Písomná informácia pre používateľov


Táto písomná informácia pre používateľa sa pravidelne dopĺňa, pred použitím
nového balenia si ju starostlivo prečítajte. Ak máte akékoľvek otázky,
obráťte sa na svojho lekára alebo farmaceuta.

CAMPTO40 mg/2 ml
CAMPTO 100 mg/5 ml
/(irinotecani hydrochloridum trihydricum)/

Infúzny koncentrát

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Pfizer Enterprises SARL, L-1855 Luxembourg, Luxembursko

Zloženie lieku
Liečivo: trihydrát irinotekaniumchloridu /(irinotecani hydrochloridum/
/trihydricum)./
Infúzny koncentrát obsahuje 20 mg/ml trihydrátu irinotekaniumchloridu (čo
zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekanu).
Pomocné látky: sorbitol /(sorbitolum)/, kyselina mliečna /(acidum lacticum)/,
voda na injekciu /(aqua pro injectione)/. pH roztoku je upravené na hodnotu
3,5 hydroxidom sodným /(natrii/ /hydroxidum),/ kyselina chlórovodíková (na
úpravu pH) pre liek v polypropylénových liekovkách
Jedna injekčná liekovka CAMPTO obsahuje 40 mg, 100 mg alebo 300 mg
trihydrátu irinotekaniumchloridu.

Farmakoterapeutická skupina
Cytostatikum.

Charakteristika
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná sa o
antineoplastickú látku, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA
topoizomerázy I.

Klinické údaje
V monoterapii:
Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov pri
trojtýždňovom dávkovacom režime s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u
ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s 5-fluorouracilom. Účinnosť
lieku CAMPTO sa sledovala u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou na
terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie (pozri tabuľku č.1 nižšie).

Tabuľka č.1: Účinnosť monoterapie CAMPTO u pacientov s dokumentovanou
progresiou na terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie

| |Fáza III |
| | |
| |CAMPTO oproti podpornej |CAMPTO oproti 5-FU |
| |liečbe | |
| |CAMPTO |Podporn| |CAMPTO |5FU | |
| | |á |hodnoty | | |hodnoty p |
| |n=183 |liečba |p |n=127 |n=129 | |
| | |n=90 | | | | |
|Prežívanie po 6| | | | | | |
|mesiacoch |NA |NA | |33,5 * |26,7 |p=0,03 |
|bez progresie | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie po |36,2 |13,8 |p=0,0001|44,8 |32,4 |p=0,0351 |
|12 mesiacoch | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Priemerné |9,2 |6,5 |p=0,0001|10,8 |8,5 |p=0,0351 |
|prežívanie | | | | | | |
|(stredná doba | | | | | | |
|prežitia) | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |


* Štatisticky signifikantný rozdiel
NA - nie je aplikovateľné

Do klinických štúdií fázy II bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa
liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime. Prežívanie po 6 mesiacoch bez
progresie bolo 30% a priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) bolo 9
mesiacov. Stredná doba do progresie ochorenia bola 18 mesiacov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií fázy II zaradených 304 pacientov
liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m2 podávanými ako
intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia
10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom
dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125
mg/m2 v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do
objavenia sa prvej hnačkovitej stolice bola 11.deň.

V kombinovanej terapii:
Do klinického skúšania fázy III bolo zaradených 385 dovtedy neliečených
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a to buď do
dvojtýždňového režimu, alebo do týždňového režimu. V dvojtýždňovom režime
sa v deň 1 podával liek CAMPTO v dávke 180 mg/m2 každé dva týždne
a následne infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m2 ako intravenózna
infúzia trvajúca 2 hodiny) a 5-fluorouracilu (400 mg/m2 ako intravenózny
bolus a ďalej 600 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 22 hodín). V deň
2 sa podala rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5-FU v rovnakom režime ako
v deň 1.
V týždňovom liečebnom režime sa podával liek CAMPTO v dávke 80 mg/m2 a
následne infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 ako intravenózna infúzia
trvajúca 2 hodiny) a potom 5-fluorouracil (2 300 mg/m2 ako intravenózna
infúzia trvajúca 24 hodín) po dobu 6 týždňov (to znamená, že sa jedná o 6
liečebných kúr, z ktorých každá sa podáva jedenkrát týždenne).
V kombinovanej liečbe sa použili dva rôzne vyššie uvedené liečebné režimy,
účinnosť lieku CAMPTO sa vyhodnotila u 198 liečených pacientov (pozri
tabuľku č.2 nižšie):
Tabuľka č. 2: Účinnosť CAMPTO v kombinovanej terapii

| |Kombinovaný režim |Týždňový režim |Dvojtýždňový režim |
| |(n=198) |(n=50) |(n=148) |
| |CAMPTO |5FU/FA |CAMPTO |5FU/FA |CAMPTO |5FU/FA |
| |+5FU/FA | |+5FU/FA | |+5FU/FA | |
|Miera |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|odpovede | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p(0,001 |p=0,045 |p=0,005 |
|Stredná |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|doba do | | | | | | |
|progresie| | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p(0,001 |NS |p=0,001 |
|Stredná |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|doba | | | | | | |
|trvania | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |NS |p=0,043 |NS |
|Stredná |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|doba | | | | | | |
|trvania | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|a | | | | | | |
|stabilizá| | | | | | |
|cia | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p(0,001 |NS |p=0,003 |
|Stredná |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|doba do | | | | | | |
|zlyhania | | | | | | |
|liečby | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p=0,0014 |NS |p(0,001 |
|Stredná |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|doba | | | | | | |
|prežitia | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p=0,028 |NS |p=0,041 |


5FU: 5-fluorouracil
FA: kyselina folínová
NS: nie je signifikantné
* : podľa analýz jednotlivých protokolov

V týždňovom režime bola incidencia ťažkej hnačky takáto: 44,4 % u pacientov
liečených liekom CAMPTO v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov
liečených samotným 5FU/FA. Incidencia ťažkej neutropénie (počet neutrofilov
<500 buniek/mm3): u 5,8 % pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii
s 5FU/FA a u 2,4 % pacientov liečených samotným 5FU/FA. Naviac stredná doba
do definitívneho zhoršenia celkového stavu bola signifikantne dlhšia
v skupine liečenej liekom CAMPTO v kombinácii ako v skupine liečenej
samotným 5FU/FA (p=0,046). Kvalita života sa v tejto štúdii fázy III
hodnotila na základe dotazníku EORTC QLQ-C30. V skupine pacientov liečených
liekom CAMPTO v kombinácii dochádzalo k definitívnemu zhoršeniu celkového
stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového zdravotného stavu a kvality života
(Global Health Status/Quality of Life) bol o niečo lepší v skupine
pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii, aj keď nie signifikantne,
čo poukazuje na to, že účinnosť lieku CAMPTO v kombinácii možno dosiahnuť
bez ovplyvnenia kvality života.

Farmakokinetické / farmakodynamické údaje
Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s podávaním lieku CAMPTO
(t.j. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) materskej látky
a metabolitu SN-38. V monoterapii sa zistila signifikantná korelácia medzi
hematologickou toxicitou (pokles krvných buniek a neutrofilov v najhlbšom
bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu SN-
38.

Farmakokinetické vlastnosti
V štúdii fázy I so 60 pacientmi, s režimom dávok 30-minútovej intravenóznej
infúzie 100 až 750 g/m2 každé 3 týždne, sa ukázalo, že irinotekan má
dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Stredná hodnota klírensu
plazmy bola 15 l/h/m2 a distribučný objem v ustálenom stave („steady
state“) (Vss) 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy
trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas
terminálnej fázy bol 14,2 hodiny. SN-38 preukázal dvojfázový eliminačný
profil s priemerným polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci
infúzie pri odporučenej dávke 350 mg/m2 bola priemerná hodnota vrcholu
plazmatickej koncentrácie irinotekanu 7,7 (g/ml a SN-38 56 ng/ml,
zodpovedajúca plocha pod krivkou (AUC) mala hodnotu 34 (g.h/ml v prípade
irinotekanu a 451 ng.h/ml v prípade SN-38. Široká interindividuálna
variabilita farmakokinetických parametrov sa všeobecne zistila len pri SN-
38.
V klinickej štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické
analýzy irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym
karcinómom, ktorí boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami .
Farmakokinetické parametre zistené trojkompartmentovým modelom boli podobné
ako štúdiách fázy I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 stúpa proporčne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky
nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.
Väzbovosť na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola u irinotekanu približne
65 % a u SN-38 95 %. Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom
označeným 14C ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky
irinotekanu sa vylučuje v nezmenenej forme, 33 % stolicou hlavne cestou
žlče a 22 % močom.
Sú dva spôsoby metabolizmu, každým z nich sa metabolizuje aspoň 12 % dávky:
- Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38, SN-38 sa eliminuje
prevažne glukuronidáciou, a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou (menej ako
0,5 % dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne
hydrolyzuje v črevách.
- Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, výsledkom ktorej je otvorenie
vonkajšieho piperidínového cyklu a následná formácia APC (derivát
kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát).
V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, potom nasleduje APC, glukuronid SN-
38 a SN-38. Signifikantnú cytotoxickú aktivitu má len SN-38.
U pacientov s bilirubiniémiou v intervale od 1,5 až po 3-násobok hornej
hranice normy klesá klírens irinotekanu asi na 40 %. U týchto pacientov má
dávka dávka 200 mg/m2 irinotekanu za následok takú plazmovú expozíciu
lieku, ktorá je porovnateľná s expozíciou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov
s normálnymi pečeňovými parametrami.

Terapeutické indikácie
CAMPTO sa indikuje na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym
karcinómom:
- v kombinácii s 5-fluorouracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé ochorenie,
- v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba
obsahujúca 5-fluorouracil.

Dávkovanie
Len pre dospelých. Infúzny roztok CAMPTO sa má podávať do periférnej alebo
centrálnej žily.
Odporúčané dávkovanie
Monoterapia (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):
Odporúčaná dávka lieku CAMPTO je 350 mg/m2, podáva sa ako intravenózna
infúzia trvajúca 30-90 minút v trojtýždňových intervaloch.
Kombinovaná terapia (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):
Bezpečnosť a účinnosť lieku CAMPTO v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU) a
kyselinou folínovou (FA) sa potvrdila v nasledujúcom dávkovacom režime:
- CAMPTO + 5-FU/FA vo dvojtýždňovom liečebnom režime:
Odporúčaná dávka lieku CAMPTO je 180 mg/m2, ktorá sa podáva každé dva
týždne ako intravenózna infúzia trvajúca 30-90 minút, potom nasleduje
infúzia s kyselinou folínovou a 5-fluorouracilom.

Úprava dávky
CAMPTO sa má podávať až po primeranej úprave všetkých nežiaducich účinkov
na stupeň 0, prípadne 1, podľa hodnotenia NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačiek, ktoré sa
objavili v súvislosti s liečbou.
Pri zahájení ďalšej infúzie v liečebnom režime sa má dávka lieku CAMPTO
(prípadne 5-FU) znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich účinkov, ktorý
sa pozoroval po podaní predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až
2 týždne, kým sa dostaví úprava nežiaducich účinkov spojených s liečbou.
Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch sa má pristúpiť k zníženiu dávky
lieku CAMPTO, prípadne 5-FU, o 15-20%:
- hematologická toxicita (neutropénia stupňa 4, febrilná neutropénia
(neutropénia stupňa 3-4 a horúčka hodnotená stupňom 2-4), trombocytopénia
a leukopénia (stupeň 4)),
- nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Trvanie liečby
Liečba liekom CAMPTO má pokračovať do objektivizácie progresie alebo do
príznakov neakceptovateľnej toxicity.

Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene: v monoterapii: podmienkou pre úvodnú
dávku lieku CAMPTO u pacientov s výkonnostným stavom („performance status“)
( 2 sú hladiny krvného bilirubínu do 3-násobku hornej hranice normy (UNL).
U pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50%
klesá klírens irinotekanu a preto sa zvyšuje riziko hematotoxicity. Znamená
to, že u tejto populácie pacientov sa musí týždenne monitorovať kompletný
krvný obraz.
- U pacientov s hodnotou bilirubínu do 1,5-násobku hornej hranice normy
(UNL) sa odporúča dávka lieku CAMPTO 350 mg/m2.
- U pacientov s hodnotami bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobok UNL sa
odporúča dávka lieku CAMPTO 200 mg/m2.
- Pacienti s hodnotami bilirubínu nad 3-násobok UNL sa nemajú liečiť liekom
CAMPTO.
O liečbe pacientov so zhrošenou funkciou pečene liekom CAMPTO v kombinácii
nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek: CAMPTO sa neodporúča podávať
pacientom so zhoršenou funkciou obličiek, pretože v tejto skupine pacientov
sa štúdie neuskutočnili.

Starší pacienti: U starších pacientov sa špecifické farmakokinetické štúdie
neuskutočnili. Avšak vzhľadom k častejšiemu výskytu porúch fyziologických
funkcií sa má v tejto skupine pacientov dávka starostlivo zvážiť. Táto
populácia si vyžaduje intenzívnejší dohľad.

Kontraindikácie
- chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia,
- anamnéza ťažkých precitlivelostných reakcií na trihydrát
irinotekaniumchloridu alebo na niektorú z pomocných látok, ktorú CAMPTO
obsahuje,
- tehotenstvo a dojčenie,
- hladina bilirubínu >3-násobok hornej hranice normy,
- ťažké poškodenie kostnej drene,
- prítomnosť rizikových faktorov, najmä ak je výkonnostný stav pacienta
podľa klasifikácie WHO („WHO performance status“) >2,
- súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri
časť 4.5)

Špeciálne upozorenia
Podávanie lieku CAMPTO sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na
podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
kvalifikovaného lekára v podávaní protinádorovej chemoterapie.

Pri danom charaktere a početnosti nežiaducich účinkov sa CAMPTO predpisuje
len v nasledujúcich prípadoch, pričom možné terapeutické riziká musia byť
vyvážené očakávaným prínosom liečby:
- u pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom
podľa WHO = 2,
- v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient
nebude schopný dodržiavať odporúčania na zvládnutie nežiaducich účinkov
liečby (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby v kombinácii
s vysokým prívodom tekutín pri výskyte neskorej hnačky). U týchto
pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.
Ak sa CAMPTO podáva v monoterapii, obvykle sa používa trojtýždňový
dávkovací režim. Avšak pre pacientov, ktorých možno bude treba prísnejšie
sledovať alebo pre pacientov so špeciálnym rizikom ťažkej neutropénie, sa
má zvážiť týždňový dávkovací režim.

Neskorá hnačka
Pacient musí byť poučený o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po
viac ako 24 hodinách po podaní lieku CAMPTO a potom kedykoľvek v období
pred nasledujúcim cyklom. V monoterapii bol priemerný čas výskytu prvej
hnačkovitej stolice na 5.deň po podaní infúzie lieku CAMPTO. Pacienti musia
urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten musí ihneď zahájiť
príslušnú terapiu.
Zvýšené riziko hnačky je najmä u pacientov po predchádzajúcom ožarovaní
brušnej alebo panvovej oblasti, u pacientov s počiatočnou
hyperleukocytózou, u pacientov s výkonnostným stavom (2 a u žien. Pri
nedostatočnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúcim stavom, najmä ak je
sprevádzaná neutropéniou.
Akonáhle sa objaví prvá hnačkovitá stolica, pacient musí začať prijímať
adekvátny objem tekutín s obsahom elektrolytov a súčasne teba okamžite
zahájiť zodpovedajúcu protihnačkovú liečbu. Recept na túto protihnačkovú
liečbu dostane pacient na oddelení, kde sa liek CAMPTO podával. Po
prepustení z nemocnice si musí pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby ich
mal k dispozícii pre liečbu hnačky v momente, keď sa objaví. Pacient musí
o objavení sa hnačky ihneď informovať svojho ošetrujúceho lekára alebo
oddelenie.
V súčasnej dobe odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba musí
pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa
upravovať. Tieto dávky loperamidu sa v žiadnom prípade nesmú podávať ani
kratšie ako 12 hodín, ani dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín,
vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea.
V prípade hnačky spojenej s ťažkou neutropéniou (počet neutrofilov (500
buniek/mm3) je nutné k protihnačkovej liečbe naviac profylakticky podať
širokospektrálne antibiotikum.
Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačiek odporúča aj
hospitalizácia, ak sú:
- hnačky spojené s horúčkou,
- ťažké hnačky (vyžadujúce intravenóznu rehydratáciu),
- hnačky pretrvávajúce aj po 48 hodinách od zahájenia terapie vysokými
dávkami loperamidu.
Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to ani u pacientov, ktorí
v predchádzajúcich cykloch neskorú hnačku mali.
Pacientom, ktorí mali ťažké hnačky po podaní lieku CAMPTO, sa odporúča v
nasledujúcich cykloch znížiť dávku.

Hematológia
Počas liečby liekom CAMPTO sa vyžaduje pravidelné týždenné monitorovanie
kompletného krvného obrazu. Pacient má byť poučený o riziku neutropénie a
význame horúčky. Febrilnú neutropéniu (teplota >38°C a počet neutrofilov
(1000 buniek/mm3) sa musí urgentne liečiť intravenóznym podávaním
širokospektrálnych antibiotík a pacienta súčasne hospitalizovať.
Pacientom s anamnézou závažnej hematologickej toxicity sa v nasledujúcej
infúzii odporúča dávku redukovať.
U pacientov s ťažkou hnačkou je zvýšené riziko infekcie a hematologickej
toxicity. Pacientom s ťažkou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný obraz.

Poruchy pečene
Pred zahájením liečby a pred každým cyklom sa má urobiť vyšetrenie
pečeňových testov. Pacienti s hladinou bilirubínu v rozsahu od 1,5 do 3-
násobku hornej hranice normy (UNL) si vyžadujú týždenné monitorovanie
kompletného krvného obrazu vzhľadom na pokles klírensu irinotekanu
a zvýšené riziko hematotoxocity. Pre pacientov s hladinou bilirubínu (3-
násobok UNL pozri časť „Kontraindikácie“.

Nauzea a vracanie
Pred každým podaním infúzie lieku CAMPTO sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa vyskytujú často. Pacienti s vracaním,
ktoré je spojené s neskorou hnačkou, majú byť čo najskôr hospitalizovaní
a musí sa zahájiť príslušná liečba.

Akútny cholinergný syndróm
Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definuje sa ako skorá hnačka a
rôzne ďalšie príznaky ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je
z klinického hľadiska kontraindikovaný. Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje
u pacientov s astmou. Pacientom, u ktorých sa už pozorovali príznaky
akútneho a ťažkého cholinergného syndrómu, sa odporúča profylakticky podať
atropín sulfát pred ďalšou infúziou lieku CAMPTO.

Poruchy dýchania
Rizikové faktory spájajúce sa s možnosťou vzniku pľúcnych infiltrátov sú:
užívanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktory stimulujúce
kolónie.

Starší pacienti
Vzhľadom k zvýšenej frekvencii poklesu biologických funkcií u starších
pacientov, najmä pečeňovej funkcie, má sa dávka lieku CAMPTO stanoviť u
tejto populácie opatrne.

Pacienti s črevnou obštrukciou
Títo pacienti sa nesmú liečiť liekom CAMPTO až do vyriešenia ileózneho
stavu.

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek
U tejto populácie sa štúdie neuskutočnili.

Iné
Keďže tento liek obsahuje sorbitol, je nevhodný pri dedičnej fruktózovej
intolerancii. Zriedkavý výskyt zlyhania obliečiek a kardio-cirkulačného
zlyhania s hypotenziou sa pozoroval u pacientov s dehydratáciou
v súvislosti s hnačkou alebo s vracaním alebo u pacientov so sepsou.
U žien vo fertilnom veku je počas liečby a aspoň nasledujúce 3 mesiace po
jej ukončení nevyhnutná účinná antikoncepcia.

Má sa vylúčiť súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr.
ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín,
fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP3A4 , pretože môže zhoršiť
metabolizmus irinotekanu (pozri časť 4.5).

Liekové a iné interakcie
Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a látkami blokujúcimi
neuromuskulárny prenos. Keďže irinotekan má anticholinesterázovú aktivitu,
môže predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxamethoniom a môže
antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súčasné podanie antikonvulzív indukujúcich
CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a znížilo farmakodynamické
účinky. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom v AUC SN-38 a SN-
38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A4 môže
zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia zohrať úlohu v znížení
expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia ukazuje, že súčasné podanie ketokonazolu spôsobilo pokles v AUC APC
o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so stavom, keď sa irinotekan
podáva samotatne.
U pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky známe ako inhibítori (napr.
ketokonazol) alebo induktori (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital
alebo fenytoín) liekového metabolizmu cytochrómu P450 3A4, treba zvýšiť
opatrnosť. Súčasné podanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto
metabolickej dráhy môže zhoršiť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu
vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan v dávke 350
mg/m2 podával súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)
v dávke 900 mg sa pozoroval pokles plazmových koncentrácií aktívneho
metabolitu irinotekanu SN-38.
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmové hladiny SN-38. Z toho vyplýva, že
ľubovník bodkovaný sa nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie 5-fluorouracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Gravidita
Údaje o liečbe žien v období gravidity liekom CAMPTO nejestvujú.
U králikov a potkanov sa zistilo, že CAMPTO má embryotoxický, fetotoxický a
teratogénny účinok. Preto sa CAMPTO nesmie podávať počas tehotenstva.

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, že sa majú gravidite vyhnúť a o
prípadnej gravidite okamžite informovať ošetrujúceho lekára.


Laktácia
U dojčiacich potkanov sa v mlieku detekoval označený 14C-irinotekan. Nie je
známe, či sa irinotekan vylučuje aj do ľudského mlieka. Preto sa musí
dojčenie počas terapie liekom CAMPTO prerušiť vzhľadom na možnosti
nežiaducich účinkov u dojčených detí.

Oplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré
sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní lieku CAMPTO a poučení, že ak
sa tieto príznaky vyskytnú, nemajú viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky
Pri sledovaní 765 pacientov, ktorým sa liek CAMPTO podával v odporúčanej
dávke 350 mg/m2 v monoterapii a 145 pacientov liečených kombinovanou
terapiou CAMPTO a 5-FU/ FA v dvojtýždňovom dávkovacom režime (odporúčaná
dávka 180 mg/m2) sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa
hodnotili ako možno, či pravdepodobne súvisiace s podaním lieku CAMPTO.

Gastrointestinálne poruchy
/Neskorá hnačka/
Hnačka (ktorá sa objaví po viac ako 24 hodinách po podaní) predstavuje
limitujúci faktor toxicity pre CAMPTO.
V monoterapii:
Ťažká hnačka sa vyskytla u 20% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre
zvládnutie neskorej hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa ťažká hnačka
vyskytla u 14%. Prvá hnačkovitá stolica sa objavila v priemere na 5.deň po
infúzii lieku CAMPTO.
V kombinovanej terapii:
Ťažká hnačka sa vyskytla u 13,1% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania
pre zvládnutie neskorej hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa ťažká hnačka
vyskytla u 3,9%.

Zaznamenali sa menej časté prípady pseudomembranóznej kolitídy, v jednom
prípade sa bakteriologicky dokázalo /Clostridium difficile/.

/Nauzea a vracanie/
V monoterapii:
Ťažké prípady nauzey a vracania sa vyskytli približne u 10 % pacientov,
ktorí boli liečení antiemetikami.
V kombinovanej terapii:
Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (2,1 % nauzea,
2,8 % vracanie).

/Dehydratácia/
Často sa zaznamenali prípady závažnej dehydratácie v súvislosti s hnačkou
alebo s vracaním.
Zriedkavý výskyt renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardio-
cirkulačného zlyhania sa pozoroval u pacientov s dehydratáciou v súvislosti
s hnačkou alebo s vracaním.

/Iné gastrointestinálne ochorenia/
Pozorovala sa obstipácia spôsobená liekom CAMPTO alebo loperamidom
- v monoterapii: u menej než 10 % pacientov,
- v kombinovanej terapii: 3,4 % pacientov.
Vyskytli sa zriedkavé prípady intestinálnej obštrukcie, ileóznych stavov
alebo gastrointestinálnej hemoragie a zriedkavé prípady kolitídy vrátane
tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé
prípady intestinálnej perforácie. Ďalšie menej závažné nežiaduce účinky sú
anorexia, abdominálna bolesť a mukozitída.

Krvné poruchy
Neutropénia predstavuje toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola
reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho
poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo
kombinovanú terapiu.
V monoterapii:
Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov, z toho ťažká (počet
neutrofilov <500 buniek/mm3) bola u 22,6 % pacientov. Z hodnotiteľných
cyklov v 18 % počet neutrofilov poklesol na hodnoty <1000 buniek/mm3,
z toho v 7,6 % bol počet neutrofilov <500 buniek/mm3.
Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22.dňa.
Febrilná neutropénia sa zaznamenala u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli približne u 10,3% pacientov (2,5 % cyklov)
a u 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) boli spojené s ťažkou neutropéniou.
V dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.
Anémia sa pozorovala u 58,7 % pacientov (8 % malo hodnotu hemoglobínu
< 8 g/dl a 0,9 % malo hodnotu hemoglobínu < 6,5 g/dl).
Trombocytopénia (<100000 buniek/mm3) sa zistila u 7,4% pacientov a v 1,8 %
cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a v 0,2 % cyklov bol počet trombocytov
( 50000 buniek/mm3. Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22.dňa.
V kombinovanej terapii:
Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov, z toho ťažká (počet
neutrofilov < 500 buniek/mm3) bola u 9,8 % pacientov.
Z hodnotiteľných cyklov v 67,3% poklesol počet neutrofilov na hodnoty
< 1000 buniek/mm3, z toho v 2,7 % bol počet neutrofilov < 500 buniek/mm3.
Úpná úprava sa zvyčajne dosiahla v rozpätí 7-8 dní.
Febrilná neutropénia sa zaznamenala u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli približne u 2 % pacientov (0,5 % cyklov)
a u 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) boli spojené s ťažkou neutropéniou.
V jednom prípade viedli k úmrtiu.
Anémia sa zaznamenala u 97,2 % pacientov (2,1 % s hodnotou hemoglobínu
< 8 g/dl).
Trombocytopénia (< 100000 buniek/mm3) sa zistila u 32,6 % pacientov a v
21,8 % cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad ťažkej trombocytopénie (( 50000
buniek/mm3).

V postmarketingovom sledovaní sa vyskytol jeden prípad periférnej
trombocytopénie s antitrombocytovými protilátkami.

Infekcia a nákaza
Zriedkavý výskyt zlyhania obličiek a kardio-cirkulačného zlyhania
s hypotenziou sa pozoroval u pacientov v súvislosti so septickým stavom.

Všeobecné poruchy a reakcie v mieste infúzie
/Akútny cholinergný syndróm/
Ťažký, prechodný, akútny cholinergný syndróm sa pozoroval u 9% pacientov
v monoterapii a u 1,4% pacientov v kombinovanej terapii. Hlavné príznaky sa
definovali ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako sú abdominálna
bolesť, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie,
zimnica, nevoľnosť, závraty, poruchy zraku, mióza, slzenie a zvýšené
slinenie, vyskytujúce sa v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie lieku
CAMPTO. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu.

Ťažká asténia sa objavila u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou
a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou. Príčinná súvislosť s
podávaním lieku CAMPTO sa jasne nepreukázala.
U 12% pacientov liečených monoterapiou a u 6,2% pacientov liečených
kombinovanou terapiou sa vyskytla horúčka bez dôkazu infekcie a bez
sprievodnej ťažkej neutropénie. Pozorovali sa mierne kožné reakcie v mieste
aplikácie infúzie, aj keď menej často.

Poruchy srdca
Zaznamenali sa zriedkavé prípady hypertenzie počas infúzie alebo po jej
podaní.

Poruchy dýchania
Zriedkavo sa zaznamenala intersticiálna pneumónia a pneumonitída
prejavujúca sa formou pľúcnych infiltrátov. Vyskytli sa včasné účinky ako
napríklad dyspnoe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi často sa vyskytla reverzibilná alopécia. Zaznamenali sa mierne kožné
reakcie, aj keď menej často.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa menej časté mierne alergické reakcie, ale aj zriedkavé
prípady anafylaktických/anafylaktoidných reakcií.

Poruchy kostrového svalstva
Vyskytli sa včasné účinky ako napríklad svalové sťahy alebo kŕče a
parestézie.

Laboratórne testy
V monoterapii sa pozoroval prechodný a mierny až stredný vzostup sérových
hladín transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalickej fosfatázy (8,1 %),
prípadne bilirubínu (1,8 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo
progresie pečeňových metastáz.
U 7,3 % pacientov sa vyskytlo prechodné mierne až stredné zvýšenie sérových
hladín kreatinínu.
V kombinovanej terapii sa pozorovali prechodné sérové hladiny (stupeň 1 a
2) ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy (u
11 % pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov) bez známok metastáz
v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz. Iba u 1 % pacientov došlo
k zvýšeniu bilirubínu na prechodný stupeň 3, transaminázy (AST, ALT, ALP)
tento stupeň toxicity nedosiahli. Stupeň 4 sa nepozoroval v žiadnych
sledovaných parametroch..
Veľmi zriedkavo sa zaznamenal vzostup amylázy alebo lipázy.
Vyskytli sa zriedkavé prípady hypokaliémie, väčšinou súviseli s hnačkou a
vracaním.

Poruchy nervového systému
V postmarketingových záznamoch sa v súvislosti s infúziami lieku CAMPTO
veľmi zriedkavo vyskytli prechodné poruchy reči.

Predávkovanie
Jestvujú záznamy o predávkovaní dávkami do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýraznejšími
nežiaducimi účinkami, ktoré sa zaznamenali, sú ťažká neutropénia a ťažká
hnačka. Pre CAMPTO nie je známe antidotum. Nevyhnutná je maximálna podporná
starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom hnačky a na liečbu
akýchkoľvek infekčných komplikácií.

Varovanie
Nepoužívať do dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej skladačke
a na štítku injekčnej liekovky.

Balenie
CAMPTO 40 mg/2 ml:
1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek
1 plastová injekčná liekovka cytosafe®

CAMPTO 100 mg/5 ml
1 alebo 5 sklenených injekčných liekoviek
1 plastová injekčná liekovka cytosafe®

CAMPTO 300 mg/15 ml:
1 plastová injekčná liekovka cytosafe®


Uchovávanie a čas použiteľnosti
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu
pred svetlom.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.Pre uzavreté injekčné liekovky je
čas použiteľnosti 36 mesiacov.
Roztok CAMPTO sa má použiť ihneď po nariedení, pretože neobsahuje žiadnu
antibakteriálnu konzervačnú látku. Ak sa rozpustenie a nariedenie
uskutočňuje za prísnych aseptických podmienok (napr. v laminárnom boxe),
musí sa použiť roztok CAMPTO (to znamená ukončiť infúziu) do 12 hodín pri
izbovej teplote alebo do 24 hodín pri uskladnení pri teplote 2-8°C po prvom
otvorení.

Nasledujúce podmienky sa vzťahujú na liek v plastovej injekčnej liekovke.
Roztok CAMPTO je kompatibilný s infúznymi roztokmi (0,9°% (w/v) roztok
chloridu sodného a 5 % (w/v) roztokom glukózy) až do 28 dní, ak sa uchováva
v LDPE alebo PVC obaloch pri 5 °C alebo pri 30 °C/relatívnej vlhkosti
a chráni pred svetlom. Ak je vystavený svetlu, kompatibilita sa udáva do
3 dní.

Aby sa znížilo mikrobiologické riziko, odporúča sa však aby sa infúzne
roztoky pripravili bezprostredne pred použitím a infúzia sa podala čo
najskôr po príprave. Ak sa nepodá okamžite, čas uchovávania a podmienky
pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a za normálnych podmienok by
nemali presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak rekonštitúcia/riedenie
neprebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Inkompatibility
Nie sú známe. Nemiešajte s inými liekmi.

Návod na použitie a zaobchádzanie s liekom
Rovnako ako pri iných antineoplastikách aj pri príprave i zaobchádzaní
s liekom CAMPTO sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Vyžaduje sa používať
okuliare, masku a rukavice a dodržiavať pravidlá pre bezpečnú prácu s
cytostatikami.
Ak príde pokožka do kontaktu s roztokom CAMPTO alebo s infúznym roztokom,
okamžite starostlivo umyte postihnuté miesto vodou a mydlom. Ak prídu do
kontaktu s roztokom CAMPTO alebo s infúznym roztokom sliznice, ihneď ich
opláchnite vodou.

Príprava intravenóznej infúzie:
Roztok CAMPTO sa má pripraviť asepticky, čo platí rovnako pre každý
intravenózny liek.
Ak spozorujete akýkoľvek precipitát v injekčnej liekovke alebo po
nariedení, liek sa musí zlikvidovať podľa štandardných postupov, ktoré sa
vyžadujú pri cytostatikách.
Za aseptických podmienok aspirujte požadovaný objem roztoku CAMPTO
z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite ho do
250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s obsahom 0,9 %-ného fyziologického
roztoku alebo 5 %-ného roztoku glukózy. Roztok opatrne premiešajte otáčaním
vaku alebo fľaše v ruke.

Likvidácia materiálu
Všetok materiál použitý pri riedení a podávaní je nutné zlikvidovať podľa
pravidiel štandardných nemocničných postupov, ktoré sa vyžadujú pri
cytostatikách.

Dátum poslednej revízie textu
December 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




1. NÁZOV LIEKU


CAMPTO 20 mg/ml infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU

Koncentrát obsahuje 20 mg/ml liečiva irinotecani hydrochloridum trihydricum
(čo zodpovedá 17,33 mg/ml irinotecanum).
Injekčné liekovky CAMPTO obsahujú 40 mg, 100 mg alebo 300 mg irinotecani
hydrochloridum trihydricum. Pomocné látky sú uvedené v časti „6.1 Zoznam
pomocných látok“.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CAMPTO sa indikuje na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym
karcinómom:
- v kombinácii s 5-fluorouracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé ochorenie
- v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba
obsahujúca 5-fluorouracil.

CAMPTO v kombinácii s cetuximabom je indikované na liečbu pacientov s
kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový
factor (EGFR – epidermal growth factor receptor) po zlyhaní cytotoxickej
liečby na báze irinotekanu.

CAMPTO v kombinácii s 5-fluorouracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom
je indikované na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
v prvej línii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny roztok CAMPTO sa má podávať do periférnej alebo
centrálnej žily.

Odporúčaná dávka:

Monoterapia (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):
Odporúčaná dávka lieku CAMPTO je 350 mg/m2, podáva sa ako intravenózna
infúzia trvajúca 30-90 minút v trojtýždňových intervaloch (pozri časti „6.6
Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom“ a „4.4 Špeciálne
upozornenia“.)

Kombinovaná terapia (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):
Bezpečnosť a účinnosť lieku CAMPTO v kombinácii s 5-fluorouracilom (5-FU) a
kyselinou folínovou (FA) sa potvrdila v nasledujúcom dávkovacom režime
(pozri časť „5.1 Farmakodynamické vlastnosti“):

CAMPTO + 5-FU/FA vo dvojtýždňovom liečebnom režime
Odporúčaná dávka lieku CAMPTO je 180 mg/m2, ktorá sa podáva každé dva
týždne ako intravenózna infúzia trvajúca 30-90 minút, potom nasleduje
infúzia s kyselinou folínovou a 5-fluorouracilom.

Dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu sú uvedené v
Súhrne charakteristických vlastností spomínaného lieku.
Bežne sa podáva rovnaká dávka irinotekanu, aká bola použitá v posledných
cykloch predchádzajúceho režimu na báze irinotekanu. Irinotekan sa nesmie
podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie s cetuximabom.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností lieku bevacizumab.


Úprava dávky:

CAMPTO sa má podávať až po primeranej úprave všetkých nežiaducich účinkov
na stupeň 0, prípadne 1, podľa hodnotenia NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačiek, ktoré sa
objavili v súvislosti s liečbou.

Pri začatí ďalšej infúzie v liečebnom režime sa má dávka lieku CAMPTO
(prípadne 5-FU) znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich účinkov, ktorý
sa pozoroval po podaní predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až
2 týždne, kým sa dostaví úprava nežiaducich účinkov spojených s liečbou.

Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch sa má pristúpiť k zníženiu dávky
lieku CAMPTO, prípadne 5-FU, o 15-20 %:
- hematologická toxicita (neutropénia stupňa 4, febrilná neutropénia
(neutropénia stupňa 3-4 a horúčka hodnotená stupňom 2-4),
trombocytopénia a leukopénia (stupeň 4),
- nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Treba dodržiavať odporúčania pre úpravu dávky cetuximabu podávaného v
kombinácii s irinotekanom v súlade so Súhrnom charakteristických vlastností
spomenutého lieku.

Úprava dávky bevacizumabu podávaného v kombinácii s CAMPTO/5-FU/FA je
uvedená v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab.

Trvanie liečby:

Liečba liekom CAMPTO má pokračovať do objektivizácie progresie alebo do
príznakov neakceptovateľnej toxicity.

Špeciálne skupiny pacientov:

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene: v monoterapii: podmienkou pre úvodnú
dávku lieku CAMPTO u pacientov s výkonnostným stavom („performance status“)
(2 sú hladiny krvného bilirubínu do 3-násobku hornej hranice normy (UNL).
U pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50 %
klesá klírens irinotekanu (pozri časť „5.2 Farmakokinetické vlastnosti“) a
preto sa zvyšuje riziko hematotoxicity. Znamená to, že u tejto populácie
pacientov sa musí týždenne monitorovať kompletný krvný obraz.
- U pacientov s hodnotou bilirubínu do 1,5-násobku hornej hranice normy
(UNL) sa odporúča dávka lieku CAMPTO 350 mg/m2,
- U pacientov s hodnotami bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobok UNL sa
odporúča dávka lieku CAMPTO 200 mg/m2,
- Pacienti s hodnotami bilirubínu nad 3-násobok UNL sa nemajú liečiť liekom
CAMPTO (pozri časti „4.3 Kontraindikácie“ a „4.4 Špeciálne upozornenia“).

O liečbe pacientov so zhrošenou funkciou pečene liekom CAMPTO v kombinácii
nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti so zhoršenou renálnou funkciou: CAMPTO sa neodporúča podávať
pacientom so zhoršenou renálnou funkciou, pretože v tejto skupine pacientov
sa štúdie neuskutočnili (pozri časti „4.4 Špeciálne upozornenia“ a „5.2
Farmakokinetické vlastnosti“).

Starší pacienti: U starších pacientov sa špecifické farmakokinetické štúdie
neuskutočnili. Avšak vzhľadom k častejšiemu výskytu porúch fyziologických
funkcií sa má v tejto skupine pacientov dávka starostlivo zvážiť. Táto
populácia si vyžaduje intenzívnejší dohľad (pozri časť „ 4.4 Špeciálne
upozornenia“).

4.3 Kontraindikácie

- chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri „4.4
Špeciálne upozornenia“).
- anamnéza ťažkých hypersenzitívnych reakcií na trihydrát
irinotekaniumchloridu alebo na niektorú z pomocných látok lieku CAMPTO
- gravidita a dojčenie (pozri časti „4.6 Používanie v gravidite a počas
laktácie“ a „4.4 Špeciálne upozornenia“)
- hladina bilirubínu >3-násobok hornej hranice normy (pozri časť „4.4
Špeciálne upozornenia“).
- ťažké poškodenie kostnej drene
- výkonnostný stav pacienta podľa klasifikácie WHO („WHO performance
status“) >2
- súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri
časť 4.5)

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu a bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Špeciálne upozornenia

Podávanie lieku CAMPTO sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na
podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
kvalifikovaného lekára v podávaní protinádorovej chemoterapie.

Pri danom charaktere a početnosti nežiaducich účinkov sa CAMPTO predpisuje
len v nasledujúcich prípadoch, pričom možné terapeutické riziká musia byť
vyvážené očakávaným prínosom liečby:
- u pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom
podľa WHO = 2,
- v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient
nebude schopný dodržiavať odporúčania na zvládnutie nežiaducich účinkov
liečby (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby v kombinácii
s vysokým prívodom tekutín pri výskyte neskorej hnačky). U týchto
pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa CAMPTO podáva v monoterapii, obvykle sa používa trojtýždňový
dávkovací režim (pozri „Farmakologické vlastnosti“). Avšak pre pacientov,
ktorých možno bude treba prísnejšie sledovať, alebo pre pacientov so
špeciálnym rizikom ťažkej neutropénie sa má zvážiť týždňový dávkovací
režim.

Neskorá hnačka

Pacient musí byť poučený o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po
viac ako 24 hodinách po podaní lieku CAMPTO a potom kedykoľvek v období
pred nasledujúcim cyklom. V monoterapii bol priemerný čas výskytu prvej
hnačkovitej stolice na 5.deň po podaní infúzie lieku CAMPTO. Pacienti musia
urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten musí ihneď začať
príslušnú terapiu.
Zvýšené riziko hnačky je najmä u pacientov po predchádzajúcom ožarovaní
brušnej alebo panvovej oblasti, u pacientov s počiatočnou leukocytózou, u
pacientov s výkonnostným stavom ( 2 a u žien. Pri nedostatočnej liečbe môže
byť hnačka život ohrozujúcim stavom, najmä ak je sprevádzaná neutropéniou.

Akonáhle sa objaví prvá hnačkovitá stolica, pacient musí začať prijímať
adekvátny objem tekutín s obsahom elektrolytov a súčasne teba začať
zodpovedajúcu protihnačkovú liečbu. Recept na túto protihnačkovú liečbu
dostane pacient na oddelení, kde sa liek CAMPTO podával. Po prepustení
z nemocnice si musí pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby ich mal
k dispozícii pre liečbu hnačky v momente, keď sa objaví. Pacient musí o
objavení sa hnačky ihneď informovať svojho ošetrujúceho lekára alebo
oddelenie.

V súčasnej dobe odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba musí
pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa
upravovať. Tieto dávky loperamidu sa v žiadnom prípade nesmú podávať ani
kratšie ako 12 hodín, ani dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín,
vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea.

V prípade hnačky spojenej s ťažkou neutropéniou (počet neutrofilov
( 0,5.109 l-1) je nutné k protihnačkovej liečbe naviac profylakticky podať
širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačiek odporúča aj
hospitalizácia, ak sú:
- hnačky spojené s horúčkou
- ťažké hnačky (vyžadujúce intravenóznu rehydratáciu)
- hnačky pretrvávajúce aj po 48 hodinách od začatia terapie vysokými
dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to ani u pacientov, ktorí
v predchádzajúcich cykloch neskorú hnačku mali.

Pacientom, ktorí mali ťažké hnačky po podaní lieku CAMPTO, sa odporúča v
nasledujúcich cykloch znížiť dávku (pozri časť „4.2 Dávkovanie a spôsob
podávania“).

Hematológia

Počas liečby liekom CAMPTO sa vyžaduje pravidelné týždenné monitorovanie
kompletného krvného obrazu. Pacient má byť poučený o riziku neutropénie a
význame horúčky. Febrilná neutropénia (teplota >38 °C a počet neutrofilov
( 1.109 l-1) sa musí urgentne liečiť intravenóznym podávaním
širokospektrálnych antibiotík a súčasne pacient má byť hospitalizovaný.

Pacientom s anamnézou závažnej hematologickej toxicity sa v nasledujúcej
infúzii odporúča dávku redukovať (pozri časť „4.2 Dávkovanie a spôsob
podávania“).
U pacientov s ťažkou hnačkou je zvýšené riziko infekcie a hematologickej
toxicity. Pacientom s ťažkou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný obraz.

Poruchy pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom sa má urobiť vyšetrenie pečeňových
testov.
Pacienti s hladinou bilirubínu v rozsahu od 1,5 do 3-násobku hornej hranice
normy (UNL) si vyžadujú týždenné monitorovanie kompletného krvného obrazu
vzhľadom na pokles klírensu irinotekanu (pozri časť „5.2 Farmakokinetické
vlastnosti“) a zvýšené riziko hematotoxocity. Pre pacientov s hladinou
bilirubínu (3-násobok UNL pozri časť „4.3 Kontraindikácie“.

Nauzea a vracanie

Pred každým podaním infúzie lieku CAMPTO sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa vyskytujú často. Pacienti s vracaním,
ktoré je spojené s neskorou hnačkou, majú byť čo najskôr hospitalizovaní a
musí sa začať príslušná liečba.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definuje sa ako skorá hnačka a
rôzne ďalšie príznaky ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je
z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť „4.8 Nežiaduce účinky“).
Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s astmou. Pacientom, u ktorých sa
už pozorovali príznaky akútneho a ťažkého cholinergného syndrómu, sa
odporúča profylakticky podať atropín sulfát pred ďalšou infúziou lieku
CAMPTO.

Poruchy dýchania

Rizikové faktory spájajúce sa s možnosťou vzniku pľúcnych infiltrátov sú:
užívanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktory stimulujúcich
kolónie.

Intersticiálna pľúcna choroba prezentujúca sa pľúcnymi infiltrátmi je menej
častá počas liečby irinotekanom. Intersticiálna pľúcna choroba môže byť
smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne spojené s rozvojom intersticiálnej
pľúcnej choroby zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov, radiačnej liečby
a kolónie stimulujúcich faktorov. Pacienti s rizikovými faktormi majú byť
prísne sledovaní na výskyt respiračných príznakov pred a počas liečby
irinotekanom.

Starší pacienti
Vzhľadom k zvýšenej frekvencii poklesu biologických funkcií u starších
pacientov, najmä pečeňovej funkcie, má sa dávka lieku CAMPTO stanoviť u
tejto populácie opatrne (pozri časť „4.2 Dávkovanie a spôsob podávania“).

Pacienti s črevnou obštrukciou
Títo pacienti sa nesmú liečiť liekom CAMPTO až do vyriešenia ileózneho
stavu (pozri časť „4.3 Kontraindikácie“).

Pacienti so zhoršenou renálnou funkciou
U tejto populácie sa štúdie neuskutočnili (pozri časti „4.2 Dávkovanie a
spôsob podávania“ a „5.2 Farmakokinetické vlastnosti“).

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol, je nevhodný pri dedičnej fruktózovej
intolerancii. Zriedkavý výskyt renálneho acirkulačného zlyhania
s hypotenziou sa pozoroval u pacientov s dehydratáciou v súvislosti
s hnačkou alebo s vracaním alebo u pacientov so sepsou.
U žien vo fertilnom veku je počas liečby a aspoň nasledujúce 3 mesiace po
jej ukončení nevyhnutná účinná antikoncepcia.

Má sa vylúčiť súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr.
ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín,
fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP3A4 , pretože môže zhoršiť
metabolizmus irinotekanu (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a látkami blokujúcimi
neuromuskulárny prenos. Keďže irinotekan má anticholinesterázovú aktivitu,
môže predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxamethoniom a môže
antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súčasné podanie antikonvulzív indukujúcich
CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a znížilo farmakodynamické
účinky. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom v AUC SN-38 a SN-
38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A4 môže
zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia zohrať úlohu v znížení
expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia ukazuje, že súčasné podanie ketokonazolu spôsobilo pokles v AUC APC
o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so stavom, keď sa irinotekan
podáva samotatne.
U pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky známe ako inhibítori (napr.
ketokonazol) alebo induktori (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital
alebo fenytoín) liekového metabolizmu cytochrómu P450 3A4, treba zvýšiť
opatrnosť. Súčasné podanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto
metabolickej dráhy môže zhoršiť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu
vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan v dávke 350
mg/m2 podával súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)
v dávke 900 mg sa pozoroval pokles plazmových koncentrácií aktívneho
metabolitu irinotekanu SN-38.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) znižuje plazmové hladiny SN-38.
Z toho vyplýva, že ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nemá
podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie 5-fluorouracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.


Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom a naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu rovnaké u pacientov
užívajúcich CAMPTO/5-FU/FA samotné a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene).
Koncentrácie SN-38 boli približne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich
CAMPTO/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s CAMPTO/5-FU/FA
samotným. Vplyvom vyššej interindividuálnej variability a limitovanej
vzorky pacientov nie je isté, či zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené
bevacizumabom. Bolo prítomné malé zvýšenie nežiaducich účinkov v zmysle
hnačky a leukopénie. Viac redukcií dávky irinotekanu bolo hlásených
u pacientov užívajúcich CAMPTO/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom.

Pacienti, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia, alebo
neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu majú mať upravené
dávky irinotekanu tak ako to je uvedené v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob
podávania.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita:
Údaje o liečbe žien v období gravidity liekom CAMPTO neexistujú.
U králikov a potkanov sa zistilo, že CAMPTO má embryotoxický, fetotoxický a
teratogénny účinok. Preto sa CAMPTO nesmie podávať počas gravidity (pozri
časti „4.3 Kontraindikácie“ a „4.4 Špeciálne upozornenia“).

Ženy vo fertilnom veku:
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, že sa majú gravidite vyhnúť a o
prípadnej gravidite okamžite informovať ošetrujúceho lekára (pozri časti
„4.3 Kontraindikácie“ a „4.4 Špeciálne upozornenia“).

Laktácia:
U dojčiacich potkanov sa v mlieku detekoval označený 14C-irinotekan. Nie je
známe, či sa irinotekan vylučuje aj do ľudského mlieka. Preto sa musí
dojčenie počas terapie liekom CAMPTO prerušiť vzhľadom na možnosti
nežiaducich účinkov u dojčených detí (pozri časť „4.3 Kontraindikácie“).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré
sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní lieku CAMPTO a poučení, že ak
sa tieto príznaky vyskytnú, nemajú viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak. Dodatočne hlásené nežiaduce účinky pri
kombinovanej liečbe s cetuximabom boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe
cetuximabom (ako napr. akneiformný raš 88%). Informujte sa tiež v Súhrne
charakteristických vlastností lieku pre cetuximab.
Ohľadom údajov o nežiaducich účinkoch v kombinácii s bevacizumabom sa
informujte v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

Pri sledovaní 765 pacientov, ktorým sa liek CAMPTO podával v odporúčanej
dávke 350 mg/m2 v monoterapii, a 145 pacientov liečených kombinovanou
terapiou CAMPTO a 5-FU/ FA v dvojtýždňovom dávkovacom režime (odporúčaná
dávka 180 mg/m2) sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa
hodnotili ako možno, či pravdepodobne súvisiace s podaním lieku CAMPTO.

Gastrointestinálne poruchy

/Neskorá hnačka/
Hnačka (ktorá sa objaví po viac ako 24 hodinách po podaní) predstavuje
limitujúci faktor toxicity pre CAMPTO.
V monoterapii:
Ťažká hnačka sa vyskytla u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania
pre zvládnutie neskorej hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa ťažká hnačka
vyskytla u 14 %. Prvá hnačkovitá stolica sa objavila v priemere na 5.deň po
infúzii lieku CAMPTO.

V kombinovanej terapii:
Ťažká hnačka sa vyskytla u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania
pre zvládnutie neskorej hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa ťažká hnačka
vyskytla u 3,9 %.

Zaznamenali sa menej časté prípady pseudomembranóznej kolitídy, v jednom
prípade sa bakteriologicky dokázalo /Clostridium difficile/.


/Nauzea a vracanie/

V monoterapii:
Ťažké prípady nauzey a vracania sa vyskytli približne u 10 % pacientov,
ktorí boli liečení antiemetikami.
V kombinovanej terapii:
Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (2,1 % nauzea,
2,8 % vracanie).


/Dehydratácia/

Často sa zaznamenali prípady závažnej dehydratácie v súvislosti s hnačkou
alebo s vracaním.
Zriedkavý výskyt renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného
zlyhania sa pozoroval u acientov s dehydratáciou v súvislosti s hnačkou
alebo s vracaním.


/Iné gastrointestinálne ochorenia/

Pozorovala sa obstipácia spôsobená liekom CAMPTO a/alebo loperamidom
. v monoterapii: u menej než 10 % pacientov
. v kombinovanej terapii: 3,4 % pacientov

Vyskytli sa zriedkavé prípady intestinálnej obštrukcie, ileóznych stavov
alebo gastrointestinálnej hemoragie a zriedkavé prípady kolitídy vrátane
tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé
prípady intestinálnej perforácie. Ďalšie menej závažné nežiaduce účinky sú
anorexia, abdominálna bolesť a mukozitída.

V súvislosti s liečbou irinotekanom sa vyskytli zriedkavé prípady
symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.

Krvné poruchy

Neutropénia predstavuje toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola
reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho
poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo
kombinovanú terapiu.

V monoterapii:
Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov, z toho ťažká (počet
neutrofilov <0,5.109 l-1) bola u 22,6 % pacientov. Z hodnotiteľných cyklov
v 18% počet neutrofilov poklesol na hodnoty <1.109 l-1, z toho v 7,6% bol
počet neutrofilov <0,5.109 l-1.
Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22.dňa.
Febrilná neutropénia sa zaznamenala u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli približne u 10,3 % pacientov (2,5 %
cyklov) a u 5,3 % pacientov (1,1% cyklov) boli spojené s ťažkou
neutropéniou. V dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.
Anémia sa pozorovala u 58,7% pacientov (8% malo hodnotu hemoglobínu <80 g/l
a 0,9 % malo hodnotu hemoglobínu <65 g/l).
Trombocytopénia (<100.109 l-1) sa zistila u 7,4 % pacientov a v 1,8 %
cyklov, pričom u 0,9 % a v 0,2 % cyklov bol počet trombocytov ( 50.109 l-1.
Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22.dňa.

V kombinovanej terapii:
Neutropénia sa pozorovala u 82,5% pacientov, z toho ťažká (počet
neutrofilov <0,5.109 l-1) bola u 9,8% pacientov.
Z hodnotiteľných cyklov v 67,3% poklesol počet neutrofilov na hodnoty
<1.109 l-1, z toho v 2,7% bol počet neutrofilov <0,5.109 l-1.
Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla v rozpätí 7- 8 dní.
Febrilná neutropénia sa zaznamenala u 3,4% pacientov a v 0,9 % cyklov.
Infekčné komplikácie sa vyskytli približne u 2% pacientov (0,5% cyklov) a u
2,1 % pacientov (0,5% cyklov) boli spojené s ťažkou neutropéniou. V jednom
prípade viedli k úmrtiu.
Anémia sa zaznamenala u 97,2 % pacientov (2,1 % s hodnotou hemoglobínu < 80
g/l).
Trombocytopénia (<100.109 l-1) sa zistila u 32,6 % pacientov a v 21,8 %
cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad ťažkej trombocytopénie ((50.109 l-1).

Po uvedení lieku na trh sa vyskytol jeden prípad periférnej trombocytopénie
s antitrombocytovými protilátkami.


Infekcia a nákaza


Zriedkavý výskyt renálneho a kardio-cirkulačného zlyhania s hypotenziou sa
pozoroval u pacientov v súvislosti so septickým stavom.

Všeobecné poruchy a reakcie v mieste infúzie

/Akútny cholinergný syndróm/
Ťažký, prechodný, akútny cholinergný syndróm sa pozoroval u 9 % pacientov
v monoterapii a u 1,4 % pacientov v kombinovanej terapii. Hlavné príznaky
sa definovali ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako sú abdominálna
bolesť, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie,
zimnica, nevoľnosť, závraty, poruchy zraku, mióza, slzenie a zvýšené
slinenie, vyskytujúce sa v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie lieku
CAMPTO.
Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť „4.4 Špeciálne
upozornenia“).

Ťažká asténia sa objavila u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou
a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou. Príčinná súvislosť s
podávaním lieku CAMPTO sa jasne nepreukázala.
U 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených
kombinovanou terapiou sa vyskytla horúčka bez dôkazu infekcie a bez
sprievodnej ťažkej neutropénie.
Pozorovali sa mierne kožné reakcie v mieste aplikácie infúzie, aj keď menej
často.


Poruchy srdca


Zaznamenali sa zriedkavé prípady hypertenzie počas infúzie alebo po jej
podaní.


Poruchy dýchania


Zriedkavo sa zaznamenala intersticiálna pneumónia a pneumonitída
prejavujúca sa formou pľúcnych infiltrátov. Vyskytli sa včasné účinky ako
napríklad dyspnoe.


Poruchy kože a podkožného tkaniva


Veľmi často sa vyskytla reverzibilná alopécia. Zaznamenali sa mierne kožné
reakcie, aj keď menej často.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa menej časté mierne alergické reakcie, ale aj zriedkavé
prípady anafylaktických/anafylaktoidných reakcií.

Poruchy kostrového svalstva

Vyskytli sa včasné účinky ako napríklad svalové sťahy alebo kŕče a
parestézie.

Laboratórne testy

V monoterapii sa pozoroval prechodný a mierny až stredný vzostup sérových
hladín transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalickej fosfatázy (8,1 %),
prípadne bilirubínu (1,8 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo
progresie pečeňových metastáz.
U 7,3 % pacientov sa vyskytlo prechodné mierne až stredné zvýšenie sérových
hladín kreatinínu.
V kombinovanej terapii sa pozorovali prechodné sérové hladiny (stupeň 1 a
2) ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy
(u 11% pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov) bez známok metastáz
v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz. Iba u 1% pacientov došlo
k zvýšeniu bilirubínu na prechodný stupeň 3, transaminázy (AST, ALT, ALP)
tento stupeň toxicity nedosiahli. Stupeň 4 sa nepozoroval v žiadnych
sledovaných parametroch..
Veľmi zriedkavo sa zaznamenal vzostup amylázy alebo lipázy.
Vyskytli sa zriedkavé prípady hypokaliémie, väčšinou súviseli s hnačkou a
vracaním.


Poruchy nervového systému


Po uvedení lieku na trh sa v súvislosti s infúziami lieku CAMPTO veľmi
zriedkavo vyskytli prechodné poruchy reči.

4.9 Predávkovanie

Jestvujú záznamy o predávkovaní dávkami do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýraznejšími
nežiaducimi účinkami, ktoré sa zaznamenali, sú ťažká neutropénia a ťažká
hnačka. Pre CAMPTO nie je známe antidotum. Nevyhnutná je maximálna podporná
starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom hnačky a na liečbu
akýchkoľvek infekčných komplikácií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum - inhibítor topoizomerázy I. ATC
kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná sa o
antineoplastickú látku, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA
topoizimerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-
38, ktorý sa ukázal ako účinnejší v porovnaní s irinotekanom
v purifikovanej topoizomeráze I a cytotoxickejší než irinotekan voči
niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z tumoróznych buniek. Inhibícia DNA
topoizomerázy I irinotecanom alebo SN-38 vedie k poruchám na jednotlivých
reťazcoch DNA, následnej blokáde replikácie DNA. Tieto pochody sú
zodpovedné za cytotoxicitu. Cytotoxická aktivita je časovo závislá -
špecifická pre fázu S.
/In vitro/ nie sú irinotekan a SN-38 signifikantne rozpoznávané P-
glykoproteínomMDR a vykazujú cytotoxické účinky i proti bunkovým líniám
rezistentným na doxorubicín a vinblastín. Irinotekan má navyše široký
antitumorózny účinok /in vivo/ proti myšacím modelom tumorov (P03
adenokarcinóm pankreatického duktu, MA16/C adenokarcinóm mammy, C38 a C51
adenokarcinóm kolonu) a proti ľudským heterogénnym transplantátom (Co-4
adenokarcinóm kolonu, Mx-1 adenokarcinóm mammy, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm
žalúdka).
Irinotekan je takisto účinný voči tumorom vyjadreným P-
glykoproteínomMDR (vinkristín a doxorubicín rezistnentnej leukémie P388).
Okrem antitumorózneho účinku lieku CAMPTO najvýznamnejším farmakologickým
účinkom irinotekanu je inhibícia acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov pri
trojtýždňovom dávkovacom režime s metastatickým kolorektálnym karcinómom,
u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s 5-fluorouracilom. Účinnosť
lieku CAMPTO sa sledovala u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou na
terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie.

| |Fáza III |
| | |
| |CAMPTO oproti podpornej |CAMPTO oproti 5-FU |
| |liečbe | |
| |CAMPTO |Podporn| |CAMPTO |5FU | |
| | |á |hodnoty | | |hodnoty p |
| |n=183 |liečba |p |n=127 |n=129 | |
| | |n=90 | | | | |
|Prežívanie po 6| | | | | | |
|mesiacoch |NA |NA | |33,5 * |26,7 |p=0,03 |
|bez progresie | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie po |36,2 |13,8 |p=0,0001|44,8 |32,4 |p=0,0351 |
|12 mesiacoch | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Priemerné |9,2 |6,5 |p=0,0001|10,8 |8,5 |p=0,0351 |
|prežívanie | | | | | | |
|(stredná doba | | | | | | |
|prežitia) | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |


* Štatisticky signifikantný rozdiel
NA - nie je aplikovateľné

Do klinických štúdií fázy II bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa
liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime. Prežívanie po 6 mesiacoch bez
progresie bolo 30 % a priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) bolo
9 mesiacov. Stredná doba do progresie ochorenia bola 18 mesiacov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií fázy II zaradených 304 pacientov
liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m2 podávanými ako
intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia
10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom
dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125 mg/m2,
v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia
sa prvej hnačkovitej stolice bola 11.deň.


V kombinovanej terapii:


Do klinického skúšania fázy III bolo zaradených 385 dovtedy neliečených
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a to buď do
dvojtýždňového režimu (pozri „Dávkovanie a spôsob podávania“), alebo do
týždňového režimu. V dvojtýždňovom režime sa v deň 1 podával liek CAMPTO
v dávke 180 mg/m2 každé dva týždne a následne infúzia s kyselinou folínovou
(200 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny) a 5-fluorouracilu
(400 mg/m2 ako intravenózny bolus a ďalej 600 mg/m2 ako intravenózna
infúzia trvajúca 22 hodín). V deň 2 sa podala rovnaká dávka kyseliny
folínovej a 5-FU v rovnakom režime ako v deň 1.
V týždňovom liečebnom režime sa podával liek CAMPTO v dávke 80 mg/m2 a
následne infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 ako intravenózna infúzia
trvajúca 2 hodiny) a potom 5-fluorouracil (2300 mg/m2 ako intravenózna
infúzia trvajúca 24 hodín) po dobu 6 týždňov.
V kombinovanej liečbe sa použili dva rôzne vyššie uvedené liečebné režimy,
účinnosť lieku CAMPTO sa vyhodnotila u 198 liečených pacientov:

| |Kombinovaný režim |Týždňový režim |Dvojtýždňový režim |
| |(n=198) |(n=50) |(n=148) |
| |CAMPTO |5FU/FA |CAMPTO |5FU/FA |CAMPTO |5FU/FA |
| |+5FU/FA | |+5FU/FA | |+5FU/FA | |
|Miera |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|odpovede | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p(0,001 |p=0,045 |p=0,005 |
|Stredná |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|doba do | | | | | | |
|progresie| | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p(0,001 |NS |p=0,001 |
|Stredná |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|doba | | | | | | |
|trvania | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |NS |p=0,043 |NS |
|Stredná |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|doba | | | | | | |
|trvania | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|a | | | | | | |
|stabilizá| | | | | | |
|cia | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p(0,001 |NS |p=0,003 |
|Stredná |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|doba do | | | | | | |
|zlyhania | | | | | | |
|liečby | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p=0,0014 |NS |p(0,001 |
|Stredná |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|doba | | | | | | |
|prežitia | | | | | | |
|(mesiace)| | | | | | |
| | | | | | | |
|hodnoty p| | | | | | |
| |p=0,028 |NS |p=0,041 |


5FU: 5-fluorouracil
FA: kyselina folínová
NS: nie je signifikantné
* : podľa analýz jednotlivých protokolov

V týždňovom režime bola incidencia ťažkej hnačky takáto: 44,4% u pacientov
liečených liekom CAMPTO v kombinácii s 5-FU/FA a 25,6% u pacientov
liečených samotným 5-FU/FA. Incidencia ťažkej neutropénie (počet
neutrofilov <0,5.109 l-1):5,8% u pacientov liečených liekom CAMPTO
v kombinácii s 5-FU/FA a u 2,4% pacientov liečených samotným 5-FU/FA.
Naviac stredná doba do definitívneho zhoršenia celkového stavu bola
signifikantne dlhšia v skupine liečenej liekom CAMPTO v kombinácii ako
v skupine liečenej samotným 5-FU/FA (p=0,046).
Kvalita života sa v tejto štúdii fázy III hodnotila na základe dotazníku
EORTC QLQ-C30. V skupine pacientov liečených liekom CAMPTO v kombinácii
dochádzalo k definitívnemu zhoršeniu celkového stavu konštantne neskôr.
Vývoj celkového zdravotného stavu a kvality života (Global Health
Status/Quality of Life) bol o niečo lepší v skupine pacientov liečených
liekom CAMPTO v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to,
že účinnosť lieku CAMPTO v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia
kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s kolorektálnym karcinómom
exprimujúcim EGFR, ktorí nedávno zlyhali na cytotoxickej liečbe obsahujúcej
irinotekan a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60,
ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ?80 dostával
kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS (mesiace) |OS (mesiace) |
| |
|EMR 62 202-007 |
|EMR 62 202-007 |111 |
| |rameno 1 |rameno 2 |
| |CAMPTO/5FU/FA|CAMPTO/5FU/FA +|
| |+ placebo |Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
| Medián (mesiace) |15,6 |20,3 |
| 95% konfidenčný interval |14,29 – 16,99|18,46 – 24,18 |
| Miera rizikab | |0,660 |
| p-hodnota | |0,00004 |
|Prežívanie bez progresie | | |
| Medián (mesiace) |6,2 |10,6 |
| Miera rizika | |0,54 |
| p-hodnota | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede | | |
| Miera (%) |34,8 |44,8 |
| 95% CI |30,2 – 39.6 |39,9 – 49,8 |
| p-hodnota | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
| Medián (mesiace) |7,1 |10,4 |
| 25–75 percentil (mesiace) |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |

a 5 mg/kg, každé 2 týždne
b V porovnaní s kontrolným ramenom.


Farmakokinetické/ farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s podávaním lieku CAMPTO
(t.j. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) materskej látky
a metabolitu SN-38. V monoterapii sa zistila signifikantná korelácia medzi
hematologickou toxicitou (pokles krvných buniek a neutrofilov v najhlbšom
bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu
SN–38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientami, s režimom dávok 30-minútovej
intravenóznej infúzie 100 až 750 mg/m2 každé 3 týždne, sa ukázalo, že
irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Stredná
hodnota klírensu plazmy bola 15 l/h/m2 a distribučný objem v ustálenom
stave („steady state“) (Vss) 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej
fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodín a polčas
terminálnej fázy bol 14,2 hodín. SN-38 preukázal dvojfázový eliminačný
profil s priemerným polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci
infúzie pri odporučenej dávke 350 mg/m2 bola priemerná hodnota vrcholu
plazmatickej koncentrácie irinotekanu 7,7 (g/ml a SN-38 56 ng/ml,
zodpovedajúca plocha pod krivkou (AUC) mala hodnotu 34 (g.h/ml v prípade
irinotekanu a 451 ng.h/ml v prípade SN-38. Široká interindividuálna
variabilita farmakokinetických parametrov sa všeobecne zistila len pri SN-
38.

V klinickej štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické
analýzy irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym
karcinómom, ktorí boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami.
Farmakokinetické parametre zistené trojkompartmentovým modelom boli podobné
ako štúdiách fázy I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 stúpa proporčne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky
nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzbovosť na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola u irinotekanu približne
65% a u SN-38 95%.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom označeným 14C ukázali,
že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje
v nezmenenej forme, 33 % stolicou hlavne cestou žlče a 22 % močom.
Sú dva spôsoby metabolizmu, každým z nich sa metabolizuje aspoň 12 % dávky:
- Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38, SN-38 sa eliminuje
prevažne glukuronidáciou, a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou (menej ako
0,5 % dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne
hydrolyzuje v črevách.

- Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, výsledkom ktorej je otvorenie
vonkajšieho piperidínového cyklu a následná formácia APC (derivát
kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, potom nasleduje APC, glukuronid SN-
38 a SN-38. Signifikantnú cytotoxickú aktivitu má len SN-38.

U pacientov s bilirubiniémiou v intervale od 1,5 až 3-násobok hornej
hranice normy klesá klírens irinotekanu asi na 40 %. U týchto pacientov má
dávka dávka 200 mg/m2 irinotekanu za následok takú plazmovú expozíciu
lieku, ktorá je porovnateľná s expozíciou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov
s normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irinotekan a SN -38 preukázali /in vitro/ mutagénne vlastnosti v teste
chromozomálnych aberácií na bunkách CHO rovnako ako pri mikronukleovom
teste na myšiach /in vivo/.
V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.
U potkanov liečených raz týždenne po dobu 13 týždňov maximálnou dávkou 150
mg/m2 (čo predstavuje menej ako polovicu odporúčanej dávky u ľudí) sa
v období 91 týždňov po ukončení terapie nepozorovali žiadne tumory spojené
s terapiou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní CAMPTO sa uskutočnili
na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavne toxické účinky na
hematopoetický a lymfatický systém. U psov sa zaznamenala neskorá hnačka
spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa
pozorovala aj alopécia.
Závažnosť týchto účinkov sa viazala na dávku a účinky boli reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorbitolum, acidum lacticum, natrii hydroxidum (na úpravu pH na 3,5),
acidum hydrochloridum (na úpravu pH) pre liek v polypropylénových
liekovkách, aqua ad iniectabilia

6.2 Inkompatibility

Inkompatibility nie sú známe.
Nemiešajte s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pre uzavreté injekčné liekovky je čas použiteľnosti 36 mesiacov.

Roztok CAMPTO sa má použiť ihneď po nariedení, pretože neobsahuje žiadnu
antibakteriálnu konzervačnú látku. Ak sa rozpustenie a nariedenie
uskutočňuje za prísnych aseptických podmienok (napr. v laminárnom boxe),
musí sa použiť roztok CAMPTO (to znamená ukončiť infúziu) do 12 hodín pri
izbovej teplote alebo do 24 hodín pri uskladnení pri teplote 2-8°C po prvom
otvorení.

Nasledujúce podmienky sa vzťahujú na liek v plastovej injekčnej liekovke.
Roztok CAMPTO je kompatibilný s infúznymi roztokmi (0,9°% (w/v) roztok
chloridu sodného a 5 % (w/v) roztokom glukózy) až do 28 dní, ak sa uchováva
v LDPE alebo PVC obaloch pri 5 °C alebo pri 30 °C/relatívnej vhkosti
a chráni pred svetlom. Ak je vystavený svetlu, kompatibilita sa udáva do
3 dní.

Aby sa znížilo mikrobiologické riziko, odporúča sa však aby sa infúzne
roztoky pripravili bezprostredne pred použitím a infúzia sa podala čo
najskôr po príprave. Ak sa nepodá okamžite, čas uchovávania a podmienky
pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a za normálnych podmienok by
nemali presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, ak rekonštitúcia/riedenie
neprebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Liek v sklenených a polypropylénových injekčných liekovkách:

Injekčné liekovky s koncetrátom na infúzny roztok CAMPTO sa majú
uchovávaťpri teplote do 25°C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu

Jedna alebo päť injekčných liekoviek z hnedého skla s halobutylovým gumovým
uzáverom potiahnutým teflonom na vnútornej strane s obsahom 40 mg/2 ml
alebo 100 mg/5 ml.

Jedna polypropylénová injekčná liekovka CytoSafe® (na lekárske účely)
jantárovej farby uzavretá halobutylovou gumovou zátkou (potiahnutá Fluoro-
Tec®) a zapečatená hliníkovou obrubou s plastovým oddeliteľným vonkajším
viečkom s obsahom 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml alebo 300 mg/15 ml.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Rovnako ako pri iných antineoplastikách aj pri príprave i zaobchádzaní
s liekom CAMPTO sa vyžaduje zvýšená opatrnosť. Vyžaduje sa používať
okuliare, masku a rukavice.
Ak príde pokožka do kontaktu s roztokom CAMPTO alebo s infúznym roztokom,
okamžite starostlivo umyte postihnuté miesto vodou a mydlom. Ak prídu do
kontaktu s roztokom CAMPTO alebo s infúznym roztokom sliznice, ihneď ich
opláchnite vodou.

Príprava intravenóznej infúzie:

Roztok CAMPTO sa má pripraviť asepticky (pozri „6.3 Čas použiteľnosti)“, čo
platí rovnako pre každý intravenózny liek.
Ak spozorujete akýkoľvek precipitát v injekčnej liekovke alebo po
nariedení, liek sa musí zlikvidovať podľa štandardných postupov, ktoré sa
vyžadujú pri cytostatikách.
Za aseptických podmienok aspirujte požadovaný objem roztoku CAMPTO
z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite ho do
250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s obsahom 0,9%-ného fyziologického
roztoku alebo 5 %-ného roztoku glukózy. Roztok opatrne premiešajte otáčaním
v ruke.

Likvidácia materiálu

Všetok materiál použitý pri riedení a podávaní je nutné zlikvidovať podľa
pravidiel štandardných nemocničných postupov, ktoré sa vyžadujú pri
cytostatikách.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0583/97-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

/Dátum prvej registrácie:/ 4.12.1997 /Predĺženie/
/registrácie do:/ bez časového obmedzenia


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Apríl 2008