Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evidenčné číslo: 2107/9031

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Epirubicin Hikma 2 mg/ml injekčný roztok
intravezikálne použitie


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 5 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje
10 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 10 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje
20 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 25 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje
50 mg epirubicíniumchloridu.

1 injekčná liekovka s 100 ml injekčného roztoku Epirubicinu Hikma obsahuje
200 mg epirubicíniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok / intravezikálne použitie

Číry červený roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epirubicín sa používa v terapii:
- karcinómu prsníka,
- karcinómu žalúdka.

Pri intravezikálnom použití sa epirubicín preukázal ako prospešný v:
- profylaxii recidívy povrchového karcinómu močového mechúra po
transuretrálnej resekcii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epirubicin Hikma je určený len na intravenózne alebo intravezikálne
použitie.
Bezpečnosť a účinnosť epirubicínu u detí nebola preukázaná.

Intravenózne podanie (i.v.)
Odporúča sa podávať epirubicín cez hadičku voľne stekajúcej infúzie
intravenózneho fyziologického roztoku po skontrolovaní správneho
umiestnenia ihly v žile. Potrebná je opatrnosť, aby sa predišlo
extravazácii (pozri časť 4.4).

/Śtandardná dávka/
Ak sa epirubicín používa v monoterapii, odporúčané dávkovanie na jeden
cyklus u dospelých je 60-90 mg/m2 povrchu tela.
Epirubicín sa musí podávať injekciou do žily v priebehu 3-5 minút. Dávka by
sa mala opakovať v 21-dňových intervaloch, v závislosti od hematologického
stavu pacienta a funkcie kostnej drene.

Ak sa prejavia príznaky toxicity, vrátane závažnej
neutropénie/neutropenickej horúčky a trombocytopénie (ktorá môže pretrvávať
na 21. deň), môže byť potrebné upraviť dávku alebo odložiť podanie ďalšej
dávky.

/Vysoká dávka/
V prípade vysokodávkovej terapie rakoviny prsníka sa epirubicín
v monoterapii podáva podľa nasledujúcich dávkovacích schém:
V adjuvantnej terapii skorého štádia rakoviny prsníka u pacientok s
pozitívnymi lymfatickými uzlinami sú odporúčané intravenózne dávky
epirubicínu v rozsahu od 100 mg/m2 (ako jedna dávka v 1. deň) do 120
mg/m2 (v dvoch rozdelených dávkach v 1. a 8. deň) každé 3-4 týždne, v
kombinácii s intravenózne podávaným cyklofosfamidom a 5-fluorouracilom a
perorálne podávaným tamoxifénom.

Pri vysokodávkovej terapii možno epirubicín podať ako intravenózny bolus v
priebehu 3-5 minút alebo ako infúziu s trvaním do 30 minút.

Nižšie dávky (60-75 mg/m2 pre štandardnú terapiu a 105-120 mg/m2 pre
vysokodávkovú terapiu) sú odporúčané pacientom s poruchou funkcie kostnej
drene spôsobenej predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom
alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene. Celková dávka na jeden
cyklus môže byť rozdelená do 2-3 po sebe nasledujúcich dní.

Obvyklé dávky epirubicínu v monoterapii a kombinovanej chemoterapii sú:

|Indikovaný karcinóm |Dávka epirubicínu (mg/m2)a |
| |Monoterapia |Kombinovaná |
| | |terapia |
|Rakovina žalúdka |60-90 |50 |


a Dávky sa spravidla podávajú v 1. deň alebo v 1., 2. a 3. deň v 21-dňových
intervaloch

/Kombinovaná terapia/
Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi,
dávkovanie sa musí primerane znížiť. Obvykle používané dávky sú uvedené v
predchádzajúcej tabuľke.

/Porucha funkcie pečene/
Hlavnou cestou vylučovania epirubicínu je hepatobiliárny systém. U
pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa dávka musí znížiť v závislosti
od hladín bilirubínu v sére, a to nasledovne:

|Bilirubín v sére |AST* |Zníženie dávky |
|1,4 – 3,0 mg/100 ml | |50% |
|> 3,0 mg/100 ml |> 4-násobok horného |75% |
| |limitu normálu | |


*AST – aspartátaminotransferáza

/Porucha funkcie obličiek/
Vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného obličkami sa zdá,
že pri zhoršenej funkcii obličiek nie je potrebné dávku znižovať. Je však
potrebné zvážiť redukciu úvodnej dávky u pacientov so závažnou poruchou
funkcie obličiek (kreatinín v sére >450 (mol/l).

Intravezikálne podanie
Intravezikálne podanie epirubicínu sa s úspechom používa na profylaxiu
rekurencie po transuretrálnej resekcii povrchového nádoru. Pri liečbe
invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny močového mechúra, nie je
vhodné podávať epirubicín intravezikálne. V týchto prípadoch je vhodnejšia
systémová terapia alebo chirurgický zákrok.

- Na profylaxiu: 4 týždňové podania 50 mg/50 ml nasledované 11 mesačnými
instiláciami rovnakej dávky.

TABUĽKA RIEDENIA ROZTOKOV NA INSTILÁCIU DO MOČOVÉHO MECHÚRA

|Požadovaná dávka|Objem injekcie |Objem sterilnej |Celkový objem na|
|epirubicínu |epirubicínu 2 |tekutiny na |instiláciu do |
| |mg/ml |riedenie - voda |močového mechúra|
| | |na injekciu | |
| | |alebo sterilný | |
| | |fyziologický | |
| | |roztok | |
|50 mg |25 ml |25 ml |50 ml |

Roztok sa musí ponechať v močovom mechúre 1 hodinu. Aby sa predišlo
nadmernému zriedeniu močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne
tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie je potrebné pacienta z
času na čas otáčať, a požiadať ho, aby sa po skončení instilácie vymočil.

4.3 Kontraindikácie

Epirubicín je kontraindikovaný:
- u pacientov s precitlivenosťou na epirubicín, iné antracyklíny alebo na
ktorúkoľvek pomocnú látku,
- u pacientov s výraznou myelosupresiou vyvolanou predchádzajúcou
terapiou inými antineoplastikami alebo rádioterapiou,
- u pacientov s anamnézou súčasnej alebo v minulosti prekonanej srdcovej
poruchy (vrátane zlyhania srdca 4. stupňa, akútneho infarktu myokardu a
v minulosti prekonaného srdcového infarktu, ktorý viedol k zlyhaniu
srdca 3. a 4. stupňa, akútneho zápalového ochorenia srdca, arytmie so
závažnými hemodynamickými následkami),
- u pacientov liečených maximálnymi kumulatívnymi dávkami iných
antracyklínov, ako je doxorubicín alebo daunorubicín,
- u pacientov s akútnymi systémovými infekciami,
- počas laktácie.

Kontraindikácie pre intravezikálne podanie epirubicínu sú:
- invazívne nádory prenikajúce do steny močového mechúra,
- infekcie močových ciest,
- problémy s katetrizáciou,
- zápaly močových ciest/močového mechúra,
- veľký objem zvyškového moču v močovom mechúre.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Epirubicín sa má podávať iba pod dohľadom kvalifikovaného lekára so
skúsenosťami s používaním chemoterapeutík. K dispozícii musí byť
diagnostické a terapeutické vybavenie na zvládnutie liečby a možných
komplikácií spôsobených myelosupresiou, predovšetkým po terapii vyššími
dávkami epirubicínu.

Muži i ženy musia počas terapie a šesť mesiacov po nej používať účinnú
metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Extravazácia epirubicínu zo žily počas injekcie môže spôsobiť závažné lézie
a nekrózu tkanív. Dôsledkom podania injekcie do malých ciev resp.
opakovaného podávania injekcie do tej istej žily môže byť venózna skleróza.
V prípade extravazácie sa podávanie musí okamžite zastaviť.

Pred začatím liečby epirubicínom sa má vykonať dôkladný základný monitoring
rôznych laboratórnych parametrov a srdcových funkcií.

Počas liečby epirubicínom musí byť starostlivo sledovaný počet červených
krviniek, bielych krviniek, neutrofilov a krvných doštičiek, a to pred i
počas každého liečebného cyklu. Leukopénia a neutropénia sú pri štandardnej
a vysokodávkovej terapii spravidla prechodné, pričom minimálne hodnoty sa
dosahujú medzi 10. a 14. dňom. Hodnoty by sa mali vrátiť do normálu do 21.
dňa; závažnejšie sú pri vysokodávkovej terapii.
Trombocytopénia (<100 000 doštičiek/mm3) bola zaznamenaná u veľmi malého
počtu pacientov, dokonca aj po vysokých dávkach epirubicínu.

Pred začiatkom terapie epirubicínom sa pacienti musia primerane zotaviť zo
závažnej stomatídy alebo mukozitídy.

Pri určovaní maximálnej kumulatívnej dávky epirubicínu, je potrebné
prihliadnuť na všetky súbežne podávané terapie s potenciálne
kardiotoxickými liekmi. Kumulatívna dávka 900 - 1000 mg/m2 môže byť pri
štandardnej a vysokodávkovej terapii prekročená iba s veľkou opatrnosťou.
Pri dávkach prevyšujúcich tieto hodnoty výrazne narastá riziko nevratného
kongestívneho zlyhania srdca. Pred a po každom cykle terapie sa odporúča
urobiť EKG. Vo všeobecnosti prechodné a reverzibilné zmeny
elektrokardiogramu, ako je sploštenie alebo inverzia T-vlny, pokles S-T
segmentu, alebo nástup arytmie, nemusia byť nevyhnutne považované za
indikácie prerušenia terapie. Bolo dokázané, že pri kumulatívnych dávkach
<900 mg/m2 sa kardiotoxicita vyskytuje zriedkavo. Počas terapie sa však
musí starostlivo monitorovať funkcia srdca, aby sa minimalizovalo riziko
zlyhania srdca typu opísaného pre iné antracyklíny.

Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi sa spája s trvalým znížením napätia
QRS, predĺžením systolických intervalov za hranice normy (PEP/LVET) a
znížením ejekčnej frakcie. Monitorovanie srdcovej činnosti pacientov, ktorí
dostávajú epirubicínovú terapiu, je veľmi dôležité a odporúča sa hodnotiť
srdcové funkcie neinvazívnymi technikami. Zmeny elektrokardiogramu (EKG)
môžu indikovať antracyklínmi indukovanú kardiomyopatiu, avšak EKG nie je
dostatočne citlivou ani špecifickou metódou na sledovanie kardiotoxicity
spôsobenej antracyklínmi. Riziko závažného poškodenia srdcových funkcií
môže byť znížené pravidelným monitorovaním ejekčnej frakcie ľavej komory
(LVEF) v priebehu liečby a okamžitým vysadením epirubicínu pri prvých
príznakoch poruchy funkcie srdca. Preferovanou metódou opakovaného
hodnotenia srdcových funkcií je stanovenie LVEF pomocou viacúrovňovej
rádionuklidovej angiografie (MUGA) alebo echokardiografie (ECHO).
Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi zvýšenej kardiotoxicity sa
odporúča základné vyšetrenie srdca pomocou EKG, MUGA alebo ECHO,. Pri
vyšších kumulatívnych dávkach antracyklínu je potrebné uskutočniť opakované
vyšetrenia MUGA alebo ECHO na LVEF. Techniky používané na hodnotenie by
mali byť rovnaké po celý čas sledovania pacienta. U pacientov s rizikovými
faktormi, t.j predovšetkým u pacientov s predchádzajúcou liečbou
antracyklínmi alebo antracenediónmi, musí byť monitorovanie srdcových
funkcií obzvlášť prísne.

Podobne ako u iných cytotoxických látok, epirubicín môže vyvolať
hyperurikémiu v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek. Z tohto dôvodu
je potrebné kontrolovať hladiny kyseliny močovej v krvi, aby bol tento jav
rozpoznaný a správne liečený. Hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické
podávanie alopurinolu s cieľom zabrániť hyperurikémii môžu minimalizovať
potenciálne komplikácie syndrómu lýzy tumoru.

Po niekoľkých týždňoch od ukončenia terapie epirubicínom sa môže objaviť
zlyhanie srdca, ktoré nemusí reagovať na špecifické lekárske ošetrenie.
Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorí
súčasne alebo v minulosti dostávali rádioterapiu do oblasti mediastína
resp. perikardia.

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň. Z tohto dôvodu je potrebné pred
začiatkom a počas terapie vyšetriť pečeňové funkcie (AST, ALT, alkalická
fosfatáza, bilirubín). U pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu alebo
AST môže dôjsť k poklesu klírensu epirubicínu, a tým k jeho zvýšenej
toxicite. U týchto pacientov sa odporúča znížiť dávky (pozri časť 4.2). U
pacientov so zhoršenými renálnymi funkciami je potrebné pravidelne sledovať
sérové hladiny kreatinínu pred a počas terapie. U pacientov so zvýšenými
sérovými hladinami kreatinínu (>450 ?mol/l) sa navrhuje znížiť dávky (pozri
časť 4.2).

Podobne ako u iných cytotoxických látok môže epirubicín vyvolať
hyperurikémiu v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek. Z tohto dôvodu
je potrebné kontrolovať hladiny kyseliny močovej v krvi, aby bol tento
fenomén rozpoznaný a aby bol správne liečený.

Jeden alebo dva dni po podaní epirubicínu môže dôjsť k červenému sfarbeniu
moču.

4.5 Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa môže používať v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi,
avšak pacienti musia byť monitorovaní z hľadiska aditívnej toxicity.
Súbežné používanie iných liekov, ktoré môžu mať kardiotoxické účinky alebo
ovplyvňovať srdcovú funkciu, musí byť monitorované po celý čas terapie.
Ukázalo sa, že paklitaxel zvyšuje plazmatické koncentrácie epirubicínu, ak
bol podaný pred epirubicínom. V prípade podania paklitaxelu po epirubicíne
neboli pozorované žiadne zistiteľné zmeny plazmatických koncentrácií
epirubicínu. Pri súbežnom podaní sa preto odporúča druhá z uvedených schém.

Boli pozorované liekové interakcie epirubicínu s cimetidínom,
dexverapamilom, dexrazoxanom, docetaxelom, interferónom ?2b, paklitaxelom a
chinínom.

Dexverapamil môže ovplyvniť farmakokinetiku epirubicínu a zvýšiť jeho
tlmivý účinok na kostnú dreň.

Predchádzajúce podávanie vyšších dávok (900 mg/m2 a 1200 mg/m2) dexrazoxanu
môže zvýšiť systémový klírens epirubicínu, čo má má za následok zníženie
AUC.

Jednou štúdiou sa zistilo, že docetaxel môže zvyšovať koncentrácie
metabolitov epirubicínu v plazme, ak sa podáva bezprostredne po
epirubicíne.

Súbežné podávanie s interferónom ?2b môže spôsobiť zníženie konečného
polčasu eliminácie a celkového klírensu epirubicínu.

Chinín môže urýchliť počiatočnú distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a
môže mať vplyv na štiepenie červených krviniek epirubicínom.

Cimetidín 400 mg, podávaný dvakrát denne pred epirubicínom 100 mg/m2 každé
3 týždne, viedol k 50% zvýšeniu AUC epirubicínu a k 41% zvýšeniu AUC
epirubicinolu (v druhom prípade je p<0,05). AUC 7-deoxydoxorubicinol
aglykónu a prietok krvi pečeňou neboli znížené, preto výsledky nie je možné
zdôvodniť zníženou aktivitou cytochrómu P-450.

Kombinácia epirubicínu s inými cytotoxickými látkami môže viesť k aditívnej
myelotoxicite.

Je potrebné pamätať na možnosť výraznej poruchy hematopoézy pri
predchádzajúce terapii s použitím liekov, ktoré majú vplyv na kostnú dreň
(t.j. cytostatiká, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylhydantoín, deriváty
amidopyrínu, antiretrovirotiká).

Kardiotoxicitu epirubicínu zosilňujú niektoré rádioterapeutické postupy a
predchádzajúce alebo súčasné podanie iných derivátov antracyklínu ako je
mitomycín-C, dakarbazín, daktinomycín a pravdepodobne aj cyklofosfamid.
Epirubicín môže potencovať účinok žiarenia. Lieky, ktoré indukujú systém
cytochrómu P450 (napr. rifampicín a barbituráty), môžu zintenzívniť
metabolizmus epirubicínu, s následným znížením jeho účinnosti. Naopak,
niektoré lieky (napr. cimetidín) môžu zosilniť klinické účinky epirubicínu
inhibíciou jeho metabolizmu.

Ak sa epirubicín používa súbežne s inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť
srdcové zlyhanie, napr. s blokátormi vápnikového kanála, srdcová funkcia
musí byť monitorovaná počas celého priebehu liečby.

Vo všeobecnosti sa neodporúča kombinovať tento liek so živými oslabenými
vakcínami.

4.6 Gravidita a laktácia

Epirubicín je potenciálny teratogén a ak je podávaný tehotným ženám, môže
spôsobiť spontánny potrat, embryotoxicitu a smrť plodu. Počas tehotenstva,
predovšetkým v prvom trimestri, sa cytostatiká majú používať len pri
striktnej indikácii a v prípade, že boli zvážené potenciálne prínosy pre
matku oproti možným rizikám pre plod. Muži i ženy, ktorí dostávajú
epirubicín, musia byť informovaní o potenciálnom riziku nežiaducich účinkov
na reprodukciu. Ženy vo fertilnom veku musia byť dôkladne informované o
potenciálnom nebezpečenstve pre plod v prípade otehotnenia v čase liečby
epirubicínom a o používaní účinnej antikoncepcie počas liečby.

Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do ľudského materského mlieka.
Riziko pre dojčené dieťa nemôžno vylúčiť. Dojčenie sa musí pred a počas
terapie epirubicínom prerušiť.

Epirubicín môže mať genotoxické účinky. Z tohto dôvodu sa pacientom
mužského pohlavia liečeným epirubicínom odporúča, aby nesplodili dieťa
počas terapie a do 6 mesiacov po jej skončení, a aby sa vopred poradili o
možnosti konzervovania spermií z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej
terapiou epirubicínom.
Počas terapie epirubicínom by ženy nemali otehotnieť. Muži i ženy musia
počas terapie a šesť mesiacov po nej používať účinnú metódu antikoncepcie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli hlásené žiadne konkrétne nežiaduce účinky súvisiace s ovplyvnením
schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Epirubicín môže spôsobovať epizódy nevoľnosti a vracanie, ktoré môžu
dočasne viesť k zhoršeniu schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Frekvencie nežiaducich účinkov boli zaradené do nasledujúcich kategórií:
veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1000, <1/100);
zriedkavé (>1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000 vrátane
ojedinelých prípadov).

/Infekcie a nákazy:/
V dôsledku myelosupresie sa môžu vyskytnúť: horúčka, infekcie, pneumónia,
sepsa a septický šok.

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov ( cysty a/
/polypy):/
/Zriedkavé:/ Sekundárna akútna myeloidná leukémia – s preleukemickou fázou
alebo bez nej – u pacientov liečených epirubicínom v kombinácii s
antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA.
Tieto leukémie majú krátku latenciu (1-3 roky).

/Ochorenia krvi a lymfatického systému:/
Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia, neutropénia, febrilná
neutropénia, trombo-cytopénia, anémia). V dôsledku myelosupresie môže dôjsť
ku krvácaniu a hypoxii tkanív.

Vysoké dávky epirubicínu boli bezpečne podávané veľkému počtu predtým
neliečených pacientov s rôznymi solídnymi nádormi a spôsobovali nežiaduce
účinky, ktoré sa nelíšia od tých, ktoré boli pozorované pri štandardných
dávkach, s výnimkou reverzibilnej závažnej neutropénie (< 500
neutrofilov/mm3 počas < 7 dní), ktorá sa vyskytla u väčšiny pacientov. Iba
u niekoľkých pacientov bola potrebná hospitalizácia a podporná terapia
závažných infekčných komplikácií pri vysokých dávkach.

/Poruchy imunitného systému:/
/Časté:/ Alergické reakcie po intravezikálnom podaní.
/Menej časté:/ Citlivosť na svetlo alebo precitlivenosť v prípade
rádioterapie („recall fenomén“).
/Zriedkavé:/ Anafylaxia (anafylaktické/pseudoanafylaktické reakcie so šokom
alebo bez šoku vrátane kožného ekzantému, svrbenia, horúčky a triašky).

/Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:/
/Zriedkavé:/ Kardiotoxicita - zmeny EKG, tachykardia, arytmia,
kardiomyopatia, kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe, edém, zväčšená pečeň,
ascites, pľúcny edém, pleurálna efúzia, galopový rytmus), ventrikulárna
tachykardia, bradykardia, atrioventikulárna blokáda, blokáda ramienka
(pozri časť 4.4).

/Cievne poruchy:/
/Menej časté:/ Tromboflebitída.
Vyskytli sa náhodné prípady tromboembolických príhod (vrátane pľúcnej
embólie – v ojedinelých prípadoch so smrteľným následkom).

/Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:/
/Časté:/ Nevoľnosť, vracanie, hnačka, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu,
nechutenstvo a bolesti žalúdka. Môže sa vyskytnúť ezofagitída a
hyperpigmentácia sliznice ústnej dutiny.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
/Veľmi časté:/ Alopécia, obyčajne reverzibilná, sa objaví u 60 – 90 %
liečených prípadov; sprevádza ju zastavenie rastu brady a fúzov u mužov.
/Časté:/ Návaly tepla.
/Menej časté:/ Hyperpigmentácia pokožky a nechtov. Sčervenanie pokožky.
/Zriedkavé:/ Žihľavka.

/Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:/
/Časté:/ Mukozitída – môže sa objaviť 5-10 dní od začiatku liečby a spravidla
zahŕňa stomatitídu s miestnymi bolestivými eróziami, vriedkami a krvácaním,
hlavne po bokoch jazyka a na sublingválnej sliznici.
/Časté:/ Sčervenanie pozdĺž žily, do ktorej bola aplikovaná infúzia, lokálna
flebitída, fleboskleróza. Môže sa vyskytnúť lokálna bolesť a nekróza
tkaniva (po náhodnom paravenóznom vpichu).
/Menej časté:/ Bolesti hlavy.
/Zriedkavé:/ Horúčka, triaška, závrat, amenorea, azoospermia, hyperurikémia
(v dôsledku rýchlej lýzy neoplastických buniek). Bola hlásená aj
hyperpyrexia, malátnosť, slabosť a zvýšené hladiny transamináz.

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu:/
/Časté:/ Po intravezikálnom podávaní bola pozorovaná chemická cystitída,
v niektorých prípadoch hemoragická.

4.9 Predávkovanie

Dá sa predpokladať, že veľmi vysoké jednorazové dávky epirubicínu môžu
spôsobiť akútnu degeneráciu myokardu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu do
10 - 14 dní. Terapia počas tohto obdobia by sa mala byť podporná s využitím
opatrení ako je transfúzia krvi a ošetrovanie s reverznou bariérou. U
antracyklínov bolo pozorované oneskorené zlyhanie srdca až do 6 mesiacov po
predávkovaní. Pacienti musia byť dôkladne sledovaní a keď sa objavia
príznaky zlyhania srdca, majú sa liečiť konvenčnými metódami.

Epirubicín nie je dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická látka, ATC kód: L01D B03

Mechanizmus účinku epirubicínu súvisí s jeho schopnosťou naviazať sa na
DNA. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do bunky,
lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy nukleovej kyseliny a mitózy.
Aktivita epirubicínu bola preukázaná na širokom spektre experimentálnych
nádorov vrátane leukémie L1210 a P388, sarkómu SA180 (solídna a ascitická
forma), melanómu B16, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a
kolorektálneho karcinómu 38. Tiež preukázal účinnosť proti ľudským nádorom
transplantovaným myšiam zbaveným týmusu (melanóm, karcinóm prsníka, pľúcny
karcinóm, karcinóm prostaty a karcinóm ovárií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnymi pečeňovými a obličkovými funkciami, plazmatické
hladiny po intravenóznom podaní 60 - 150 mg/m2 lieku majú tri exponenciálne
klesajúce charakteristiky s veľmi rýchlou prvou fázou a s pomalou
terminálnou fázou so stredným polčasom 40 hodín. Z hľadiska hodnôt
plazmatického klírensu a metabolickej cesty sa tieto dávky nachádzajú v
rozmedzí farmakokinetickej linearity. Hlavné zistené metabolity sú
epirubicinol (13-OH epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách s pacientmi s karcinómom močového mechúra in
situ sú plazmatické hladiny epirubicínu po intravezikálnej instilácii
typicky nízke (<10 ng/ml). Významná systémová resorpcia sa preto
nepredpokladá. U pacientov s léziami sliznice močového mechúra (napr.
tumor, cystitída, operácie) možno očakávať vyššiu mieru resorpcie.

Epirubicín sa od doxorubicínu odlišuje 4’-O-glukuronidáciou, ktorá je
pravdepodobne zodpovedná za rýchlejšie vylučovanie a nižšiu toxicitu
epirubicínu. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu, 13-OH derivátu
(epirubicinol), sú konštantne nižšie a prakticky porovnateľné s hladinami
nezmeneného liečiva.

Epirubicín sa vylučuje hlavne cez pečeň. Vysoké hodnoty plazmatického
klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je spôsobené
rozsiahlou distribúciou do tkanív. V priebehu 48 hodín sa močom sa vylúči
približne 9 – 10 % z podanej dávky .

Biliárna exkrécia predstavuje hlavnú cestu vylučovania; približne 40 %
podanej dávky sa do 72 hodín dostane naspäť do žlče. Liek neprestupuje
hematoencefalickou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách in vitro a in vivo sa ukázalo, že epirubicín, tak ako iné
antracyklíny a cytotoxické lieky, je genotoxický a tiež karcinogénny u
potkanov. Epirubicín pôsobí toxicky na reprodukčné orgány a má
embryotoxický účinok u potkanov. Malformácie u potkanov ani u králikov
neboli pozorované. Epirubicín, ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky,
musí byť považovaný za potenciálne teratogénny. Perinatálne a postnatálne
štúdie na potkanoch poukazujú na nežiaduce účinky na potomstvo pri
klinických dávkach. Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského
mlieka. Štúdie so zvieratami naznačujú, že epirubicín má priaznivejší
terapeutický index a nižšiu systémovú toxicitu a kardiotoxicitu ako
doxorubicín.

Štúdia lokálnej tolerancie u potkanov a myší ukázala, že extravazácia
epirubicínu spôsobuje nekrózu tkaniva.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Nátriumlaktát (50 % roztok)
Kyselina chlorovodíková (1N) na úpravu pH
Chlorid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Treba sa vyhýbať dlhodobému kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH,
vrátane roztokov obsahujúcich hydrogenuhličitan sodný, pretože môže dôjsť k
hydrolýze lieku. Na riedenie sa majú použiť iba roztoky uvedené v časti
6.3.

Injekcia epirubicínu ani iné zriedené roztoky epirubicínu sa nesmú miešať s
inými liekmi. Z dôvodu fyzikálnej inkompatibility (precipitácie) sa
epirubicín nesmie miešať s heparínom..

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po zriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy
a následnom uchovávaní v chladničke bola chemická a fyzikálna stabilita
preukázaná počas 72 hodín .

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije
okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 - 8 °C,
pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a valídnych aseptických
podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chladničke (2 - 8şC).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla (typu I) so zátkou z chlórbutylovej gumy a
hliníkovou obrubou.

10 mg/5 ml
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 5 ml roztoku.

20 mg/10 ml
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 10 ml roztoku.

50 mg/25 ml
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 25 ml roztoku.

200 mg/100 ml
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku so 100 ml roztoku.

Nie všetky balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Epirubicin Hikma sa môže ďalej riediť 5% roztokom glukózy alebo 0,9 %
roztokom chloridu sodného a môže sa podávať formou intravenóznej infúzie.
Infúzny roztok sa musí pripraviť bezprostredne pred použitím.

Injekčný roztok neobsahuje žiadnu konzervačnú látku. Akúkoľvek nepoužitú
časť obsahu injekčnej liekovky treba okamžite znehodnotiť.

Pokyny na bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplastík:
1. Prípravu infúzneho roztoku, musí vykonávať zaškolený personál v
aseptických podmienkach.
2. Infúzny roztok sa musí pripravovať v aseptickom priestore vyhradenom na
tento účel.
3. Majú byť použité adekvátne jednorazové ochranné rukavice, ochranné
okuliare, plášť a maska.
4. Je potrebné prijať ochranné opatrenia na zabránenie náhodného kontaktu
lieku s očami. V prípade kontaktu s očami vypláchnite oči veľkým množstvom
vody a/alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku
pomoc.
5. V prípade kontaktu lieku s pokožkou dôkladne vyumývajte postihnuté
miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Pokožku
však nedrhnite kefkou. Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.
6. Pri rozliatí alebo vytečení obsahu je potrebné aplikovať zriedený roztok
chlórnanu sodného (1 % voľného chlóru), najlepšie namočením, a potom vodu.
Všetky materiály použité na čistenie sa musia zlikvidovať podľa nižšie
uvedených pokynov.
7. Tehotné pracovníčky nesmú manipulovať s cytotoxickými prípravkami.
8. Adekvátnu pozornosť spolu s bezpečnostnými opatreniami treba venovať
likvidácii všetkých predmetov (injekčné striekačky, ihly a pod.) použitých
pri rekonštitúcii a/alebo riedení cytotoxických liekov. Nepoužitý liek
alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.
Estrada do Rio da Mó
No.8, 8A e 8B – Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugalsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0235/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU