Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2009/07090
Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2009/07091
Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2009/07092


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabine Hospira 200 mg prášok na infúzny roztok
Gemcitabine Hospira1 g prášok na infúzny roztok
Gemcitabine Hospira 2 g prášok na infúzny roztok
gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať tento liek
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú
sestru alebo lekárnika.
2. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo
zdravotnému personálu.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabine Hospira a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabine Hospira
3. Ako používať Gemcitabine Hospira
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabine Hospira
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GEMCITABINE HOSPIRA A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabine Hospira patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká. Tieto
lieky zabíjajú deliace sa bunky vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine Hospira sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu nádoru, ktorý máte.

Gemcitabine Hospira sa používa pri liečbe mnohých typov rakoviny vrátane:
. nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo spolu
s cisplatinou
. rakoviny pankreasu
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom
. rakoviny vaječníka, spolu s karboplatinou
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou


2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABINE HOSPIRA

Nepoužívajte Gemcitabine Hospira

. Keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Gemcitabine Hospira
. Keď dojčíte

Ak si myslíte, že sa Vás týka niektoré z vyššie uvedeného, povedzte to
lekárovi.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Gemcitabine Hospira

Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine Hospira. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek
a pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi ak:
. máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev
. ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte
. ste boli nedávno očkovaný
. sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti
a ste veľmi bledý (môže to byť znak problému s pľúcami alebo
obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Gemcitabínom. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo
počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom
alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa
uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie a užívanie iných liekov

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, oznámte to svojmu
lekárovi. Používaniu Gemcitabínu sa má zabrániť, ak ste tehotná. Váš lekár
Vás oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabínu počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi. Počas liečby Gemcitabínom musíte
dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Liečba Gemcitabínom Hospira môže vyvolať pocit ospalosti. Alkohol to môže
zhoršiť. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý,
že liečba Gemcitabínom u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabine Hospira


Tento liek obsahuje 35 mg (1,5 mmol) sodíka na 2 g dávku. Toto sa má zvážiť
u pacientov s diétou s obmedzením sodíka.


3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABINE HOSPIRA

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Hospira je 1000 - 1250 mg na každý štvorcový
meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela
Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže liečba oddialiť v závislosti od počtu Vašich krvných buniek
a od Vášho celkového zdravotného stavu.

Od typu rakoviny, na ktorú sa liečite, závisí ako často dostávate infúziu.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok Gemcitabinu Hospira pred podaním
rozpustí.

Gemcitabin Hospira budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich
žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabine Hospira môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
. veľmi častý: hlásený u viac ako 1 užívateľa z 10
. častý: hlásený u 1 až 10 užívateľov zo 100
. menej častý: hlásený u 1 až 10 užívateľov z 1000
. zriedkavý: hlásený u 1 až 10 užívateľov z 10 000
. veľmi zriedkavý: hlásený u menej ako 1 užívateľa z 10 000
. neznámy: frekvenciu nemožno stanoviť z dostupných údajov

Ak sa vyskytnú niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov, oznámte to
ihneď svojmu lekárovi:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych
krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi často)
/svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).
. Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli
by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je
veľmi časté).
. Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii Gemcitabinu Hospira, ktoré čoskoro ustupujú,
menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie
problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Hospira môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky (hlásené u viac ako 1 užívateľa z 10):
. Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
. Nízky počet bielych krviniek
. Nízky počet krvných doštičiek
. Problémy s dýchaním
. Vracanie
. Nevoľnosť
. Kožná vyrážka (alergická kožná vyrážka, často svrbiaca)
. Strata vlasov
. Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov
krvných testov
. Krv v moči
. Nezvyčajné testy moču: bielkoviny v moči
. Príznaky podobné chrípke (vrátane horúčky)
. Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel a tváre)

Časté vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 užívateľov zo 100):
. Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná
neutropénia)
. Anorexia (slabá chuť do jedla)
. Bolesť hlavy
. Ospalosť
. Problémy so spánkom (nespavosť)
. Kašeľ
. Výtok z nosa alebo upchatie nosa
. Hnačka
. Zápcha
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
. Svrbenie
. Potenie
. Bolesť svalov
. Bolesť chrbta
. Slabosť
. Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 užívateľov z 1000):
. Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
. Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
. Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (ktorý ukazuje zjazvenie
pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 užívateľov z 10 000):
. Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
. Nízky krvný tlak
. Odlupovanie kože
. Pľuzgiere na koži
. Vredy na koži
. Bolesť v mieste vpichu po infúzii

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (hlásené u menej ako 1 uživateľa z 10 000)
. Zvýšený počet krvných doštičiek
. Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
. Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s frekvenciou, ktorá sa nedá stanoviť podľa dostuplných
údajov:
. Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
. Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc
vyvolávajúci zlyhanie dýchania)
. Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola predtým vystavená
rádioterapii.
. Tekutina v pľúcach
. Radiačná toxicita (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti
s rádioterapiou)
. Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)
. Srdcový infarkt
. Zlyhanie obličiek
. Gangréna prstov na rukách alebo nohách
. Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
. Mŕtvica

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z tých vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte
oznámiť svojmu lekárovi. Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku,
oznámte to svojmu lekárovi.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím svojmu lekárovi alebo
zdravotnému personálu.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABINE HOSPIRA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Gemcitabine Hospira po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
injekčnej liekovke a na škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný
deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

Po rekonštitúcii:
Tento liek sa môže uchovávať počas 35 dní pri teplote 25°C. Avšak
z mikrobiologického hľadiska sa odporúča roztok použiť okamžite.

Rekonštituovaný roztok sa nesmie uchovávať v chladničke.

Pripravený roztok na infúziu sa nemá použiť, ak obsahuje čiastočky, alebo
ak je silne sfarbený.

Tento liek Vám pripraví a podá zdravotnícky personál. Akýkoľvek nepoužitý
liek sa musí zlikvidovať zdravotníckym personálom, v súlade s miestnymi
požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo obsahuje Gemcitabine Hospira

3. Liečivo je gemcitabín (vo forme hydrochloridu).
4. Injekčné liekovky obsahujú buď 200 mg, 1 g alebo 2 g gemcitabínu (vo
forme hydrochloridu)
5. Ďalšími zložkami sú manitol, trihydrát octanu sodného, kyselina
chlorovodíková (na úpravu pH) a hydroxid sodný (na úpravu pH)
0. Jeden ml rekonštituovaného roztoku na infúziu obsahuje 38 mg
gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Ako vyzerá Gemcitabine Hospira a obsah balenia

Tento liek je prášok na infúzny roztok (prášok, ktorý sa rozpustí pred
podaním pomalej injekcie po kvapkách do žily). Možno ho tiež označiť za
„prášok na infúziu“.

Prášok je biely až šedobiely a po rozpustení pred infúziou vytvára
bezfarebný alebo slabožltý roztok.

Injekčné liekovky s obsahom 200 mg, 1 g a 2 g sa predávajú samostatne ako
jednorazové balenia alebo ako balenia po 5 kusov. Nie všetky veľkosti
balenia musia byť uvedené do obehu. Injekčné liekovky môžu byť vložené
v ochranných ONCO-TAIN® obaloch.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca je
Hospira UK Limited,
Queensway, Royal Leamington Spa,
Warwickshire CV31 3RW,
Veľká Británia


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v marci
2010.


<---------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

/Rekonštitúcia:/

Len na jednorazové použitie

Tento liek sa ukazuje kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %). Preto sa na rekonštitúciu má používať len tento
roztok. Kompatibilita s inými liečivami nebola skúmaná. Preto sa po
rozpustení neodporúča miešanie tohto lieku s inými liečivami.

Rekonštitúcia v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže viesť k neúplnému
rozpusteniu, a tomu je potrebné sa vyhnúť.

Pri rekonštitúcii pridajte pomaly príslušný objem injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (podľa údajov uvedených v tabuľke nižšie)
a rozpustite zamiešaním.

|Typ balenia |Objem injekčného|Rozdiel objemov |Konečná |
| |roztoku chloridu| |koncentrácia |
| |sodného 9 mg/ml | | |
| |(0,9 %), ktorý | | |
| |je potrebné | | |
| |pridať | | |
|200 mg |5 ml |0,26 ml |38 mg/ml |
|1 g |25 ml |1,3 ml |38 mg/ml |
|2 g |50 ml |2,6 ml |38 mg/ml |

Príslušné množstvo lieku možno ďalej riediť injekčným roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola dokázaná počas 35 dní
pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má produkt použiť okamžite.

Roztoky sa nemajú zamrazovať, keďže môže dôjsť ku kryštalizácii.

Ak to roztok a nádoba umožňujú, parenterálne liečivá sa majú pred podaním
vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene
farby.

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovaný podľa popisu nižšie.

/Pokyny k bezpečnému narábaniu s cytotoxickými liekmi:/

Dodržiavať sa musia miestne predpisy o bezpečnej príprave a zaobchádzaní
s cytotoxickými liekmi. S cytotoxickými prípravkami nemajú zaobchádzať
gravidné pracovníčky. Príprava injekčných roztokov cytostatík sa musí
vykonať školenými pracovníkmi so znalosťou o používaných liekoch. Toto sa
má vykonať na mieste vyhradenom pre tento účel. Pracovná plocha sa má
pokryť jednorazovým absorpčným papierom prevrstveným plastom.

Pri práci sa má používať vhodná ochrana očí, jednorazové rukavice, maska na
tvár a jednorazová zástera. Majú sa prijať opatrenia, aby sa predišlo
náhodnému kontaktu lieku s očami. Ak dôjde k neúmyselnej kontaminácii, oči
sa majú okamžite dôkladne premyť vodou.

Striekačky a infúzne súpravy sa majú riadne zostaviť, aby sa predišlo
netesnostiam (odporúča sa použiť poistné pripájacie uzávery). Na
minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa odporúčajú ihly s veľkými
otvormi. Tvorbu aerosólov možno znížiť aj použitím prieduchovej ihly.

Prípadný rozliaty alebo presiaknutý roztok sa má utrieť s použitím
ochranných rukavíc. Opatrne sa musí zaobchádzať s výlučkami a zvratkami.

/Likvidácia:/

Pri likvidácii predmetov použitých na rekonštitúciu tohto lieku sa má
dodržať adekvátna starostlivosť a opatrenia. Akýkoľvek nepoužitý suchý
prípravok alebo kontaminovaný materiál sa má vložiť do vreca s nebezpečným
odpadom. Ostré predmety (ihly, striekačky, injekčné liekovky atď.) sa majú
vložiť do príslušnej pevnej nádoby. Pracovníci zodpovední za zber
a likvidáciu tohto odpadu si musia byť vedomí rizík s ním spojených.
Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Akýkoľvek nepoužitý liek
alebo materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine Hospira 200 mg prášok na infúzny roztok
Gemcitabine Hospira 1 g prášok na infúzny roztok
Gemcitabine Hospira 2 g prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg
gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 g
gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 2 g
gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu (ako hydrochlorid).

Pomocné látky
Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje približne 3,5 mg (0,15 mmol)
sodíka.
Každá 1 g injekčná liekovka obsahuje približne 17,5 mg (0,75 mmol) sodíka.
Každá 2 g injekčná liekovka obsahuje približne 35 mg (1,5 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok (prášok na infúziu).

Biely až šedobiely koláč alebo prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm močového mechúra:
Lokálne pokročilý alebo metastázujúci karcinóm močového mechúra
v kombinácii s cisplatinou.

Karcinóm pankreasu:
Lokálne pokročilý alebo metastázujúci adenokarcinóm pankreasu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc:
Liečba prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim
nemalobunkovým karcinómom pľúc v kombinácii s cisplatinou. Monoterapia
gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov
s výkonnostným stavom 2.

Karcinóm vaječníkov:
Lokálne pokročilý alebo metastázujúci epiteliálny karcinóm vaječníkov v
kombinácii s karboplatinou u pacientiek s relapsom po minimálne 6-mesačnom
období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Karcinóm prsníka:

Neresekovateľný, lokálne rekurentný alebo metastazujúci karcinóm prsníka
v kombinácii s paklitaxelom u pacientiek s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by
mala obsahovať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu, po rekonštitúcii. Po rekonštitúcii vzniká
bezfarebný alebo slabožltý roztok.

Gemcitabín sa má predpisovať len lekárom vyškoleným v používaní
protirakovinovej chemoterapie.

Karcinóm močového mechúra (kombinovaná liečba):
/Dospelí:/ Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m2, podávaná ako 30-
minútová infúzia. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového
cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v dávkach
70 mg/m2 v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu.
Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých
cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery
toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu:
/Dospelí:/ Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m2, podávaná ako 30-
minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň
počas 7 týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Nasledujúce
cykly majú pozostávať z infúzií gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3
týždňov po sebe, po nich má nasledovať jeden týždeň bez liečby. K zníženiu
dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na
základe miery toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (monoterapia):
/Dospelí:/ Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m2, podávaná ako 30-
minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň
počas troch týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento
štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch
alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u
pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (kombinovaná liečba):
/Dospelí:/ Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1250 mg/m2, podávaná ako 30-
minútová infúzia v 1., 8. a 21. deň. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch
alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u
pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach v rozpätí 75 – 100 mg/m2 každé 3 týždne.

Karcinóm vaječníkov (kombinovaná liečba):

Odporúčaná dávka gemcitabínu, keď sa používa v kombinácii s karboplatinou,
je 1000 mg/m2 podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia v 1. a 8. deň
každého 21-dňového cyklu. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do
dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. K zníženiu
dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na
základe miery toxicity u pacienta.

Karcinóm prsníka (kombinovaná liečba):
/Dospelí:/ Odporúča sa používať gemcitabín spoločne s paklitaxelom podľa
nasledujúceho postupu:

Paklitaxel (175 mg/m2) sa podáva ako intravenózna infúzia počas 3 hodín
v 1. deň, nasleduje gemcitabín (1250 mg/m2) ako intravenózna infúzia počas
30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového liečebného cyklu. K zníženiu
dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na
základe miery toxicity u pacienta. Pred liečbou kombináciou gemcitabín +
paklitaxel má byť absolútny počet granulocytov minimálne 1,5 x 109/l.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávkovania z dôvodu nehematologickej toxicity:
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a pečeňových funkcií. K zníženiu dávky vo všetkých
cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery
toxicity u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupňa)
nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba
gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia
ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky v prítomnosti hematologickej toxicity:
/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať
pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1500 (x 106/l) a krvných
doštičiek 100 000 (x 106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, karcinóme pankreasu a NSCLC, podávaného v monoterapii |
|alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných |% celkovej dávky |
|granulocytov |doštičiek | |
|(x 109/l) |(x 109/l) | |
|> 1 |a |> 100 |100 |
|0,5 - 1 |alebo |50 - 100 |75 |
|< 0,5 |alebo |< 50 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 0,5 (x 109/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 (x 109/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov,|
|podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných |% celkovej dávky |
|granulocytov |doštičiek | |
|(x 109/l) |(x 109/l) | |
|> 1,5 |a |? 100 |100 |
|1 - 1,5 |alebo |75 - 100 |50 |
|< 1 |alebo |< 75 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1,5
(x 109/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 (x 109/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |% celkovej dávky |
| |doštičiek | |
|(x 109/l) |(x 109/l) | |
|? 1,2 |a |> 75 |100 |
|1 - < 1,2 |alebo |50 - 75 |75 |
|0,7 - < 1 |a |? 50 |50 |
|< 0,7 |alebo |< 50 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1,5
(x 109/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 (x 109/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch,
pre všetky indikácie
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu
v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

. absolútny počet granulocytov < 0,5 x 109/l viac ako 5 dní
. absolútny počet granulocytov < 0,1 x 109/l viac ako 3 dni
. febrilná neutropénia
. krvné doštičky < 25 x 109/l
. odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania
Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.
Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4
a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Toxicitu zvyšuje predĺženie času podávania infúzie a zvýšená frekvencia
dávok .

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia
kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne
nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.
Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať
opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba
gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy
riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočnosť pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo cirhózy pečene môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.
Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať pravidelne.
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických
štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní): hlásená
bola toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).

Živé vakcíny
U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča vakcína proti žltej
zimnici a iné živé oslabené vakcíny (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti
s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov
s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažné (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm
respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je
známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli zriedkavo hlásené klinické nálezy
zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8).
Liečba sa má ukončiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej
anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou,
zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi
alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhanie môže byť ireverzibilné
s ukončením liečby a môže vyžadovať dialýzu.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou, z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri
časť 4.6).

Sodík
Gemcitabine Hospira 200 mg obsahuje 3,5 mg (0,15 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Do úvahy to majú vziať pacienti s diétou s obmedzeným príjmom
sodíka.
Gemcitabine Hospira 1 g obsahuje 17,5 mg (0,75 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Do úvahy to majú vziať pacienti s diétou s obmedzeným príjmom
sodíka.
Gemcitabine Hospira 2 g obsahuje 35 mg (1,5 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Do úvahy to majú vziať pacienti s diétou s obmedzeným príjmom
sodíka.

5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
/Súbežné (podávané spolu alebo ? 7 dní po sebe):/ – toxicita spojená s touto
multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých rôznych faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali, že gemcitabín má
rádiosenzibilizujúci účinok. V jednej štúdii, kde bol gemcitabín podávaný
v dávke 1000 mg/m2 6 týždňov po sebe súbežne s terapeutickým ožarovaním
hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná
výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej
mukozitídy, zvlášť ezofagitídy a pneumonitídy, hlavne u pacientov, ktorí
boli pri rádioterapii vystavení velkoobjemovému ožiareniu (stredný
ožarovaný objem 4795 cm3). Postupne vykonané štúdie naznačujú, že je možné
podávať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou
s predpovedateľnou toxicitou, ako napríklad štúdia II. fázy nemalobunkového
karcinómu pľúc, kde ožarovanie hrudníka dávkou 66 Gy bolo podávané spolu s
gemcitabínom (600 mg/m2, štyrikrát) a cisplatinou (80 mg/m2, dvakrát) počas
6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu
s terapeutickými dávkami radiácie zatiaľ nebol pre všetky typy nádoru
stanovený.

/Nesúbežné (podávané s rozdielom > 7 dní): -/ Dostupné informácie nenaznačujú
žiadne zvýšenie toxicity pri podávaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred alebo
po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že
gemcitabín možno nasadiť po tom, ako pominuli krátkodobé účinky ožarovania
alebo najmenej jeden týždeň po ožarovaní.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a
pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú
kvôli riziku vzniku systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä
u imunosupresívnych pacientov.

6. Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití gemcitabínu u gravidných
pacientiek. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu, tento liek nemá byť užívaný počas gravidity, pokiaľ to nie je
nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak otehotnejú.

Laktácia:
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka a nežiaduce
účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa
musí dojčenie ukončiť.

Fertilita:
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom treba
upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou, z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu.
Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali
stroje, pokiaľ sa nezistí, že u nich nedochádza k ospalosti.

8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky spojené s liečbou gemcitabínom zahŕňajú:
nevoľnosť s alebo bez vracania a zvýšenie pečeňových transamináz (aspartát
aminotransferáza (AST)/alanín aminotransferáza (ALT)) a alkalickej
fosfatázy, zaznamenané približne u 60 % pacientov; proteinúria a hematúria,
zaznamenané približne u 50 % pacientov; dyspnoe, zaznamenaná približne u 10
– 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické
vyrážky na koži s výskytom približne u 25 % pacientov a spojené so svrbením
u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je ovplyvnená dávkou, dĺžkou
podávania infúzie a intervalmi medzi dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaduce
účinky limitujúce dávkovanie zahŕňajú pokles počtu krvných doštičiek,
leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a ich frekvencií je založená na
záznamoch z klinických testov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvencie: Veľmi časté (( 1/10); časté (( 1/100 až < 1/10); menej časté
(( 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov).

|Trieda orgánových systémov |Skupina frekvencie |
|Poruchy krvi a lymfatického|Veľmi časté: |
|systému |Leukopénia (frekvencia neutropénie 3. |
| |stupňa je 19,3 % a 4. stupňa je 6 %) |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| | |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna|
| |až stredne závažná a ovplyvňuje hlavne |
| |počet granulocytov (pozri časti 4.2) |
| | |
| |Časté: |
| |Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé: |
| |Trombocytémia |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé: |
| |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a |Časté: |
|výživy |Anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté: |
| |Bolesť hlavy |
| |Insomnia |
| |Somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zriedkavé: |
|činnosti |Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé: |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Veľmi časté: |
|hrudníka a mediastína |Dyspnoe (zvyčajne mierna a rýchlo prejde |
| |bez liečby) |
| | |
| |Časté: |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| | |
| |Menej časté: |
| |Intersticiálna pneumonitída (pozri časť |
| |4.4) |
| |Bronchospazmus – zvyčajne mierny |
| |a prechodný, ale môže vyžadovať |
| |parenterálnu liečbu, |
| | |
|Poruchy |Veľmi časté: |
|gastrointestinálneho traktu|Vracanie |
| |Nauzea |
| | |
| |Časté: |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a tvorba vredov v ústnej |
| |dutine |
| |Zápcha |
|Poruchy pečene a žlčových |Veľmi časté: |
|ciest |Elevácia pečeňových transamináz (aspartát|
| |aminotransferáza (AST) a alanín |
| |aminotransferáza(ALT)) a alkalickej |
| |fosfatázy |
| | |
| |Časté: |
| |Zvýšený bilirubín |
| | |
| |Zriedkavé: |
| |Zvýšená gama-glutamyl transferáza (GGT) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté: |
|tkaniva |Alergická kožná vyrážka často spojená so |
| |svrbením |
| |Alopécia |
| | |
| |Časté: |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| | |
| |Zriedkavé: |
| |Ulcerácia |
| |Tvorba pľuzgierov a rán |
| |Tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé: |
| |Závažné kožné reakcie vrátane deskvamácie|
| |a bulóznych kožných exantémov |
|Poruchy kostrovej |Časté: |
|a svalovej sústavy |Bolesť chrbta |
|a spojivového tkaniva |Myalgia |
|Poruchy obličiek a močových|Veľmi časté: |
|ciest |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v|Veľmi časté: |
|mieste podania |Príznaky podobné chrípke (najčastejšie |
| |príznaky sú horúčka, bolesť hlavy, |
| |zimnica, myalgia, asténia a anorexia. |
| |Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, |
| |malátnosť, potenie a problémy so |
| |spánkom). |
| |Edém/periférny edém – vrátane edému |
| |tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po |
| |skončení liečby. |
| | |
| |Časté: |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Zimnica |
| | |
| |Zriedkavé: |
| |Reakcie v mieste vpichu (prevažne |
| |mierneho charakteru) |
|Úrazy, otravy a komplikácie|Veľmi časté: |
|liečebného postupu |Toxicita z ožarovania (pozri časť 4.5) |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou
(nemožno stanoviť z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému
Cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhanie srdca

Poruchy ciev
Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Edém pľúc
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Ischemická kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest
Závažná hepatotoxicita vrátane zlyhania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov,
Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm

Poruchy obličiek a močových ciest
Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie
týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom
infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa. Paklitaxel verzus gemcitabín plus
paklitaxel:

| |Počet pacientov (%) |
| |Skupina paklitaxelu|Skupina gemcitabínu s |
| | |paklitaxelom |
| |(n = 259) |(n = 262) |
| |3. stupeň|4. stupeň|3. stupeň|4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
|Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6)|82 (31,3)|45 (17,2) |
| | | | | |
|Nelaboratórne | | | | |
|Febrilná neutropénia |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická neuropatia |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|Senzorická neuropatia |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|* Neutropénia 4. stupňa pretrvávajúca viac ako 7 dní sa vyskytla u |
|12,6 % pacientov v kombinačnej skupine a u 5 % pacientov v skupine |
|paklitaxelu. |

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa. MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina:

| |Počet pacientov (%) |
| |Skupina MVAC |Skupina gemcitabínu|
| |(metotrexát, |s cisplatinou |
| |vinblastín, |(n = 200) |
| |doxorubicín a | |
| |cisplatina) | |
| |(n = 196) | |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
|Trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Nevoľnosť a vracanie |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
|Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
|Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa. Karboplatina verzus gemcitabín plus
karboplatina:

| |Počet pacientov (%) |
| |Skupina |Skupina gemcitabínu|
| |karboplatiny |s karboplatinou |
| |(n = 174) |(n = 175) |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |10 (5,7)|4 (2,3) |39 (22,3)|9 (5,1) |
|Neutropénia |19 |2 (1,1) |73 (41,7)|50 (28,6)|
| |(10,9) | | | |
|Trombocytopénia |18 |2 (1,1) |53 (30,3)|8 (4,6) |
| |(10,3) | | | |
|Leukopénia |11 (6,3)|1 (0,6) |84 (48,0)|9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |(0,0) |
|Febrilná neutropénia |0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |(0,0) |
|Infekcia bez neutropénie|0 (0) |0 (0,0) |(0,0) |1(0,6) |


Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanej skupine ako pri
samotnej karboplatine.

9. Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Podávané boli
jednotlivé dávky do 5,7 g/m2 vo forme intravenóznych infúzií počas 30 minút
každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. Ak je podozrenie na
predávkovanie, majú sa sledovať krvné parametre pacienta a podľa potreby
podať podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu
ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr:
Gemcitabín vykazuje významnú cytotoxicitu proti množstvu kultúr myších
a ľudských tumorových buniek. Vykazuje špecificitu voči fázam bunkového
cyklu, primárne zabíja bunky počas syntézy DNA (S-fáza) a za určitých
podmienok zabraňuje prechodu buniek cez hranicu G1/S-fázy. Cytotoxický
účinok gemcitabínu /in vitro/ závisí od koncentrácie aj času.

Antitumorová aktivita v preklinických modeloch:
Vo zvieracích tumorových modeloch antitumorová aktivita gemcitabínu závisí
od režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita
zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva
každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach
s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Bunkový metabolizmus a mechanizmy účinku:
Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa vnútrobunkovo
metabolizuje nukleozid kinázou na aktívne difosfátové (dFdCDP)
a trifosfátové (dFdCTP) nukleozidy. Cytotoxický účinok gemcitabínu je
spôsobený inhibíciou syntézy DNA dvomi účinkami dFdCDP a dFdCTP. V prvom
rade dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá je sama zodpovedná za
katalýzu reakcií, ktoré produkujú deoxynukleozid trifosfáty (dCTP) na
syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP spôsobuje zníženie
koncentrácií deoxynukleozidov všeobecne a hlavne dCTP. V druhom rade,
dFdCTP taktiež kompetuje s dCTP pri inkorporácii do DNA (autopotenciácia).

Podobným spôsobom sa môže malé množstvo gemcitabínu inkorporovať aj do RNA.
Takýmto spôsobom zníženie vnútrobunkovej koncentrácie dCTP potencuje
inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je principiálne
schopná odstrániť gemcitabín a opraviť rastúce vlákna DNA. Po inkorporácii
gemcitabínu do DNA je pridaný jeden dodatočný nukleotid k rastúcim vláknam
DNA. Po tomto pridaní dochádza prakticky k úplnej inhibícii ďalšej syntézy
DNA (maskované ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa gemcitabín
javí ako induktor procesu programovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje:
/Karcinóm močového mechúra//:/ Randomizovaná štúdia III. fázy so 405 pacientmi
s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného
epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí
(49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala
však lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu:/ V randomizovanej štúdii III. fázy so 126 pacientmi s
pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín
štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického
zlepšenia ako 5-fluórouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo
pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3
mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu
prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených
gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc//:/ V randomizovanej štúdii III. fázy s 522
pacientmi s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastazujúcim NSCLC,
preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne
vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %,
p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do
progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné
predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank
p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii III. fázy so 135 pacientmi s NSCLC v IIIB.
alebo IV. štádiu preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid
(40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie
času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených
kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými
kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch
liečebných skupinách.

/Karcinóm vaječníkov:/ V randomizovanej štúdii III. fázy bolo 356 pacientiek
s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6
mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom
s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p =
0,0038) sa pozorovalo u pacientiek liečených s GCb v porovnaní
s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb
skupine oproti 30,9 % v Cb skupine (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18
mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) v prospech GCb skupiny.

/Karcinóm prsníka:/ V randomizovanej štúdii III. fázy s 529 pacientkami
s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal
gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času
do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank
p = 0,0002) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v
porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo
celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489,
HR 0,82) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel
v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť
odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu bola sledovaná u 353 pacientov v siedmich
štúdiách. 121 žien a 232 mužov vo veku 29 až 79 rokov. Z týchto pacientov
malo približne 45 % nemalobunkový karcinóm pľúc a 35 % malo diagnostikovaný
karcinóm pankreasu. Pre dávky v rozpätí 500 až 2592 mg/m2, ktoré boli
podávané vo forme infúzií počas 0,4 až 1,2 hodiny, boli zistené nasledujúce
farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (získané do 5 minút po ukončení
podávania infúzie boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie
východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako
5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml
počas ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien
a 17,5 l/m2 u mužov (variabilita medzi jednotlivcami bola 91,9 %).
Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Pri objeme
periférneho kompartmentu neboli rozdiely medzi pohlaviami.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

/Biologický polčas:/ V rozmedzí 42 až 94 minút, v závislosti od veku a
pohlavia. Pri odporúčanom režime dávkovania sa má gemcitabín prakticky
úplne odstrániť do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Gemcitabín sa
neakumuluje, ak je podávaný jedenkrát týždenne.

Metabolizmus
Gemcitabín je rýchlo metabolizovaný cytidín deaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a ďalších tkanivách.

Vnútrobunkový metabolizmus gemcitabínu vytvára gemcitabín mono-, di-
a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých sa dFdCDP a dFdCTP
považujú za aktívne. Tieto vnútrobunkové metabolity neboli zistené v plazme
ani v moči. Primárny metabolit, 2'-deoxy-2',2'-difluórouridín (dFdU), nie
je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Vylučovanie
Systémový klírens bol v rozsahu od 29,2 l/hod/m2 do
92,2 l/hod/m2 v závislosti od pohlavia a veku (variabilita medzi
jednotlivcami bola 52,2 %). Klírens u žien je približne o 25 % nižší ako
hodnoty u mužov. Aj keď je rýchly, klírens u mužov aj žien zjavne klesá s
vekom. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1000 mg/m2 podávaných formou 30-
minútovej infúzie nie je potrebné pri nižších hodnotách klírensu u žien
a mužov znižovať dávku gemcitabínu.

/Vylučovanie v moči:/ Menej ako 10 % sa vylučuje nezmenené.

/Obličkový klírens/ bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného
gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje
stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit možno nájsť v mononukleárnych bunkách periférnej krvi
a nižšie uvedené informácie sa vzťahujú k týmto bunkám.

Vnútrobunkové koncentrácie sa zvyšujú proporčne s dávkami gemcitabínu
v rozsahu 35 - 350 mg/m2/30 min, čo zabezpečuje stabilné koncentrácie
v rozsahu 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad
5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje, že jeho tvorba je
v týchto bunkách saturovateľná.

/Polčas terminálnej eliminácie:/ 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU
/Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej/
/infúzie, 1000 mg/m//2//):/
28 – 52 µg/ml.

/Najnižšie koncentrácie po dávke jedenkrát týždenne:/
0,07 – 1,12 µg/ml, bez zjavnej akumulácie.

/Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie v závislosti od času, priemerný/
/polčas terminálnej fázy:/
65 hodín (rozsah 33 – 84 hodín).

/Tvorba dFdU z materskej látky:/
91 – 98 %.

/Priemerný distribučný objem centrálneho kompartmentu:/
18 l/m2 (rozsah 11 – 22 l/m2).

/Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss):/
150 l/m2 (rozsah 96 - 228 l/m2).

/Tkanivová distribúcia:/
Rozsiahla.

/Priemerný zjavný klírens:/
2,5 l/hod/m2 (rozsah 1 – 4 l/hr/m2).

/Vylučovanie v moči:/
Úplné.

/Liečba gemcitabínom v kombinácii s paklitaxelom:/
Kombinovaná liečba nezmenila farmakokinetiku ani gemcitabínu ani
paklitaxelu.

/Liečba gemcitabínom v kombinácii s karboplatinou:/
Pri podávaní v kombinácii s karboplatinou sa farmakokinetika gemcitabínu
nemení.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do
80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.


3. Preklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na myšiach a psoch s opakovaným dávkovaním v trvaní do 6
mesiacov bola hlavným nálezom hematopoetická supresia v závislosti na
dávke, ktorá bola reverzibilná. Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na
mutagenitu a v /in vivo/ mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na
zvieratách neviedli k vyhodnoteniu karcinogénneho potenciálu gemcitabínu.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na plodnosť myších samíc sa
nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Manitol, E421
Trihydrát octanu sodného
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

3. Čas použiteľnosti

/V originálnom a neotvorenom balení:/
2 roky

/Po rekonštitúcii:/
Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola dokázaná počas 35 dní
pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má produkt použiť okamžite.
Roztoky sa nemajú zamrazovať, keďže môže dôjsť ku kryštalizácii.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

/V originálnom a neotvorenom balení:/
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

/Počas použitia:/
Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3

5. Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka z číreho skla typu I s brómobutylovou zátkou.
Injekčné liekovky môžu byť vložené v ochranných ONCO-TAIN obaloch.
Veľkosť balenia: škatuľka obsahujúca jednu injekčnú liekovku alebo balenia
po 5 škatuliek s jednou injekčnou liekovkou. Nie všetky veľkosti balenia
musia byť uvedené do obehu.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a ďalšie zaobchádzanie

Rekonštitúcia:
Len na jednorazové použitie

Tento liek sa ukazuje kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %). Preto by sa na rekonštitúciu mal používať len
tento roztok. Kompatibilita s inými liečivami nebola skúmaná. Preto sa po
rozpustení neodporúča miešanie tohto lieku s inými liečivami.

Rekonštitúcia v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže viesť k neúplnému
rozpusteniu, a tomu je potrebné sa vyhnúť.

Pri rekonštitúcii pridajte pomaly príslušný objem injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (podľa údajov uvedených v tabuľke nižšie)
a rozpustite zamiešaním.

|Typ balenia |Objem injekčného|Rozdiel objemov |Konečná |
| |roztoku chloridu| |koncentrácia |
| |sodného 9 mg/ml | | |
| |(0,9 %), ktorý | | |
| |je potrebné | | |
| |pridať | | |
|200 mg |5 ml |0,26 ml |38 mg/ml |
|1 g |25 ml |1,3 ml |38 mg/ml |
|2 g |50 ml |2,6 ml |38 mg/ml |

Príslušné množstvo lieku možno ďalej riediť injekčným roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Ak to roztok a nádoba umožňujú, parenterálne liečivá sa majú pred podaním
vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene
farby.

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má byť zlikvidovaný podľa popisu nižšie.

Pokyny k bezpečnému narábaniu s cytotoxickými liekmi:
Dodržiavať sa musia miestne predpisy o bezpečnej príprave a zaobchádzaní
s cytotoxickými liekmi.
S cytotoxickými prípravkami nemajú zaobchádzať gravidné pracovníčky.
Príprava injekčných roztokov cytostatík sa musí vykonať školenými
pracovníkmi so znalosťou o používaných liekov. Toto sa má vykonať na
určenom mieste. Pracovná plocha sa má pokryť jednorazovým absorpčným
papierom prevrstveným plastom.

Pri práci sa má používať vhodná ochrana očí, jednorazové rukavice, maska na
tvár a jednorazová zástera. Majú sa prijať opatrenia, aby sa predišlo
náhodnému kontaktu lieku s očami. Ak dôjde k neúmyselnej kontaminácii, oči
sa majú okamžite dôkladne premyť vodou.

Striekačky a infúzne súpravy sa majú riadne zostaviť, aby sa predišlo
netesnostiam (odporúča sa použiť poistné pripájacie uzávery). Na
minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa odporúčajú ihly s veľkými
otvormi. Tvorbu aerosólov možno znížiť aj použitím prieduchovej ihly.

Prípadný rozliaty alebo presiaknutý roztok sa má utrieť s použitím
ochranných rukavíc. Opatrne sa musí zaobchádzať s výlučkami a zvratkami.

Likvidácia:
Pri likvidácii predmetov použitých na rekonštitúciu tohto lieku sa má
dodržať adekvátna starostlivosť a opatrenia. Akýkoľvek nepoužitý suchý
prípravok alebo kontaminovaný materiál sa má vložiť do vreca s nebezpečným
odpadom. Ostré predmety (ihly, striekačky, injekčné liekovky atď.) sa majú
vložiť do príslušnej pevnej nádoby. Pracovníci zodpovední za zber
a likvidáciu tohto odpadu si musia byť vedomí rizík s ním spojených.
Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Akýkoľvek nepoužitý liek
alebo materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Gemcitabine Hospira 200 mg prášok na infúzny roztok: 44/0381/07-S
Gemcitabine Hospira 1 g prášok na infúzny roztok: 44/0382/07-S
Gemcitabine Hospira 2 g prášok na infúzny roztok: 44/0383/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010