Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k notifikácii, ev. č. 2010/02625

Príloha č. 1 k notifikácii, ev. č. 2010/04352


Príloha č. 2 k notifikácii, ev. č. 2010/02626


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemliquid 10 mg/ml
infúzny koncentrát

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemliquid a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemliquid
3. Ako používať Gemliquid
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemliquid
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Gemliquid A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemliquid patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto
lieky zabíjajú rozmnožujúce sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemliquid sa môže podávať samotný alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemliquid sa používa buď samotný alebo v kombinácii s inými liekmi na
liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
. rakovina pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc - NSCLC)
. rakovina pankreasu (podžalúdková žľaza)
. rakovina prsníka
. rakovina vaječníkov
. rakovina močového mechúra


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Gemliquid

Nepoužívajte Gemliquid
- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Gemliquidu
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemliquidu
Pred prvým podaním infúzie Vám odoberú vzorky krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašej pečene a obličiek dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek na liečbu Gemliquidom. Váš lekár môže rozhodnúť o zmene dávky alebo
oddialení liečby podľa Vášho celkového zdravotného stavu a ak máte príliš
nízky počet krvných buniek. Pravidelne Vám budú odoberať vzorky krvi na
zistenie funkcie obličiek a pečene.

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi:
- ak máte alebo ste mali v minulosti ochorenie pečene, srdca alebo
ťažkosti so žilami
- ak máte ťažkosti s pľúcami alebo obličkami
- ak ste nedávno podstúpili alebo plánujete podstúpiť liečbu ožarovaním
- ak ste boli nedávno očkovaný (hlavne vakcínou proti žltej zimnici)
- ak sa u Vás rozvinú ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabý
a ste veľmi bledý (môže ísť o známky zlyhávania obličiek)
- ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis,
oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi.
Gemliquid sa nemá podávať počas tehotenstva. Váš lekár sa s Vami porozpráva
o možných rizikách podávania Gemliquidu počas tehotenstva.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemliquidom musíte prerušiť dojčenie.

Mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe
Gemliquidom. Ak si prajete splodiť dieťa počas liečby alebo v
priebehu 6 mesiacov po liečbe, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom. Pred začatím liečby sa môžete informovať o možnosti
zmrazenia spermií.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemliquid môže vyvolať pocit ospalosti, najmä ak ste požili alkohol.
Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje pokiaľ si nie ste istý, že
liečba Gemliquidom u Vás nevyvoláva ospalosť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemliquidu
Gemliquid obsahuje 1,07 mg sodíka v jednom mililitri (0,05 mmol). Toto je
potrebné zvážiť u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.


3. AKO POUŽÍVAŤ Gemliquid

Zvyčajná dávka Gemliquidu je 1 000 až 1 250 miligramov na každý štvorcový
meter plochy povrchu Vášho tela. Na výpočet plochy povrchu Vášho tela Vám
zmerajú Vašu výšku a telesnú hmotnosť. Váš lekár Vám na základe tohto údaja
určí správnu dávku. Dávkovanie je možné upraviť alebo liečbu je možné
oddialiť v závislosti od Vášho krvného obrazu a celkového zdravotného
stavu.

Častosť podávania infúzie Gemliquidu závisí od typu rakoviny, na ktorú sa
liečite.

Gemliquid budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl. Dĺžka
podávania infúzie bude približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky ohľadne podávania tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemliquid môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Častosť výskytu pozorovaných vedľajších účinkov je definovaná ako:
- veľmi časté: vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 používateľov
- časté: vyskytujúce sa u 1 až 10 zo 100 používateľov
- menej časté: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov
- zriedkavé: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov
- veľmi zriedkavé: vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov
- neznáme: častosť výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov

Ihneď vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:
. horúčka alebo infekcia (časté): ak máte telesnú teplotu 38 °C a vyššiu,
potíte sa alebo máte iné znaky infekcie (nakoľko môžete mať nižší počet
bielych krviniek, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté)
. nepravidelný srdcový tep (arytmia) (nezáma častosť výskytu)
. bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté)
. reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie): ak sa u Vás objaví kožná
vyrážka (veľmi časté)/svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté)
. únava, pocit slabosti, ak sa ľahko zadýchate alebo vyzeráte bledý
(keďže môžete mať nižšiu hladinu hemoglobínu, než je normálny hodnota,
čo je veľmi časté)
. krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek iné krvácanie, ktoré
pretrváva, červenkasté alebo ružovkasté zafarbenie moču, náhla tvorba
modrín (nakoľko môžete mať nižší počet krvných doštičiek, než je
normálna hodnota, čo je veľmi časté)
. ťažkosti s dýchaním (mierne ťažkosti s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často hneď po podaní infúzie Gemliquidu, väčšinou rýchlo vymiznú, avšak
menej často alebo zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažnejšie pľúcne
ťažkosti).

Vedľajšie účinky Gemliquidu môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
. nízka hladina hemoglobínu (anémia)
. nízky počet bielych krvieniek
. nízky počet krvných doštičiek
. ťažkosti s dýchaním
. vracanie
. nutkanie na vracanie
. kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
. vypadávanie vlasov
. ťažkosti s pečeňou: zistené ako zmeny v krvných testoch
. krv v moči
. zmeny v testoch moču: bielkoviny v moči
. príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
. opuch (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
. horúčka spojená s nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
. anorexia (znížená chuť do jedla)
. bolesť hlavy
. nespavosť
. ospanlivosť
. kašeľ
. nádcha
. zápcha
. hnačka
. bolesť, začervenianie, opuch alebo ranky v ústach
. svrbenie
. potenie
. bolesť svalov
. bolesť chrbta
. horúčka
. slabosť
. zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
. intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
. kŕče dýchacích ciest (chrčanie)
. zmeny pozorované na röntgenovom snímku (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
. srdcový záchvat (infarkt myokardu)
. nízky krvný tlak
. tvorba šupín, vredov alebo pľuzgierov na koži
. reakcie v mieste podania injekcie

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
. zvýšený počet krvných doštičiek
. anafylaktické reakcie (závažné alergické reakcie)
. olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov na koži

Vedľajšie účinky s neznámou častosťou výskytu
. nepravidelný tep srdca (arytmia)
. syndróm akútnej respiračnej tiesne dospelých (závažný zápal pľúc
spôsobujúci zlyhávanie dýchania)
. reakcia z ožiarenia (kožná vyrážka pripomínajúca závažné popáleniny),
ktorá sa môže objaviť na koži po ožarovaní (rádioterapii)
. tekutina v pľúcach
. toxicita vyvolaná ožarovaním – zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach
spojené s ožarovaním)
. ischemická kolitída (zápal sliznice hrubého čreva vyvolaný zníženým
zásobovaním krvou)
. zlyhávanie srdca
. zlyhávanie obličiek
. gangrény (odumretie tkaniva) na špičkách prstov rúk alebo nôh
. závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhávania pečene
. mozgová porážka

Môžu sa u Vás vyskytnúť niektoré z vyššie uvedených príznakov a/alebo
stavov. Ihneď ako sa u Vás objaví niektorý z týchto vedľajších účinkov,
čo najskôr musíte informovať svojho lekára.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek z vedľajších účinkov, povedzte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Gemliquid

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Gemliquid po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke
a štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Ak spozorujete zmeny zafarbenia roztoku alebo ak obsahuje viditeľné
častice, má sa zlikvidovať.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Všetky
nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v
súlade s národnými požiadavkami
Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemliquid obsahuje

- Liečivo je gemcitabín (vo forme chloridu).
- Ďalšie zložky sú trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, voda na
injekciu.

Ako vyzerá Gemliquid a obsah balenia

Tento liek je infúzny koncentrát.
1 ml koncentrátu obsahuje 10 mg liečiva gemcitabínu (vo forme chloridu).
Gemliquid 10 mg/ml infúzny koncentrát je číry, bezfarebný alebo takmer
bezfarebný roztok.

200 mg injekčná liekovka: Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg
gemcitabínu (vo forme chloridu).
500 mg injekčná liekovka: Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg
gemcitabínu (vo forme chloridu).
1 000 mg injekčná liekovka: Každá 100 ml injekčná liekovka obsahuje
1 000 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

Liek je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku, 5 alebo 10
injekčných liekoviek s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez
viečka. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje
dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri
manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
4866 Unterach
Rakúsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Nemecko Gemcitabin NC 10 mg/ml
Taliansko Gemcitabina Sandoz GmbH RTU 10 mg/ml concentrato per
soluzione per infusione
Belgicko Gemcitabin Sandoz 10 mg/ml Concentrate for solution for
infusion
Bulharsko ?????????? ????? 10 mg/ml ?????????? ?? ?????????? ???????
Cyprus Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Česká republika Gemliquid Ebewe 10 mg/ml
Dánsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Estónsko Gemcitabine Ebewe
Fínsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Grécko Gemliquid 10 mg/ml ?v??? ????vµ? ??? ???????v? ?????????? ????
???v??
Maďarsko Gemcitabine Ebewe
Írsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Lotyšsko Gemcitabine Ebewe
Litva Gemcitabine Ebewe
Luxembursko Gemcitabin Sandoz 10 mg/ml Concentrate for solution for
infusion
Malta Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Holandsko Gemcitabine Sandoz 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor
infusie
Nórsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Poľsko Gemliquid
Portugalsko Gemcitabina Sandoz 10 mg/ml concentrado para solucăo para
perfusăo
Rumunsko Gemcitabina Ebewe Pharma 10 mg/ml concentrat pentru solutie
perfuzabila
Slovenská republika Gemliquid 10 mg/ml
Slovinsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml koncentrat za raztopino za
infundiranje
Španielsko Gemliquid 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Švédsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion
Veľká Británia Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for
infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 10/2011.

-------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Kompatibilita s inými liečivami nebola študovaná. Z tohto dôvodu sa
neodporúča Gemliquid miešať s inými liečivami.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vždy, keď to roztok a obal
umožňujú, vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či
nedošlo ku zmene farby.

Za aseptickým podmienok pridajte odobraté požadované množstvo koncentrátu
do vhodného infúzneho vaku alebo fľaše. Roztok sa môže podávať samotný
alebo sa môže ďalej riediť v 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného alebo 5%-
nom roztoku glukózy. Roztok dôkladne premiešajte krúživým pohybom.

Zaobchádzanie s liekom
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné
bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym
roztokom sa má zaobchádzať vo vyhradenej miestnosti alebo v priestore
bezpečnom pre prácu s cytostatikami. Má sa použiť požadovaný ochranný odev
(ochranný plášť, rukavice, rúška, okuliare).
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné
podráždenie. Oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť s vodou. Ak podráždenie
pretrváva, je nuné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s
kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť s vodou.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.

Čas použiteľnosti

V pôvodnom balení:
30 mesiacov

Stabilita po prvom otvorení liekovky:
Chemická a fyzikálna stabilita boli dokázané počas 28 dní pri izbovej
teplote (20 – 25 °C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek
nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných
aseptických podmienok.

Čas použiteľnosti po nariedení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 28 dní
pri teplote 2 – 8 °C a pri izbovej teplote (20 – 25 °C) ak boli nariedené v
5%-nom roztoku glukózy alebo 0,9%-nom roztoku chloridu sodného (0,1 mg/ml
a 7,5 mg/ml).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek
nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných
aseptických podmienok.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii, ev. č. 2010/02626


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemliquid 10 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 11,4 mg gemcitabíniumchloridu, čo zodpovedá 10 mg liečiva
gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg/ml gemcitabínu (vo forme chloridu).

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme
chloridu).
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg gemcitabínu (vo forme
chloridu).
Každá 100 ml injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg gemcitabínu (vo forme
chloridu).

Pomocné látky: 1,07 mg/ml (0,05 mmol) sodíka (vo forme trihydrátu octanu
sodného a hydroxidu sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Vzhľad lieku: číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

pH: 5,0 – 6,0
Osmolarita: 121,7 mosmol/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho adenokarcinómu pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou liečbou prvej voľby u pacientov
s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc
(Non-small cell lung cancer, NSCLC). U starších pacientov alebo pacientov
s výkonnostným stavom 2 je možné zvážiť monoterapiu gemcitabínom.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne poročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom ovárií, v kombinácii
s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej voľby platinou.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, u ktorých došlo k recidíve po adjuvantnej/neoadjuvantnej
chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklín,
pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín ma predpísať iba lekár so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra
/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podaná vo forme infúzie počas
30 minút. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu
v kombinácii s cisplatinou. Odporúčaná dávka cisplatiny je 70 mg/m2 v 1.
deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento
štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Dávku je možné znižovať s každým
cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podaná vo forme intravenóznej
infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 7 týždňov. Potom
nasleduje týždeň bez liečby. V ďalších cykloch sa podávajú injekcie
jedenkrát týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov vždy s vynechaním
4. týždňa. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu
podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podaná vo forme intravenóznej
infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 3 týždňov. Potom
nasleduje týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje.
Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu
toxicity u pacienta.

/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 plochy povrchu tela podaná vo
forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň liečebného cyklu
(21 dní). Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa
rozsahu toxicity u pacienta.
Cisplatina sa podávala v dávkach 75 – 100 mg/m2 raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka
/Kombinovaná liečba/
Gemcitabín sa používa v kombinácii s paklitaxelom. Odporúča sa podať
paklitaxel (175 mg/m2) v 1. deň formou intravenóznej infúzie počas 3 hodín
s následným podaním gemcitabínu (1 250 mg/m2) formou intravenóznej infúzie
v priebehu 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávku je možné
znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity
u pacientky. Pred začatím liečby kombináciou gemcitabín + paklitaxel majú
mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 106/l).

Karcinóm ovárií
/Kombinovaná liečba/
Gemcitabín sa používa v kombinácii s karboplatinou. Odporúča sa podať
gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas
30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Po gemcitabíne sa podáva
karboplatina v 1. deň až do dosiahnutia plochy pod krivkou (AUC)
4,0 mg/ml/min. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu
podľa rozsahu toxicity u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity
Na odhalenie nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné
vyšetrenia a kontroly funkcie obličiek a pečene. Dávku je možné znižovať
s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta. Vo
všeobecnosti sa má pri závažnej nehematologickej toxicite (3. alebo 4.
stupeň), okrem nauzey/vracania liečba gemcitabínom prerušiť alebo sa má
znížiť dávka v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Ďalšie dávky
sa nemajú podávať pokiaľ podľa názoru lekára nevymizne toxicita.

Pre úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej
liečbe, pozri, prosím príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity
/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách musí byť u pacientov pred podaním každej dávky
skontrolovaný počet trombocytov a granulocytov.
Pred začatím cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne
1 500 (x 106/l) a počet trombocytov 100 000 (x 106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa majú v priebehu cyklu upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu podávaného v monoterapii alebo |
|v kombinácii s cisplatinou v priebehu cyklu liečby karcinómu |
|močového mechúra, nemalobunkového karcinómu pľúc a karcinómom |
|pankreasu |
|Absolútny počet |Počet trombocytov |Percento zo |
|granulocytov |(x 106/l) |štandardnej dávky |
|(x 106/l) | |gemcitabínu (%) |
|> 1 000 a |> 100 000 |100 |
|500 – 1 000 alebo |50 000 – 100 000 |75 |
|< 500 alebo |< 50 000 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví pokiaľ absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet trombocytov 50 000
(x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu prsníka |
|Absolútny počet |Počet trombocytov |Percento zo |
|granulocytov |(x 106/l) |štandardnej dávky |
|(x 106/l) | |gemcitabínu (%) |
|? 1 200 a |> 75 000 |100 |
|1 000 – < 1 200 alebo |50 000 – 75 000 |75 |
|700 – < 1 000 a |? 50 000 |50 |
|< 700 alebo |< 50 000 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň
ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500
(x 106/l) a počet trombocytov 100 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu ovárií |
|Absolútny počet |Počet trombocytov |Percento zo |
|granulocytov |(x 106/l) |štandardnej dávky |
|(x 106/l) | |gemcitabínu (%) |
|> 1 500 a |? 100 000 |100 |
|1000 – 1 500 alebo |75 000 – 100 000 |50 |
|< 1000 alebo |< 75 000 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1.deň
ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500
(x 106/l) a počet trombocytov 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity v ďalších cykloch pri/
/všetkých indikáciách/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % začiatočnej dávky pôvodného cyklu
v prípade výskytu nasledujúcich hematologických toxicít:

. Absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l dlhšie ako 5 dní
. Absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l dlhšie ako 3 dní
. Febrilná neutropénia
. Trombocyty < 25 000 x 106/l
. Oddialenie liečebného cyklu o viac ako 1 týždeň v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne.
Ak dôjde k extravazácii, musí sa podávanie infúzie ihneď ukončiť a má sa
začať podávať opäť do inej krvnej cievy. Po podaní infúzie má byť pacient
pozorne sledovaný.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene/
U pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek sa má gemcitabín
používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje
dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania
(pozri časti 4.4 a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti starší ako 65 rokov dobre znášali podávanie gemcitabínu.
Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že je potrebné upravovať
dávkovanie u starších pacientov inak než sa odporúča u všetkých ostatných
pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia
dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potláčať funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje výskytom
leukopénie, trombocytopénie a anémie. U pacientov liečených gemcitabínom má
byť pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov, leukocytov
a granulocytov. Ak sa zistí liekom vyvolaný útlm kostnej drene má sa zvážiť
prerušenie alebo upravenie liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia však trvá
krátko a zvyčajne nevedie k redukcii dávok a zriedkavo vedie k prerušeniu
liečby.
Po ukončení liečby môžu hodnoty periférneho krvného obrazu ešte klesať.
Terapia má začať opatrne u pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene.
Tak ako pri iných cytotoxických liečbach, pri súbežnom podávaní inej
chemoterapie s gemcitabínom sa má zvážiť riziko kumulatívnej supresie
kostnej drene.

Insuficiencia pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s metastázami v pečeni alebo prekonanou
hepatitídou, alkoholizmom alebo cirhózou pečene v anamnéze môže viesť
k zhoršeniu základnej insuficiencie pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene
(vrátane virologických testov).

U pacientov s insuficienciou pečene alebo poškodením funkcie obličiek sa má
gemcitabín podávať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov
neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného
dávkovania (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní): bola
hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie pozri v časti
4.5).

Očkovanie živými vakcínami
U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča očkovanie vakcínou proti
žltej zimnici ani inými živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s liečbou
gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov
s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané účinky na pľúca,
niekedy závažné (ako sú pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída
alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (adult respiratory
distress syndrome, ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa
takéto účinky rozvinú, má sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Situáciu
môže zlepšiť skoré začatie podpornej liečby.

Renálne
U pacientov, ktorým sa podával gemcitabín, boli zriedkavo zaznamenané
klinické nálezy zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri
časť 4.8). Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu
mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hodnoty
hemoglobínu spojený s trombocytopéniou, zvýšenie hodnôt sérového
bilirubínu, sérového kreatinínu, koncentrácie močovinového dusíka v krvi
alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhávanie nemusí byť reverzibilné
ani po prerušení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita
V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší
hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom
liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe.
Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií
kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík
Gemliquid 200 mg obsahuje 21,49 mg (0,93 mmol), 500 mg obsahuje 53,74 mg
(2,34 mmol) a 1 000 mg obsahuje 107,47 mg (4,67 mmol) sodíka v jednej
injekčnej liekovke. Toto je potrebné zvážiť u pacientov s diétou
s obmedzeným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
/Simultánne podávanie (súbežné podávanie alebo s odstupom/ ( 7 dní/)/
/–/ toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá od viacerých
faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu,
dávky žiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva
a cieľového objemu.
Predklinické a klinické štúdie preukázali, že gemcitabín má
rádiosenzibilizačný účinok. V jedinom skúšaní, kde sa gemcitabín podával
v dávke 1 000 mg/m2 počas 6 po sebe nasledujúcich týždňov spolu
s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom
pľúc, sa pozorovala výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život
ohrozujúcej mukozitídy, najmä ezofagitídy a pneumonitídy, a to predovšetkým
u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián liečebných objemov
4 795 cm3). Následne vykonané štúdie, ako štúdia fázy II nemalobunkového
karcinómu pľúc naznačili, že je možné podanie nižších dávok gemcitabínu
súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou. V tejto štúdii sa
podávali dávky ožarovania hrudníka 66 Gy spolu s gemcitabínom (600 mg/m2, 4-
krát) a cisplatinou (80 mg/m2, 2-krát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre
bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami žiarenia nebol
doposiaľ stanovený pre všetky typy nádoru.

/Sekvenčné podávanie (s odstupom > 7 dní)/ – analýza údajov nenaznačuje
žiadnu zvýšenú toxicitu po podaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred
ožarovaním alebo po ňom, okrem reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že
liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych prejavov radiácie alebo
minimálne jeden týždeň po ožarovaní.

V súvislosti so simultánnym aj sekvenčným použitím gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída
a pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici ani iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú
z dôvodu rizika systémového, potenciálne fatálneho ochorenia, najmä
u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu sa môže toto liečivo používať počas gravidity len ak je to
nevyhnutné.
Ženy majú byť poučené, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a ak
k tomu napriek tomu dôjde, aby ihneď informovali svojho ošetrujúceho
lekára.

Laktácia
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka. Nie je možné
vylúčiť škodlivé účinky na dojčené dieťa. Počas liečby gemcitabínom sa musí
dojčenie ukončiť.

Fertilita
V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší
hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom
liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe.
Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií
kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacienti
majú byť upozornení, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje pokiaľ
nie je isté, že ospalosť sa už neprejaví.

8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou
gemcitabínom zahŕňajú: nauzeu spojenú s vracaním alebo bez vracania,
zvýšenie hodnôt transamináz v pečeni (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy,
ktoré boli pozorované u približne 60 % pacientov; proteinúriu a hematúriu,
ktoré boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe hlásená u 10 – 40 %
pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné
vyrážky objavujúce sa u približne 25 % pacientov a spojené so svrbením
u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od veľkosti dávky,
rýchlosti podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri
časť 4.4). Nežiaducou reakciou, ktorá limituje veľkosť dávky je pokles
počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinického skúšania
Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (( 1/10), časté (( 1/100
až < 1/10), menej časté (( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (( 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov
z klinických skúšaní. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Skupina frekvencie |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté |
|systému |leukopénia (neutropénia |
| |3. stupeň = 19,3 %; |
| |4. stupeň = 6 %). |
| |Supresia kostnej drene je |
| |zvyčajne mierna až stredne |
| |závažná a väčšinou má vplyv na |
| |počet granulocytov (pozri časť |
| |4.2). |
| |trombocytopénia |
| |anémia |
| | |
| |Časté |
| |febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |Časté |
| |anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |bolesť hlavy |
| |insomnia |
| |somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zriedkavé |
|činnosti |infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Veľmi časté |
|hrudníka a mediastína |dyspnoe – zvyčajne mierne |
| |a rýchlo ustúpi bez liečby |
| | |
| |Časté |
| |kašel |
| |rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |intersticiálna pneumonitída |
| |(pozri časť 4.4) |
| |bronchospazmus - zvyčajne mierny|
| |a prechodný, no môže vyžadovať |
| |parenterálnu liečbu |
|Poruchy gastrointestinálneho |Veľmi časté |
|traktu |vracanie |
| |nauzea |
| | |
| |Časté |
| |diarea |
| |stomatitída a ulcerácia v ústach|
| | |
| |obstipácia |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Veľmi časté |
| |nárast hodnôt pečeňových |
| |transamináz (AST a ALT) |
| |a alkalickej fosfatázy |
| | |
| |Časté |
| |zvýšenie hodnoty bilirubínu |
| | |
| |Zriedkavé |
| |zvýšenie hodnoty |
| |gamaglutamyltransferázy (GGT) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté |
|tkaniva |alergická kožná vyrážka často |
| |spojená s pruritom |
| |alopécia |
| | |
| |Časté |
| |svrbenie |
| |potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |ulcerácia |
| |tvorba pľuzgierov a rán |
| |tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |závažné kožné reakcie, vrátane |
| |deskvamačných a bulóznych |
| |erupcií na koži |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |
|sústavy a spojivového tkaniva |bolesť chrbta |
| |myalgia |
|Poruchy obličiek a močových |Veľmi časté |
|ciest |hematúria |
| |mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v |Veľmi časté |
|mieste podania |symptómy podobné chrípke – |
| |najčastejšie hlásené symptómy |
| |zahŕňajú horúčku, bolesť hlavy, |
| |zimnicu, bolesť svalov, asténiu |
| |a anorexiu. Tiež boli hlásené |
| |kašeľ, rinitída, malátnosť, |
| |potenie a poruchy spánku. |
| |edém/periférny edém – vrátane |
| |edému tváre. Edém je zvyčajne |
| |reverzibilný po ukončení liečby.|
| | |
| | |
| |Časté |
| |horúčka |
| |asténia |
| |zimnica |
| | |
| |Zriedkavé |
| |reakcie v mieste podania – |
| |prevažne miernej povahy |
|Úrazy, otravy a komplikácie |Radiačná toxicita (pozri časť |
|liečebného postupu |4.5). |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou
výskytu (z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému
Cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Arytmie, prevažne supraventrikulárnej povahy
Zlyhávanie srdca

Poruchy ciev
Klinické známky periférnej vaskulitídy a gangrény

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pľúcny edém
Syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Ischemická kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest
Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhávania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných erupcií,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy obličiek a močových ciest
Zlyhávanie obličiek (pozri časť 4.4)
Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Reakcia z ožiarenia („radiation recall“)

Kombinovaná liečba pri karcinóme prsníka

Keď sa gemcitabín podáva v kombinácii s paklitaxelom, frekvencia výskytu
hematologických toxicít 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje.
Zvýšenie frekvencie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so
zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná
neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii
s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po
prvom cykle liečby.
|Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel oproti kombinácii gemcitabín + paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s |Skupina s |
| |paklitaxelom |kombináciou |
| |(n = 259) |gemcitabín + paklit|
| | |axel (n = 262) |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
| anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
| neutropénia |11 (4,2)|17 |82 (31,3)|45 |
| | |(6,6) | |(17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
| febrilná neutropénia |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
| únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
| diarea |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
| motorická neuropatia |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
| senzorická neuropatia |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |


*Neutropénia 4. stupňa trvajúca dlhšie ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 %
pacientov v v skupine s kombináciou a u 5,0 % pacientov v skupine
s paklitaxelom.

Kombinovaná liečba pri karcinóme močového mechúra

|Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa |
|MVAC oproti kombinácii gemcitabín + cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s |Skupina |
| |kombináciou MVAC |s kombináciou |
| |(metotrexát, |gemcitabín + cispla|
| |vinblastín, |tina |
| |doxorubicín a |(n = 200) |
| |cisplatina) | |
| |(n = 196) | |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
| anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
| trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
| nauzea a vracanie |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
| diarea |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
| infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
| stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |

Kombinovaná liečba pri karcinóme ovárií

|Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina oproti kombinácii gemcitabín + karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s |Skupina |
| |karboplatinou |s kombináciou |
| |(n = 174) |gemcitabín + karbop|
| | |latina |
| | |(n = 175) |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
| anémia |10 (5,7)|4 (2,3) |39 (22,3)|9 (5,1) |
| neutropénia |19 |2 (1,1) |73 (41,7)|50 (28,6)|
| |(10,9) | | | |
| trombocytopénia |18 |2 (1,1) |53 (30,3)|8 (4,6) |
| |(10,3) | | | |
| leukopénia |11 (6,3)|1 (0,6) |84 (48,0)|9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
| hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |(0,0) |
| febrilná neutropénia |0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |(0,0) |
| infekcia bez |0 (0) |0 (0,0) |(0,0) |1 (0,6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia sa vyskytovala tiež častejšie v v skupine
s kombináciou než v skupine so samotnou karboplatinou.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky
5 700 mg/m2 boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút
každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, má sa skontrolovať krvný obraz a ak
je to potrebné, má byť pacientovi poskytnutá podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším
a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, primárne
zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých
podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok
gemcitabínu /in vitro/ je závislý od koncentrácie aj času.

Antitumorózny účinok na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý od
dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa u zvierat
vysoká mortalita, ale minimálny antitumorózny účinok. Ak sa však gemcitabín
podáva v 3- alebo 4-dňových intervaloch, je možné ho podávať v neletálnych
dávkach s významným antitumoróznym účinkom proti širokému spektru tumorov
u myší.

Mechanizmus účinku
/Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku:/ Gemcitabín (dFdC), antimetabolit
pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na
aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP).
Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma
mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje
ribonukleozidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií
produkujúcich deoxynukleozidtrifosfátov (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou
tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácií
deoxynukleozidov a najmä koncentrácie dCTP. Pri druhom mechanizme účinku,
dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto
znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do
DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať
gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu
do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po
pridaní nukleotidu dochádza k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté
ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje
proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného
epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí
(49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala
však lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-
fluóruracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované
štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-
rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4
na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v
porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná
operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %,
p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do
progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné
predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank
p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa
štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca
(p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina
v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch
liečebných skupinách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených GCb v porovnaní
s pacientkami liečenými Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v skupine
s GCb oproti 30,9 % v skupine s Cb (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18
mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) boli v prospech skupiny s GCb.

/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným,
lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej
progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u
pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s
pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie
18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82)
u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní
s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola
41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách.
Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov od 29 do 79 rokov. Z týchto
pacientov približne 45 % trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a u 35 % bol
diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do
2 592 mg/m2 podaných formou infúzie v priebehu 0,4 – 1,2 hodiny sa získali
nasledujúce farmakokinetické parametre.

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení
infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie pôvodnej látky po
podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30
minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml v priebehu ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol 12,4 l/m2 u žien
a 17,5 l/m2 u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %).
Distribučný objem periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m2. Objem periférneho
kompartmentu nebol závislý od pohlavia.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Biologický polčas/:/ V rozpätí od 42 do 94 minút v závislosti od veku
a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín
prakticky úplne eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie.
Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndeaminázy
v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách.
Intracelulárne sa gemcitabín metabolizuje na gemcitabín mono-, di-
a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa
považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené
v plazme ani moči. Primárny metabolit 2´-deoxy-2´,2´-difluóruridín (dFdU)
nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia
Systémový klírens bol v rozpätí od 29,2 l/hod/m2 do
92,2 l/hod/m2 v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna
variabilita bola 52,2 %). Hodnoty klírensu u žien sú približne o 25 %
nižšie ako u mužov. Zdá sa, že klírens u mužov aj žien klesá s vekom, stále
má však vysoké hodnoty. Pri odporučenej dávke gemcitabínu
1 000 mg/m2 podanej vo forme 30-minútovej infúzie, znížené hodnoty klírensu
u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky gemcitabínu.
Vylučovanie liečiva močom: Menej ako 10 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej
forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 – 98 % dávky podaného gemcitabínu,
z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi,
informácie uvedené nižšie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne
koncentrácie stúpajú úmerne s dávkami gemcitabínu 35 – 350 mg/m2/30 min
s výslednými koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4 – 5 µg/ml. Pri
plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP už
nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.
Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení podávania
1 000 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie): 28 – 52 µg/ml.
Minimálna koncentrácia po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07 až 1,12 µg/ml
bez prejavov kumulácie.
Trojfázový graf závislosti plazmatickej koncentrácie od času, stredná
hodnota biologického polčasu v terminálnej fáze: 65 hodín (rozpätie od 33
do 84 hodín).
Tvorba dFdU z pôvodnej látky: 91 – 98 %.
Stredná hodnota distribučného objemu centrálneho kompartmentu:
18 l/m2 (rozpätie 11 – 22 l/m2).
Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vss):
150 l/m2 (rozpätie 96 – 228 l/m2).
Distribúcia v tkanivách: extenzívna.
Stredná hodnota zdanlivého klírensu: 2,5 l/hod/m2 (rozpätie
1 – 4 l/hod/m2).
Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do
80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bolo hlavným zistením potlačenie hematopoézy závislé od schémy
dávkovania a od dávky. Potlačenie hematopoézy bolo reverzibilné.

Gemcitabín má mutagénny účinok v /in vitro/ testoch génovej mutácie a /in/
/vivo/ mikronukleových testoch kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách
stanovujúce karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli vykonané.

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší
reverzibilnú hypospermatogenézu. U myších samíc sa nezistil žiadny vplyv na
fertilitu.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trihydrát octanu sodného
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

V pôvodnom balení:
30 mesiacov

Stabilita po prvom otvorení liekovky:
Chemická a fyzikálna stabilita boli dokázané počas 28 dní pri izbovej
teplote (20 – 25 °C) bez rozdielu, či boli alebo neboli chránené pred
svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek
nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných
aseptických podmienok.


Čas použiteľnosti po nariedení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 28 dní
pri teplote 2 – 8 °C a pri izbovej teplote (20 – 25 °C) ak boli nariedené v
5 %-nom roztoku glukózy alebo 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného (0,1 mg/ml
a 7,5 mg/ml).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek
nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných
aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

V pôvodnom balení:
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z bezfarebného skla (typ I) uzavreté so sivým gumeným
uzáverom z brómbutylu (typ I) a plastovým ochranným viečkom (Onco-Safe)
alebo bez viečka. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom
a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť
pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

/Veľkosti balenia:/
200 mg/20 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných
liekoviek
500 mg/50 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných
liekoviek
1 000 mg/100 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných
liekoviek

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vždy, keď to roztok a obal
umožňujú, vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či
nedošlo ku zmene farby.
Ak došlo ku zmene zafarbenia roztoku alebo obsahuje viditeľné častice, má
sa zlikvidovať.

Za aseptickým podmienok pridajte odobraté požadované množstvo koncentrátu
do vhodného infúzneho vaku alebo fľaše. Roztok sa môže podávať samotný
alebo sa môže ďalej riediť s 0,9 %-ným roztokom chloridu sodného alebo 5 %-
ným roztokom glukózy. Roztok dôkladne premiešajte krúživým pohybom.


Zaobchádzanie s liekom
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné
bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym
roztokom sa má zaobchádzať vo vyhradenej miestnosti alebo v priestore
bezpečnom pre prácu s cytostatikami. Má sa použiť požadovaný ochranný odev
(ochranný plášť, rukavice, rúška, okuliare).
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné
podráždenie. Oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť s vodou. Ak podráždenie
pretrváva, je nuné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s
kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť s vodou.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0050/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011