Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k notifikácii o zmene v registrácii, ev. č.: 2010/00421


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel STADA 75 mg filmom obalené tablety

Klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Clopidogrel STADA a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel STADA
3. Ako užívať Clopidogrel STADA
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopidogrel STADA
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE CLOPIDOGREL STADA A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel STADA patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky.
Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele
krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia
antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny
(tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel STADA sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín
(trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento
proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla
cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako
aterotrombóza.
Clopidogrel STADA Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných
zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod,
pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo
máte ochorenie periférnych
artérií.


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL STADA

Neužívajte Clopidogrel STADA:

• Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Clopidogrelu
STADA;
• Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy
alebo krvácanie do mozgu;
• Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom
pochybnosti, poraďte sa so
svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Clopidogrel STADA.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu STADA:

Ak sa Vás týka niektorá z nasledovných situácií, musíte o tom informovať
svojho lekára
skôr, ako začnete užívať Clopidogrel STADA:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad
- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania
(napríklad žalúdočné vredy)
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do
tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- keď ste nedávno boli vážne zranený
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický
zákrok (vrátane zubného)
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová
príhoda vzniknutá na podklade nedostatočného prekrvenia)
• keď užívate iné lieky (pozrite "Užívanie iných liekov")
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania Clopidogrelu STADA:
• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte svojmu
lekárovi, že užívate
Clopidogrel STADA.
• Ihneď, ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku,
modriny pod kožou, ktoré ôžu
vyzerať ako veľmi malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou únavou
alebo bez nej,
zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie
účinky“, časť 4),
povedzte to svojmu lekárovi.
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože
zabraňuje schopnosti krvi
vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo poranenia, napr.
poranenie pri holení, Vás
zvyčajne nemusí znepokojovať.
Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, okamžite kontaktujte
svojho lekára
(pozri „Možné vedľajšie účinky“, časť 4),
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4 (Možné vedľajšie účinky) tejto
písomnej informácie
pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clopidogrel STADA nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov:

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopidogrelu STADA a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

S Clopidogrelom STADA sa neodporúča súčasne užívať perorálne (ústami
užívané) antikoagulanciá (lieky na zníženie zrážavosti krvi).

Špeciálne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné
protizápalové lieky, ktoré
sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov a
tiež v prípade, ak užívate
heparín alebo iné lieky na zníženie zrážavosti krvi alebo ak užívate
inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol) na žalúdočné ťažkosti.


Užívanie Clopidogrelu STADA s jedlom a nápojmi
Clopidogrel STADA možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná, oznámte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi
ešte pred užívaním Clopidogrelu STADA. Ak otehotniete počas užívania
Clopidogrelu STADA, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas
tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Clopidogrel STADA, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím
lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Je nepravdepodobné, že by Clopidogrel STADA ovplyvňoval Vašu schopnosť
viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu STADA


Clopidogrel STADA obsahuje laktózu.
Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu),
kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Clopidogrel STADA obsahuje tiež hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže
vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL STADA

Vždy užívajte Clopidogrel STADA presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Zvyčajná dávka je jedna 75 mg tableta Clopidogrelu STADA denne, užitá
perorálne (cez ústa) s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase..


Clopidogrel STADA musíte užívať, pokiaľ Vám ho bude predpisovať Váš lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu STADA, ako máte

Vyhľadajte svojho lekára alebo navštívte pohotovosť v nemocnici, pretože
hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel STADA

Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu STADA, a spomeniete si na to v
priebehu 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a
nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase.
Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite
až nasledujúcu dávku vo
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú
dávku.

Ak prestanete užívať Clopidogrel STADA
Neukončujte liečbu s Clopidogrelom STADA. Pred ukončením kontaktujte svojho
lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel STADA môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite:
- horúčku, znaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek.
- znaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené
s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako veľmi malé
červené bodky, alebo bez neho a/alebo so
zmätenosťou (pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
Clopidogrelu STADA").
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Tieto
môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo
100), ktorý sa udáva
v súvislosti s Clopidogrelom STADA, je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako
modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie v
oku, vnútrolebkové krvácanie, krvácanie v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak pri užívaní Clopidogrelu STADA dlhší čas krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože zabraňuje
schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny.
Ľahké porezania alebo poranenia napríklad porezanie, poranenie pri holení,
Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, okamžite
kontaktujte svojho
lekára (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu STADA", časť
2).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Clopidogrelom
STADA, sú:

- Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100):
Hnačka, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

- Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1
000):
Bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná
plynatosť v žalúdku
alebo črevách, vyrážky, svrbenie, závrat, pocit mravčenia a znížená
citlivosť.

- Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10
000):
Vertigo (pocit točenia).

- Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta
z 10 000):
Žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej,
horúčka, ťažkosti s
dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie,
opuch v ústach,
pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal úst (stomatitída),
pokles
krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesť kĺbov, bolesť svalov,
zmeny vnímania chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL STADA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel STADA po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuľke a na blistri.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte Clopidogrel STADA, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.


Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel STADA obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Ďalšie zložky sú manitol, bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza,
koloidný oxid kremičitý, butylhydroxyanizol, škrob, čiastočne
predželatínovaný 1500 (z kukuričného škrobu), hypromelóza, kyselina
askorbová a hydrogenovaný ricínový olej v jadre tablety a hyprolóza,
hypromelóza, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a červený oxid železitý
(E172) v obale tablety.

Ako vyzerá Clopidogrel STADA a obsah balenia

Clopidogrel STADA 75 mg tablety sú červenkasté, okrúhle, filmom obalené
tablety.
Dodávajú sa v kartónových škatuľkách obsahujúcich 10, 14, 28, 30, 56, 84,
90, 98, 100, 126, 154 alebo 184 tabliet v ALU/ALU alebo ALU/PVC/PVDC
alebo ALU/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko


Výrobcovia

Generosan GmbH
Leibnizstr. 9
89231 Neu-Ulm
Nemecko

hameln rds a.s.
Horná 36
900 01 Modra
Slovensko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod
nasledovnými názvami:

Belgicko Clopidogrel Eurogenerics 75 mg filmomhulde tabletten
Bulharsko Kaldera 75 mg filmirana tabletka
Česká republika Clopidogrel STADA 75 mg potahované tablety
Dánsko Clopidogrel STADA
Fínsko Clopidogrel STADA
Maďarsko Clopidix 75 mg filmtabletta
Nemecko Clopidogrel STADA 75 mg Filmtabletten
Nórsko Clopidogrel STADA 75 mg tabletter, filmdrasjerte
Portugalsko Clopidogrel Ciclum
Rakúsko Clopidogrel STADA 75 mg Filmtabletten
Rumunsko Clopidix 75 mg comprimate filmate
Slovensko Clopidogrel STADA 75 mg filmom obalené tablety
Španielsko Clopidogrel STADA Genéricos 75 mg comprimidos recubiertos
con película
EFG
Taliansko Clopidogrel Eurogenerici 75 mg compresse rivestite con
film

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 03/2010.





-----------------------
[pic]

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii, ev. č.: 2010/00421

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel STADA 75 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.
Pomocné látky: každá tableta obsahuje 5,0 mg mg hydrogenovaného ricínového
oleja, 177,36 mg laktózy a 1,2 mg butylhydroxyanizolu..

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Clopidogrel STADA sú červenkasté, okrúhle filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod
u dospelých u:

( Pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od
niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej
príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6
mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

( Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo
nalačno.

. Farmakogenetika
Stav CYP2C19 ako slabého metabolizéra je spojený s oslabenou
odpoveďou na
klopidogrel. Optimálny dávkovací režim pre slabých metabolizátorov
ešte nebol stanovený
(pozri časť 5.2).

. Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola
doteraz stanovená.

( Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

( Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene,
ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

( Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
( Ťažké poškodenie pečene.
( Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov sa musí
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len
čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť
vystavení zvýšenému riziku krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch
alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení
ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými
protizápalovými liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. Pacienti musia byť
pozorne sledovaní na akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného
krvácania, a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom
kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu
a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť
intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní
klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa
musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku
krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo čas trvania) sa
musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav,
ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika:
Na základe údajov z literatúry, pacienti s geneticky zníženou funkciou
CYP2C19 majú nižšiu systémovú expozíciu aktívnemu metabolitu klopidogrelu a
oslabené antitrombocytárne odpovede a všeobecne vykazujú vyšší výskyt
kardiovaskulárnych príhod po infarkte myokardu v porovnaní s pacientmi s
normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, má sa očakávať, že použitie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, vedie k zníženým hladinám aktívneho metabolitu
klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Má sa predchádzať súbežnému
užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časť 4.5 o zozname CYP2C19
inhibítorov, pozri tiež časť 5.2). Hoci dôkaz o inhibícii CYP2C19 v rámci
skupiny inhibítorov protónovej pumpy sa líši, klinické štúdie naznačujú
interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi
do tejto skupiny. Preto, pokiaľ to nie je absolútne potrebné, má sa
predchádzať súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy. Nie sú žiadne
dôkazy o tom, že iné lieky, ktoré znižujú kyslosť v žalúdku, ako sú H2
blokátory alebo antacidá, interferujú s antitrombocytárnou aktivitou
klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa klopidogrel
preto musí podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Tento liek obsahuje
hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolať žalúdočné ťažkosti a
hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania
po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických
stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí
klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas
jedného dňa významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania spôsobené
užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi
klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku
krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.4).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani
klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie
heparínu s klopidogrelom neovplyvňovalo inhibíciu zrážania trombocytov
indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií
medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri časť
4.8).

/Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs):/ v klinickej štúdii uskutočnenej
na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a
naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok
štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAIDs nie je v súčasnosti
jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri
všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-
2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

/Iné súčasne podávané lieky:/
Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, má sa očakávať, že použitie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, vedie k zníženým hladinám aktívneho metabolitu
klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Má sa predchádzať súbežnému
užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časť 4.4 a 5.2).

Lieky, ktoré inhibujú CYP2C19 zahŕňajú omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín,
cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Hoci dôkaz o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej pumpy
sa líši, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto, pokiaľ
to nie je absolútne potrebné, má sa predchádzať súbežnému užívaniu
inhibítorov protónovej pumpy. Nie sú žiadne dôkazy o tom, že iné lieky,
ktoré znižujú kyslosť v žalúdku, ako sú H2 blokátory alebo antacidá,
interferujú s antitrombocytárnou aktivitou klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť potenciál pre
farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával
súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Okrem toho súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu
farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňovali absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylová
kyselina, metabolit klopidogrelu, môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450
2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých
liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom,
súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, že by sa
objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelom
počas gravidity, v rámci bezpečnostných opatrení sa jeho užívanie počas
tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na
zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas
liečby klopidogrelom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v
dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel buď nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť
viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie.
Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE štúdii bola podobná ako
tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.
Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych
hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj zo skúseností po uvedení lieku na trh je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri
klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel+ASA závislý od dávky ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200
mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg:
2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné,
klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac
(klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%;
placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9
mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel:
1,9%; placebo: 1,0%).

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola
zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým
zákrokom, nedošlo k zvýšeniu závažného krvácania (4,4% klopidogrel+ASA vs
5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu
piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii
klopidogrel+ASA, sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a
pri placebe+ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4
%) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný
medzi skupinami (1,3% verzus 1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA
skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách (0,6% verzus 0,5%
v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických skúšaní alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté ((1/100 až <1/10); menej
časté ((1/1 000 až <1/100); zriedkavé ((1/10 000 až <1/1000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.



|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových |((1/100 až |((1/1 000 až |((1/10 000 až|(<1/10 000), |
|systémov |<1/10) |<1/100) |<1/1 000) |neznáme |
|Poruchy krvi a| |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
| | |a, leukopénia,|aj závažná |trombocytopenick|
|lymfatického | | |neutropénia |á |
|systému | |eozinofília | |purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | | |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | | |
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | | |
|systému | | | |anafylaktoidné |
| | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy chute |
|nervového | | | | |
|systému | |krvácanie | | |
| | |(niektoré | | |
| | |prípady | | |
| | |boli hlásené s| | |
| | | | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | | | | |
| | |(konjunktiváln| | |
| | |e, | | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha a| | |Vertigo | |
| | | | | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemorágia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemorágia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointesti|Gastrický a |Retroperitone|Gastrointestinál|
|gastrointestin|nálne |duodenálny |álne |ne a |
|álneho traktu |krvácanie, |vred, |krvácanie |retroperitoneáln|
| |hnačka, |gastritída, | |e |
| |abdominálna |vracanie, | |krvácanie s |
| |bolesť, |nauzea, | |fatálnym koncom,|
| |dyspepsia |obstipácia, | | |
| | |flatulencia | |pankreatitída, |
| | | | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytárnej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |Akútne zlyhanie |
|a | | | | |
|žlčových ciest| | | |pečene, |
| | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a|Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
| | |pruritus, | |dermatitída |
|podkožného | |krvácanie kože| |(toxická |
|tkaniva | | | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletáln|
|kostrovej a | | | |e |
|svalovej | | | |krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, |
|močových ciest| | | |zvýšenie |
| | | | |kreatinínu |
| | | | |v krvi |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
| | | | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak
sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok
klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden z jeho metabolitov je inhibítor
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať
prostredníctvom enzýmov CYP450, aby vznikol aktívny metabolit, ktorý
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu
selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkový
receptor P2Y12 a nasledujúcu, prostredníctvom ADP sprostredkovanú aktiváciu
glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým agregáciu krvných doštičiek.
V dôsledku ireverzibilnej väzby, exponované krvné doštičky sú postihnuté po
zvyšok ich životnosti (približne 7 – 10 dní) a obnovenie normálnej funkcie
krvných doštičiek sa uskutoční rýchlosťou zodpovedajúcou obratu krvných
doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako je
ADP, je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných doštičiek
uvoľneným ADP.

Keďže aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú
polymorfné alebo sú vystavené inhibícii inými liekmi, nebudú mať všetci
pacienti adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota
inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho
stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania
zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od
prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených
štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až
11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u (pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku (75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovaných perorálnych denných dávkach 75
mg rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného
klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednotlivej 75 mg perorálnej
dávke) sa vyskytli približne 45 minút po podaní. Absorpcia je najmenej 50%
na základe exkrécie metabolitov klopidogrelu do moču.

/Distribúcia/
Klopidogrel a hlavný cirkulujúci (inaktívny) metabolit sa /in vitro/
reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). V širokom
rozsahu koncentrácií je väzba /in vitro/ nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ sa
klopidogrel metabolizuje prostredníctvom dvoch metabolických dráh: jednej
sprostredkovanej esterázami a vedúcej k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a jednej
sprostredkovanej mnohopočetnými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv
metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Nasledujúci
metabolizmus intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe
aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto metabolická
dráha je /in vitro/ sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny
tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa ihneď a ireverzibilne
viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje agregáciu krvných
doštičiek.

/Eliminácia/
Po perorálnom podaní klopidogrelu označeného 14C u človeka sa približne 50%
vylúčilo do moču a približne 46% stolicou v intervale 120 minút po podaní.
Po jednotlivej perorálnej dávke 75 mg má klopidogrel polčas približne 6
hodín. Po jednotlivom a opakovanom podaní bol polčas eliminácie hlavného
cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Viacero polymorfných enzýmov CYP450 aktivuje klopidogrel.CYP2C19 je
zahrnutý do tvorby aktívneho metabolitu a intermediárneho metabolitu 2-oxo-
klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu
a antitrombocytárne účinky, zisťované /ex vivo/ skúškami agregácie krvných
doštičiek, sa líšia v súlade s genotypom CYP2C19. Alela CYP2C19*1
korešponduje s plne funkčným metabolizmom, pričom alely CYP2C19*2
a CYP2C193 korešpondujú so zníženým metabolizmom. Alely CYP2C192
a CYP2C19*3 zodpovedajú za 85% zníženie funkcie aliel u bielej rasy a 99%
u Aziatov. Ďalšie alely spájané so zníženým metabolizmom zahŕňajú
CYP2C194, 5, 6, 7 a *8, ale tieto sú v celkovej populácii menej
časté. Publikované frekvencie pre bežné CYP2C19 fenotypy a genotypy sú
uvedené v tabuľke nižšie.

CYP2C19 fenotyp a frekvencia genotypu

Frekvencia (%)
| |Belosi |Černosi |Číňania |
| |(n=1356) |(n=966) |(n=573) |
|Extenzívny metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Intermediárny metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 or 1/3 | | | |
|Slabý metabolizmus: CYP2C192/2, |2 |4 |14 |
|2/3 or 3/3 | | | |


Dosiaľ sa hodnotil vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho
metabolitu klopidogrelu u 227 osôb v 7 hlásených štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u intermediárnych a slabých metabolizátorov znížil
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30-50% po úvodných dávkach 300 alebo 600
mg a udržiavacích dávkach 75 mg. Nižšia expozícia aktívnemu metabolitu
vedie k nižšej inhibícii krvných doštičiek alebo k vyššej reziduálnej
reaktivite krvných doštičiek. Dosiaľ bolo zníženie protidoštičkovej
odpovede na klopidogrel opísané u intermediárnych a slabých metabolizátorov
v 21 hlásených štúdiách zahŕňajúcich 4520 osôb. Relatívny rozdiel v
odpovedi proti krvným doštičkám medzi genotypovými skupinami kolíše medzi
štúdiami v závislosti od metódy, ktorá sa použila na hodnotenie odpovede,
ale zvyčajne je väčší ako 30%.

Spojitosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola
hodnotená v 2 post-hoc analýzach klinických štúdií (subštúdie CLARITY
[n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1477]) a 5 kohortných štúdiách (celkove
n=6489). V CLARITY a jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt
kardiovaskulárnych udalostí v závislosti od genotypu významne nelíšil. V
TRITON-TIMI 38 a v 3 z kohortných štúdií (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti)
pacienti so zhoršeným stavom metabolizmu (intermediárni a slabí v
kombinácii) mali vyšší výskyt kardiovaskulárnych udalostí (smrť, infarkt
myokardu a mŕtvica) alebo trombózy stentu v porovnaní s extenzívnymi
metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2208; Simon) sa pozoroval
zvýšený výskyt udalostí len u slabých metabolizátorov.

Farmakogenetické vyšetrenia môžu identifikovať genotypy spojené s
variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu byť prítomné genetické varianty iných enzýmov CYP450 s účinkami na
schopnosť tvoriť aktívny metabolit klopidogrelu.


Špeciálne populácie


Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu u týchto špeciálnych
populácií nie je známa.


/Poškodenie obličiek/

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu za deň u osôb s ťažkým ochorením
obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP
indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako pozorovaná u
zdravých osôb, avšak, predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých
osôb užívajúcich 75 mg klopidogrelu za deň. Navyše, u všetkých pacientov
bola dobrá klinická znášanlivosť.


/Poškodenie pečene/

Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu za deň počas 10 dní u pacientov s
ťažkým poškodením pečene bola inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných
doštičiek podobná ako u zdravých osôb. Priemerné predĺženie času krvácania
bolo podobné v oboch skupinách.


/Rasa/

Prevalencia aliel CYP2C19, ktoré vedú k intermediárnemu a slabému CYP2C19
metabolizmu sa líši v súlade s rasou/národnosťou (pozri Farmakogenetika). Z
literatúry je dostupné len obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii
na zhodnotenie klinického dosahu genotypizácie tohto CYP na klinický
výsledok udalostí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas neklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov hlásila
slabá žalúdočná znášanlivosť (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol
Bezvodá laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý
Butylhydroxyanizol
Škrob, čiastočne predželatínovaný 1500 (z kukuričného škrobu)
Hypromelóza
Kyselina askorbová
Hydrogenovaný ricínový olej

Filmový obal:
Hyprolóza
Hypromelóza
Makrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom alebo vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kartónové škatuľky obsahujúce 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100, 126, 154
alebo 184 tabliet v ALU/ALU alebo ALU/PVC/PVDC alebo ALU/PVC-PE-PVDC
blistrových baleniach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0652/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.10.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010.