Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č.1 K NOTIFIKÁCII O REGISTRÁCII, EV.Č. 2108/07199
PRÍLOHA Č.1 K NOTIFIKÁCII O REGISTRÁCII, EV.Č 2108/07200

1


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU





2 1. NÁZOV LIEKU


ASPARAGINASE 5000 medac


ASPARAGINASE 10000 medac

prášok na injekčný roztok



2 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU


1 injekčná liekovka ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac s 21,6 – 24,5 (43,2 –
49,0) mg prášku na injekčný roztok obsahuje:

L-asparaginasum 83 (167) ?kat, čo zodpovedá 5 000 (10 000) U
(1 jednotka L-asparaginázy uvoľní z L-asparagínu 1 ?mol amoniaku za 1
minútu pri 37oC.)

3


4 3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok



5 4. KLINICKÉ ÚDAJE


1 4.1. Terapeutické indikácie


ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac je indikovaná ako zložka kombinovanej
antineoplastickej terapie akútnej lymfatickej leukémie (ALL) u detí a
dospelých ako aj non-Hodgkinových lymfómov v detskom veku.


2 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania



3 Pre zníženie rizika možnej reakcie z precitlivenosti (hypersenzitívnej
reakcie) sprostredkovanej IgE, pacient by mal byť pred zahájením terapie a
pred ďalšími (opakovanými) liečebnými kúrami otestovaný „prick-testom“ (1
kvapku roztoku pripraveného na použitie naniesť pomocou sonde podobným
nástrojom na volárnu stranu predlaktia a sterilnou kanylou cez kvapku
vpichnúť do pokožky. Vyvarovať sa krvácaniu. Po 3 minútach zotrieť kvapku
roztoku. Po ďalších 20 minútach odčítať reakciu: pri začervenaní a žihľavke
upustiť od terapie asparaginázou alebo intrakutánnym injikovaním roztoku
(stúpajúce koncentrácie v zodpovedajúcom riedení).

V literatúre boli popísané hypersenzitívne reakcie sprostredkované IgE,
detekovateľné kožným testom, ako aj senzibilizácie sprostredkované IgG a
IgM protilátkami. Preto sa odporúča pri intravenóznej aplikácii podanie
intravenóznej testovacej dávky (1 000 U i.v. ako krátkodobá infúzia 1
hodinu pred zahájením terapie).
V prípade, že nie je ordinované inak, priemerná intravenózna denná dávka u
detí a dospelých pri monoterapii je 200 U na kg telesnej hmotnosti alebo 6
000 U na m2 povrchu tela. Podľa individuálnych okolností môže sa dávka
zvýšiť na 1 000 U na kg telesnej hmotnosti a viac. Vyššie jednorazové dávky
(1 500 U/kg telesnej hmotnosti alebo 45 000 U/m2 povrchu tela a viac) sa
podávajú predovšetkým pri nie dennej, ale cyklickej aplikácii (napr. 2x
týždenne). V tomto dávkovacom rozsahu je intravenózna aplikácia absolútne
nevyhnutná.

ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac sa najčastejšie používa v rámci
protokolov pre kombinovanú chemoterapiu spolu s inými cytostatikami.
V týchto prípadoch platia špeciálne pravidlá pre spôsob aplikácie, veľkosť
individuálnej dávky a dĺžku terapie.

Priemerný rozsah dávky pre intramuskulárnu aplikáciu je 100 až 400 U na kg
telesnej hmotnosti na deň alebo 3 000 až 12 000 U na m2 povrchu tela na
deň. Pritom sa nemá podať na jedno injekčné miesto viac ako 5 000 U v 2 ml.
Ak je potrebné podať viac ako 5 000 U v jednorazovej dávke, musí sa zvoliť
viacero miest vpichu.


1 Spôsob podávania

ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac smie podávať len skúsený onkológ.

Pri i.v. kontinuálnej kvapkovej infúzii sa prepočítané množstvo L-
asparaginázy rozpustí v 250 až 500 ml fyziologického roztoku alebo 5%
roztoku glukózy a podáva sa počas niekoľkých hodín.

Na rozpustenie prášku v injekčnej liekovke sa 2,0 (4,0) ml vody na injekciu
injekčnou striekačkou vstriekne opatrne proti vnútornej stene injekčnej
liekovky (nevstreknúť priamo na alebo do prášku). Rozpúšťanie obsahu sa
dosiahne pomalým otáčaním (vyvarovať sa vytvoreniu peny trepaním!). Roztok
pripravený na použitie môže vykazovať jemnú opalescenciu.

Roztok pripravený na použitie sa môže podľa terapeutickej schémy injikovať
aj intramuskulárne bez ďalšieho riedenia.


2 Dĺžka liečby

L-asparagináza sa má podávať v monoterapii alebo v kombinovanej terapii až
do ukončenia kompletného terapeutického cyklu. Ak sa vyskytnú nežiaduce
účinky alebo orgánové poškodenia, ktoré predstavujú kontraindikáciu L-
asparaginázy, treba zvážiť ukončenie terapie.


4 4.3. Kontraindikácie


Pacienti, ktorí v čase terapie majú alebo predtým prekonali pankreatitídu,
nesmú byť liečení L-asparaginázou, pretože po aplikácii asparaginázy boli
pozorované prípady akútnej hemoragickej pankreatitídy.

Pacienti, ktorí alergicky reagovali na /E.coli-/asparaginázu nesmú byť
liečení ASPARAGINASE 5 000 (10 000) medac (/E.coli/ asparagináza).

Pacienti vo veku pohlavnej zrelosti majú počas terapie a do 3 mesiacov po
jej ukončení používať antikoncepciu alebo dodržiavať sexuálnu abstinenciu.

Nepoužívať počas gravidity a laktácie.

4.4. Špeciálne upozornenia

Počas terapie asparaginázou sa môžu vyskytnúť nasledujúce život ohrozujúce
situácie:
- anafylaktické reakcie
- hyperglykemické stavy, ktoré sa môžu liečiť inzulínom
- zmeny koagulácie, ktoré môžu vyžadovať substitúciu čerstvou plazmou, aby
sa znížilo riziko krvácania.

Odporúčané kontrolné vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia:
Pri výskyte alergických príznakov okamžite prestať s podávaním lieku.
V závislosti od závažnosti klinického stavu je indikované podanie
antihistaminík, kortizónu, prípadne preparátov stabilizujúcich krvný obeh.
Po prevedení na iný asparaginázový preparát môže sa vo väčšine prípadov
pokračovať v terapii.

Ak sa vyskytnú poruchy koagulácie, treba aplikovať opatrenia, uvedené
v časti 4.8 (Nežiaduce účinky; Poruchy koagulácie).

Pred zahájením terapie je potrebné vyšetriť elektrolyty, hodnoty renálnej
retencie, transaminázy, glykémiu a sérové proteíny.
Po podaní L-asparaginázy sa odporúča realizovať iniciálne a až po
normalizáciu častejšie kontroly krvného obrazu, elektrolytov, látok
prevažne vylučovaných močom, cukru v krvi a v moči, koagulácie APTT, Quick,
antitrombínu a D-diméru, ďalej sérovej amylázy a lipázy, alkalickej
fosfatázy, bilirubínu, amoniaku/,/ triglyceridov, cholesterolu, v prípade
potreby VLDL, LDL.
Stanovenie hladiny asparaginázy môže byť užitočné, aby sa vylúčil pokles
účinnosti alebo hypersenzitivita prostredníctvom tzv. „silent
inactivation“. (pozri časť. 4.8 Nežiaduce účinky - Alergické reakcie).
Ďalšie vyšetrenia treba realizovať v závislosti od klinického priebehu.

Kontroly krvného obrazu a fyzikálne vyšetrenie by mali byť realizované
v prvom roku po ukončení terapie v 4-týždňových intervaloch, v druhom a
treťom roku štvrťročne, potom raz za pol roka.


5 4.5. Liekové a iné interakcie


Súčasná alebo bezprostredne predchádzajúca terapia vinkristínom môže
zvyšovať jeho toxicitu a tiež riziko anafylaktickej reakcie.
Pri súčasnom podávaní prednizolón a L-asparaginázy môžu sa častejšie
vyskytovať zmeny v koagulačných parametroch (napr. pokles fibrinogénu a AT
III).
Metotrexát a cytarabín môžu interferovať rôzne: predchádzajúce podanie
týchto látok môže synergicky zvyšovať účinok asparaginázy. Nasledné podanie
týchto látok môže antagonisticky znižovať jej účinok.
L-asparagináza môže zvyšovať toxicitu iných liečiv prostredníctvom
ovplyvnenia funkcie pečene.
Vzhľadom k celkovej situácii, berúc do úvahy najčastejšie uskutočňovanú
kombinovanú chemoterapiu a tiež základné ochorenie, súčasná vakcinácia
živou vakcínou zvyšuje riziko ťažkých infekcií. Vakcinácia živou vakcínou
by sa preto nemala uskutočňovať skôr ako 3 mesiace po ukončení kompletnej
antileukemickej terapie.


6 4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie


Počas gravidity a laktácie nepoužívať!


7 4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje


Tento liek aj pri dôslednom dodržiavaní odporúčaní pre používanie môže
ovplyvniť pacientovu reaktivitu do takej miery, že jeho schopnosť viesť
motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje je narušená. Tento nepriaznivý
účinok je potencovaný konzumáciou alkoholu.


8 4.8. Nežiaduce účinky


Okrem imunologických reakcií na podanie cudzorodej bielkoviny môže terapia
asparaginázou spôsobiť poruchy v orgánových systémoch, ktoré vykazujú
vysoký stupeň proteosyntézy (obzvlášt pečeň a pankreas). Keďže L-
asparagináza sa zvyčajne používa v kombinovanej terapii, je odlíšenie od
nežiaducich účinkov iných liekov často obtiažne.

/1. Alergické reakcie/
Proti L-asparagináze ako cudzorodej bielkovine sa relatívne často tvoria
špecifické protilátky, ktoré na jednej strane môžu vyvolať klinické reakcie
z precitlivenosti, na druhej strane sú schopné inaktivovať L-asparaginázu.
Reakcie z hypersenzitivity sa pozorujú po podaní L-asparaginázy v priebehu
terapeutického cyklu u 20 až 35% pacientov a môžu sa prejavovať ako lokálny
erytém, urtikária, bolesť v mieste podania injekcie a respiračné potiaže až
po anafylaktický šok.
Pravdepodobnosť výskytu reakcií z precitlivenosti narastá s počtom podaných
dávok, avšak v ojedinelých prípadoch sa alergické reakcie môžu vyskytnúť už
pri prvom podaní asparaginázy.
U časti pacientov môžu byť prítomné neutralizujúce protilátky proti L-
asparagináze bez prítomnosti klinických prejavov hypersenzitivity. Tieto
protilátky však môžu spôsobovať viac alebo menej rýchlu inaktiváciu a tým
urýchlenú elimináciu L-asparaginázy („tichá inaktivácia“). Z toho dôvodu sa
meranie hladiny asparaginázy javí ako vhodné. (detaily viď.:Boos, J. et
al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544 – 50 (1996) alebo tiež „Product Information
medac Asparaginase Activity Test (MAAT)).
Predchádzajúce intrakutánne testovanie nevylučuje anafylaktické reakcie.
V prípade výskytu príznakov alergickej reakcie treba okamžite ukončiť
podávanie lieku. V závislosti od závažnosti klinického obrazu je indikované
podanie antihistaminík, kortizónu, prípadne preparátov stabilizujúcich
krvný obeh. Po prevedení na iný asparaginázový preparát sa vo väčšine
prípadov môže pokračovať v terapii.

/2. Horúčka/
Dve až päť hodín po podaní injekcie môžu sa vyskytnúť febrilné reakcie;
tieto zvyčajne odoznejú spontánne. Len zriedkavo bola pozorovaná život
ohrozujúca vysoká horúčka (hyperpyrexia).

/3. Gastrointestinálny trakt/
Približne u polovice pacientov sa vyskytujú mierne až stredne ťažké
gastrointestinálne príznaky ako nechutenstvo, nauzea, vracanie, abdominálne
kŕče, hnačka a chudnutie.

/4. Pankreas/
Akútna pankreatitída sa môže vyskytnúť v 10 % celkových prípadov.
V ojedinelých prípadoch bola zistená tvorba pseudocýst (až so štvormesačným
oneskorením po poslednej terapii). Preto majú byť až do štyroch mesiacov po
ukončení terapie asparaginázou uskutočnené vhodné vyšetrenia (napr.
ultrazvuk). Keďže presná patogenéza nie je známa, možno odporúčať len
podporné opatrenia.
Zriedkavo sa vyskytuje hemoragická alebo nekrotizujúca pankreatitída.
V ojedinelých prípadoch boli popísané i letálne priebehy.
Popísaný bol aj prípad pankreatitídy so súčasnou akútnou parotitídou.
Pomerne často sa pozorujú zmeny endokrinnej funkcie pankreasu, ktoré sa
prejavujú prevažne vo forme poruchy glukózového metabolizmu. Boli tiež
popísané diabetické ketoacidózy ako i hyperosmolárne hyperglykémie, ktoré
vo všeobecnosti odpovedajú na exogénne podanie inzulínu.
Ako príčiny sa uvádzajú na jednej strane znížená syntéza inzulínu, ktorá je
následkom asparaginázou podmienenej inhibície proteosyntézy, na druhej
strane porucha sekrécie inzulínu alebo redukcia počtu inzulínových
receptorov.
Rizikové faktory pre hyperglykémiu sú vek > 10 rokov, nadváha a Downov
syndróm.
Preto sú počas terapie asparaginázou indikované pravidelné kontroly cukru
v moči a v krvi.
Ako následok poruchy exokrinnej funkcie pankreasu môžu sa vyskytovať
hnačky.

/5. Pečeň/
Zmeny pečeňových ukazovateľov sú časté, avšak zriedka dosiahnu klinickú
relevanciu. Vyskytuje sa tiež na dávke nezávislé zvýšenie alkalickej
fosfatázy a sérových transamináz, LDH a sérového bilirubínu. V ojedinelých
prípadoch bola popísaná cholestáza, ikterus, steatóza pečene a nekróza
pečeňových buniek.
Následkom zníženej proteosyntézy môže dôjsť k zníženiu hladiny sérových
proteínov. Sérový albumín klesá počas terapie nezávisle na dávke u väčšiny
pacientov. Zjavne sú najviac postihnuté ?2- a ?-frakcie, kým ?1-frakcia je
nezmenená. Keďže sérový albumín je dôležitý pre naviazanie a transport
niektorých liekov, má sa sledovať hladina sérových albumínov,
obzvlášť pri použití kombinovanej terapie. Následkom hypoalbuminémie môžu
vzniknúť edémy.
Počas alebo i po ukončení terapie asparaginázou môže stúpnuť hladina
sérovej amylázy. V týchto prípadoch sa nemá L-asparagináza ďalej podávať.
Pozorovali sa tiež zmeny v hodnotách tukov v krvi (napr. pokles alebo
zvýšenie cholesterolu, zvýšenie triglyceridov, vzostup VLDL frakcie a
pokles LDL, zvýšenie lipoproteín lipázovej aktivity), ktoré však vo väčšine
prípadov prebiehajú bez klinickej symptomatológie a nevyžadujú žiadnu zmenu
terapie. Zmeny môžu však tiež mať súvislosť so súčasným podávaním
glukokortikoidov. V prípadoch silne zvýšených hodnôt (napr. triglyceridy >
2 000 mg/dl) sú potrebné veľmi časté kontroly vzhľadom k zvýšenému riziku
pankreatitídy.



6. Zrážanlivosť krvi
Následkom poškodenia proteosyntézy môže prísť k poruchám zrážanlivosti
krvi, ktoré sa môžu prejaviť buď ako krvácanie, ale tiež ako disseminovaná
intravaskulárna koagulácia (DIC) alebo trombózy, pričom riziko trombózy sa
dostáva do popredia s pribúdajúcim časom po ukončení terapie. Avšak popri L-
asparagináze môže byť za tieto nežiaduce účinky zodpovedné tiež súčasné
podávanie iných myelosupresívnych liekov, prípadne samotné základné
ochorenie.
Približne polovica všetkých ťažkých krvácaní a trombóz postihuje mozgové
cievy, čo môže viesť napríklad k cievnej mozgovej príhode alebo
k bezvedomiu. Zvýšené riziko trombózy u detí bolo popísané v rámci ALL-
BFM95-štúdie, ktorá ukázala mutácie faktora V, rezistenciu APC prípadne
zníženie hladiny proteínu S, antitrombínu III alebo proteínu C v sére. U
týchto pacientov by sa podľa možnosti nemal použiť centrálny venózny
kateter, pretože by to mohlo ďalej zvyšovať riziko tromboembolických
komplikácií. V rámci indukčnej terapie ALL by sa, ak je to možné, centrálne
venózny prístup mal realizovať až po ukončení terapie asparaginázou.
Poruchy zrážania krvi a fibrinolýzy sa môžu manifestovať pri laboratórnych
chemických vyšetreniach napríklad ako pokles fibrinogénu, faktora IX,
faktora XI, antitrombínu III, proteínu C a plazminogénu, ale tiež ako
vzostup von Willebrandovho faktora, plazminogénaktivátor-1-inhibítora,
protrombínfragmentu 1 a 2 a produktov degradácie fibrinogénu (D-diméry).
Trombocytopénia alebo sepsa zvyšujú riziko krvácania.
Pravidelné kontroly koagulačného profilu sú preto nevyhnutné. Fibrinogén sa
môže považovať za parameter pro- a antikoagulačného systému. Ak vôbec, tak
potom len v prípadoch silne vyznačeného poklesu fibrinogénu alebo AT III
pripadá do úvahy cielená substitúcia. AT III sa podáva ako infúzia
v dávkovaní: 100 mínus aktuálna hodnota v % x kg telesnej hmotnosti.
Fibrinogén sa podáva ako čerstvo zmrazená plazma (FFP) v dávke 10 až 15
ml/kg telesnej hmotnosti.

/7. Kostná dreň/
ASPARAGINASE medac môže vyvolať miernu až stredne ťažkú myelosupresiu,
pričom môžu byť postihnuté všetky tri bunkové línie. Vo všeobecnosti však
z toho nevyplývajú žiadne terapeutické následky. V ojedinelých prípadoch sa
môže objaviť hemolytická anémia.

/8. Iné nežiaduce účinky/
- Oblička
Zvýšenie močovinového dusíka v krvi sa vyskytuje pravidelne, je
nezávislé na dávke a je takmer vždy prejavom prerenálnej metabolickej
nerovnováhy. V ojedinelých prípadoch bolo popísané akútne renálne
zlyhanie.
Môže sa tiež vyskytnúť zvýšenie hodnôt kyseliny močovej v krvi
(hyperurikémia).


- Nervový systém
V ojedinelých prípadoch môže podávanie ASPARAGINASE medac viesť k
funkčným poruchám, ktoré sa môžu prejavovať vo forme agitácie, depresie,
halucinácií, zmätenosti, kŕčov a somnolencie až po kómu.
Môžu sa tiež vyskytnúť zmeny EEG, ktoré sa prejavujú ako zníženie aktivity
alfa vĺn a zvýšenie aktivity theta a delta vĺn.
Má sa vylúčiť hyperammonémia ako možná príčina. V jednom prípade bol
popísaný jemný tremor prstov.


- Štítna žľaza
V ojedinelých prípadoch sa vyskytol tranzitórny a sekundárny
hypotyreoidizmus a pokles tyroxín-viažuceho globulínu. Okrem toho bol
popísaný aj hypoparatyreoidizmus.


- Koža
Alergické reakcie sa môžu manifestovať aj na koži. Bol popísaný aj jeden
prípad toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm).







6 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


1 5.1. Farmakodynamické vlastnosti

/Farmakoterapeutická skupina : Cytostatiká ATC: L01XX02/Asparagináza//


L-asparagináza katalyzuje hydrolýzu L-asparagínu na L-asparágovú kyselinu a
amoniak. Maximum inhibičného účinku je v postmitotickej G1 fáze.

Za mechanizmus účinku L-asparaginázy sa považuje pokles L-asparagínu
prítomného v tumoróznych bunkách. Po podaní asparaginázy sa aminokyselina L-
asparagín, ktorá je esenciálna pre tumorózne bunky, vo zvýšenej miere
degraduje na L-asparágovú kyselinu a amoniak. Následkom nedostatku
asparagínu, ktorý z toho vyplýva, dochádza k zastaveniu proteosyntézy
v týchto bunkách.


2 5.2. Farmakokinetické vlastnosti


Pri podaní viacpočetných denných dávok môže dochádzať k akumulácii;
v týchto prípadoch sú plazmatické hladiny detekovateľné viac ako týždeň.

1. Rezorpcia
L-asparagináza ako proteín je perorálne prakticky nerezorbovateľná.

2. Biologický polčas rozpadu
Po intravenóznom podaní je polčas rozpadu 14 až 22 hodín.

3. Metabolizmus / eliminácia
L-asparagináza prechádza do retikulo-endotelového systému a degraduje sa na
aminokyseliny a peptidy.


3 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje poukazujú na nízky potenciál výskytu nešpecifikovaných
rizík u ľudí. Vychádzajúc z obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti a
toxicity možno konštatovať, že riziká aplikácie u ľudí sú akceptovateľné a
terapeutické výhody použitia asparaginázy prevažujú nad rizikami




7 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


1 6.1. Zoznam pomocných látok


Liek neobsahuje žiadne pomocné látky.


2 6.2. Inkompatibility



3 Nie sú známe.



4 6.3. Čas použiteľnosti


Čas použiteľnosti tohoto lieku v neporušenom obale je 3 roky.

Po rekonštitúcii je možno hotový roztok použiť do 6 hodín. Viacnásobné
odoberanie sa nemá uskutočňovať.

Tento liek sa nesmie používať po dátume exspirácie uvedenom na obale



5 6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania


Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 0C), chrániť pred svetlom.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Sklenená injekčná liekovka s izobutylovým uzáverom a hliníkovou zátkou,
papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.
5 injekčných liekoviek v balení.



6 6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom


Na rozpustenie prášku v liekovke sa 2,0 (4,0) ml vody pre injekcie
striekačkou vstriekne opatrne proti vnútornej stene liekovky (nevstreknúť
priamo na alebo do prášku). Rozpúšťanie obsahu sa dosiahne pomalým otáčaním
(vyvarovať sa vytvoreniu peny trepaním!). Roztok pripravený na použitie
môže vykazovať jemnú opalescenciu.



8 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

m e d a c
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg, SRN


9 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0212/04-S


10 9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.04.2004


11 10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

august 2008
-----------------------
1/7