znižuje množstvo estrogénu tým, že zabraňuje enzýmu
(aromatáze) zúčastniť sa na tvorbe estrogénov. Následkom toho sa
spomalí alebo zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do
iných častí tela.

Letrozol sa používa na prevenciu (predchádzanie) opätovného výskytu
rakoviny prsníka. Môže sa používať ako prvá liečba po operácii prsníka
alebo po 5-ročnej liečbe tamoxifénom.
Letrozol sa používa tiež na zabránenie šíreniu sa nádorových buniek do
iných častí tela u pacientok s pokročilým štádiom ochorenia.

Letrozol sa má používať len:
. pri rakovine prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi a
. len u žien po menopauze t.j. po skončení menštruácie.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Letrozol +pharma 2,5 mg


Neužívajte Letrozol +pharma 2,5 mg
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Letrozolu +pharma 2,5 mg (pozri časť 6 „Čo Letrozol
+pharma 2,5 mg obsahuje“),
. keď ešte mávate menštruáciu, t.j. ak ste zatiaľ neprešli menopauzou,
. keď ste tehotná,
. keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Letrozolu +pharma 2,5 mg
. ak trpíte poruchou alebo ochorením, ktoré postihuje Vašu pečeň alebo
obličky.
. ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí. Letrozol
môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza) v
dôsledku zníženia hladiny estrogénov vo Vašom tele. Váš lekár sa môže
preto rozhodnúť, že Vám zmeria kostnú minerálnu hustotu pred liečbou,
počas liečby a po liečbe. Váš lekár Vám môže predpísať liek na
prevenciu alebo liečbu straty kostnej hmoty.
Ak sa Vás týka ktorékoľvek z vyššie uvedených ochorení, poraďte sa so
svojím lekárom pred užitím tohto lieku.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)
Deti a dospievajúci nemajú užívať letrozol.

Staršie osoby (vo veku 65 rokov a viac)
Ženy vo veku 65 rokov a viac môžu užívať rovnakú dávku letrozolu ako iné
dospelé pacientky.

Užívanie iných liekov
Letrozol môže ovplyvňovať účinok iných liekov. Naopak, iné lieky môžu
ovplyvňovať správne pôsobenie letrozolu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Letrozolu +pharma 2,5 mg s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje neovplyvňujú letrozol.

Tehotenstvo a dojčenie
Nesmiete užívať letrozol, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože môže
ublížiť Vášmu dieťaťu.

Pretože sa letrozol odporúča len pre ženy po menopauze, obmedzenia pre
tehotenstvo a dojčenie sa Váš s najväčšou pravdepodobnosťou nebudú
týkať.

Letrozol sa používa len na liečbu rakoviny prsníka u žien po menopauze. Ak
ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste krátko pred
menopauzou, Váš lekár Vás oboznámi o nevyhnutnosti tehotenského testu
pred užitím letrozolu a antikoncepcii, pretože stále môžete otehotnieť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závrat, únavu, ospalosť alebo sa necítite dobre, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne prístroje alebo stroje, pokiaľ sa
nebudete cítiť opäť dobre.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu +pharma 2,5 mg
Letrozol +pharma 2,5 mg obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je laktóza, kontaktujte svojho
lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ Letrozol +pharma 2,5 mg


Vždy užívajte Letrozol +pharma 2,5 mg presne tak, ako Vám povedal Váš
lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne.
U starších pacientok alebo u pacientok s miernou poruchou funkcie obličiek
nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Ak užijete viac Letrozolu +pharma 2,5 mg, ako máte
Ak ste užili príliš veľa letrozolu alebo ak niekto iný náhodne užil Vaše
tablety, okamžite kontaktujte svojho lekára, lekáreň alebo nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Letrozol +pharma 2,5 mg
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vynechanú
dávku preskočte a ďalšiu tabletu užite ako zvyčajne.

Ak prestanete užívať Letrozol +pharma 2,5 mg
Neprestaňte užívať letrozol, aj keď sa cítite dobre, pokiaľ Vám to nepovie
Váš lekár. Váš lekár Vám poradí, ako dlho máte tablety užívať. Možno
bude potrebné užívať liek mesiace alebo dokonca roky.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozol +pharma 2,5 mg môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a zvyčajne vymizne
v priebehu niekoľkých dní až niekoľkých týždňov liečby. Niektoré
z týchto vedľajších účinkov, ako sú návaly horúčavy, vypadávanie vlasov
alebo krvácanie z pošvy, môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo
Vašom tele.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.
Zriedkavé alebo menej časté (vyskytujú sa u 1 až 100 používateľov z 10 000)
. ak sa u Vás vyskytne slabosť, ochrnutie alebo strata citlivosti
v rukách alebo nohách alebo v inej časti tela, strata
koordinácie (schopnosti zosúladiť pohyby), nevoľnosť alebo ťažkosti s
rozprávaním alebo dýchaním (príznaky mozgovej poruchy, napr. porážka),
. ak máte náhlu dusivú bolesť na hrudi (príznak srdcovej poruchy),
. ak sa u Vás vyskytne sťažené dýchanie, bolesť na hrudi, mdloba, rýchly
pulz srdca, modravé sfarbenie kože alebo náhla bolesť v rukách alebo
nohách (chodidlách) (príznaky vzniku krvnej zrazeniny),
. ak sa u Vás objaví opuch a sčervenanie pozdĺž žily, ktoré je mimoriadne
citlivé a prípadne bolestivé na dotyk,
. ak sa u Vás vyskytne vysoká horúčka, zimnica alebo vriedky v ústach
spôsobené infekciou (nedostatok bielych krviniek),
. ak sa u Vás objaví závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

U niektorých pacientok sa môžu počas liečby letrozolom objaviť iné
vedľajšie účinky:
. opuch predovšetkým tváre a hrdla (príznaky alergickej reakcie),
. žltá koža a oči, nevoľnosť, strata chuti do jedla, tmavý moč (príznaky
hepatitídy),
. vyrážka, červená koža, pľuzgiere na perách, očiach alebo ústach,
olupovanie kože, horúčka (príznaky kožnej choroby).

Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených ochorení, okamžite
vyhľadajte svojho lekára.

Ďalšie vedľajšie účinky:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 používateľa z 10)
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
. návaly horúčavy, vyčerpanosť vrátane slabosti alebo straty sily

Časté (vyskytujú sa u 1 až 10 používateľov zo 100)
. zvýšenie alebo strata chuti do jedla, vysoká hladina cholesterolu
. smutná nálada (depresia)
. bolesť hlavy, závrat
. nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka
. vypadávanie vlasov a kožná vyrážka
. bolesť svalov, bolesť kostí, rednutie alebo oslabenie Vašich kostí
(osteoporóza), ktorá vedie v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí
(pozri tiež časť 2 „Skôr ako užijete Letrozol +pharma 2,5 mg“)
. zvýšenie telesnej hmotnosti
. celkový pocit choroby (malátnosť), opuch rúk, chodidiel, členkov
(periférny edém)

Menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 používateľov z 1 000)
. infekcia močových ciest
. nádorová bolesť
. pokles počtu bielych krviniek
. opuch častí tela (celkový edém)
. úzkosť, nervozita, podráždenosť
. ospanlivosť, nespavosť, poruchy pamäti, poruchy zmyslov (predovšetkým
hmatu), poruchy chuti, mozgový infarkt (cievna mozgová príhoda)
. sivý zákal (katarakta), podráždenie očí, rozmazané videnie
. palpitácie (búšenie srdca), rýchly pulz srdca
. zápal steny žily, zvýšený krvný tlak, problémy so srdcom (ischemické
srdcové príhody)
. dýchavičnosť, kašeľ
. bolesť brucha, zápal sliznice úst, sucho v ústach
. zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
. svrbenie, suchá koža, žihľavka
. stuhnutosť kĺbov
. častejšie močenie
. krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy, bolesť prsníkov
. horúčka, suchosť slizníc, smäd
. pokles telesnej hmotnosti

Zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 používateľov z 10 000)
. krvná zrazenina v pľúcnej tepne (pľúcna embólia), krvná zrazenina
v tepne (arteriálna trombóza), mozgová príhoda (cerebrovaskulárny
infarkt)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Letrozol +pharma 2,5 mg


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte letrozol po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri
a škatuľke po EXP. Prvé dve číslice označujú mesiac a posledné štyri
číslice označujú rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozol +pharma 2,5 mg obsahuje
. Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E460),
predželatinovaný kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý (E551).
Ďalšie zložky obalu tablety sú makrogol, mastenec (E553b), hypromelóza
(E464), oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Letrozol +pharma 2,5 mg a obsah balenia
Letrozol je žltá okrúhla filmom obalená tableta s označením L9OO na jednej
strane a 2.5 na druhej strane.

Letrozol je dostupný v blistroch po 30 tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, Graz, Rakúsko

Výrobcovia:

Genericon Pharma Gesellschaft mbH, Hafnerstrasse 211, Graz, Rakúsko
Synthon BV, Nijmegen, Holandsko
Synthon Hispania S.L., Sant Boi de Llobregat, Španielsko
Rottendorf Pharma GmbH, Ennigerloch Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP)pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Letrozol +pharma 2,5 mg potahované tablety
Maďarsko: Letronorm 2,5 mg filmtabletta
Holandsko: Letrozole +pharma 2,5 mg, tabletten
Poľsko: Letronorm
Slovenská republika: Letrozol +pharma 2,5 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii LIEKU, Ev.č.: 2009/02611

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Letrozol +pharma 2,5 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „L9OO“ na
jednej strane a „2.5“ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.


. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne závislého
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré predtým dostávali
štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom po dobu 5 rokov.

. Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne
závislým karcinómom prsníka.

. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzene alebo
umelo navodenej menopauzy, u ktorých došlo k relapsu alebo progresii
po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Účinnosť liečby sa nepreukázala u pacientok s karcinómom prsníka
s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok
nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pri adjuvantnej liečbe sa odporúča liečiť po dobu 5 rokov alebo do výskytu
relapsu nádoru. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou liečbou
trvajúcou 2 roky (priemerné trvanie liečby bolo 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s dlhodobou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (priemerné trvanie liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek
U pacientok s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu vyšším ako
30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako
30 ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Letrozol je kontraindikovaný:
. u pacientok so známou precitlivenosťou na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok.
. v predmenopauzálnom endokrinnom stave; počas gravidity; laktácie (pozri
časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok s nejasným postmenopauzálnym stavom sa pred začiatkom liečby
musia stanoviť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jednoznačne
potvrdil menopauzálny stav.

Porucha funkcie obličiek
Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
menej ako 10 ml/min. Pred podávaním letrozolu týmto pacientkam sa má
starostlivo zvážiť potenciálne riziko/prínos.

Porucha funkcie pečene
Letrozol sa skúmal len u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov bez karcinómu so závažnou
poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C podľa Childovej-Pughovej
klasifikácie) bola systémová expozícia a terminálny polčas zvýšené 2 až 3-
násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa má preto
u týchto pacientok podávať opatrne a po starostlivom zvážení možného
rizika/prínosu (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť
Letrozol je liečivo znižujúce hladinu estrogénov. Pri adjuvantnej a
dlhodobej adjuvantnej liečbe nie je priemerné trvanie sledovania 30
mesiacov a 49 mesiacov dostatočné na komplexné zhodnotenie rizika fraktúr
spojených s dlhodobou liečbou letrozolom. U žien s osteoporózou a/alebo
fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy sa má
pred začiatkom adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečby stanoviť
minerálna hustota kostí kostnou denzitometriou a je potrebné sledovať
rozvoj osteoporózy počas liečby a následne po liečbe letrozolom. Ak je to
potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy a liečba sa má
starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Tablety letrozolu obsahujú laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické interakčné štúdie s cimetidínom a warfarínom naznačili, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nespôsobuje klinicky významné
liekové interakcie.

Okrem toho po preskúmaní databázy klinických štúdií sa nepreukázali žiadne
klinicky významné interakcie s inými často predpisovanými liečivami.

Dosiaľ nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s používaním
letrozolu v kombinácii s inými protirakovinovými látkami.

/In vitro/ letrozol inhibuje izoenzým 2A6 cytochrómu P450 a mierne aj 2C19.
Preto je pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých metabolizmus závisí hlavne
od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index, potrebná
opatrnosť.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo v reprodukčnom veku
Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť
tehotenského testu a ženám, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženám pred
menopauzou alebo krátko po menopauze) odporučiť vhodnú antikoncepciu,
pokiaľ sa ich postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4
a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri používaní letrozolu sa pozorovala vyčerpanosť a závrat a menej často
somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča
opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách v rámci liečby
pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie a v rámci
adjuvantnej liečby včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa
vyskytli približne u jednej tretiny pacientok s metastázujúcim ochorením
liečených letrozolom, u približne 70-75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe
(v ramene letrozolu aj tamoxifénu) a u približne 40 % liečených pacientok
pri dlhodobej adjuvantnej liečbe (v ramene letrozolu aj placeba). Vo
všeobecnosti sú pozorované nežiaduce reakcie prevažne mierneho až stredne
závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať normálnym
farmakologickým následkom nedostatku estrogénov (napr. návaly horúčavy).

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli
návaly horúčavy, artralgia, nauzea a vyčerpanosť. Veľa nežiaducich reakcií
možno pripísať normálnym farmakologickým následkom nedostatku estrogénov
(napr. návaly horúčavy, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli na základe priemerne 28-
mesačného sledovania zaznamenané nasledujúce nežiaduce udalosti, bez ohľadu
na príčinnú súvislosť, významne častejšie pri letrozole než pri placebe:
návaly horúčavy (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti
23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí sa pozorovala v prvom roku liečby. U pacientok užívajúcich
letrozol bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí vyšší, nie však významný,
ako u pacientov užívajúcich placebo (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti
5,9 %, v uvedenom poradí).

V aktualizovanej analýze počas dlhodobej adjuvantnej liečby s priemerným
trvaním 47 mesiacov v skupine s letrozolom a 28 mesiacov v skupine
s placebom sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce udalosti, bez ohľadu na
príčinnú súvislosť, významne častejšie pri letrozole ako pri placebe:
návaly horúčavy (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti
26,8%) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí
sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok v ramene s
placebom, ktoré prešli na liečbu letrozolom, sa pozorovala podobná schéma
celkových udalostí. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bol výskyt
osteoporózy a fraktúr kostí kedykoľvek po randomizácii vyšší než
u pacientok užívajúcich placebo (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2 %,
v uvedenom poradí). U pacientok, ktoré prešli na liečbu letrozolom, sa
u 3,6 % pacientok zaznamenala novodiagnostikovaná osteoporóza kedykoľvek po
prestupe na liečbu letrozolom, zatiaľ čo fraktúra kostí sa zaznamenala
u 5,1 % pacientok kedykoľvek po prestupe na liečbu letrozolom.

Pri adjuvantnej liečbe sa kedykoľvek po randomizácii v skupine s letrozolom
a v skupine s tamoxifénom vyskytovali nasledujúce nežiaduce udalosti bez
ohľadu na príčinnú súvislosť: tromboembolické udalosti (1,5 % oproti 3,2 %,
/P/( 0,001), angína pektoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 %
oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p=0,006).

Nasledujúce nežiaduce liekové reakcie, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené
v klinických štúdiách a po uvedení letrozolu na trh.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé,
pomocou nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1

|Infekcie a nákazy |
|Menej časté: |infekcia močových ciest |
| |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej časté: |bolesť nádoru (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
| |a dlhodobej adjuvantnej liečbe) |
| |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté: |leukopénia |
| |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |anorexia, zvýšenie chuti do jedla, |
| |hypercholesterolémia |
|Menej časté: |celkový edém |
| |
|Psychické poruchy |
|Časté: |depresia |
|Menej časté: |úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť |
| |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |bolesť hlavy, závrat |
|Menej časté: |somnolencia, insomnia, porucha pamäti, dyzestézia |
| |(vrátane parestézie a hypestézie), poruchy chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
| |
|Poruchy oka |
|Menej časté: |katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
| |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté: |palpitácie, tachykardia |
| |
|Poruchy ciev |
|Menej časté: |tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej |
| |tromboflebitídy), hypertenzia, ischemické srdcové |
| |príhody |
|Zriedkavé: |pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny|
| |infarkt |
| |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté: |dyspnoe, kašeľ |
| |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej časté: |bolesť brucha, stomatitída, sucho v ústach |
| |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej časté: |zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov |
|Neznáme: |hepatitída |
| |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté: |zvýšené potenie |
|Časté: |alopécia, vyrážka (vrátane erytematóznej, |
| |makulopapulóznej, psoriatiformnej a vezikulárnej |
| |vyrážky) |
|Menej časté: |pruritus, suchá koža, urtikária |
|Neznáme: |anafylaktická reakcia, angioedém, toxická epidermálna |
| |nekrolýza, multiformný erytém |
| |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté: |artralgia |
|Časté: |myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí |
|Menej časté: |artritída |
| |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej časté: |zvýšená frekvencia močenia |
| |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté: |vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť vagíny, |
| |bolesť prsníkov |
| |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: |návaly horúčavy, vyčerpanosť vrátane asténie |
|Časté: |malátnosť, periférny edém |
|Menej časté: |pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
| |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |nárast telesnej hmotnosti |
|Menej časté: |pokles telesnej hmotnosti |

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť
symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmov
ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov);
antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky
Eliminácia estrogénom sprostredkovanej stimulácie rastu je predpokladom pre
odpoveď nádoru v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti
estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien
pochádzajú estrogény predovšetkým z pôsobenia enzýmu aromatázy, ktorý
premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón
– na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych
tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou
inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu
kompetitívnou väzbou na hem aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu hladinu sérového estrónu a estradiolu o 75-78 % a 78 %,
v uvedenom poradí, oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa
dosiahne za 48-78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znižujú
denné dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú pri testovaní viaceré
hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že
týmito dávkami sa dosahuje vyššia supresia estrogénov. Supresia estrogénov
pretrvávala počas celej liečby u všetkých týchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibícii aktivity aromatázy. Poškodenie
tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennou dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg sa nezistili žiadne
klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu,
11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu
v plazme. ACTH stimulačný test uskutočnený po 6 a 12 týždňoch liečby
s dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil
žiadne zníženie tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia
glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo
plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami 0,1 až 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. U pacientok
letrozol neovplyvňuje plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej
žľazy, ako sa zistilo testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako 8 000
postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym včasným
karcinómom prsníka randomizovaných do jednej z nasledujúcich možností:

Možnosť 1:
A. tamoxifén po dobu 5 rokov
B. letrozol po dobu 5 rokov
C. tamoxifén po dobu 2 rokov, po ktorom nasleduje letrozol po dobu 3 rokov
D. letrozol po dobu 2 rokov, po ktorom nasleduje tamoxifén po dobu 3 rokov

Možnosť 2:
A. tamoxifén po dobu 5 rokov
B. letrozol po dobu 5 rokov

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky zo sledovaných ramien v každej
možnosti randomizácie a údaje získané 30 dní po prechode na inú liečbu
v dvoch ramenách so zmenou liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčnej
endokrinnej liečbe sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo
sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) po dobu 5 rokov alebo
dlhšie.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez ochorenia (DFS),
ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou
bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho
ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, výskyt
druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť z akéhokoľvek dôvodu bez
predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom. Letrozol znížil riziko
opätovného výskytu o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81;
/P/=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % pre letrozol a 81,4 % pre
tamoxifén. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po
12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol tiež významne znížil
riziko v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná
chemoterapia (pomer rizika 0,72; /P/=0,018) alebo nie (pomer rizika 0,84;
/P/=0,044).

V rámci sekundárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo zaznamenaných celkovo 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri
tamoxiféne). Pri celkovom prežívaní nebol významný rozdiel medzi oboma
liečbami (pomer rizika 0,86; /P/=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia
(vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa
celkovo významne líšilo (pomer rizika 0,73; /P/=0,001), aj vo vopred
špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. Letrozol v porovnaní
s tamoxifénom významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (pomer
rizika 0,83; /P/=0,02).

Aj keď v prospech letrozolu, nezistil sa však žiadny významný rozdiel vo
výskyte kontralaterálneho karcinómu prsníka (pomer rizika 0,61; /P/=0,09).
Explanačná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol významne
nadradený tamoxifénu v znižovaní rizika opätovného výskytu u pacientok
s ochorením s pozitívnymi uzlinami (pomer rizika 0,71; 95 % IS 0,59; 0,85;
/P/=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s ochorením s negatívnymi uzlinami sa
neprejavil žiadny významný rozdiel medzi liečbami (pomer rizika 0,98; 95 %
IS 0,77; 1,25; /P/=0,89). Tento znížený prínos u pacientok s negatívnymi
uzlinami potvrdila exploračná interakčná analýza (p=0,03).

Pacientky užívajúce letrozol mali menej sekundárnych malignít v porovnaní
s tamoxifénom (1,9 % oproti 2,4 %). Pri letrozole bol nižší výskyt
predovšetkým karcinómu endometria v porovnaní s tamoxifénom (0,2 % oproti
0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4
vynechávajú 2 sekvenčné ramená z možnosti 1 randomizácie, t.j. týkajú sa
len ramien monoterapie.


Tabuľka 2: Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |letrozol|tamoxifén|Pomer rizika |Hodnota |
| | | |(95 % IS)1 |P2 |
| |n=4 003 |n=4 007 | | |
|Prežívanie bez ochorenia | | | | |
|(primárne) |351 |428 |0,81 (0,70; |0,0030 |
|- udalosti (definícia podľa | | |0,93) | |
|protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|ochorenia (metastáz) | | |0,88) | |
|(sekundárne) | | | | |
|Celkové prežívanie | | | | |
|(sekundárne) |166 |192 |0,86 (0,70; |0,1546 |
|- počet úmrtí (celkovo) | | |1,06) | |
|Prežívanie bez systémového | | | | |
|ochorenia (sekundárne) |323 |383 |0,83 (0,72; |0,0172 |
| | | |0,97) | |
|Kontralaterálny karcinóm | | | | |
|prsníka (invazívny) |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|(sekundárne) | | |1,08) | |


1 IS: interval spoľahlivosti


2 Log-rank test, stratifikovaný podľa možnosti randomizácie a použitia
predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie





Tabuľka 3: Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie podľa stavu
uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Pomer rizika (95 % IS)1 |Hodnota p2 |
|Prežívanie bez ochorenia: |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie: | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialeného | | |
|ochorenia: | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |


1 IS: interval spoľahlivosti
2 Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4: Primárna kľúčová analýza: Koncové ukazovatele účinnosti podľa
možnosti randomizácie ramien liečených monoterapiou (ITT
populácia)
|koncový ukazovateľ |možnosť |štatistika |letrozol |tamoxifén|
|Prežívanie bez ochorenia|1 |Udalosti / n |100 / |137 / |
| | | |1 546 |1 548 |
|(primárny, definícia | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR1 (95 % IS2),|0,73 (0,56, 0,94); |
| | |P3 |0,0159 |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917|202 / 911|
| | |HR (95 % IS), P|0,85 (0,69; 1,04); |
| | | |0,1128 |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / |339 / |
| | | |2 463 |2 459 |
| | |HR (95 % IS), P|0,80 (0,68; 0,94); |
| | | |0,0061 |
|Prežívanie bez ochorenia|1 |Udalosti / n |80 / |110 / |
|(okrem sekundárnych | | |1 546 |1 548 |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), P|0,73 (0,54; 0,97); |
| | | |0,0285 |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917|187 / 911|
| | |HR (95 % IS), P|0,82 (0,67; 1,02) |
| | | |0,0753 |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / |297 / |
| | | |2 463 |2 459 |
| | |HR (95 % IS), P|0,79 (0,66; 0,93); |
| | | |0,0063 |
|Prežívanie bez |1 |Udalosti / n |57 / |72 / |
|vzdialeného ochorenia | | |1 546 |1 548 |
|(sekundárne) | | | | |
| | |HR (95 % IS), P|0,79 (0,56; 1,12) |
| | | |0,1913 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911|
| | |HR (95 % IS), P|0,77 (0,59; 1,00); |
| | | |0,0532 |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / |196 / |
| | | |2 463 |2 459 |
| | |HR (95 % IS), P|0,78 (0,63; 0,96); |
| | | |0,0195 |
|Celkové prežívanie |1 |Udalosti / n |41 / |48 / |
|(sekundárne) | | |1 546 |1 548 |
| | |HR (95 % IS), P|0,86 (0,56; 1,30); |
| | | |0,4617 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911|
| | |HR (95 % IS), P|0,84 (0,64; 1,10); |
| | | |0,1907 |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / |164 / |
| | | |2 463 |2 459 |
| | |HR (95 % IS), P|0,84 (0,67; 1,06); |
| | | |0,1340 |


1 HR = pomer rizika
2 IS = interval spoľahlivosti
3 hodnota /P/ vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa
adjuvantnej chemoterapie pre každú možnosť randomizácie a podľa
možnosti randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu

Medián trvania liečby (populácia bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73 %
pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako 4
roky. Medián trvania sledovania bol 30 mesiacov pri letrozole aj
tamoxiféne.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúmaným liekom sa
zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 %
pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce
udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly horúčavy, nočné potenia,
artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich
udalostí sa len artralgia vyskytovala významne častejšie pri letrozole ako
pri tamoxiféne (20 % oproti 13 % pre tamoxifén). Liečba letrozolom bola
spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri
tamoxiféne). Celkovo, bez ohľadu na príčinnú súvislosť, sa
kardiovaskulárne/cerebrovaskulárne udalosti zaznamenali kedykoľvek po
randomizácii u podobných podielov pacientok v oboch liečených ramenách
(10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické
príhody zaznamenané významne menej často pri letrozole (1,5 %) ako pri
tamoxiféne (3,2 %) (/P/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo hlásené
významne častejšie pri letrozole (0,9 %) ako pri tamoxiféne (0,4 %)
(/P/=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového
cholesterolu boli v normálnom rozmedzí, sa zvýšenie celkového sérového
cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN)
pozorovalo u 5,4 % pacientok v ramene s letrozolom v porovnaní s 1,1 %
pacientok v ramene s tamoxifénom.

Rozšírená adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa uskutočnila u viac ako 5 100
postmenopauzálnych pacientok s receptorovo pozitívnym alebo neznámym
primárnym karcinómom prsníka, boli pacientky bez ochorenia po ukončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (trvajúcej 4,5 až 6 roka) náhodne zaradené
na liečbu letrozolom alebo placebom.

Primárna analýza uskutočnená pri mediáne sledovania približne 28 mesiacov
(25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že
letrozol znížil riziko opätovného výskytu o 42 % v porovnaní s placebom
(pomer rizika 0,58; P=0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS
v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny
stav: pomer rizika 0,48; P=0,002; pozitívny stav uzlín: pomer rizika 0,61;
P=0,002.

V rámci sekundárneho koncového ukazovateľa celkového prežívania sa
zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (51 pri letrozole, 62 pri placebe). Celkovo
sa nezistil žiadny významný rozdiel medzi liečbami v celkovom prežívaní
(pomer rizika 0,82; P=0,29).
Neskôr štúdia pokračovala ako nezaslepená a pacientky v placebovom ramene
mohli prejsť na letrozol, ak si to želali. Po odslepení štúdie sa viac ako
60 % pacientok v placebovom ramene rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom
(t.j. populácia s neskôr rozšírenou dlhodobou adjuvantnou liečbou).
Pacientky, ktoré prešli z placeba na liečbu letrozolom, už nedostávali
adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas priemerne 31 mesiacov (rozmedzie 14 až
79 mesiacov).

Aktualizované analýzy so zámerom liečiť sa uskutočnili pri mediáne
sledovania 49 mesiacov. V ramene s letrozolom minimálne 30 % pacientok
dokončilo 5-ročné následné sledovanie a 59 % minimálne 4-ročné následné
sledovanie. V aktualizovanej analýze DFS letrozol významne znížil riziko
opätovného výskytu karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika
0,68; 95 % IS 0,55; 0,83; P=0,0001). Letrozol tiež významne znížil
pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu o 41 %
v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % IS 0,36; 0,96; p=0,03).
Nezistil sa žiadny významný rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia
alebo v celkovom prežívaní.

Aktualizované výsledky (medián trvania následného sledovania bol 40
mesiacov) z podštúdie (zaradených 226 pacientok) kostnej minerálovej
denzity (BMD) preukázali, že u pacientok liečených letrozolom došlo po 2
rokoch k väčšiemu zníženiu BMD v celej bedrovej oblasti v porovnaní s
východiskovou hodnotou (medián zníženia 3,8 % BMD v bedrovej oblasti
v porovnaní s mediánom zníženia 2,0 % v skupine s placebom (/P/=0,012; po
úprave na použitie bisfosfonátov, /P/=0,018). U pacientok liečených
letrozolom došlo k väčšiemu, avšak nevýznamne odlišnému, zníženiu BMD
v oblasti lumbálnej chrbtice.

V podštúdii BMD bola povinná súbežná suplementácia vápnikom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián trvania následného sledovania bol 50
mesiacov) z lipidovej podštúdie (zaradených 347 pacientok) nepreukázali
medzi ramenom s letrozolom a placebom žiadne významné rozdiely celkového
cholesterolu ani akejkoľvek lipidovej frakcie.

V aktualizovanej analýze kľúčovej štúdie sa u 11,1 % pacientok v ramene
s letrozolom zaznamenali kardiovaskulárne nežiaduce udalosti počas liečby
v porovnaní s 8,6 % pacientok v ramene s placebom až do prechodu na liečbu.
Tieto udalosti zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %);
angínu pektoris, ktorá si vyžadovala chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %,
placebo 0,8 %), novovzniknutú alebo zhoršenú angínu pektoris (letrozol
1,7 % oproti placebu 1,2 %), tromboembolické udalosti (letrozol 1,0 %,
placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárna príhoda (letrozol 1,7 % oproti placebu
1,3 %).

Nepozorovali sa žiadne rozdiely komplexných fyzických a mentálnych
súhrnných skóre, čo svedčí o tom, že letrozol celkovo nezhoršuje kvalitu
života v porovnaní s placebom.

Liečebné rozdiely v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, predovšetkým čo sa týka úrovne fyzickej funkcie, telesnej
bolesti, vitality, sexuálnej a vazomotorickej funkcie. Hoci boli tieto
rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky dôležité.

Liečba prvej línie
Uskutočnila sa jedna kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu ako liečba prvej línie u
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol nadradený tamoxifénu čo sa týka času do progresie (primárny
koncový ukazovateľ) a celkovej objektívnej odpovede, času do zlyhania
liečby a klinického prínosu.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.


Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne následného sledovania 32 mesiacov

|Premenná |Štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do progresie |Medián |9,4 mesiacov |6,0 mesiacov |
| |(95 % IS pre |(8,9; 11,6 |(5,4; 6,3 |
| |medián) |mesiacov) |mesiacov) |
| |pomer rizika |0,72 |
| |(HR) | |
| |(95 % IS pre |(0,62; 0,83) |
| |HR) | |
| |P |<0,0001 |
|Miera objektívnej|CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|odpovede (ORR) | | | |
| |(95 % IS pre |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |mieru) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre |(1,32; 2,40) |
| |pomer šancí) | |
| |P |0,0002 |
|Celková miera |CR+PR+NC ? 24 |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického |týždňov | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre |(1,24; 2,11) |
| |pomer šancí) | |
| |P |0,0004 |
|Čas do zlyhania |Medián |9,1 mesiacov |5,7 mesiacov |
|liečby | | | |
| |(95 % pre |(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| |medián) |mesiacov) |mesiacov) |
| |pomer rizika |0,73 |
| |(95 % IS pre |(0,64; 0,84) |
| |HR) | |
| |P |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede bola
významne vyššia pre letrozol ako pre tamoxifén u pacientok s nádormi
s neznámym stavom receptorov, rovnako ako aj u pacientok s pozitívnym
stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie ochorenia bol významne dlhší
a miera odpovede bola významne vyššia pre letrozol bez ohľadu na to, či
bola alebo nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba.
Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší pre letrozol bez ohľadu na
dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer
dvojnásobne dlhší pri letrozole u pacientok len s ochorením mäkkého tkaniva
(medián 12,1 mesiacov pri letrozole, 6,4 mesiacov pri tamoxiféne)
a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiacov pri
letrozole, 4,6 mesiacov pri tamoxiféne). Miera odpovede bola významne
vyššia pri letrozole u pacientok len s ochorením mäkkého tkaniva (50 % pri
letrozole oproti 34 % pri tamoxiféne) a u pacientok s viscerálnymi
metastázami (28 % pri letrozole oproti 17 % pri tamoxiféne).

Dizajn štúdie umožňoval pacientkam pri progresii ochorenia prejsť na iný
spôsob liečby alebo vystúpiť zo štúdie. Približne 50 % pacientok prešlo do
druhého liečebného ramena a prestup sa vlastne ukončil do 36 mesiacov.
Medián času do prestupu bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén)
a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Liečba letrozolom ako liečba prvej línie pokročilého karcinómu prsníka mala
za následok medián celkového prežívania 34 mesiacov v porovnaní s 30
mesiacmi pre tamoxifén (logrank test, /P/=0,53, nevýznamné). Pri letrozole
počas minimálne 24 mesiacov sa pozorovalo lepšie prežívanie. Miera
prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Chýbajúcu výhodu liečby letrozolom na
celkové prežívanie možno vysvetliť dizajnom štúdie umožňujúcim prestup na
inú liečbu.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri letrozole (medián 16,3 mesiacov, 95 % IS 15 až 18 mesiacov) ako
pri tamoxiféne (medián 9,3 mesiacov, 95 % IS 8 až 12 mesiacov) (logrank
/P/=0,0047).

Liečba druhej línie
Uskutočnili sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnávajúce
letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a
aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka
liečených antiestrogénmi.

Čas do progresie nebol pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne
odlišný (/P/=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech
letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom v celkovej miere
objektívnej odpovede nádoru (24 % oproti 16 %, /P/=0,04) a v čase do zlyhania
liečby (/P/=0,04). Celkové prežívanie nebolo významne odlišné v oboch
ramenách (/P/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri letrozole 2,5 mg a aminoglutetimide
významne nelíšila (/P/=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky nadradený
aminoglutetimidu čo sa týka času do progresie (/P/=0,008), času do zlyhania
liečby (/P/=0,003) a celkového prežívania (/P/=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (medián tmax 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle;
a priemerné Cmax 129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l po
jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť
absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať
bez ohľadu na príjem potravy.

Distribúcia
Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 %, predovšetkým
na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch je približne 80 %
koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C približne
82 % rádioaktivity v plazme zodpovedalo nezmenenej látke. Systémová
expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a značne
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave
je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neaktívny karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1 l/hod), je však pomerne
pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (približne 90 l/hod).
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit. Tvorba nevýznamných neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou hrajú v celkovej
eliminácii letrozolu len nevýznamnú rolu. V priebehu 2 týždňov po podaní
2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ( 7,6 % rádioaktivity vylúčilo močom a 3,8 ( 0,9 % stolicou. Minimálne
75 % rádioaktivity vylúčenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, približne 9 %
dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po
podávaní 2,5 mg denne sa hladiny v rovnovážnom stave dosiahnu v priebehu
2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-
krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až
2-krát vyššie ako hodnoty v rovnovážnom stave predpovedané z koncentrácií
nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť
farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg denne. Pretože hladiny v
rovnovážnom stave sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza
k nepretržitej kumulácii letrozolu.
Vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné populácie
V štúdii s 19 dobrovoľníkmi s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový
klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii,
na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, boli
priemerné hodnoty AUC u dobrovoľníkov so stredne závažným poškodením
funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 %
vyššia ako u zdravých osôb, stále však v rozmedzí hodnôt pozorovaných u
osôb bez poruchy funkcie. V štúdii porovnávajúcej farmakokinetiku letrozolu
po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a
závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej
klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa zvýšilo AUC o 95 % a
t1/2 o 187 %. Z tohto dôvodu sa má letrozol týmto pacientom podávať opatrne
a po zvážení potenciálneho rizika/prínosu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti uskutočnených u štandardných
druhov zvierat sa nedokázala systémová ani cieľová orgánová toxicita.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam až do 2 000 mg/kg. U psov spôsoboval letrozol príznaky miernej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov trvajúcich až
12 mesiacov možno hlavné pozorované zistenia pripísať farmakologickému
účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov
0,3 mg/kg.

Skúšky /in vitro/ a /in vivo/ mutagénneho potenciálu letrozolu neodhalili
žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity u potkanov trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa zistila znížená
incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých dávkach
letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom spôsobilo u liečených
zvierat mierne zvýšenie incidencie fetálnych malformácií. Nedalo sa však
preukázať, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností
(inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa týkali len zistení súvisiacich so známym
farmakologickým účinkom, ktorý je jediným problémom bezpečnosti pre
používanie u ľudí odvodeným zo štúdií na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok




Jadro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Predželatinovaný kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
Magnéziumstearát (E572)
Bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmová vrstva
Makrogol 8000
Mastenec (E553b)
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 30 tabliet v kartónovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, Graz, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0326/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU