Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O PREVODE V REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2870/2005
PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2869/2005
PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 0513/2003

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU
Holoxan ® 200 mg
Holoxan ® 500 mg
Holoxan ® 1 g
Holoxan ® 2 g

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
1 injekčná liekovka Holoxan ® 200 mg obsahuje ifosfamidum 200 mg
1 injekčná liekovka Holoxan ® 500 mg obsahuje ifosfamidum 500 mg
1 injekčná liekovka Holoxan ® 1 g obsahuje ifosfamidum 1 g
1 injekčná liekovka Holoxan ® 2 g obsahuje ifosfamidum 2 g

3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na infúzny roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Holoxan majú podávať iba skúsení lekári onkológovia.

/Tumory semenníkov/
Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu II až
IV podľa TNM klasifikácie (seminómy a neseminómy), ktorých odpoveď na
úvodnú chemoterapiu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná.

/Karcinóm vaječníka/
Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO
III a IV) po zlyhaní úvodnej chemoterapie vrátane chemoterapie s platinou.

/Karcinóm krčka maternice/
Ako monoterapia pacientov s tumormi v pokročilom štúdiu (FIGO III a IV) a
pri recidívach.

/Rakovina prsníka/
Na paliatívnu liečbu refraktérnej alebo recidivujúcej rakoviny prsníka.

/Nemalobunkové prieduškové karcinómy/
Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu pacientov s
neoperovateľnými alebo metastatickými tumormi.

/Malobunkový prieduškový karcinóm/
Na kombinovanú chemoterapiu.

/Sarkómy mäkkých tkanív (vrátane rabdomyosarkómu) a osteosarkómu/
Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu rabdomyosarkómu alebo
osteosarkómu po zlyhaní štandardných terapií. Na monochemoterapiu alebo
kombinovanú chemoterapiu iných sarkómov mäkkých tkanív po zlyhaní
chirurgických a rádioterapeutických postupov.

/Ewingov sarkóm/
Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami.

/Karcinóm pankreasu/
Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu tumorov v pokročilom
štádiu po zlyhaní iných foriem liečby.
/Non-Hodgkinove lymfómy/
Na kombinovanú chemoterapiu u pacientov s vysokomalígnymi non-Hodgkinovými
lymfómami, ktorých odpoveď na úvodnú liečbu, pokiaľ k nejakej došlo, bola
nedostatočná. Na kombinovanú terapiu pacientov s recidivujúcimi tumormi.

/Hodgkinova choroba/
Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami u
pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi lymfómami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Je potrebné dbať na to, aby koncentrácia ifosfamidu v roztoku na okamžité
použitie neprekročila 4%.

Dávkovanie musí byť vždy prispôsobené individuálnym potrebám pacienta a
musí zohľadňovať jeho celkový zdravotný stav a krvný obraz.

Pokiaľ nie je predpísané inak, platia nasledujúce odporúčania pre
dávkovanie:

/Frakcionované podávanie:/ 1,2 – 2,4 g/m2 povrchu tela (=
30 – 60 mg/kg telesnej
hmotnosti) denne počas piatich po sebe
nasledujúcich dní.

Celková dávka v jednom cykle dosahuje 6 – 12 g/m2 telesného povrchu (= 150
– 300 mg/kg telesnej hmotnosti).
Podáva sa formou intravenóznej krátkodobej infúzie trvajúcej v rozsahu 30
minút až dvoch hodín v závislosti od objemu infúzie.

/Kontinuálna infúzia:/ 5 g/m2 telesného povrchu (= 125 mg/kg telesnej
hmotnosti) ako veľká jednorazová dávka,
zvyčajne podávaná formou 24-hodinovej
kontinuálnej infúzie.

Celková dávka v jednom cykle nesmie presiahnuť 8 g/m2 telesného povrchu (=
200 mg/kg telesnej
hmotnosti).
V porovnaní s frakcionovaným podávaním môže podávanie vo forme veľkej
jednorazovej dávky viesť k
závažnejšej hematotoxicite, urotoxicite, nefrotoxicite a toxicite na CNS.

/Poznámka:/
Odporúčania pre dávkovanie uvedené vyššie platia hlavne v prípade
monoterapie ifosfamidom. Ak sa
používa spolu s inými cytostatikami ako kombinovaná chemoterapia, musia sa
dodržiavať odporúčania pre dávkovanie príslušnej terapeutickej schémy.
Ak sa používa v kombinácii s inými chemoterapeutikami podobnej toxicity,
môže byť nevyhnutné zníženie dávky a/alebo predĺženie intervalov bez
liečby.

/Dĺžka liečby/
Liečebné cykly sa môžu opakovať každé 3-4 týždne. Dĺžka liečby a/alebo
intervaly závisia od terapeutickej indikácie, schémy kombinovanej liečby,
celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov, ako aj
normalizácie krvného obrazu.

/Špeciálne odporúčania pre dávkovanie:/

Deti a mladiství
Na základe osvedčených liečebných plánov sa u detí a mladistvých majú
používať podobné dávkovania ako dávkovania odporúčané pre dospelých.

/Staršie osoby alebo oslabení pacienti/
Vo všeobecnosti musí byť výber dávky u starších pacientov zvolený s veľkou
opatrnosťou a musí zohľadňovať častejší výskyt zníženej funkcie pečene,
obličiek alebo srdca a sprievodné ochorenie alebo liečbu inými liekmi.

/Pacienti s poruchou funkcie obličiek/
Použitie ifosfamidu je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie
obličiek. Z tohto dôvodu nie sú k dispozícii (stanovené) žiadne odporúčania
pre dávkovanie pre túto skupinu pacientov; dávkovanie však má byť znížené,
pretože ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované predovšetkým obličkami.
/Pacienti s poruchou funkcie pečene/
Ifosfamid je metabolizovaný mikrozomálnymi enzýmami v pečeni. Vzhľadom k
tomu, že sa nevykonali
žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene, nie sú dostupné žiadne
odporúčania pre dávkovanie u týchto pacientov.

/Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky pre pacientov s myelosupresiou/

|Počet leukocytov/µl |Počet trombocytov/µl |Dávkovanie |
|> 4000 |> 100 000 |100% plánovanej dávky |
|4000 až 2500 |100 000 až 50 000 |50% plánovanej dávky |
|> 2500 |> 50 000 |odklad až do normalizácie|
| | |alebo individuálne |
| | |rozhodnutie |



4.3. Kontraindikácie
Holoxan je kontraindikovaný u pacientov
. so známou precitlivenosťou na ifosfamid
. so závažnou poruchou funkcie kostnej drene (najmä u pacientov
s predchádzajúcou terapiou cytostatikami alebo rádioterapiou)
. so zápalom močového mechúra (cystitídou)
. s poruchou funkcie obličiek a/alebo prekážkou odtoku moču
. s akútnymi infekciami
. počas gravidity a laktácie (pozri samostatnú časť 4.6. Používanie v
gravidite a počas laktácie).

4.4. Špeciálne upozornenia
/Poruchy krvi a lymfatického systému / Vyšetrenia/
Krvný obraz sa musí pravidelne kontrolovať až do jeho normalizácie. U
pacientov po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou a/alebo rádioterapiou
alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí očakávať závažná
myelosupresia. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné hematologické
monitorovanie.
Počet bielych krviniek (WBC), počet krvných doštičiek (PT) a hodnoty
hemoglobínu sa musia kontrolovať pred každým podaním a v prípade potreby v
primeraných intervaloch každý deň. Pokiaľ to nebude absolútne nevyhnutné,
ifosfamid sa nesmie podať pacientom s počtom WBC nižším ako 2500/µl. V
prípade horúčky a/alebo leukopénie sa musia profylakticky podávať
antibiotiká a/alebo antimykotiká.

/Poruchy imunitného systému/
Pacienti so zníženou imunitou (napr. v prípade diabetes mellitus alebo
chronických porúch pečene alebo obličiek) musia byť dôkladne monitorovaní.

/Psychické poruchy / Poruchy nervového systému/
Pacienti s mozgovými metastázami a/alebo cerebrálnymi symptómami musia byť
pravidelne monitorovaní. Riziko toxických účinkov ifosfamidu na CNS si
vyžaduje starostlivé sledovanie pacienta. V prípade rozvoja encefalopatie
sa musí liečba ifosfamidom prerušiť a nesmie sa znovu opakovať.

Rizikové faktory pre rozvoj encefalopatie sú porucha funkcie obličiek
(kreatinín > 1,5 mg/dl), predchádzajúca liečba nefrotoxickými liečivami
(napr. cisplatinou) a postrenálne obštrukcie (napr. tumory v oblasti
panvy). Medzi ďalšie rizikové faktory encefalopatie patrí celkový zlý
zdravotný stav, vyšší vek, nadmerné užívanie alkoholu v anamnéze, znížené
hladiny albumínu alebo bikarbonátu v sére, acidóza a porucha funkcie
pečene. Liečivá s účinkom na CNS (ako sú antiemetiká, trankvilizéry,
anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie
spôsobenej ifosfamidom používať s opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné,
majú sa vysadiť.

/Poruchy srdca / Vyšetrenia/
Zvláštnu pozornosť je treba venovať pacientom s už existujúcimi poruchami
srdca. Je potrebná pravidelná kontrola elektrolytov. Okrem toho existujú
dôkazy, že kardiotoxický účinok ifosfamidu môže byť zosilnený u pacientov,
ktorí sa podrobili predchádzajúcej rádioterapii v oblasti srdca a/alebo
podpornej liečbe antracyklínmi.

/Gastrointestinálne poruchy/
Aby sa znížilo riziko stomatitídy, treba venovať pozornosť dôkladnej ústnej
hygiene.
Antiemetiká sa musia podávať včas, aby znížili frekvenciu a závažnosť
nauzey a vracania.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Použitie u pacientov, ktorí už pred zahájením liečby trpia poruchou funkcie
pečene, sa má posúdiť individuálne.
Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež špeciálne
odporúčania pre dávkovanie). Užívanie alkoholu môže zvýšiť riziko rozvoja
poruchy funkcie pečene.

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Použitie u pacientov, ktorí už pred začatím liečby trpia poruchou funkcie
obličiek, sa má posúdiť individuálne. Odporúča sa pozorné sledovanie týchto
pacientov (pozri tiež špeciálne odporúčania pre dávkovanie).
Počas liečby sa musí pravidelne kontrolovať funkcia obličiek, stav moču ako
aj močový sediment. Odporúča sa, aby sa analýza moču vykonala pred podaním
každej dávky ifosfamidu. Pred začiatkom liečby je potrebné vylúčiť alebo
odstrániť poruchy vylučovania v odvodných močových cestách, cystitídu ako
aj infekcie a elektrolytovú nerovnováhu. Ak bude počas liečby ifosfamidom
prítomná cystitída sprevádzaná výraznou hematúriou alebo mikrohematúriou,
liečba sa musí prerušiť až dovtedy, kým sa nedosiahne normalizácia.
Počas liečby ifosfamidom sa musí zvláštna pozornosť venovať dostatočnej
hydratácii, pravidelnému vyprázdňovaniu močového mechúra a použitiu mesny
(pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).
Hlavne v prípade dlhodobej liečby ifosfamidom je nevyhnutné zabezpečiť
adekvátnu diurézu a pravidelne kontrolovať funkciu obličiek. Konkrétne to
platí hlavne pre deti. Ak sa bude v liečbe ifosfamidom pokračovať v prípade
začínajúcej nefropatie, musí sa očakávať riziko ireverzibilného poškodenia
obličiek. Je potrebné dôkladne zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikom
liečby.
Predisponujúce faktory nefrotoxicity zahŕňajú veľké kumulatívne dávky
ifosfamidu (hlavne u detí mladších ako 3 roky). Z tohto dôvodu sa pred
začatím liečby ako aj počas nej a po jej skončení musí zhodnotiť a
skontrolovať glomerulárna a tubulárna funkcia obličiek.
U pacientov po nefrektómii, u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u
pacientov po predchádzajúcej liečbe nefrotoxickými liečivami (napr.
cisplatinou) je potrebné postupovať s veľkou opatrnosťou. U týchto
pacientov sú častejšie a intenzívnejšie prejavy myelotoxicity,
nefrotoxicity a cerebrálnej toxicity.

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov / Vrodené a genetické poruchy/
Ifosfamid má mutagénny potenciál a genotoxický účinok. Muži, ktorí majú byť
liečení ifosfamidom, musia byť pred zahájením liečby informovaný o možnosti
konzervácie spermy a nesmú splodiť dieťa, a to počas liečby ani počas doby
šiestich mesiacov po skončení liečby.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Vzhľadom k tomu, že k cytotoxickému účinku ifosfamidu dochádza len po jeho
aktivácii v pečeni, neexistuje žiadne riziko poškodenia tkaniva v prípade
náhodného paravenózneho podania roztoku ifosfamidu.
V prípade extravazácie sa však odporúča podávanie infúzie okamžite
prerušiť, aspirovať paravazát zavedením ihly, prepláchnuť fyziologickým
roztokom a znehybniť končatinu.

/Vyšetrenia/
U diabetických pacientov sa musí pravidelne kontrolovať hladina cukru v
krvi, aby sa včas mohla upraviť liečba antidiabetikami. Pozri tiež časť
4.5. Liekové a iné interakcie.

4.5. Liekové a iné interakcie
. Musí sa prihliadnuť k zosilneniu myelotoxicity v dôsledku interakcie
s inými cytostatikami alebo ožiarenia. Myelosupresívny účinok môže
zosilniť aj súčasné podávanie ifosfamidu a alopurinolu alebo
hydrochlorotiazidu.
. Z dôvodu imunosupresívnych účinkov ifosfamidu sa musí očakávať znížená
odpoveď na súčasne podané vakcíny. V prípade živých vakcín môže dôjsť k
rozvoju infekcie spôsobenej vakcínou.
. Súčasné použitie ifosfamidu s warfarínom môže zvýšiť antikoagulačný
účinok warfarínu, a tým zvýšiť riziko krvácania.
. Predchádzajúce alebo súčasné podanie nefrotoxických liečiv, ako napr.
cisplatiny, aminoglykozidov, acikloviru alebo amfotericínu B, môže
zosilniť nefrotoxické účinky ifosfamidu a následne tiež prejavy
hematotoxicity a toxicity na CNS.
. Liečivá s účinkom na CNS (akú sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká
alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej
ifosfamidom používať so zvláštnou opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné,
majú sa vysadiť.
. Liečba môže zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.
. Zistenia z experimentov /in vitro/ svedčia o tom, že bupropión je
katabolizovaný hlavne cez mikrozomálny enzým cytochrómu P450 IIB6
(CYP2B6). Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť v prípade súčasného
podávania bupropiónu a prípravkov, ktoré pôsobia na izoenzým CYP2B6 (ako
je orfenadrín, cyklofosfamid a ifosfamid).
V prípade predchádzajúcej alebo súčasnej liečby fenobarbitalom,
fenytoínom, benzodiazepínmi, primidónom, karbamazepínom, rifampicínom
alebo chloralhydrátom existuje riziko indukcie všadeprítomných
mikrozomálnych izoenzýmov CYP, ktoré sú prítomné hlavne v pečeni.
. Grapefruity obsahujú látku, ktorá vedie k inhibícii izoenzýmov CYP, a
preto môže znížiť metabolickú aktiváciu ifosfamidu a následne aj jeho
účinnosť. Z tohto dôvodu sa pacienti liečení ifosfamidom majú vyhnúť
konzumácii grapefruitov a/alebo jedál alebo nápojov obsahujúcich toto
ovocie.
. Ifosfamid môže zosilniť postradiačnú reakciu kože (postradiačný syndróm).
. Podľa analógie s cyklofosfamidom sú možné tieto interakcie: terapeutický
účinok a toxicitu ifosfamidu môže zosilniť súčasné podanie
chlórpromazínu, trijódtyronínu alebo inhibítorov aldehyddehydrogenázy,
napr. disulfiramu (Antabus). Zosilnenie myorelaxačného účinku
suxametónia.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Ženy počas liečby ifosfamidom by nemali otehotnieť.
Štúdie na zvieratách svedčia o tom, že liečba ifosfamidom môže mať
genotoxický účinok a môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva
gravidným ženám. V prípade vitálnej indikácie počas prvého trimestra
gravidity je absolútne nevyhnutná lekárska konzultácia týkajúca sa
prerušenia gravidity. Po prvom trimestri gravidity, ak nie je možné odložiť
terapiu, je možné vykonať chemoterapiu po predchádzajúcom informovaní
pacientky o tom, že existuje síce malé, ale možné riziko teratogénnych
účinkov a možné riziko pre plod.
Ak je liečba potrebná u žien vo fertilnom veku, počas liečby ako aj po dobu
šiestich mesiacov po ukončení liečby musia používať účinný spôsob
antikoncepcie. Ak sa ifosfamid používa počas gravidity, alebo ak pacientka
otehotnie počas užívania ifosfamidu, pacientka musí byť oboznámená s vyššie
uvedenými informáciami.
Nie je známe, či sa ifosfamid vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom k
možnosti závažných nežiaducich účinkov a tumorigenicity preukázanej u
ifosfamidu v štúdiách na zvieratách sa však musí rozhodnúť o tom, po
zohľadnení významu tohto lieku pre matku, či sa preruší dojčenie alebo
užívanie lieku.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Ifosfamid môže priamo (vyvolaním encefalopatie) a nepriamo (vyvolaním
nauzey a vracania), najmä pri súčasnom podávaní liečiv s účinkom na CNS
alebo pri pôsobení alkoholu, nepriaznivo ovplyvňovať spôsobilosť viesť
motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky
U pacientov, ktorí užívajú ifosfamid ako jediné liečivo, je prejavom
toxicity závislej od dávky myelosupresia a urotoxicita. Uroprotektívna
látka ako je mesna, dostatočná hydratácia a frakcionované dávkovanie môže
významne znížiť výskyt hematúrie, hlavne výraznej hematúrie spojenej s
hemoragickou cystitídou. Leukopénia, pokiaľ sa vyskytne, je zvyčajne mierna
až stredne závažná. Ďalšie významné vedľajšie účinky zahŕňajú alopéciu,
nauzeu, vracanie a toxicitu na centrálny nervový systém.

Nežiaduce účinky: výskyt

|Hlavné triedy|Veľmi časté |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi |
|orgánových | |> 1/ 100 - |> 1/ 1000 - |>1/ 10 000 -|zriedkavé |
|systémov |> 1/ 10 |< 1/ 10 |< 1/ 100 | |> 1/ 10 000,|
| | | | |< 1/ 1000 |zahŕňajúci |
| | | | | |jednotlivé |
| | | | | |hlásenia |
|Infekcie a | |Infekcie |Pneumónia | | |
|nákazy | | |Sepsa | | |
|Benígne a | | |Sekundárne | | |
|malígne | | |tumory | | |
|nádory | | |Karcinóm | | |
|(vrátane cýst| | |močových | | |
|a polypov) | | |ciest | | |
| | | |Myelodysplas| | |
| | | |-tický | | |
| | | |syndróm | | |
| | | |Akútna | | |
| | | |leukémia | | |
|Poruchy krvi |Myelosupresi|Trombocytopé| |Anémia |Hemolytický |
|a |a |-nia | | |uremický |
|lymfatického |Leukopénia | | | |syndróm |
|systému |Neutropénia | | | |Diseminovaná|
| | | | | |intravaskulá|
| | | | | |rna |
| | | | | |koagulácia |
|Poruchy | | | |Reakcie z |Anafylaktick|
|imunitného | | | |precitliveno|ý šok |
|systému | | | |sti | |
|Poruchy | | |Ireverzibiln|SIADH | |
|endokrinného | | |é poruchy |(Syndróm | |
|systému | | |ovulácie |neprimeranej| |
| | | | |sekrécie | |
| | | | |ADH) | |
|Poruchy | |Metabolická |Anorexia |Hyponatriémi|Hypokaliémia|
|metabolizmu a| |acidóza | |a | |
|výživy | | | |Dehydratácia| |
| | | | | | |
| | | | |Zadržiavanie| |
| | | | |tekutín | |
| | | | |Elektrolytov| |
| | | | |á | |
| | | | |nerovnováha | |
|Psychické | | |Halucinácie | | |
|poruchy | | |Depresívna | | |
| | | |psychóza | | |
| | | |Dezorientáci| | |
| | | |a | | |
| | | |Nepokoj | | |
| | | |Zmätenosť | | |
|Poruchy |Encefalopati| |Somnolencia |Mozočkový |Kóma |
|nervového |a | |Zábudlivosť |syndróm |Záchvaty |
|systému |Ospalosť | |Závrat | |Polyneuropat|
| | | | | |ia |
|Ochorenia oka| | | |Rozmazané |Porucha |
| | | | |videnie |zraku |
|Poruchy srdca| | |Arytmia | |Zástava |
| | | |Ventrikulárn| |srdca |
| | | |a arytmia | |Infarkt |
| | | |Supraventrik| |myokardu |
| | | |u-lárna | | |
| | | |arytmia | | |
| | | |Zlyhanie | | |
| | | |srdca | | |
|Cievne | | |Krvácanie |Hypotenzia |Tromboembóli|
|poruchy | | | | |a |
|Poruchy | | | |Pľúcna |Intersticiál|
|dýchacej | | | |porucha |na |
|sústavy | | | |Kašeľ |pneumonitída|
| | | | |Dyspnoe | |
| | | | | |Intersticiál|
| | | | | |na pľúcna |
| | | | | |fibróza |
| | | | | |Zlyhanie |
| | | | | |dýchania |
| | | | | |Toxicko- |
| | | | | |alergický |
| | | | | |edém pľúc |
|Gastrointesti|Nauzea | |Hnačka |Stomatitída |Akútna |
|-nálne |Vracanie | |Zápcha |Fekálna |pankreatitíd|
|poruchy | | | |inkontinenci|a |
| | | | |a | |
|Poruchy | | |Poruchy | | |
|pečene a | | |funkcie | | |
|žlčových | | |pečene | | |
|ciest | | | | | |
|Poruchy kože |Alopécia | | |Vyrážka |Toxické |
|a podkožného | | | |Dermatitída |kožné |
|tkaniva | | | | |reakcie |
|Poruchy | | | |Kŕče |Rachitída |
|kostrového | | | | |Osteomalácia|
|svalstva, | | | | | |
|spojivových | | | | |Rabdomyolýza|
|tkanív a | | | | | |
|kostí | | | | | |
|Poruchy |Hematúria |Hemoragická |Inkontinenci|Glomerulárne|Fanconiho |
|obličiek a |Mikrohematúr|cystitída |a |dysfunkcie |syndróm |
|močových |ia |Nefropatie |Dyzúria |Tubulárna | |
|ciest | |Tubulárna |Porucha |acidóza | |
| | |dysfunkcia |frekvencie |Proteinúria | |
| | |Makrohematú-|močenia |Akútne | |
| | |ria |Podráždenie |zlyhanie | |
| | | |močového |obličiek | |
| | | |mechúra |Chronické | |
| | | | |zlyhanie | |
| | | | |obličiek | |
| | | | |Inkontinenci| |
| | | | |a moču | |
|Poruchy | |Porucha |Amenorea |Azoospermia | |
|reprodukčného| |spermatogené|Znížené |Pretrvávajúc| |
|systému a | |-zy |hladiny |a | |
|prsníkov | | |ženských |oligospermia| |
| | | |pohlavných | | |
| | | |hormónov | | |
|Celkové |Horúčka |Astenické | |Mukozitída |Smrť |
|poruchy a | |stavy | |Reakcie v | |
|reakcie v | |Únava | |mieste | |
|mieste | |Slabosť | |vpichu | |
|podania | |Malátnosť | | | |
|Vyšetrenia | | |Zvýšenie |Fosfatúria | |
| | | |segmentu | | |
| | | |ST | | |
| | | |Zvýšenie | | |
| | | |pečeňových | | |
| | | |enzýmov | | |
| | | |Zvýšenie | | |
| | | |SGOT | | |
| | | |Zvýšenie | | |
| | | |SGPT | | |
| | | |Zvýšenie | | |
| | | |gama-GT | | |
| | | |Zvýšenie | | |
| | | |ALP | | |
| | | |Zvýšený | | |
| | | |bilirubín | | |
|Úrazy a | | | | |Zvýšená |
|otravy | | | | |reakcia na |
| | | | | |rádioterapiu|
|Vrodené a | | | |Aminoacidúri| |
|genetické | | | |a | |
|poruchy | | | | | |

/Infekcie a nákazy / Poruchy dýchacej sústavy/
Pneumónia bola hlásená menej často.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť intersticiálna
pneumonitída a chronická intersticiálna pľúcna fibróza.
Zriedkavé pľúcne poruchy sú sprevádzané klinickými príznakmi ako je kašeľ,
dyspnoe, ktoré veľmi zriedkavo progredujú do zlyhania dýchania.
Boli opísané veľmi zriedkavé prípady toxicko-alergického edému pľúc.

/Benígne, malígne a nešpecifikované nádory (vrátane cýst a polypov)/
Tak ako u iných alkylačných látok, liečba ifosfamidom menej často zahŕňa aj
riziko rozvoja sekundárnych tumorov alebo ich prekurzorov ako neskorých
následkov: Okrem iných boli hlásené karcinómy močových ciest a
myelodysplastický syndróm kulminujúci do akútnej leukémie. Štúdie na
zvieratách dokázali, že riziko rakoviny močového mechúra môže výrazne
znížiť dostatočné podávanie mesny.

/Poruchy krvi a lymfatického systému / Infekcie a nákazy / Cievne poruchy //
/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Myelosupresia je veľmi častá, súvisí s dávkou a je závislá od dávky.
Pozostáva hlavne z leukopénie a v menšom rozsahu trombocytopénie spojenej s
vyšším rizikom krvácania. Pri podávaní vyšších dávok majú leukopéniu takmer
všetci pacienti. Anémia je zvyčajne zriedkavou komplikáciou a nerozvinie sa
skôr ako po niekoľkých liečebných cykloch.
Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a liečba sa môže opakovať každé 3 až
4 týždne. Keď sa ifosfamid podáva v kombinácii s inými myelosupresívnymi
liečivami, môže byť nevyhnutná úprava dávky.
Horúčka sa môže vyskytnúť v súvislosti s neutropéniou a môže byť
sprevádzaná infekciami. Pacienti, u ktorých došlo k závažnej myelosupresii,
sú vystavení potenciálne zvýšenému riziku infekcie, ktorá môže viesť až ku
život ohrozujúcej sepse.
Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembólia, DIC (diseminovaná
intravaskulárna koagulácia), alebo hemolytický uremický syndróm (HUS),
ktoré môžu byť spôsobené základným ochorením, ale ktoré sa môžu vyskytovať
častejšie počas chemoterapie s ifosfamidom.
/Poruchy imunitného systému / Cievne poruchy / Poruchy kože a podkožného/
/tkaniva/
V zriedkavých prípadoch boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Častými
klinickými známkami sú vyrážka, horúčka, hypotenzia, atď. Veľmi zriedkavé
alergické reakcie môžu progredovať do anafylaktického šoku.

/Poruchy endokrinného systému / Poruchy metabolizmu a výživy/
V zriedkavých prípadoch bol pozorovaný SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie
ADH) s hyponatriémiou a zadržiavaním tekutín a sprievodnými symptómami
(zmätenosť, kŕče).

/Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí/
Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť kombinovaná chemoterapia obsahujúca
ifosfamid prispievajúcim faktorom v rozvoji rabdomyolýzy.

/Psychické poruchy / Poruchy nervového systému/
Encefalopatia sa môže vyskytovať veľmi často. Môže sa rozvinúť v priebehu
niekoľkých hodín až niekoľkých dní po začatí liečby ifosfamidom.
Encefalopatia a sprievodné symptómy sú zvyčajne reverzibilné a spontánne
ustúpia po niekoľkých dňoch po poslednom podaní ifosfamidu. Najčastejšie
hláseným symptómom encefalopatie je ospalosť, ktorá môže zriedkavo prerásť
až do somnolencie a vo veľmi zriedkavých prípadoch do kómy. Ďalšie
symptómy, ktoré sa vyskytujú menej často, sú zábudlivosť, depresívne
psychózy, dezorientácia, nepokoj, závrat, zmätenosť, halucinácie
a zriedkavo aj mozočkový syndróm a inkontinencia (stolice a moču). Vo veľmi
zriedkavých prípadoch boli hlásené záchvaty a kóma s fatálnym následkom.

Existujú hlásenia o rýchlejšej úľave od symptómov, keď sa u pacientov, u
ktorých sa rozvinula encefalopatia spôsobená ifosfamidom, použila
metylénová modrá. Iné hlásenia však nepodporujú použitie metylénovej modrej
v tejto situácii. Z tohto dôvodu sa má použitie metylénovej modrej ako
liečebnej možnosti zvážiť po zhodnotení pomeru prínosov a rizika len u tých
pacientov, u ktorých sa rozvinula veľmi závažná encefalopatia spôsobená
ifosfamidom.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť polyneuropatia.

/Ochorenia oka/
Zriedkavo boli hlásené prípady prechodného rozmazaného videnia a jednotlivé
hlásenia o poruche zraku.

/Poruchy srdca / Vyšetrenia/
Menej často boli hlásené arytmie, ako je ventrikulárna a supraventrikulárna
arytmia, zvýšenie ST segmentu a zlyhanie srdca, hlavne po podaní veľmi
vysokých dávok ifosfamidu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu arytmie
vyústiť do fatálnej zástavy srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol
hlásený infarkt myokardu, ktorý však nie je možné jednoznačne pripísať
liečbe ifosfamidom.

/Gastrointestinálne poruchy / Poruchy metabolizmu a výživy / Celkové poruchy/
/a reakcie v mieste podania/
Nauzea a vracanie sú veľmi častými vedľajšími účinkami závislými od dávky.
Stredne ťažké až ťažké formy sa vyskytujú asi u 50% pacientov a môžu viesť
k dehydratácii. Anorexia, hnačka, zápcha boli pozorované menej často a
mukozitída/ stomatitída bola pozorovaná zriedkavo.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže rozvinúť pankreatitída.

/Poruchy pečene a žlčových ciest / Vyšetrenia/
Menej často sa môžu vyskytnúť poruchy funkcie pečene sprevádzané vzostupmi
pečeňových enzýmov ako sú SGOT, SGPT, gama-GT, ALP, a/alebo bilirubínu.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Alopécia je veľmi častým vedľajším účinkom. V závislosti od podanej dávky a
dĺžky liečby sa môže vyskytnúť až u 100% pacientov, ale zvyčajne je
reverzibilná.
Môžu sa objaviť zriedkavé prípady dermatitídy a veľmi zriedkavé prípady
toxických kožných reakcií.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených kožných reakcií na
rádioterapiu (postradiačný syndróm).

/Poruchy obličiek a močových ciest / Poruchy metabolizmu a výživy / Poruchy/
/kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí/ Vrodené a genetické/
/poruchy/

Močový mechúr
Hematúria po podaní ifosfamidu je veľmi častou komplikáciou závislou od
dávky. Prerušenie liečby sa vyžaduje v závislosti od závažnosti
mikrohematúrie, makrohematúrie alebo hemoragickej cystitídy.
Ďalšie klinické známky sú dyzúria, porucha frekvencie močenia a iné
symptómy podráždenia močového mechúra.

Obličky
Ifosfamid spôsobuje nefropatie, ktoré sa často prejavujú ako porucha
tubulárnej a zriedkavo glomerulárnej funkcie. Častými klinickými známkami
nefropatie spôsobenej ifosfamidom sú znížený klírens kreatinínu alebo
nárast BUN a kreatinínu v sére – zvyčajne sú prechodné.
Porucha tubulárnej funkcie obličiek v dôsledku ifosfamidu je zriedkavo
sprevádzaná aminoacidúriou, fosfatúriou, tubulárnou acidózou, proteinúriou
a/alebo elektrolytovou nerovnováhou.
Acidóza spôsobená ifosfamidom je zvyčajne hlásená ako metabolická acidóza.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch, často u detí, sa však u pacientov s
chronickou poruchou tubulárnej funkcie obličiek môže rozvinúť Fanconiho
syndróm. Tento môže u dospelých viesť k rachitíde ako aj k osteomalácii.
Nefropatie, ktoré vyúsťujú do akútneho alebo chronického zlyhania obličiek,
hlavne v kombinácii s nefrotoxickými liečivami, sú však veľmi zriedkavé.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch je hlásená hypokaliémia.

/Poruchy reprodukčného systému / Poruchy endokrinného systému/
Ifosfamid, ako alkylačná látka, v dôsledku svojho mechanizmu účinku často
spôsobuje poruchy spermatogenézy – zriedkavo ireverzibilnú – ktoré vedú k
azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii.
Menej často boli hlásené ireverzibilné poruchy ovulácie, ktoré mali za
následok amenoreu a znížené hladiny ženských pohlavných hormónov.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Horúčka sa počas liečby ifosfamidom vyskytuje veľmi často v súvislosti s
neutropéniou so sprievodnými infekciami alebo v súvislosti s reakciami z
precitlivenosti niekedy neznámeho pôvodu.
Astenické stavy ako sú únava, slabosť, ako aj malátnosť, atď. sú častými
komplikáciami u pacientov s rakovinou. Ifosfamid rovnako ako iné
cytostatiká však môže takéto príznaky zosilniť.
Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu.

4.9. Predávkovanie
Vzhľadom k tomu, že nie je známe žiadne špecifické antidotum pre ifosfamid,
každé jedno podanie si vyžaduje zvláštnu opatrnosť. Liečba predávkovania
zahŕňa všeobecné podporné opatrenia na stabilizáciu pacienta počas celého
obdobia prejavujúcej sa toxicity. Ifosfamid je dialyzovateľný /in vitro/.
Z tohto dôvodu sa na liečbu akéhokoľvek suicidálneho alebo náhodného
predávkovania odporúča rýchla hemodialýza. Pri predávkovaní sa musí počítať
okrem iného s myelosupresiou, hlavne vo forme leukopénie. Závažnosť a
trvanie myelosupresie závisia od stupňa predávkovania. Je potrebné často
kontrolovať krvný obraz a pozorne sledovať pacienta. Ak dôjde
k neutropénii, musí sa začať protiinfekčná profylaxia a pri infekciách
poskytnúť adekvátna antibiotická terapia. Pri trombocytopénii sa musí
v závislosti od situácie zabezpečiť substitúcia trombocytov. Aby sa
zabránilo urotoxickým stavom, uroprotekcia pomocou mesny je absolútne
nevyhnutná. Použitie metylénovej modrej sa môže zvážiť v prípade
encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatické, alkylujúce látky
ATC klasifikácia: L01AA06 ifosfamid.

Ifosfamid je cytostatikum zo skupiny oxazafosforínov. Chemicky je príbuzný
dusíkatému yperitu, je to syntetický analóg cyklofosfamidu.
Ifosfamid je /in vitro/ inaktívny a /in vivo/ sa aktivuje najmä v pečeni
mikrozomálnymi enzýmami na
4-hydroxyifosfamid, ktorý existuje v rovnováhe so svojím tautomérom
aldolfosfamidom. Aldoifosfamid sa spontánne štiepi na akroleín a alkylačný
metabolit izoifosfamidový yperit. Akroleín je zodpovedný za urotoxické
účinky ifosfamidu.
Cytotoxický účinok ifosfamidu spočíva v interakcii jeho alkylačných
metabolitov s DNA. Postihnuté sú hlavne fosfodiesterové väzby DNA.
Následkom alkylácie dochádza k rozštiepeniu reťazcov a vzniku priečnych
väzieb s DNA. V bunkovom cykle sa predĺži prechod fázou G2. Cytotoxický
účinok nie je špecifický pre fázu bunkového cyklu; je však špecifický pre
bunkový cyklus.
Nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu, hlavne so štrukturálne
príbuznými cytostatikami, ako napr. cyklofosfamid, ale ani ostatnými
alkylačnými látkami. Na druhej strane sa ukázalo, že tumory rezistentné na
cyklofosfamid alebo recidivujúce po liečbe cyklofosfamidom mnohokrát ešte
reagujú na liečbu ifosfamidom.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
/Absorpcia/
Po intravenóznom podaní je ifosfamid po niekoľkých minútach detegovateľný
v orgánoch a tkanivách.
Existuje lineárny vzťah medzi dosiahnutými plazmatickými koncentráciami a
podanou dávkou ifosfamidu.

/Distribúcia/
Ifosfamid a jeho metabolity sa distribuujú do telesných tkanív a orgánov,
vrátane mozgu. Distribučný objem je 0,5 – 0,8 l/kg. Plazmatický polčas
ifosfamidu je 4 až 7 hodín.
Nezmenený ifosfamid môže prechádzať hematoencefalickou bariérou. U detí
boli metabolity ifosfamidu detegované aj v mozgovomiechovom moku, zatiaľ čo
toto zistenie je u dospelých stále predmetom kontroverznej diskusie.
Neexistujú žiadne potvrdené údaje o priechodnosti ifosfamidu placentou ani
o vylučovaní do materského mlieka. Vzhľadom na teratogenitu liečiva,
dokázanú v experimentoch na zvieratách a vzhľadom na štrukturálnu podobnosť
s cyklofosfamidom sa musí počítať s tým, že ifosfamid prechádza placentou a
vylučuje sa do materského mlieka.
Väzba ifosfamidu na plazmatické bielkoviny je približne 20%.

/Metabolizmus/
Metabolizmus ifosfamidu začne v priebehu niekoľkých minút.

Ifosfamid je hydroxylovaný na aktívny 4-hydroxyifosfamid. Proces je
katalyzovaný hlavne izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450. Prostredníctvom
reakcie s otvorením kruhu je 4-hydroxyifosfamid transformovaný na aktívny
aldoifosfamid. Ďalší rozklad aldoifosfamidu pokračuje štiepením akroleínu
na aktívny izofosforamidový yperid. Okrem toho je ifosfamid deaktivovaný na
25-60% dealkyláciou chlóretylových postranných reťazcov. Toto je zdá sa
katalyzované pomocou CYP2B6. Aldoifosfamid môže byť alternatívne oxidovaný
na inaktívny karboxyifosfamid.
Metabolizmus ifosfamidu je charakterizovaný u rôznych jedincov značnou
variabilitou.

/Eliminácia/
Ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami. Pri
frakcionovanej dávke 1,6 – 2,4 g/m2 telesného povrchu/deň podávanej počas 3
po sebe nasledujúcich dní sa po v priebehu 72 hodín vylúči vo forme
metabolitov alebo nezmeneného ifosfamidu 57% podanej dávky a pri vysokej
jednorazovej dávke 3,8-5 g/m2 telesného povrchu až 80% podanej dávky.
Podiel liečiva vylúčeného v nezmenenej forme je pre uvedené dávkovania 15%
a 53%.
Renálny klírens je 6 – 22 ml/min.

/Farmakokinetika vo zvláštnych klinických situáciách/populáciách/

Deti
Farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu pozorované u detí sa podstatne
nelíšia od farmakokinetických vlastností pozorovaných u dospelých,
eliminačný polčas je kratší a zdá sa, že vylučovanie ifosfamidu a jeho
metabolitov obličkami môže byť mierne zvýšené.

/Staršie osoby a obézni pacienti/
V prípade starších osôb a/alebo obéznych pacientov je sérový polčas
ifosfamidu predĺžený.

/Porucha funkcie obličiek/
U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne formálne
štúdie. Vzhľadom k skutočnosti, že renálny klírens ifosfamidu je nízky, sa
však neočakáva, že by mierna porucha funkcie obličiek mala nejaký vplyv na
farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu. V prípade zlyhania obličiek môže
byť neurotoxicita ifosfamidu zvýšená z dôvodu poruchy vylučovania
obličkami. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov odporúča zníženie dávky.

/Porucha funkcie pečene/
Ifosfamid sa metabolizuje hlavne v pečeni. Porucha funkcie pečene môže
spomaliť metabolizmus ifosfamidu. Zlyhanie pečenie viedlo k úplnému
blokovaniu metabolizmu ifosfamidu, a preto došlo k exkrécii výlučne vo
forme ifosfamidu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
/Akútna toxicita/
Hodnoty LD50 po intraperitoneálnom podaní u myší sú 520 až 760 mg/kg a u
potkanov 150 až 300 mg/kg. Opakované intravenózne podanie dávky 100 mg/kg a
vyššej viedlo k toxickým prejavom u potkanov.

/Chronická toxicita/
V štúdiách chronickej toxicity došlo, v súlade s klinickými vedľajšími
účinkami, k poškodeniu lymfohematopoetického systému, gastrointestinálneho
traktu, močového mechúra, obličiek, pečene a gonád.

/Mutagénny a karcinogénny potenciál/
Ifosfamid ako alkylačná látka patrí medzi genotoxické látky so
zodpovedajúcim mutagénnym potenciálom. V dlhodobých štúdiách na myšiach a
potkanoch sa u ifosfamidu dokázal karcinogénny účinok.




/Reprodukčná toxicita/

Ifosfamid má embryotoxické a teratogénne účinky. U troch živočíšnych druhov
(myší, potkanov, králikov) boli dokázané teratogénne účinky pri dávkach 3
až 7,5 mg/kg.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Holoxan neobsahuje žiadne pomocné látky.

6.2. Inkompatibility
Nie sú žiadne známe.

6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do 25(C.

Holoxan nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.
Rekonštituované alebo zriedené roztoky sa môžu uchovávať počas 24 hodín pri
teplote 2(C - 8(C (v chladničke).
Uchovávajte v pôvodom obale.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Holoxan ® 200 mg: 10 injekčných liekoviek po 200 mg suchej substancie
Holoxan ® 500 mg: 1 injekčná liekovka s 500 mg suchej substancie
Holoxan ® 1 g: 1 injekčná liekovka s 1 g suchej substancie
Holoxan ® 2 g: 1 injekčná liekovka s 2 g suchej substancie
Papierová skladačka s príbalovou informáciou pre pacienta.

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Pri príprave roztokov Holoxan sa musia dodržiavať bezpečnostné opatrenia
pre prácu s cytostatikami.
Všetky nepoužité roztoky, prázdne injekčné liekovky a všetok odpadový
materiál sa musí náležitým spôsobom zlikvidovať.

/Príprava infúzneho intravenózneho roztoku/
Je potrebné dbať, aby koncentrácia ifosfamidu v roztoku na okamžité
použitie neprekročila 4%.
Na prípravu 4% izotonického roztoku na okamžité použitie sa pridá k suchej
substancii voda na injekciu v množstve podľa veľkosti balenia Holoxanu:

Holoxan 200 mg 500 mg 1 g 2 g
voda na injekciu 5 ml 13 ml 25 ml 50 ml

Substancia sa rozpúšťa ľahko, ak sa injekčná liekovka po pridaní
rozpúšťadla 30 s až 1 minútu silno pretrepáva. V prípade, že nedôjde k
okamžitému rozpusteniu bez zvyšku, je potrebné nechať roztok stáť niekoľko
minút.
Za účelom infúzie sa odporúča zriediť rekonštituovaný roztok 5% roztokom
glukózy, 0,9% roztokom chloridu sodného alebo Ringerovým roztokom. Ďalej
uvedené sa môže použiť ako odporúčanie: Zriedenie na 250 ml na infúziu
podávanú počas 30 – 60 minút a zriedenie na 500 ml na infúziu podávanú
počas jednej až dvoch hodín. Na kontinuálnu 24-hodinovú infúziu vysokými
dávkami Holoxanu sa odporúča zriediť celkovú dávku (napr. 5 g/m2) na objem
3 litrov 5% roztokom glukózy a/alebo 0,9% roztokom chloridu sodného.
U rekonštituovaných ako aj zriedených roztokov sa preukázala chemická a
fyzikálna stabilita počas 48 hodín pri teplote 25(C.
Z mikrobiologických dôvodov sa odporúča použiť rekonštituované a/alebo
zriedené roztoky okamžite po ich príprave. V prípade, že sa nepoužijú
okamžite, používateľ bude zodpovedný za dodržanie uvedených pokynov
týkajúcich sa času použiteľnosti a požiadaviek na uchovávanie; nesmie sa
však prekročiť doba 24 hodín pri teplote 2 (C - 8(C.

7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Oncology GmbH,
Kantstrasse 2,
Halle, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0175/96-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹžENIA REGISTRÁCIE
08.02.1996 /

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
December 2006