Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k Rozhodnutiu o registrácii, ev.č.1441/2002

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Informácie o použití, čítajte pozorne!

METHOTREXATE-TEVA 25 mg/ml
Injekčný roztok

Výrobca
PHARMACHEMIE B.V., Swensweg 5, Haarlem, Holandsko


Zloženie

/Liečivá látka:/ Methotrexatum
/Pomocné látky:/ hydroxid sodný , kyselina chlorovodíková, chlorid sodný a
voda na injekciu.


Indikačná skupina

Cytostatikum


Charakteristika

Metotrexát je antimetabolit používaný v liečbe mnohých nádorových ochorení,
ťažkej formy psoriázy a reumatoidnej artritídy.


Indikácie

/Nádorové ochorenia/
Metotrexát je indikovaný pri liečbe gestačného choriokarcinómu,
deštruujúceho chorioadenómu a mola hydatidosa. Ďalej sa užíva v bežných
dávkach alebo vo vysokodávkovom režime ako monoterapia, alebo v kombinácii
s ďalšími cytostatikami na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie
(meningeálnej leukémie a udržiavacej terapie leukémie), osteosarkómu,
nehodgkinských lymfómov, Burkittovho lymfómu, pokročilých nádorov hlavy
a krku, nádorov prsníka, nádorov pľúc, najmä dlaždicového a malobunkového,
invazívnych tumorov močového mechúra a pokročilých štádií mycosis
fungoides.

/Psoriáza/
Metotrexát je indikovaný pri symptomatickej liečbe závažnej, ťažko
zvládnuteľnej psoriázy, ktorá dostatočne nereaguje na iné typy liečby.
Diagnóza sa musí verifikovať biopticky, alebo ju musí potvrdiť skúsený
dermatológ.

/Reumatoidná artritída/
Metotrexát sa môže použiť pri terapii závažnej aktívnej reumatoidnej
artritídy, ktorá dostatočne nereaguje na liečbu antireumtikami druhej
línie. Aplikuje sa samostatne alebo v kombinácii s inhibítormi
prostaglandínsyntetázy.



Kontraindikácie

Metotrexát sa nesmie užívať v tehotenstve a u pacientov v zlom výživovom
stave. Ďalej je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením
obličiek alebo pečene, hypopláziou kostnej drene, leukopéniou,
trombocytopéniou, anémiou, abúzom alkoholu, u pacientov s psoriázou, ktorí
vykazujú klinické alebo laboratórne známky imunodeficiencie, u pacientov
s precitlivenosťou na liek a v prípade pľúcnej toxicity spôsobenej
metotrexátom.

Tehotenstvo a dojčenie
Metotrexát pôsobí fetotoxicky. Ženy vo fertilnom veku musia byť plne
informované o vážnom riziku pre plod, ak otehotnejú počas liečby. Liečba by
nemala začať, kým nie je tehotenstvo vylúčené. Tehotenstvo nie je vhodné
minimálne tri mesiace po skončení liečby muža a minimálne jeden ovulačný
cyklus u žien.
Vzhľadom na možné riziko pre dieťa sa dojčenie pri liečbe metotrexátom
neodporúča.

Možné vedľajšie účinky

Incidencia a závažnosť vedľajších účinkov všeobecne závisí od dávky
a frekvencie a dĺžky podávania metotrexátu. Najčastejšie sa objavuje
ulceratívna stomatitída, leukopénia, nauzea a gastrointestinálne ťažkosti.
Ďalšie často hlásené nežiaduce účinky sú nevoľnosť, neprimeraná únava,
triaška a horúčka, závrat a znížená odolnosť proti infekciám.
V onkologickej indikácii sťažuje posúdenie vedľajšieho účinku súbežne
podávaná liečba a charakter základného ochorenia.

Gastrointestinálny systém
Gingivitída, faryngitída, stomatitída, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka,
hemateméza, meléna, gastrointestinálne vredy a krvácanie, enteritída.
Pri výskyte vracania, hnačky alebo stomatitíde je potrebné liečbu prerušiť
a počkať, kým nežiaduce účinky nevymiznú. V prípade peptickej vredovej
choroby alebo ulceróznej kolitídy možno metotrexát aplikovať len
s najvyššou opatrnosťou.

Hematopoetický systém
Často dochádza k vzniku anémie, leukopénie alebo trombocytopénie.
Pacientom s preexistujúcou poruchou hematopoézy sa metotrexát môže podávať
len s maximálnou opatrnosťou.
Terapia psoriázy sa musí ukončiť bezprostredne po zistení signifikantného
poklesu hodnôt krvného obrazu. V onkologických indikáciách liečba môže
pokračovať len v prípade, že potenciálny prínos prevýši riziko závažnej
myelosupresie. Myelosupresia sa môže takisto objaviť po intratekálnom
podaní metotrexátu. U pacientov so závažnou granulocytopéniou je nutné
ihneď posúdiť ich stav a podať parenterálne širokospektrálne antibiotiká.

Hepatobiliárny systém
Metotrexát môže spôsobiť akútnu (zvýšenie transamináz) alebo chronickú
(fibróza a cirhóza) hepatotoxicitu. Chronická toxicita je potenciálne
fatálna; všeobecne sa vyskytuje po dlhodobej aplikácii (všeobecne 2 roky
a dlhšie) a po celkovej dávke minimálne 1,5 g. Opatrnosť je nutná
u pacientov s už existujúcim poškodením pečene alebo ich porušenou
funkciou. Sú potrebné pravidelné pečeňové testy vrátane sérového albumínu,
ktoré sú však často normálne aj pri vývoji fibrózy alebo cirhózy. Tieto
lézie sú zistiteľné len biopticky.
Pri psoriáze a reumatoidnej artritíde sa odporúča vykonať pečeňovú biopsiu
pri celkovej kumulatívnej dávke 1,5 g. Závažnejšia fibróza alebo výskyt
cirhózy je indikáciou na vysadenie lieku. Miernejšie histologické zmeny
obvykle nevyžadujú skončenie liečby metotrexátom alebo jej prerušenie, ale
sú dôvodnom na opatrnosť.

Imunitný systém
U pacientov s aktívnou infekciou sa metotrexát môže používať len
s maximálnou opatrnosťou, u pacientov s imunodeficientnými syndrómami je
obvykle kontraindikovaný. Imunizácia počas liečby metotrexátom nemusí byť
účinná. Imunizácia vakcínou so živými vírusmi sa neodporúča. Existujú
správy o diseminovaných infekciách vakcíny po očkovaní proti ovčím kiahňam.
Vzácne sa vyskytla hypogamaglobulinémia.

Centrálny nervový systém
Po podaní metotrexátu sa môže vyskytnúť bolesť hlavy, ospalosť, poruchy
zraku, afázia, hemiparéza, paréza a kŕče, leukoencefalopatia.
U pacientov liečených vysokodávkovými režimami bol pozorovaný prechodný
akútny neurologický syndróm. Manifestácia tohto neurologického ochorenia
môže zahŕňať zmeny chovania, fokálne senzitívne-motorické príznaky
a abnormálne reflexy. Presná príčina nie je známa.
Intratekálne užitie metotrexátu môže vyvolať nasledujúce toxické účinky na
CNS:
1. Chemická arachnoiditis (bolesti hlavy, bolesti chrbta, meravenie krku,
horúčka)
2. Transientná paréza (paraplégia postihujúca spinálne nervové korene).
3. Leukoencefalopatia (zmätenosť, podráždenosť, spavosť, ataxia, demencia,
občas i ťažké kŕče).

Dýchací systém
Boli hlásené úmrtia na intersticiálnu pneumonitídu a príležitostne sa
vyskytlo chronické obštrukčné ochorenie pľúc. Pľúcne príznaky (najmä suchý,
neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumonitída počas liečby
metotrexátom môžu znamenať potenciálne nebezpečný stav a vyžadovať
prerušenie liečby. Aj napriek klinickej premenlivosti obrazu sa pľúcne
ochorenie indukované metotrexátom obvykle manifestuje horúčkou, kašľom,
dýchavičnosťou, hypoxémiou a infiltrátmi na röntgenovej snímke pľúc;
vylúčiť sa musí infekcia. Pľúcna toxicita sa môže objaviť pri všetkých
úrovniach dávkovania. Veľmi vzácne sa pľúcna toxicita vyskytla po
intratekálnom podaní. V prípade výskytu pľúcneho ochorenia indukovaného
metotrexátom je obnovenie liečby kontraindikované.

Urogenitálny systém
Po aplikácii metotrexátu sa vyskytla závažná nefropatia a zlyhanie
obličiek, azotémia, cystitída, hematúria, defektná oogenéza
a spermatogenéza, prechodná oligospermia, menštruačné poruchy a vaginálny
výtok, infertilita, defekty plodu, strata libida a impotencia.
Vysoké dávky metotrexátu môžu spôsobiť renálnu toxicitu s akútnym renálnym
zlyhaním. Nefrotoxicita je obvykle spôsobená depozíciou metotrexátu a 7-
hydroxymetotrexátu v renálnych tubuloch.

Koža
Erytematózna vyrážka, pruritus, žihľavka, fotosenzitivita, zmeny
pigmentácie, alopécia, ekchymóza, telangiektázia, akné, furunkulóza,
radiačná dermatitída. Súbežná terapia UV žiarením môže ložiská psoriázy
zhoršiť.

Vo vzťahu k metotrexátu sa ďalej zaznamenal výskyt artralgie/myalgie,
diabetes, osteoporózy, lymfómov, oportúnnej infekcie, vaskulitídy a náhlej
smrti.
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa zaznamenala pancytopénia a náhle
zvýšenie výskytu reumatoidných uzlov.
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov toxickej epidermálnej nekrolýzy.


Interakcie

Nesteroidné protizápalové lieky nemožno podávať pred alebo súbežne
s vysokodávkovou terapiou ((10 mg metotrexátu týždenne). Po súbežnom
podaní niektorých NSAID s metotrexátom vo vysokej dávke došlo k úmrtiam
v dôsledku hematologickej a gastrointestinálnej toxicity.
NSAID, salicyláty a ďalšie slabé organické kyseliny, ako napr. probenecid,
znižujú tubulárnu sekréciu metotrexátu a zvyšujú jeho toxicitu. Použitie
metotrexátu s týmito liečivami je možné len pod prísnym dohľadom.
Potenciálna toxicita metotrexátu sa zvyšuje najmä pri súčasnom použití
NSAID a diuretík. Kombinácia nízkych dávok metotrexátu s NSAID sa bežne
používa v reumatológii.
Salicyláty, NSAID, sulfónamidy, fenytoín, chloramfenikol, kyselina p-
aminobenzoová, doxorubicín, bleomycín, cyklofosfamid, aminoglykozidy,
alopurinol, vinkristin, hydrokortizón, prednizón, asparagináza a cytarabín
vytláčajú metotrexát z väzby na sérové proteíny a zvyšujú tak frakciu
voľného metotrexátu v plazme.

Opatrne sa musí postupovať pri použití vysokodávkovej terapie metotrexátom
s potenciálne nefrotoxickými liekmi (napr. cisplatina).
Perorálne antibiotiká (vrátane tetracyklínov, chloramfenikolu
a širokospektrálnych antibiotík) môžu ovplyvňovať intestinálnu flóru
a inhibovať (re)absorpciu metotrexátu.
Kombinácia metotrexátu s ďalšími potenciálne hepatotoxickými liečivami nie
je vhodná. Konzumácia alkoholu počas liečby zvyšuje riziko hepatotoxicity.
Počas liečby metotrexátom nemožno použiť vakcínu obsahujúcu živé vírusy.
Čiastočnú alebo úplnú imunizáciu možno docieliť použitím inaktivovanej
vakcíny.
Vitamínové preparáty obsahujúce deriváty kyseliny listovej môžu znižovať
účinnosť metotrexátu. Experimentálne štúdie ukazujú, že intravenózne podaný
kalciumfolinát prechádza do cerebrospinálnej tekutiny v množstve o 1 – 3
rády nižšom než je koncentrácia metotrexátu po intratekálnom podaní.
Napriek tomu vysoké dávky leukovorínu môžu znižovať účinok intratekálne
aplikovaného metotrexátu.
Folátová deficiencia zvyšuje toxicitu metotrexátu. Potenciácia supresie
kostnej drene sa vyskytla u pacientov liečených metotrexátom a súčasne
trimetoprim/sulfametoxazolom, pravdepodobne kvôli aditívnemu folátovému
antagonizmu. Súčasné podanie metotrexátu a sulfónamidov preto nie je
vhodné.

Dávkovanie a spôsob podávania
Methotrexate-Teva neobsahuje žiadny antimikrobiálny konzervačný prostriedok
a je určený len na podanie v jednej dávke.
Pred aplikáciou zrakom skontrolujte, či liek neobsahuje pevné častice a či
sa nezmenilo jeho sfarbenie. Methotrexate-Teva možno aplikovať
intramuskulárne, intravenózne (ako bolus alebo infúziu), intratekálne
a intraarteriálne.

Riedenie Methotrexate-Teva
Methotrexate-Teva sa riedi 0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie
alebo 5% glukózou na intravenózne podanie. Roztok je stabilný 24 hodín.
Nepoužitý roztok zlikvidujte. Do infúzie s Methotrexate-Teva nemožno
pridávať žiadne iné lieky.


Zhubné nádory krku a hlavy

Odporúčaná dávka je 40 mg/m2 v týždenných intervaloch až do výskytu
progresie ochorenia. Toto dávkovanie sa používa bez protektívnej terapie
leukovorínom.


/Trofoblastické tumory/

Odporúčaná denná dávka je 15 – 30 mg metotrexátu perorálne alebo
intramuskulárne po dobu 5 dní. Táto kúra sa podáva 3-5 krát, vždy aspoň
s týždennou prestávkou alebo po vymiznutí všetkých toxických príznakov.
Pacienti s rozsiahlymi metastázami alebo s inými komplikáciami sa obvykle
liečia kombinačnou terapiou, ktorá zahŕňa 300 mg/m2 metotrexátu
s protektívnym podaním leukovorínu.
Účinnosť terapie sa hodnotí sledovaním sérových koncentrácií HCG.


/Meningeálna leukémia/

V liečbe alebo profylaxii meningeálnej leukémie sa metotrexát podáva
intratekálne v koncentrácii
1 mg/ml. Je nutné použiť sterilný roztok bez konzervačných látok.
Dávka metotrexátu závisí od veku pacienta a určuje sa podľa nasledovnej
schémy:

Do jedného roku: 6 mg
1 rok veku: 8 mg
2 roky veku: 10 mg
Viac než 3 roky: 12 mg

Dávka pre dospelých by nemala presiahnuť 15 mg. Intratekálne sa metotrexát
podáva v intervaloch 2 – 5 dní, kým sa počet buniek mozgovomiechového moku
nevráti na normálnu hladinu, a potom je vhodné podať ešte jednu dávku
navyše. Pri profylaxii je dávkovanie rovnaké ako pri liečbe, líši sa však
intervalmi podávania. Nežiaduce účinky spojené s intratekálnym podaním sú
obvykle neurologické. Intratekálne podaný metotrexát prestupuje vo veľkej
miere do systémovej cirkulácie a môže vyvolať známky systémovej toxicity.


/Leukémia/

Metotrexát v kombinácii s ďalšími liečivami je liekom voľby na bezpečné
udržanie navodenej remisie v terapii akútnej lymfoblastickej leukémie.
Udržiavacia terapia sa začína metotrexátom intramuskulárne 2 x za týždeň
v celkovej týždennej dávke 30 mg/m2 alebo 2,5 mg/kg intravenózne každých 14
dní. Pri relapse možno vyvolať remisiu zopakovaním navodzujúceho režimu.


Osteosarkóm

Účinná terapia vyžaduje kombináciu niekoľkých cytotoxických
chemoterapeutík. Okrem vysokých dávok metotrexátu s protektívnou dávkou
kalcium folinátu (leukovorínu) sa podáva doxorubicín, cisplatina
a kombinácia bleomycínu, cyklofosfamidu a daktinomycínu (BCD) v dávkovacej
schéme uvedenej v nasledovnej tabuľke.
Začiatočná dávka metotrexátu je 12 g/m2. Ak sa nedosiahne maximálna
plazmatická koncentrácia 1000 mikromolov (10-3 ml/l), možno v nasledujúcej
liečbe zvýšiť dávku na 15 g/m2. Pri vracaní alebo nemožnosti perorálneho
podania sa kalcium folinát (leukovorín) podáva intravenózne alebo
intramuskulárne podľa rovnakej dávkovacej schémy.

Režimy chemoterapie pri osteosarkóme

|Liek |Dávka |Týždeň liečby po |
| | |chirurg. zákroku |
|Metotrexát |12 g/m2 ako 4-hodinová |4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, |
| |infúzia |16, 29, 30, 44, 45 |
|Kalcium folinát |15 mg p.o. každých 6 hodín,| |
|(Leukovorín) |celkovo 10 dávok so | |
| |začiatkom 24 hodín po | |
| |začiatku infúzie | |
| |s metotrexátom | |
|Doxorubicín* |30 mg/m2/deň i.v. po 3 dni |8, 17 |
|ako monoterapia | | |
|Doxorubicin* |50 mg/m2 i.v. |20, 23, 33, 36 |
|Cisplatina* |100 mg/m2 i.v. |20, 23, 33, 36 |
|Bleomycín* |15 jedn./m2 i.v. po 2 dni |2, 13, 26, 39, 42 |
|Cyklofosfamid* |600 mg/m2 i.v. po 2 dni |2, 13, 26, 39, 42 |
|Daktinomycín* |0,6 mg/m2 i.v. po 2 dni |2, 13, 26, 39, 42 |



* detailné informácie pozri v monografii príslušných liekov. Pri príznakoch
toxicity je nutná úprava dávkovania.


/Mycosis fungoides/

Liečba metotrexátom vedie v polovine prípadov ku klinickej remisii. Veľkosť
dávky a jej úprava počas liečby sa riadi klinickým výsledkom liečby
a monitorovaním hematologických funkcií. Obvykle sa metotrexát podáva
perorálne alebo intramuskulárne v dávke 50 mg raz za týždeň alebo 25 mg
dvakrát za týždeň.


/Psoriáza/

Terapia u žien začína bezprostredne po menštruácii. Týždeň pred začiatkom
terapie je možné podať testovaciu dávku 5 – 10 mg metotrexátu parenterálne
na detekciu idiosynkratickej reakcie pacienta.
U dospelých sa odporúča týždenná dávkovacia schéma 10 – 25 mg perorálne,
intramuskulárne alebo intravenózne. U väčšiny pacientov dochádza k
zlepšeniu do 4 týždňov a optimálny výsledok sa dosahuje o 2-3 mesiace.
Prerušenie liečby obvykle znamená relaps symptómov do 2 týždňov až 6
mesiacov. Po dosiahnutí optimálneho klinického výsledku sa odporúča znížiť
dávkovanie na najnižšiu udržiavaciu dávku v čo najdlhších intervaloch.


/Reumatoidná artritída/

Odporúčaná úvodná dávka je 10 mg/týždeň intramuskulárne alebo intravenózne.
Dávkovanie sa môže zvýšiť až na dávku 25 mg/týždeň vždy s postupným
nárastom 2,5 mg približne v 6-týždennom intervale. Týždeň pred začiatkom
terapie je možné podať testovaciu dávku 5 – 10 mg metotrexátu parenterálne
na detekciu idiosynkratickej reakcie pacienta.
U väčšiny pacientov nastáva zlepšenie o 4 – 6 týždňov terapie. Po 6
mesiacoch sa obvykle dosiahne maximálna odpoveď, potom býva potrebná úprava
dávky na udržanie optimálnej klinickej odpovede.
Po ukončení terapie sa môže objaviť opätovné vzplanutie choroby.


/Vysokodávková terapia/

24 hodín pred aplikáciou infúzie s metotrexátom je nutné perorálne podať
NaHCO3: 1 gram každých 4-6 hodín. V tomto opatrení sa pokračuje až do
uplynutia 24 hodín po poslednej dávke Kalcium folinátu (leukovorínu). Pred
podaním metotrexátu musí byť pH moču vyššie než 7,5, clearance kreatinínu
vyššia než 60 ml/min. a koncentrácia kreatinínu v sére nižšia než 120
mikromol/l. Produkcia moču by mala presiahnuť 2000 ml/m2/24 hodín za týmto
účelom treba aby pacient prijal aspoň 3 litre tekutín/čaj alebo infúzie 5%
glukózy.
Vysokodávkovanú liečbu metotrexátom môže viesť len skúsený onkológ. Liečba
metotrexátom vyžaduje prísne monitorovanie plazmatických hladín metotrexátu
počnúc 24. hodinou od skončenia podania vysokej dávky. Sleduje sa
dosiahnutie terapeutickej hladiny a tiež následné vymiznutie metotrexátu
z plazmy.

Dávka metotrexátu sa pohybuje od 200 mg/m2 do 12000 mg/m2. Vysokodávková
terapia sa aplikuje ako intravenózna infúzia koncentrácie 2,5 a ž 25 mg/ml
v 100 ml až 1 l fyziologického roztoku v dĺžke trvania minimálne 30 minút
až 6 hodín. Do 24 hodín po infúzii metotrexátu začína protektívne podanie
kalcium folinátu(leukovorínu).
Veľkosť dávky kalcium folinátu (leukovorínu) závisí od podanej dávky
metotrexátu. Pri štandardnej protektívnej terapii sa podáva 15 mg perorálne
každých 6 hodín v nasledujúcich 24 hodinách. Terapia sa môže ukončiť, keď
je hladina metotrexátu v plazme nižšia než 10-7 mol/l. V prípade vysokej
hladiny kreatinínu v sére alebo nízkej clearance kreatinínu musí byť dávka
kalcium folinátu (leukovorínu) vyššia. Odporúča sa podať kalcium dolinář
(leukovorín) 24 hodín po začiatku infúzie metotrexátu v dávke rovnajúcej sa
5% celkovej dávky metotrexátu (maximálne 500 mg kalcium folinátu
(leukovorínu)) v 200 ml fyziologického roztoku v 2-hodinovej infúzii.
Nasleduje 15 mg kalcium folinátu (leukovorínu) perorálne každých 6 hodín 3
dni.


/Úprava dávky/

Ak je počet leukocytov a trombocytov znížený prvý deň liečby, štandardná
dávka 40 mg/m2 by sa mala upraviť podľa nasledovnej schémy:

|% štandardnej dávky |Počet leukocytov/mm3 |Počet trombocytov/mm3 |
|dávky | | |
|100 |( 3500 |( 125000 |
|50 |2500 – 3500 |75000 - 125000 |
|0 |( 2500 |( 75000 |


Ak je počet leukocytov v rozmedzí 2500-3500/mm3 a/lebo počet trombocytov
v rozmedzí 75000-125000/mm3, odporúča sa liečbu prerušiť na jeden týždeň.
Po úprave hodnôt krvného obrazu je možné v liečbe pokračovať. Ak úprava
nenastane, je nutné dávku zredukovať.
Metotrexát by sa nemal podávať pacientom s clearance kreatinínu nižšou než
60 ml/min. V prípade výskytu pečeňovej toxicity by sa terapia mala odložiť.



Predávkovanie
Symptómy predávkovania sa prejavujú závažnejším priebehom jedného alebo
viacerých vedľajších účinkov. Pri dlhodobej liečbe sú vedľajšie účinky
výraznejšie.
Kalcium dolinář (Leukovorín) je potrebné podať čo najskôr od objavenia
príznakov: minimálne 15 mg intravenózne každé 3 hodiny. Frekvencia podania
a veľkosť dávky sa riadi dávkou a plazmatickou koncentráciou metotrexátu
(pozri vysokodávkovú terapiu). Pri intratekálnom predávkovaní možno použiť
lumbálnu punkciu a následne ventrikolumbálnu perfúziu so systémovým podaním
kalcium folinátu (leukovorínu). V prípade potreby je nutné zaviesť
všeobecné podporné opatrenia a podať krvnú transfúziu.

Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C, chráňte pred svetlom.
Čas použiteľnosti po prvom otvorení:
Z mikrobiologického hľadiska liek sa má podať ihneď. Ak sa nepodá ihneď,
čas a podmienky uchovávania je na zodpovednosti užívateľa a nemá byť dlhšie
ako 24 hodín pri teplote 2-8 °C, pokiaľ bolo riedenie/rekonštitúcia
vykonaná za validovaných aseptických podmienok.

Čas použiteľnosti po rekonštitúcii alebo zriedení:
Methotrexate-Teva riedený 0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie
alebo 5% glukózou na intravenózne podanie je stabilný 72 hodín ak je
riedený na koncentráciu od 1 do 10mg/ml.

Nepoužitý roztok zlikvidujte.
Príprava, riedenie a podávanie metotrexátu sa riadi bezpečnostnými
predpismi pre prácu s cytostatikami.




Varovanie

Liek nesmie byť použitý po uplynutí doby použiteľnosti vyznačenej na obale.


Balenie

Methotrexate - TEVA 25 mg/ml
Injekčná liekovka obsahujúca 2 ml, 4 ml, 8 ml, 10ml, 20 ml a 40 ml.


Dátum poslednej revízie

Február 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k Rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 1441/2002

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTI LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

METHOTREXATE-TEVA 25 mg/ml


2. KVALITATÍVNE A KVATNTITATÍVNE ZLOžENIE

Methotrexatum 50 mg/2 ml, 100 mg/4 ml, 200 mg/8 ml, 250 mg/10 ml , 500
mg/20 ml
resp. 1000 mg/40 ml .

Úplny zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Indikácie

Malígne nádorové ochorenia
Metotrexát je indikovaný pri liečbe gestačného choriokarcinómu,
deštruujúceho chorioadenómu a mola hydatidosa. Ďalej sa užíva v bežných
dávkach alebo vo vysokodávkovom režime ako monoterapia, alebo v kombinácii
s ďalšími cytostatikami na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie
(meningeálnej leukémie a udržiavacej terapie leukémie), osteosarkómu,
nehodgkinských lymfómov, Burkittovho lymfómu, pokročilých nádorov hlavy
a krku, nádorov prsníka, nádorov pľúc, najmä dlaždicového a malobunkového,
invazívnych tumorov močového mechúra a pokročilých štádií mycosis
fungoides.

Psoriáza
Metotrexát je indikovaný pri symptomatickej liečbe závažnej, ťažko
zvládnuteľnej psoriázy, ktorá dostatočne nereaguje na iné typy liečby.
Diagnóza sa musí verifikovať biopticky, alebo ju musí potvrdiť skúsený
dermatológ. Je potrebné mať istotu, že „vzplanutie“ psoriázy nie je
prejavom nediagnostikovaného súbežne prebiehajúceho ochorenia imunitného
systému.

Reumatoidná artritída
Metotrexát sa môže použiť pri terapii závažnej aktívnej reumatoidnej
artritídy, ktorá dostatočne nereaguje na liečbu antireumatikami druhej
línie. Aplikuje sa samostatne alebo v kombinácii s inhibítormi
prostaglandínsyntetázy.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Methotrexate-Teva neobsahuje žiadny antimikrobiálny konzervačný prostriedok
a je určený len na podanie v jednej dávke.
Pred aplikáciou zrakom skontrolujte, či liek neobsahuje pevné častice a či
sa nezmenilo jeho sfarbenie. Methotrexate-Teva možno aplikovať
intramuskulárne, intravenózne (ako bolus alebo infúziu), intratekálne
a intraarteriálne.

Riedenie Methotrexate-Teva
Príprava, riedenie a podávanie sa riadi bezpečnostními predpismi pre prácu
s cytostatikami.
Methotrexate-Teva riedený 0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie
alebo 5% glukózou na intravenózne podanie je stabilný 72 hodín ak je
riedený na koncentráciu od 1 do 10mg/ml.
Nepoužitý roztok zlikvidujte. Do infúzie s Methotrexate-Teva nemožno
pridávať žiadne iné lieky.


Zhubné nádory krku a hlavy

Odporúčaná dávka je 40 mg/m2 v týždenných intervaloch až do progresie
ochorenia. Toto dávkovanie sa používa bez protektívnej terapie kalcium
folinátom (leukovorínom).


Trofoblastické tumory

Odporúčaná denná dávka je 15 – 30 mg metotrexátu perorálne alebo
intramuskulárne po dobu 5 dní. Táto kúra sa podáva 3-5 krát, vždy aspoň
s týždennou prestávkou alebo po vymiznutí všetkých toxických príznakov.
Pacienti s rozsiahlymi metastázami alebo s inými komplikáciami sa obvykle
liečia kombinačnou terapiou, ktorá zahŕňa 300 mg/m2 metotrexátu
s protektívnym podaním kalcium folinátu (leukovorínu).
Účinnosť terapie sa hodnotí sledovaním sérových koncentrácií ľudského
choriongonadotropínu (HCG).


Meningeálna leukémia

V liečbe alebo profylaxii meningeálnej leukémie sa metotrexát podáva
intratekálne v koncentrácii
1 mg/ml. Je nutné použiť sterilný roztok bez konzervačných látok.
Dávka metotrexátu závisí od veku pacienta a určuje sa podľa nasledovnej
schémy:

Do jedného roku: 6 mg
1 rok veku: 8 mg
2 roky veku: 10 mg
Viac než 3 roky: 12 mg

Dávka pre dospelých by nemala presiahnuť 15 mg. Intratekálne sa metotrexát
podáva v intervaloch 2 – 5 dní, kým sa počet buniek mozgovomiechového moku
nevráti na normálnu hladinu, a potom je vhodné podať ešte jednu dávku
navyše. Pri profylaxii je dávkovanie rovnaké ako pri liečbe, líši sa však
intervalmi podávania. Nežiaduce účinky spojené s intratekálnym podaním sú
obvykle neurologické. Intratekálne podaný metotrexát prestupuje vo veľkej
miere do systémovej cirkulácie a môže vyvolať známky systémovej toxicity.



Leukémia

Metotrexát v kombinácii s ďalšími liečivami je liekom voľby na bezpečné
udržanie navodenej remisie v terapii akútnej lymfoblastickej leukémie.
Udržiavacia terapia sa začína metotrexátom intramuskulárne
2 x za týždeň v celkovej týždennej dávke 30 mg/m2 alebo 2,5 mg/kg
intravenózne každých 14 dní. Pri relapse možno vyvolať remisiu zopakovaním
navodzujúceho režimu.



Osteosarkóm

Vysokodávkovanú liečbu metotrexátom môže viesť len skúsený onkológ. Liečba
metotrexátom vyžaduje prísne monitorovanie plazmatických hladín metotrexátu
počnúc 24. hodinou od skončenia podania vysokej dávky. Sleduje sa
dosiahnutie terapeutickej hladiny a tiež následné vymiznutie metotrexátu
z plazmy.
Účinná terapia vyžaduje kombináciu niekoľkých cytotoxických
chemoterapeutík. Okrem vysokých dávok metotrexátu s protektívnou dávkou
kalcium folinátu (leukovorínu) sa podáva doxorubicín, cisplatina
a kombinácia bleomycínu, cyklofosfamidu a daktinomycínu (BCD) v dávkovacej
schéme uvedenej v nasledovnej tabuľke.
Začiatočná dávka metotrexátu je 12 g/m2. Ak sa nedosiahne maximálna
plazmatická koncentrácia 1000 mikromolov (10-3 ml/l), možno v nasledujúcej
liečbe zvýšiť dávku na 15 g/m2. Pri vracaní alebo nemožnosti perorálneho
podania sa kalcium folinát (leukovorín) podáva intravenózne alebo
intramuskulárne podľa rovnakej dávkovacej schémy.


Režimy chemoterapie pri osteosarkóme

|Liek |Dávka |Týždeň liečby po |
| | |chirurg. zákroku |
|Metotrexát |12 g/m2 ako 4-hodinová |4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, |
| |infúzia |16, 29, 30, 44, 45 |
|Kalcium folinát |15 mg p.o. každých 6 hodín,| |
|(Leukovorín) |celkovo 10 dávok so | |
| |začiatkom 24 hodín po | |
| |začiatku infúzie | |
| |s metotrexátom | |
|Doxorubicín* |30 mg/m2/deň i.v. po 3 dni |8, 17 |
|ako monoterapia | | |
|Doxorubicin* |50 mg/m2 i.v. |20, 23, 33, 36 |
|Cisplatina* |100 mg/m2 i.v. |20, 23, 33, 36 |
|Bleomycín* |15 jedn./m2 i.v. po 2 dni |2, 13, 26, 39, 42 |
|Cyklofosfamid* |600 mg/m2 i.v. po 2 dni |2, 13, 26, 39, 42 |
|Daktinomycín* |0,6 mg/m2 i.v. po 2 dni |2, 13, 26, 39, 42 |




* detailné informácie pozri v monografii príslušných liekov. Pri príznakoch
toxicity je nutná úprava dávkovania.


Mycosis fungoides

Liečba metotrexátom vedie v polovine prípadov ku klinickej remisii. Veľkosť
dávky a jej úprava počas liečby sa riadi klinickým výsledkom liečby
a monitorovaním hematologických funkcií. Obvykle sa metotrexát podáva
perorálne alebo intramuskulárne v dávke 50 mg raz za týždeň alebo 25 mg
dvakrát za týždeň.


Psoriáza

Terapia u žien začína bezprostredne po menštruácii. Týždeň pred začiatkom
terapie je možné podať testovaciu dávku 5 – 10 mg metotrexátu parenterálne
na detekciu idiosynkratickej reakcie pacienta.
U dospelých sa odporúča týždenná dávkovacia schéma 10 – 25 mg perorálne,
intramuskulárne alebo intravenózne. U väčšiny pacientov dochádza ak
zlepšeniu do 4 týždňov a optimálny výsledok sa dosahuje o 2-3 mesiace.
Prerušenie liečby obvykle znamená relaps symptómov do 2 týždňov až 6
mesiacov. Po dosiahnutí optimálneho klinického výsledku sa odporúča znížiť
dávkovanie na najnižšiu udržiavaciu dávku v čo najdlhších intervaloch.


Reumatoidná artritída

Odporúčaná úvodná dávka je 10 mg/týždeň intramuskulárne alebo intravenózne.
Dávkovanie sa môže zvýšiť až na dávku 25 mg/týždeň vždy s postupným
nárastom 2,5 mg približne v 6-týždennom intervale. Týždeň pred začiatkom
terapie je možné podať testovaciu dávku 5 – 10 mg metotrexátu parenterálne
na detekciu idiosynkratickej reakcie pacienta.
U väčšiny pacientov nastáva zlepšenie o 4 – 6 týždňov terapie. Po 6
mesiacoch sa obvykle dosiahne maximálna odpoveď, potom býva potrebná úprava
dávky na udržanie optimálnej klinickej odpovede.
Po ukončení terapie sa môže objaviť opätovné vzplanutie choroby.


Vysokodávkovaná terapia metotrexatom

24 hodín pred aplikáciou infúzie s metotrexátom je nutné perorálne podať
NaHCO3: 1 gram každých 4-6 hodín. V tomto opatrení sa pokračuje až do
uplynutia 24 hodín po poslednej dávke kalcium folinátu (leukovorínu). Pred
podaním metotrexátu musí byť pH moču vyššie než 7,5, clearance kreatinínu
vyššia než 60 ml/min. a koncentrácia kreatinínu v sére nižšia než 120
mikromol/l. Produkcia moču by mala presiahnuť 2000 ml/m2/24 hodín, za týmto
účelom treba aby pacient prijal aspoň 3 litre tekutín/čaj alebo infúzie 5%
glukózy.

Dávka metotrexátu sa pohybuje od 200 mg/m2 do 12000 mg/m2. Vysokodávková
terapia sa aplikuje ako intravenózna infúzia koncentrácie 2,5 a ž 25 mg/ml
v 100 ml až 1 l fyziologického roztoku v dĺžke trvania minimálne 30 minúť
až 6 hodín. 24 hodín po skončení infúzie metotrexátu začína protektívne
podanie kalcium folinátu (leukovorínu).
Veľkosť dávky kalcium folinátu (leukovorínu) závisí od podanej dávky
metotrexátu. Pri štandardnej protektívnej terapii sa podáva 15 mg perorálne
každých 6 hodín v nasledujúcich 24 hodinách. Terapia sa môže ukončiť, keď
je hladina metotrexátu v plazme nižšia než 10-7 mol/l. V prípade vysokej
hladiny kreatinínu v sére alebo nízkej clearance kreatinínu musí byť dávka
kalcium folinátu (leukovorínu) vyššia. Odporúča sa podať kalcium folinátu
(leukovorín) 24 hodín po začiatku infúzie metotrexátu v dávke rovnajúcej sa
5% celkovej dávky metotrexátu (maximálne 500 mg leukovorínu) v 200 ml
fyziologického roztoku v 2-hodinovej infúzii. Nasleduje 15 mg kalcium
folinátu (leukovorínu) perorálne každých 6 hodín 3 dni.


Úprava dávky

Ak je počet leukocytov a trombocytov znížený prvý deň liečby, štandardná
dávka 40 mg/m2 by sa mala upraviť podľa nasledovnej schémy:

|% štandardnej dávky |Počet leukocytov/mm3 |Počet trombocytov/mm3 |
|100 |( 3500 |( 125000 |
|50 |2500 – 3500 |75000 - 125000 |
|0 |( 2500 |( 75000 |

Ak je počet leukocytov v rozmedzí 2500-3500/mm3 a/lebo počet trombocytov
v rozmedzí 75000-125000/mm3, odporúča sa liečbu prerušiť na jeden týždeň.
Po úprave hodnôt krvného obrazu je možné v liečbe pokračovať. Ak úprava
nenastane, je nutné dávku zredukovať.
Metotrexát by sa nemal podávať pacientom s clearance kreatinínu nižšou než
60 ml/min. V prípade výskytu pečeňovej toxicity by sa terapia mala odložiť.






3. Kontraindikácie

Metotrexát sa nesmie užívať v tehotenstve a u pacientov v zlom výživovom
stave. Ďalej je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením
obličiek alebo pečene, hypopláziou kostnej drene, leukopéniou,
trombocytopéniou, anémiou, abúzom alkoholu, u pacientov s psoriázou, ktorí
vykazujú klinické alebo laboratórne známky imunodeficiencie, u pacientov
s precitlivenosťou na liek a v prípade pľúcnej toxicity spôsobenej
metotrexátom.
Počas liečby nie je možné dojčenie.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby sa odporúčajú nasledujúce laboratórne vyšetrenia: kompletný
krvný obraz, hematokrit, funkčné testy obličiek a pečene, rozbor moču
a röntgen hrudníka. Počas liečby psoriázy sa odporúča vyšetrenie
hematologických funkcií (aspoň raz mesačne) a funkcie pečene a obličiek
(raz za 1-3 mesiace). V onkologických indikáciách je obvykle sledovanie
častejšie. Častejšie laboratórne kontroly sú takisto indikované po prvých
dávkach lieku, pri zmene dávkovania alebo v období rizika zvýšených hladín
metotrexátu v krvi (napr. pri dehydratácii).
Príčinná súvislosť medzi abnormálnymi pečeňovými testmi a fibrózou alebo
cirhózou nebola stanovená. Prechodné odchýlky v pečeňových testoch sa
pozorujú často a obvykle nevyžadujú úpravu dávky. Trvalé abnormality hodnôt
pečeňových enzýmov, zistené ešte pred začiatkom liečby, a/alebo pokles
sérovej hladiny albumínu môže znamenať závažné poškodenie pečene a vyžaduje
ďalšie vyšetrenie.
Funkčné pľúcne testy sú prínosné v prípade podozrenia na pľúcne postihnutie
indukované metotrexátom, najmä ak sú dostupné údaje pred začiatkom liečby.
U pacientov s infekciou, vredovou chorobou, ulceratívnou kolitídou u veľmi
mladých ľudí , u prestárlych ľudí je možné metotrexát použiť len
s maximálnou opatrnosťou.
Ak sa počas liečby vyskytne závažná leukopénia, môže sa objaviť bakteriálna
infekcia. V prípade výskytu infekcie je nutné terapiu prerušiť a zaviesť
príslušnú antibiotickú liečbu.
Ak sa objavia príznaky nefrotoxicity, je nutné terapiu prerušiť.
Závažný útlm kostnej drene je indikáciou na transfúziu krvi alebo krvných
doštičiek.
Metotrexátom indukované postihnutie pľúc je potenciálne nebezpečný stav,
ktorý sa môže objaviť kedykoľvek počas liečby dávkami vyššími než 7,5 mg
týždenne. Postihnutie nie je vždy plne reverzibilné. Pľúcne príznaky (najmä
suchý, neproduktívny kašeľ) môžu vyžadovať prerušenie liečby a dôkladné
vyšetrenie. V prípade výskytu pľúcnej toxicity (intersticiálnej
pneumonitídy) je obnovenie liečby metotrexátom kontraindikované.

Diarrhoea a ulceratívna stomatitída vyžadujú prerušenie liečby kvôli riziku
hemoragickej enteritídy a smrti spôsobenej intestinálnou perforáciou.

Zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom so zníženou renálnou funkciou,
pretože eliminačný čas metotrexátu je predĺžený.

U pacientov s psoriázou alebo reumatiodnou artritídou sa odporúča vykonanie
pečeňovej biopsie po prekročení kumulatívnej dávky 1,5 gramov. Závažnejšia
fibróza alebo výskyt cirhózy je indikáciou na vysadenie lieku. Aj keď
miernejšie histologické zmeny obvykle nevyžadujú ukončenie liečby
metotrexátom alebo jej prerušenie, sú dôvodom na opatrnosť.

Kombinácia metotrexátu s ďalšími potenciálne hepatotoxickými liečivami nie
je vhodná. Konzumácia alkoholu počas liečby zvyšuje riziko hepatotoxicity.

U pacientov liečených metotrexátom sú zaznamenané prípady výskytu malígnych
lymfómov. Po ukončení terapie nastáva spontánna remisia, preto cytostatická
liečba nie je nevyhnutne indikovaná. V prípade výskytu lymfómov je nutné
terapiu ukončiť. Ak remisia nenastane, je nutné začať s adekvátnou liečbou.


4.6. Gravidita a laktácia

Metotrexát pôsobí fetotoxicky: aborty, úmrtia plodu a kongenitálne defekty
sa vyskytli u žien, ktoré užívali metotrexát v gravidite, najmä v prvom
trimestri. Ženy vo fertilnom veku musia byť plne informované o vážnom
riziku pre plod, ak otehotnejú počas liečby. Liečba by nemala začať, kým
nie je gravidita vylúčená. Gravidita nie je vhodná minimálne tri mesiace po
skončení liečby muža a minimálne jeden ovulačný cyklus u žien.
Vzhľadom na možné riziko pre dieťa sa dojčenie pri liečbe metotrexátom
neodporúča.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože metotrexát môže spôsobiť poruchy zraku, parézy a hemiparézy, môže
byť schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje negatívne
ovplyvnená.

8. Nežiaduce účinky

Incidencia a závažnosť nežiaducich účinkov všeobecne závisí od dávky
a frekvencie podávania metotrexátu. Najčastejšie sa objavuje ulceratívna
stomatitída, leukopénia, nauzea a gastrointestinálne ťažkosti. Ďalšie
často hlásené nežiaduce účinky sú nevoľnosť, neprimeraná únava, triaška
a horúčka, závrat a znížená odolnosť proti infekciám. V onkologickej
indikácii sťažuje posúdenie nežiaduceho účinku súbežne podávaná liečba
a charakter základného ochorenia.

Gastrointestinálny systém
Gingivitída, faryngitída, stomatitída, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka,
hemateméza, meléna, gastrointestinálne vredy a krvácanie, enteritída.
Pri výskyte vracania, hnačky alebo stomatitíde je potrebné liečbu prerušiť
a počkať, kým nežiaduce účinky nevymiznú. V prípade peptickej vredovej
choroby alebo ulceróznej kolitídy možno metotrexát aplikovať len
s najvyššou opatrnosťou.

Hematopoetický systém
Metotrexát pôsobí myelosupresívne a často dochádza k vzniku anémie,
leukopénie alebo trombocytopénie. Pacientom s preexistujúcou poruchou
hematopoézy sa metotrexát môže podávať len s maximálnou opatrnosťou.
Terapia psoriázy sa musí ukončiť bezprostredne po zistení signifikantného
poklesu hodnôt krvného obrazu. V onkologických indikáciách liečba môže
pokračovať len v prípade, že potenciálny prínos prevýši riziko závažnej
myelosupresie. Myelosupresia sa môže takisto objaviť po intratekálnom
podaní metotrexátu. U pacientov so závažnou granulocytopéniou je nutné
ihneď posúdiť ich stav a podať parenterálne širokospektrálne antibiotiká.

Hepatobiliárny systém
Metotrexát môže spôsobiť akútnu (zvýšenie transamináz) alebo chronickú
(fibróza a cirhóza) hepatotoxicitu. Chronická toxicita je potenciálne
fatálna; všeobecne sa vyskytuje po dlhodobej aplikácii (všeobecne 2 roky
a dlhšie) a po celkovej dávke minimálne 1,5 g. V štúdiách psoriatických
pacientov je hepatotoxicita funkciou celkovej kumulatívnej dávky
a pravdepodobne ju potenciuje alkoholizmus, obezita, cukrovka a vyšší vek.
Dodatočné informácie o progresii a reverzibilnosti poškodenia nie sú
k dispozícii. Opatrnosť je nutná u pacientov s už existujúcim poškodením
pečene alebo ich porušenou funkciou. Sú potrebné pravidelné pečeňové testy
vrátane sérového albumínu, ktoré sú však často normálne aj pri vývoji
fibrózy alebo cirhózy. Tieto lézie sú zistiteľné len biopticky.
Pri psoriáze a reumatoidnej artritíde sa odporúča vykonať pečeňovú biopsiu
pri celkovej kumulatívnej dávke 1,5 g. Závažnejšia fibróza alebo výskyt
cirhózy je indikáciou na vysadenie lieku. Miernejšie histologické zmeny
obvykle nevyžadujú skončenie liečby metotrexátom alebo jej prerušenie, ale
sú dôvodnom na opatrnosť.

Imunitný systém
U pacientov s aktívnou infekciou sa metotrexát môže používať len
s maximálnou opatrnosťou, u pacientov s imunodeficientnými syndrómami je
obvykle kontraindikovaný. Imunizácia počas liečby metotrexátom nemusí byť
účinná. Imunizácia vakcínou so živými vírusmi sa neodporúča. Existujú
správy o diseminovaných infekciách vakcíny po očkovaní proti ovčím kiahňam.
Vzácne sa vyskytla hypogamaglobulinémia.

Centrálny nervový systém
Po podaní metotrexátu sa môže vyskytnúť bolesť hlavy, ospalosť, poruchy
zraku, afázia, hemiparéza, paréza a kŕče.
Po intravenóznom podaní metotrexátu pacientom s rádioterapiou hlavy
a chrbtice bola hlásená leukoencefalopatia. Chronická leukoencefalopatia
sa vyskytla takisto u pacientov s osteosarkómom, ktorých liečili
metotrexátom vo vysokých dávkach s protektívnym podaním leukovorínu bez
predchádzajúcej rádioterapie. Prerušenie terapie neviedlo vždy k úplnej
úprave.
U pacientov liečených vysokodávkovými režimami bol pozorovaný prechodný
akútny neurologický syndróm. Manifestácia tohto neurologického ochorenia
môže zahŕňať zmeny chovania, fokálne senzitívne-motorické príznaky
a abnormálne reflexy. Presná príčina nie je známa.
Intratekálne užitie metotrexátu môže vyvolať nasledujúce toxické účinky na
CNS:
1. Chemická arachnoiditis (bolesti hlavy, bolesti chrbta, meravenie krku,
horúčka)
2. Transientná paréza (paraplégia postihujúca spinálne nervové korene).
3. Leukoencefalopatia (zmätenosť, podráždenosť, spavosť, ataxia, demencia,
občas i ťažké kŕče).

Dýchací systém
Boli hlásené úmrtia na intersticiálnu pneumonitídu a príležitostne sa
vyskytlo chronické obštrukčné ochorenie pľúc. Pľúcne príznaky (najmä suchý,
neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumonitída počas liečby
metotrexátom môžu znamenať potenciálne nebezpečný stav a vyžadovať
prerušenie liečby. Aj napriek klinickej premenlivosti obrazu sa pľúcne
ochorenie indukované metotrexátom obvykle manifestuje horúčkou, kašľom,
dýchavičnosťou, hypoxémiou a infiltrátmi na röntgenovej snímke pľúc;
vylúčiť sa musí infekcia. Pľúcna toxicita sa môže objaviť pri všetkých
úrovniach dávkovania. Veľmi vzácne sa pľúcna toxicita vyskytla po
intratekálnom podaní. V prípade výskytu pľúcneho ochorenia indukovaného
metotrexátom je obnovenie liečby kontraindikované.

Urogenitálny systém
Po aplikácii metotrexátu sa vyskytla závažná nefropatia a zlyhanie
obličiek, azotémia, cystitída, hematúria, defektná oogenéza
a spermatogenéza, prechodná oligospermia, menštruačné poruchy a vaginálny
výtok, infertilita, defekty plodu, strata libida a impotencia.
Vysoké dávky metotrexátu môžu spôsobiť renálnu toxicitu s akútnym renálnym
zlyhaním. Nefrotoxicita je obvykle spôsobená depozíciou metotrexátu a 7-
hydroxymetotrexátu v renálnych tubuloch.

Koža
Erytematózna vyrážka, pruritus, žihľavka, fotosenzitivita, zmeny
pigmentácie, alopécia, ekchymóza, telangiektázia, akné, furunkulóza,
radiačná dermatitída. Súbežná terapia UV žiarením môže ložiská psoriázy
zhoršiť.

Vo vzťahu k metotrexátu sa ďalej zaznamenal výskyt artralgie/myalgie,
diabetes, osteoporózy, lymfómov, oportúnnej infekcie, vaskulitídy a náhlej
smrti.
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa zaznamenala pancytopénia a náhle
zvýšenie výskytu reumatoidných uzlov.
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov toxickej epidermálnej nekrolýzy.


9. Predávkovanie

Symptómy predávkovania sa prejavujú závažnejším priebehom jedného alebo
viacerých nežiaducich účinkov. Pri dlhodobej liečbe sú nežiaduce účinky
výraznejšie.
Kalcium folinát (Leukovorín) je potrebné podať čo najskôr od objavenia
príznakov: minimálne 15 mg intravenózne každé 3 hodiny. Frekvencia podania
a veľkosť dávky sa riadi dávkou a plazmatickou koncentráciou metotrexátu
(pozri vysokodávkovú terapiu). Pri intratekálnom predávkovaní možno použiť
lumbálnu punkciu a následne ventrikolumbálnu perfúziu so systémovým podaním
kalcium folinátu (leukovorínu). V prípade potreby je nutné zaviesť
všeobecné podporné opatrenia a podať krvnú transfúziu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antimetabolity, analógy kyseliny
listovej
ATC kód: L01BA01

Metotrexát patrí do skupiny antimetabolitov. Je antagonistom kyseliny
listovej, ktorý ireverzibilne inhibuje dihydrofolátreduktázu, enzým
redukujúci kyselinu listovú na kyselinu tetrahydrolistovú. Tento
antagonizmus vedie k inhibícii syntézy tymínu a purínov. Metotrexát vo
vysokých koncentráciách bráni influxu folátov do buniek. Príčinou
rezistencie na metotrexát môže byť znížený transport metotrexátu cez
bunkovú membránu, alebo môže byť výsledkom zmenenej afinity
dihydrofolátreduktázy k metotrexátu.
Metotrexát vo vysokej koncentrácii ((20 (mol/l) penetruje do buniek nielen
aktívnym transportom, ale takisto difúziou. Tento koncept je racionálnym
podkladom pre podanie vysokodávkovej terapie.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia
Metotrexát sa po parenterálnom podaní obvykle plne absorbuje. Po
intramuskulárnej injekcii sa docieli najvyššia plazmatická koncentrácia
o 30-60 minút. Po intravenóznom podaní je počiatočný distribučný objem 0,18
l/kg (18% telesnej váhy), v rovnovážnom stave 0,4 – 0,8 l/kg (40 – 80 %
telesnej váhy). Metotrexát pozvoľna penetruje do tretieho kompartmentu
(pleurálny výpotok, ascites), kde sa po 6 hodinách dosiahne rovnovážny stav
s plazmatickou koncentráciou. Metotrexát súťaží s redukovanými folátmi
o aktívny transport cez bunkové membrány, zabezpečovaný jediným prenášačom.
Pri koncentráciách v sére nad 100 mikromol/l sa hlavnou cestou stáva
pasívna difúzia, pomocou ktorej možno docieliť efektívne vnútrobunkové
koncentrácie. Približne 50% lieku v krvi sa viaže na sérové bielkoviny.
Perorálnym ani parenterálnym podaním sa nedosiahnu terapeutické
koncentrácie v mozgovomiechovom moku, tie sú dosiahnuteľné pri
intratekálnom podaní.

Metabolizmus
Po absorpcii sa metotrexát v pečeni a intracelulárne metabolizuje na
polyglutamové formy, ktoré môžu hydrolázy konvertovať späť na metotrexát.
Tieto polyglutamáty pôsobia ako inhibítory dihydrofolátreduktázy
a tymidyátsyntetázy.
Malé množstvo polyglutamátov ostáva prítomné dlhodobo v tkanivách. V malom
množstve dochádza pri bežne predpisovaných dávkach k metabolizácii na 7-
hydroxymetotrexát. Akumulácia tohto metabolitu môže byť významná pri
vysokých dávkach. Rozpustnosť 7-hydroxymetotrexátu je 3-5 krát nižšia než
rozpustnosť materskej zlúčeniny. Koncový polčas metotrexátu u pacientov
liečených nízkymi dávkami (menej než 30 mg/m2) je približne 3-10 hodín.
U pacientov s vysokými dávkami metotrexátu je koncový polčas 8-15 hodín.

Eliminácia
Primárne prebieha v obličkách glomerulárnou filtráciou a aktívnym
transportom. Malé množstvá odchádzajú stolicou, do ktorej sa dostávajú
pravdepodobne prostredníctvom žlče. Eliminácia metotrexátu je dvojfázová.
Až 92% jednorazovej dávky sa vylúči do 24 hodín po intravenóznom podaní;
zvyšok sa vylučuje rýchlosťou 1-2% denne. U pacientov s psoriázou sa pri
dávkach 7,5 a 30 mg vyskytla nelineárna eliminácia v dôsledku saturácie
renálnej tubulárnej reabsorpcie. Poškodenie funkcie obličiek a takisto
súčasné užívanie látok, ku ktorým patria slabé organické kyseliny, pri
ktorých takisto dochádza k tubulárnej sekrécii, môže značne zvýšiť sérové
hladiny metotrexátu. Vynikajúca korelácia sa zistila medzi clearance
metotrexátu a clearance endogénneho kreatinínu.
Hodnota clearance veľmi kolísa a všeobecne sa znižuje pri vyšších dávkach.
Oneskorená clearance lieku je jedným z hlavných faktorov toxicity.
Toxicita sa zdá byť skôr závislá od dĺžky expozície lieku než od
dosiahnutej maximálnej koncentrácie.
Toxicita po podaní vysokých dávok metotrexátu alebo v prípade predĺženej
eliminácie sa znižuje podaním kalcium folinátu (leukovorínu) počas
poslednej fázy plazmatickej eliminácie.

5.3. Preklinické údaje o bezpečnosti Údaje nie sú uvedené

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

1. Zoznam pomocných látok

Acidum hydrochloridum , natrii hydroxidum, natrii chloridum, aqua ad
iniectione

2. Inkompatibility

Do infúzie s Methotrexate-Teva nemožno pridávať žiadne iné lieky.

3. Čas použiteľnosti
Methotrexate-Teva 25 mg/ml – 24 mesiacov

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Skladujte pri teplote do 25°C, chráňte pred svetlom.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení:
Z mikrobiologického hľadiska liek sa má podať ihneď. Ak sa nepodá ihneď,
čas a podmienky uchovávania je na zodpovednosti užívateľa a nemá byť dlhšie
ako 24 hodín pri teplote 2-8 °C, pokiaľ bolo riedenie/rekonštitúcia
vykonaná za validovaných aseptických podmienok.

Čas použiteľnosti po rekonštitúcii alebo zriedení:Methotrexate-Teva riedený
0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie alebo 5% glukózou na
intravenózne podanie je stabilný 72 hodín ak je riedený na koncentráciu od
1 do 10mg/ml.
Nepoužitý roztok zlikvidujte.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Methotrexate-Teva 25 mg/ml

Balenie 1 injekčná liekovka s 50mg/2 ml, 100mg/4ml, 200mg/8 ml, 250mg/10ml,
500mg/20 ml, 1000mg/40 ml – zapertlovaná fľaštička z bezfarbého skla typu
I, bromobutylová zátka, hliníkový uzáver, PP kryt, písomná informácia pre
používateľov v slovenskom jazyku, papierová škatuľka

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Methotrexate-Teva sa riedi 0,9% chloridom sodným na intravenózne podanie
alebo 5% glukózou na intravenózne podanie. Nepoužitý roztok zlikvidujte. Do
infúzie s Methotrexate-Teva nemožno pridávať žiadne iné lieky.
Pri manipulácii s liekom platia všeobecné podmienky manipulácie
s cytostatikami.

6. DRžITEľ REGISTRAČNÉHO ROZHODNUTIA

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO: 44/0052/08-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹžENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Február 2008