Písomná informácia pre používateľov
Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.
2010/06839, 2010/06930, 2011/01940
Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku ev. č. 2011/08354
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Copegus 200 mg
filmom obalené tablety
ribavirín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Copegus a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Copegus
3. Ako užívať Copegus
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Copegus
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE COPEGUS A NA ČO SA POUŽÍVA
Ribavirín je aktívna antivírusová látka lieku Copegus, ktorá zabraňuje
rozmnožovaniu mnohých druhov vírusov, vrátane vírusov hepatitídy C.
Copegus sa používa v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo
interferónom alfa-2a na liečbu niektorých foriem hepatitídy C (vírusová
infekcia pečene) u predtým neliečených dospelých pacientov ako aj u
dospelých pacientov, ktorí boli v minulosti liečení na hepatitídu.
U pacientov, ktorí sú súčasne infikovaní HIV alebo HCV, sa Copegus používa
iba v kombinácii s peginterferónom alfa-2a.
Copegus sa môže podávať len v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo
interferónom alfa-2a. Nesmie sa podávať samostatne.
Prečítajte si prosím ďalšie informácie, ktoré sú uvedené v písomnej
informácii pre používateľov liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a
resp. interferón alfa-2a.
2. SKÔR AKO UŽIJETE COPEGUS
Neužívajte Copegus
. keď ste alergický (precitlivený) na ribavirín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Copegusu
. keď ste tehotná alebo dojčíte (pozrite si časť „Tehotenstvo
a dojčenie“)
. keď ste prekonali infarkt myokardu alebo máte počas posledných 6
mesiacoch iné závažné ochorenie srdca
. keď máte pokročilé ochorenie pečene (napr. máte žlto sfarbenú pokožku
a máte nadbytok tekutiny v bruchu)
. keď máte ochorenie krvi, napr. kosáčikovú anémiu alebo talasémiu
. keď sa na Vás vzťahuje nasledovná situácia; keď ste infikovaný vírusmi
HIV a HCV a máte pokročilé ochorenie pečene, v niektorých prípadoch sa
nemôže začať liečba Copegusom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a.
Váš lekár určí, či sa to vzťahuje na Vás.
Prečítajte si prosím ďalšie informácie, ktoré sú uvedené v písomných
informáciách pre používateľov liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a a
interferón alfa-2a.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Copegus
Svojmu lekárovi oznámte
. keď ste žena v plodnom veku (pozri časť “Tehotenstvo a dojčenie“)
. keď ste muž a Vaša partnerka je v plodnom veku (pozri časť
„Tehotenstvo a dojčenie“)
. keď máte problémy so srdcom. V tom prípade musíte byť pozorne
sledovaný. Pred liečbou a počas nej sa odporúča urobiť
elektrokardiogram (EKG)
. keď sa u vás objavia problémy so srdcom s veľkou únavou. Môže to byť v
dôsledku anémie vyvolanej Copegusom
. keď ste niekedy mali anémiu (vo všeobecnosti je riziko vzniku anémie
vyššie u žien ako u mužov)
. keď máte problém s pečeňou, ktorý je iný ako hepatitída C.
. keď máte problémy s obličkami. Liečba Copegusom sa zníži, prípadne sa
liečba týmto liekom úplne ukončí
. keď ste mali transplantáciu orgánu (pečene alebo obličky) alebo máte
transplantáciu plánovanú v blízkej budúcnosti
. keď sa u vás objavia príznaky reakcie z precitlivenosti, ako sú
ťažkosti s dýchaním, pískanie, náhly opuch kože a slizníc, svrbenie
alebo vyrážka, je potrebné liečbu Copegusom okamžite ukončiť a
urýchlene vyhľadať lekára
. keď ste niekedy mali depresiu alebo príznaky spojené s depresiou
(napr. pocit smútku, skľúčenosti a pod.) počas liečby Copegusom (pozri
časť 4)
. keď máte menej ako 18 rokov. Účinnosť a bezpečnosť Copegusu podávaného
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a nie
je dostatočne známa u pacientov mladších ako 18 rokov
. keď ste súčasne infikovaný vírusom HIV a dostávate lieky proti tomuto
ochoreniu
. ak ste predchádzajúcu liečbu hepatitídy C predčasne ukončili kvôli
anémii alebo nízkemu počtu buniek krvi.
Pred liečbou Copegusom sa u všetkých pacientov musí skontrolovať funkcia
obličiek. Okrem toho sú pred liečbou potrebné krvné vyšetrenia. Tieto
vyšetrenia sa musia zopakovať po 2 a 4 týždňoch liečby a vždy, keď to lekár
bude považovať za potrebné.
Ak ste žena v plodnom veku, musíte mať negatívny tehotenský test pred
liečbou Copegusom , každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení
liečby. Vy a Váš partner musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby
a ešte 4 mesiace po ukončení liečby (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).
U pacientov, ktorí boli liečení Copegusom a peginteferónom alfa-2a
v kombinácii, boli hlásené ťažkosti so zubami a ďasnami, ktoré môžu mať za
následok stratu zubov. Naviac suché ústa môžu mať škodlivý účinok na zuby a
sliznicu úst počas dlhotrvajúcej liečby Copegusom v kombinácii
s peginterfeónom alfa-2a. Mali by ste si dvakrát denne dôkladne čistiť zuby
a chodievať pravidelne na zubné prehliadky. Okrem toho môžu niektorí
pacienti vracať. Ak máte takúto reakciu, dôkladne si potom vypláchnite
ústa.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
HIV pozitívni pacienti: Povedzte svojmu lekárovi, že užívate liečbu
zameranú proti HIV.
Laktátová acidóza (nahromadenie kyseliny mliečnej v tele, vedie k okysleniu
krvi) a zhoršenie funkcie pečene sú vedľajšími účinkami spojenými s HAART
(Highly Active Anti-Retroviral Therapy -vysoko aktívnej antiretrovírusovej
liečby), HIV liečebného postupu. Ak dostávate HAART, pridanie Copegusu
k peginterferónu alfa-2 alebo interferónu alfa-2a môže u Vás zvýšiť riziko
vzniku laktátovej acidózy a zlyhania pečene. Váš lekár bude u Vás sledovať
znaky a príznaky týchto stavov.
Ak užívate zidovudín alebo stavudín, pretože ste HIV pozitívny alebo trpíte
AIDS, je možné že Copegus môže znížiť účinok týchto liekov. Z toho dôvodu
sa Vám bude pravidelne vyšetrovať krv, či nedochádza k zhoršeniu infekcie
HIV. V prípade jej zhoršenia môže Váš lekár rozhodnúť o ukončení liečby
Copegusom. Ak by sa zhoršila, Váš lekár sa môže rozhodnúť liečbu Copegusom
ukončiť. Okrem toho, pacienti, ktorí dostávajú zidovudín v kombinácii
s Copegusom a alfa interferónmi majú zvýšené riziko vzniku anémie.
Súbežné podávanie Copegusu a didanozínu (liek na liečbu HIV) sa neodporúča.
Určité vedľajšie účinky didanozínu. (napr. problémy s pečeňou, pálenie a
bolesť ramien a/alebo nôh, pankreatitída) sa môžu vyskytnúť častejšie.
Pacienti, ktorý dostávajú azatioprin v kombinácii s Copegusom
a peginterferónom, majú zvýšené riziko vzniku závažných porúch krvi.
Prečítajte si písomné informácie pre používateľov o lieku obsahujúcom
peginterferón alfa-2a alebo interferón alfa-2a, najmä informácie o jeho
kombináciách s inými liekmi.
Ribavirín môže zostať vo Vašom tele viac ako dva mesiace , preto si pred
začatím liečby overte u svojho lekára alebo lekárnika užívanie všetkých
liekov, ktoré sa spomínajú v tejto písomnej informácii pre používateľov.
Užívanie Copegusu s jedlom a nápojmi
Copegus filmom obalené tablety sa užívajú dvakrát denne spolu jedlom (ráno
a večer) a majú sa celé prehltnúť.
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Copegus môže byť veľmi škodlivý pre nenarodené dieťa, môže spôsobiť vrodené
chyby. Z toho dôvodu, ak ste žena, je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu
počas liečby a ďalšie 4 mesiace po jej skončení. Copegus môže poškodiť
spermie a tým aj zárodok (nenarodené dieťa). Z toho dôvodu, ak ste muž, je
veľmi dôležité zabrániť otehotneniu vašej partnerky počas liečby a ďalších
7 mesiacov po jej skončení.
Ak ste žena v plodnom veku, ktorá užíva Copegus, musíte mať negatívny
tehotenský test pred liečbou, každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po
ukončení liečby. Musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 4
mesiace po ukončení liečby. Poraďte sa so svojím lekárom. Ak Váš partner
bude liečený Copegusom, pozrite si prosím časť „ Ak ste muž“.
Ak ste muž, ktorý užíva Copegus, nemajte sexuálny styk s tehotnou ženou bez
použitia kondómu. Zníži sa pravdepodobnosť preniknutia ribavirínu do tela
ženy. Ak Vaša partnerka nie je tehotná teraz, ale je v plodnom veku, musí
sa testovať na tehotenstvo každý mesiac počas liečby a ešte 7 mesiacov po
ukončení liečby. Vy alebo Vaša partnerka musíte používať účinnú
antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po ukončení liečby. Poraďte sa so
svojím lekárom. Ak Vaša partnerka bude liečená Copegusom, pozrite si prosím
časť „ Ak ste žena“.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.Nie je známe, či sa Copegus vylučuje do materského mlieka. Ženy
nemajú dojčiť pokiaľ užívajú Copegus, pretože to môže poškodiť dieťa. Ak je
liečba Copegusom nevyhnutná, dojčenie sa má ukončiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Copegus má veľmi malý vplyv na Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje. Avšak peginterferón alfa-2a alebo interferón alfa-2a
môžu vyvolať ospanlivosť, únavu alebo zmätenosť. Ak sa u vás objavia tieto
príznaky, nesmiete viesť motorové vozidlo alebo používať žiadne nástroje
ani obsluhovať stroje.
3. AKO UŽÍVAŤ COPEGUS
Vždy užívajte Copegus presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš lekár určí
správnu dávku v závislosti od hmotnosti Vášho tela a typu vírusu.
Zvyčajná dávka je:
- 800 mg/deň: Užite 2 Copegus 200 mg tablety ráno a 2 tablety večer
- 1 000 mg/deň: Užite 2 Copegus 200 mg tablety ráno a 3 tablety večer
- 1 200 mg/deň: Užite 3 Copegus 200 mg tablety ráno a 3 tablety večer
Tablety sa podávajú spolu s jedlom a musia sa prehltnúť celé.
Dĺžka liečby Copegusom trvá od 16 týždňov do 72 týždňov v závislosti od
typu vírusu, ktorým ste infikovaný, od odpovede na liečbu a od toho, či ste
boli predtým liečený. Overte si to u Vášho lekára a dodržujte odporúčanú
dĺžku liečby.
Pacientom, ktorí sú súčasne infikovaní HIV a HCV je odporúčaná dávka
Copegusu od 800 do 1 200 mg v kombinácii so 180 mikrogramami peginterferónu
alfa-2a raz týždenne, v závislosti od vašej telesnej hmotnosti a typu
vírusu, ktorým ste infikovaný. Spýtajte sa svojho lekára a dodržiavajte
odporúčanú dĺžku liečby.
Ak máte akýkoľvek problém s obličkami porozprávajte sa s lekárom predtým
ako začnete liečbu Copegusom.
Ak máte akýkoľvek problém s pečeňou porozprávajte sa s lekárom predtým ako
začnete liečbu Copegusom.
Ak ste starší ako 65 rokov pred užitím Copegusu sa porozprávajte so svojím
lekárom.
Copegus sa neodporúča užívať pacientom mladším ako 18 rokov.
Pred začiatkom liečby ribavirínom musí lekár dôkladne informovať pacienta
o teratogénnom riziku ribavirínu, potrebe účinnej a nepretržitej
antikoncepcie, možnom zlyhaní antikoncepčných metód a o možných dôsledkoch
gravidity, ku ktorej dôjde počas liečby ribavirínom. Laboratórne sledovanie
gravidity pozri laboratórne testy.
Keďže ribavirín je teratogénny (môže spôsobiť anomálie u nenarodených detí)
má sa narábať s tabletami opatrne, nesmú sa lámať ani drviť. Ak sa náhodou
dotknete poškodených tabliet, postihnuté miesta (koža alebo sliznica) si
dôkladne umyte mydlom a opláchnite vodou. Ak sa vám prášok z tabliet
dostane do očí, dôkladne si ich vypláchnite sterilnou vodou, prípadne vodou
z vodovodu, ak nie je sterilná voda k dispozícii.
Ak máte dojem, že účinok Copegusu je priveľmi silný alebo priveľmi slabý,
povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak sa počas liečby u vás objavia nežiaduce účinky, Váš lekár Vám upraví
dávkovanie lieku alebo ukončí liečbu týmto liekom.
Copegus sa podáva spoločne s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom
alfa-2a.
Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľov pre peginterferón
alfa-2a alebo interferón alfa-2a pre dávkovanie príslušných liekov.
Ak užijete viac Copegusu ako máte
Okamžite vyhľadajte lekára alebo lekárnika.
Ak ste zabudli užiť Copegus
Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju len čo si na ňu spomeniete a potom
pokračujte v normálnom dávkovaní.
Ak prestanete užívať Copegus
Len Váš lekár môže rozhodnúť, akým spôsobom sa má ukončiť Vaša liečba.
Liečbu nikdy neukončujte sami, pretože ochorenie, na ktoré ste sa liečili,
sa môže vrátiť prípadne zhoršiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, aj Copegus môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Pri užívaní Copegusu v kombinácii s interferónom sa u niektorých ľudí
objavila depresia a v niektorých prípadoch mali samovražedné myšlienky
alebo agresívne správanie (niekedy namierené proti iným osobám ako sú
myšlienky ohroziť život druhých). Niektorí pacienti dokonca spáchali
samovraždu. Ak sa u Vás vyskytne depresia alebo samovražedné myšlienky
alebo zmeny správania, ihneď vyhľadajte lekársku pomoc. Možno bude vhodné
požiadať člena rodiny alebo blízkeho priateľa, aby Vám pomohol rozpoznať
príznaky depresie alebo zmeny vo Vašom správaní.
Počas liečby Vám bude lekár pravidelne odoberať vzorky krvi na kontrolu
zmien v laboratórnych parametroch ako je počet bielych krviniek (bunky,
ktoré pomáhajú v boji proti infekcii), červených krviniek (bunky, ktoré
prenášajú kyslík), krvných doštičiek (bunky, ktoré sú potrebné pre správne
zrážanie krvi), funkciu pečene alebo iné laboratórne hodnoty.
Ak zaznamenáte akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, povedzte to
ihneď svojmu lekárovi: silná bolesť na hrudníku; pretrvávajúci kašeľ;
nepravidelná činnosť srdca; sťažené dýchanie; zmätenosť; depresia; silná
bolesť žalúdka; čerstvá krv v stolici (alebo čierna, smolovitá stolica);
silné krvácanie z nosa; horúčka alebo zimnica; problémy so zrakom. Tieto
vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť počas liečby Copegusom v kombinácii
s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a. Tieto vedľajšie
účinky môžu byť závažné a môžete potrebovať súrne lekárske ošetrenie.
Veľmi časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom
alfa a ribavirínom (vyskytujúce sa viac ako u 10 zo 100 pacientov) sú:
Poruchy krvi: anémia (nízky počet červených krviniek)
Poruchy metabolizmu a výživy: strata chuti
Psychické poruchy: pocit depresie (pocit skľúčenosti, pocit previnilosti
alebo beznádeje), úzkosť, nespavosť
Poruchy nervového systému: bolesť hlavy, problém sústrediť sa a závrat
Poruchy dýchacej sústavy: kašeľ, skrátenie dychu
Poruchy gastrointestinálneho traktu: hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha
Poruchy kože: vypadávanie vlasov a kožné reakcie (vrátane svrbenia,
dermatitídy a suchej
kože)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: bolesť kĺbov a svalov
Celkové poruchy: horúčka, slabosť, únava, triaška, zimnica, bolesť, reakcia
v mieste podania injekcie a podráždenosť (ľahké rozčúlenie sa)
Časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa
a ribavirínom
vyskytujúce sa u viac ako u 1 pacienta zo 100 pacientov:
Infekcie: infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, plesňová infekcia
ústnej dutiny a herpes (často sa opakujúca vírusová infekcia, ktorá
postihuje pery a ústa)
Poruchy krvi: nízky počet krvných doštičiek (ovplyvňujú zrážanie krvi) a
zväčšenie lymfatických uzlín
Poruchy endokrinného systému: nadmerná činnosť a nedostatočná činnosť
štítnej žľazy
Psychické poruchy: zmeny nálady/citov, úzkosť, agresivita, nervozita,
pokles pohlavnej túžby
Poruchy nervového systému: porucha pamäti, mdloby, znížená sila svalov,
migréna, necitlivosť, pichanie, pocit pálenia, tras, porucha chuti, nočné
mory, ospanlivosť
Poruchy oka: neostré videnie, bolesť oka, zápal oka a suché oči
Poruchy ucha a labyrintu: pocit točenia, závrat, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: zrýchlená činnosť srdca, búšenie srdca,
opuch končatín
Poruchy ciev: sčervenanie
Poruchy dýchacej sústavy: dýchavičnosť po námahe, krvácanie z nosa, zápal
nosohltana, infekcie nosovej dutiny a prínosových dutín (vzduchom vyplnený
priestor v čelovej kosti a tvárových kostiach), nádcha, bolesť hrdla
Poruchy gastrointestinálneho traktu: vracanie, poruchy trávenia, ťažkosti
pri prehĺtaní, vredy v ústnej dutine, krvácanie ďasien, zápal jazyka a
sliznice ústnej dutiny, plynatosť (zvýšené množstvo vzduchu alebo plynov),
zápcha, sucho v ústach
Poruchy kože: vyrážka, zvýšené potenie, psoriáza, žihľavka, ekzém, zvýšená
citlivosť na slnečné žiarenie, nočné potenie
Poruchy kostrovej, svalovej sústavy a spojivového tkaniva: bolesť chrbtice,
zápal kĺbov, svalová slabosť, bolesť kostí, bolesť krku, bolesť svalov,
svalové kŕče
Poruchy reprodukčného systému: impotencia (neschopnosť dosiahnuť erekciu)
Celkové poruchy: bolesť hrudníka, príznaky podobné chrípke, malátnosť,
letargia, návaly tepla, smäd, chudnutie.
Menej časté nežiaduce účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom
alfa a ribavirínom vyskytujúce sa menej ako u 1 z 1 000 pacientov:
Infekcie: infekcia dolných dýchacích ciest, infekcia močových ciest,
infekcia kože
Benígne a malígne nádory: nádor pečene
Poruchy imunitného systému: sarkoidóza (oblasti zapáleného tkaniva
objavujúce sa po tele), zápal štítnej žľazy
Poruchy endokrinného systému: diabetes (vysoká hladina cukru v krvi)
Poruchy metabolizmu a výživy: dehydratácia
Psychické poruchy: samovražedné myšlienky, halucinácie (abnormálne vnemy),
hnev
Poruchy nervového systému: periférna neuropatia (ochorenie postihujúce
nervy na končatinách)
Poruchy oka: krvácanie do sietnice (zadná časť oka)
Poruchy ucha a labyrintu: strata sluchu
Poruchy ciev: vysoký krvný tlak
Poruchy dýchacej sústavy: dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu: krvácanie zažívacieho traktu, zápal
pier, zápal ďasien
Poruchy pečene: porucha funkcie pečene
Zriedkavé nežiaduce účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom
alfa a ribavirínom vyskytujúce sa viac ako u 1 z 10 000 pacientov
Infekcie: infekcia srdca, infekcia vonkajšieho ucha
Poruchy krvi: závažný pokles červených krviniek, bielych krviniek a krvných
doštičiek.
Poruchy imunitného systému: závažná alergická reakcia, systémový lupus
erythematosus (ochorenie, pri ktorom organizmus útočí na svoje vlastné
bunky), reumatoidná artritída (automunitné ochorenie)
Psychické poruchy: samovražda, psychotické ochorenia (ťažké zmeny osobnosti
a zhoršenie normálnych sociálnych funkcií)
Poruchy nervového systému: kóma (hlboké predĺžené bezvedomie) záchvat,
obrna tváre
Poruchy: zápal a opuch optického nervu, zápal sietnice, tvorenie vredov na
rohovke
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: infarkt myokardu, zlyhanie srdca, bolesť
srdca, zrýchlená srdcová činnosť, poruchy rytmu alebo zápal výstelky srdca
Poruchy ciev: krvácanie do mozgu
Poruchy dýchacej sústavy: intersticiálna pneumónia (zápal pľúc s následným
úmrtím), krvné zrazeniny v pľúcach
Poruchy gastrointestinálneho traktu: žalúdkový vred, zápal pankreasu
Poruchy pečene: zlyhanie pečene, zápal žlčových ciest, stukovatenie pečene
Poruchy kostrovej, svalovej sústavy a spojivového tkaniva: zápal svalov
Úrazy a otravy: predávkovanie liekom
Veľmi zriedkavé nežiaduce účinky kombinovanej liečby pegylovaným
interferónom alfa a ribavirínom vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000
pacientov:
Poruchy krvi: aplastická anémia (zlyhanie kostnej drene, ktorá tvorí
červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky)
Poruchy imunitného systému: idiopatická (alebo trombotická)
trombocytopenická purpura (zvýšená tvorba podliatin, krvácanie, pokles
krvných doštičiek, anémia a extrémna únavnosť)
Poruchy oka: strata zraku
Poruchy kože a podkožného tkaniva: toxická epidermálna nekrolýza (Stevens-
Johnsonov syndróm), erythema multiforme (spektrum vyrážok rôzneho stupňa
závažnosti, vrátanie úmrtia, ktoré môžu byť spojené s výskytom pľuzgierov v
ústach, nose, očiach a na ostatných slizniciach a s olupovaním postihnutých
oblastí kože), angioedém (opuch na koži a sliznice)
Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou výskytu.
Poruchy krvi a lymfatického systému: izolovaná aplázia červených krviniek
(závažná forma anémie, pri ktorej je znížená alebo zastavená tvorba
červených krviniek); to môže vyústiť do príznakov, ako je pocit veľkej
únavy bez energie
Poruchy imunitného systému: odvrhnutie transplantátu pečene a obličiek,
Vogt-Koyanagi-Haradov syndróm – zriedkavé ochorenie charakterizované
stratou zraku, sluchu a pigmentácie kože.
Psychické poruchy: mánia (epizódy prehnane aktívnej (dobrej) nálady) a
bipolárne poruchy (epizódy prehnane aktívnej nálady striedajúcej sa so
smútkom a beznádejou).
Poruchy oka: zriedkavá forma odlúčenia sietnice s tekutinou v sietnici
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: vážne
poškodenie svalov a kostí
Ak ste infikovaní obidvoma vírusmi , HCV a HIV a dostávate HAART (Highly
Active Anti-Retroviral Therapy-vysoko aktívna antiretrovírusová liečba),
pridanie Copegusu k peginterferónu alfa-2 alebo interferónu alfa-2a môže
spôsobiť smrteľné poškodenie pečene, periférnu neuropatiu (zvýšená
citlivosť, brnenie alebo bolesť v rukách alebo nohách), pankreatitídu
(symptómy môžu zahŕňať bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie), laktátovú
acidózu (nahromadenie kyseliny mliečnej v tele, čo vedie k okysleniu krvi),
chrípku, pneumóniu, ovplyvniť labilitu (zmenu nálady), apatiu (letargiu),
tinitus (hučanie v ušiach), faryngolaryngeálnu bolesť (bolesť zadnej časti
úst a hrdla), zápal pier (suché a popraskané pery), získanú lipodystrofiu
(zvýšené množstvo tuku v hornej časti chrbta a na krku) a chromatúriu
(zmena farby moču) ako vedľajšie účinky.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.
Ďalšie informácie o vedľajších účinkoch peginterferónu alfa-2a alebo
interferónu alfa-2a sú uvedené v písomných informáciách pre používateľov
týchto liekov.
5. AKO UCHOVÁVAŤ COPEGUS
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Neužívajte Copegus po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Copegus nepoužívajte ak je fľaša alebo obal poškodený.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Copegus obsahuje
- Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg ribavirínu.
- Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety; predželatinový kukuričný škrob, sodná soľ
karboxymetylškrobu (typ A), mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob,
magnéziumstearát
Obal tablety; hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý (E171), žltý oxid
železitý (E172), červený oxid železitý (E172), disperzia celulózy,
triacetín.
Ako vyzerá Copegus a obsah balenia
Tablety sú svetloružové, ploché, oválne, filmom obalené tablety (na jednej
strane označené RIB 200 a na druhej strane ROCHE)
Copegus 200 mg filmom obalené tablety sú balené vo fľašiach s obsahom 28,
42, 112 alebo 168 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na
trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Roche Slovensko, s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika
Výrobca
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vo
februári 2012.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke
www.sukl.sk
Súhrn charakteristických vlastnosti lieku
Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.
č.2010/06839, 2010/06930, 2011/01940
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Copegus 200 mg
filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 miligramov ribavirínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety
Svetloružové, ploché, oválne, filmom obalené tablety (na jednej strane
označené RIB 200 a na druhej strane ROCHE)
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Copegus je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C v kombinácii s
peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a. Copegus sa nesmie
použiť v monoterapii.
Kombinácia Copegusu s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je
indikovaná u dospelých pacientov, ktorí majú pozitívny nález sérovej HCV-
RNA vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou. (pozri časť 4.4)
V kombinácii s peginterferónom alfa-2a je tiež indikovaný u koinfikovaných
pacientov s klinicky stabilným HIV, vrátane pacientov s kompenzovanou
cirhózou (pozri časť 4.3). Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa-2a
je indikovaný u predtým neliečených pacientov a u pacientov, u ktorých
zlyhala predchádzajúca liečba interferónom alfa (pegylovaným alebo
nepegylovaným) v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe s ribavirínom.
Pred predpisovaním liekov obsahujúcich peginterferón alfa-2a alebo.
interferón alfa-2a si prosím prečítajte Súhrny charakteristických
vlastností liekov obsahujúcich tieto liečivá.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu môže zahájiť a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou
chronickej hepatitídy C.
Spôsob podávania
Copegus filmom obalené tablety sa podávajú perorálne v dvoch rozdelených
dávkach spolu s jedlom (ráno a večer). Tablety sa nesmú lámať, ani drviť,
pretože ribavirín sa považuje za potenciálny teratogén.
Dávkovanie
Copegus sa používa v kombinácii s peginterferónom alfa-2a resp.
s interferónom alfa-2a. Presná dávka a dĺžka liečby závisí od použitého
interferónového lieku.
Ďalšie informácie o dávkovaní a dĺžke liečby Copegusom v kombinácii
s peginterferónom alfa-2a resp. s interferónom alfa-2a sú uvedené
v Súhrnoch charakteristických vlastností liekov obsahujúcich tieto liečivá.
/Dávkovanie v kombinácii s peginterferónom alfa-2a:/
/Podávaná dávka/
Odporúčaná dávka Copegusu v kombinácii s injekčným roztokom obsahujúcim
peginterferón alfa-2a závisí od genotypu vírusu a od telesnej hmotnosti
pacienta (pozri tabuľku 1).
/Dĺžka liečby/
Dĺžka kombinovanej liečby s peginterferónom alfa-2a závisí od genotypu
vírusu.
Pacienti infikovaní s HCV genotyp 1 ktorí majú detegovateľnú HCV RNA v 4.
týždni sa majú liečiť 48 týždňov bez ohľadu na vírusovú záťaž pred liečbou.
O liečbe v trvaní 24 týždňov sa môže uvažovať u pacientov infikovaných s
- genotypom 1 a nízkou vírusovou záťažou (LVL) na začiatku liečby
( ( 800 000 IU/ml) alebo
- genotypom 4,
ktorí sa stali HCV RNA negatívni v 4. týždni liečby a zostali HCV RNA
negatívni v 24. týždni. Avšak celkove môže byť 24 týždňová liečba spojená s
vyšším rizikom relapsu, ako liečba trvajúca 48 týždňov (pozri 5.1). Pri
rozhodovaní o dĺžke liečby sa u týchto pacientov má brať do úvahy
tolerancia kombinovanej liečby a ďalšie prognostické faktory, ako stupeň
fibrózy. S ešte väčšou opatrnosťou sa má uvažovať o skrátení dĺžky trvania
liečby u pacientov infikovaných s vírusom s genotypom 1 a vysokou vírusovou
záťažou (>800 000 IU/ml) na začiatku liečby, ktorí sa stali HCV RNA
negatívni v 4. týždni liečby a zostali negatívni v 24. týždni, pretože
obmedzené údaje naznačujú, že môže to signifikantne negatívne ovplyvniť
trvalú virologickú odpoveď.
Pacienti infikovaní HCV s genotypom 2 alebo 3, ktorí majú detegovateľnú HCV
RNA v 4. týždni, bez ohľadu na vírusovú záťaž pred liečbou majú byť liečení
24 týždňov. 16-týždňová liečba sa môže zvažovať iba u vybraných pacientov,
infikovaných genotypom 2 alebo 3 s iniciálnou LVL (? 800 000 IU/ml), ktorí
sa stanú HCV negatívni v 4. týždni liečby a zostávajú negatívni v 16.
týždni. Všeobecne sa liečba trvajúca 16 týždňov môže spájať s nižšou
možnosťou odpovede a je spojená s vyšším rizikom relapsu ako 24-týždňová
liečba (pozri časť 5.1). U týchto pacientov sa má pri zvažovaní zmeny
štandardnej 24 týždňovej liečby vziať do úvahy tolerancia kombinovanej
liečby a prítomnosť ďalších klinických alebo prognostických faktorov ako
napr. stupeň fibrózy. Skrátenie trvania liečby u pacientov infikovaných
genotypom 2 alebo 3 s iniciálnou HVL (> 800 000 IU/ml), ktorí sa stanú v 4.
týždni liečby HCV negatívni sa má zvažovať pozornejšie, nakoľko toto môže
významne negatívne ovplyvniť trvalú virologickú odpoveď (pozri tabuľku 1).
Dostupné údaje o infikovaných pacientoch s genotypom 5 alebo 6 sú
obmedzené; preto sa odporúča 48 týždňová kombinovaná liečba s 1 000/1 200
mg ribavirínu.
|Tabuľka 1 Odporúčané dávkovanie Copegusu v kombinácii s interferónom |
|alfa-2a u HCV |
|pacientov |
|Genotyp |Dávka ribavirínu |Trvanie |Počet tabliet |
| | | |200 mg |
|Genotyp 1 LVL s |( 75 kg = 1000 mg|24 týždňov alebo |5 x 200 mg |
|RVR* | |48 týždňov |(2 ráno, 3 večer |
| |( 75 kg = 1200 mg| |6 x 200 mg |
| | | |(3 ráno, 3 večer)|
|Genotyp 1 HVL s |( 75 kg = 1000 mg|48 týždňov |5 x 200 mg |
|RVR* | | |(2 ráno, 3 večer)|
| |( 75 kg = 1200 mg| | |
| | | |6 x 200 mg |
| | | |(3 ráno, 3 večer)|
|Genotyp 4 s RVR* |( 75 kg = 1000 mg|24 týždňov alebo |5 x 200 mg |
| | | |(2 ráno, 3 večer)|
| |( 75 kg = 1200 mg|48 týždňov | |
| | | |6 x 200 mg |
| | | |(3 ráno, 3 večer)|
|Genotyp 1 alebo 4|( 75 kg = 1000 mg|48 týždňov |5 x 200 mg |
|bez RVR* | | |(2 ráno, 3 večer)|
| |( 75 kg = 1200 mg| | |
| | | |6 x 200 mg |
| | | |(3 ráno, 3 večer)|
|Genotyp 2/3 alebo|800 mg(a) |16 týždňov(a) |4 x 200 mg |
|3 LVL s RVR | |alebo 24 týždňov |(2 ráno, 2 večer)|
| | | | |
|Genotyp 2 alebo 3|800 mg |24 týždňov |4 x 200 mg |
| | | |(2 ráno, 2 večer)|
|HVL s RVR | | | |
|Genotyp 2 alebo 3|800 mg |24 týždňov |4 x 200 mg |
| | | |(2 ráno, 2 večer)|
|bez RVR | | | |
*RVR = rýchla virologická odpoveď (nedegovateľná HCV RNA) v 4 týždni a
nedegovateľná HCV RNA v 24 týždni.
RVR = rýchla virologická odpoveď (HCV RNA negativita) v 4. týždni
LVL = ?800 000 IU/ml; HVL= >800 000 IU/ml
(a) V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka Copegusu (napr.
1 000/2 000 mg/deň podľa telesnej
hmotnosti) vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka
800 mg/deň, keď je liečba
skrátená na 16 týždňov.
Konečný klinický účinok skrátenej 16 týždňovej liečby oproti 24 týždňovej
liečbe nie je známy vzhľadom na potrebu opakovanej liečby u nonresponderov
a pacientov s relapsom ochorenia.
Chronická hepatitída C - predtým liečení pacienti:
Odporúčaná dávka Copegusu v kombinácii s 180 µg peginterferónu alfa-2a raz
týždenne je 1 000 mg denne u pacientom s telesnou hmotnosťou < 75 kg alebo
1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou ( 75 kg, bez ohľadu na genotyp.
U pacientov, ktorí majú v 12. týždni detegovateľné hladiny vírusu, sa má
liečba ukončiť. Odporúčaná celková dĺžka liečby je 48 týždňov. Ak sa u
pacientov infikovaných vírusom genoptypu 1, ktorí neodpovedali na
predchádzajúcu liečbu peginterfeónom a ribavirínom, zvažuje liečba,
odporúčaná celková dĺžka liečby je 72 týždňov (pozri časť 5.1).
/Koinfekcia HIV-HCV/
Odporúčané dávkovanie Copegusu v kombinácii so 180 mikrogramami
peginterferónu alfa-2a raz týždenne počas 48 týždňov je nasledovné:
- pacienti infikovaný HCV genotyp 1 < 75 kg: 1 000 mg denne
- pacienti infikovaný HCV genotyp 1 ? 75 kg: 1 200 mg denne
- pacienti infikovaný HCV genotypom iným ako 1 majú dostať 800 mg denne
Trvanie liečby kratšie ako 48 týždňov nebolo dostatočne sledované.
/Predpoklad odpovede alebo chýbanie odpovede - predtým neliečení pacienti/
Skorá virologická odpoveď v 12. týždni definovaná ako pokles vírusovej
záťaže o 2 log alebo nezistiteľné hladiny HCV RNA sa ukázala ako
predvídateľná pre trvalú virologickú odpoveď (pozri tabuľku 2).
|Tabuľka 2 Predvídateľná hodnota virologickej odpovede v 12. týždni |
|pri režime |
|odporúčaného dávkovania pri kombinovanej liečbe Copegusom a |
|peginterferónom |
|Genotyp |Negatívna |Pozitívna |
| |Žiadna |Žiadna |Prediktívna |Odpove|Dlhodob|Prediktívna|
| |odpoveď |dlhodob|hodnota |ď do |á |hodnota |
| |do 12. |á | |12. |odpoveď| |
| |týždňa |odpoveď| |týždňa| | |
|Genotyp 1 |102 |97 |95% (97/102)|467 |271 |58% |
| | | | | | |(271/467) |
|(N= 569) | | | | | | |
|Genotyp 2 |3 |3 |100% (3/3) |93 |81 |87% (81/93)|
|a 3 (N=96)| | | | | | |
Podobná negatívna predvídateľná hodnota sa pozorovala u HIV-HCV
koinfikovaných pacientov liečených peginterferónom alfa-2a v monoterapii
alebo v kombinácii s ribavirínom (100% (130/130) alebo 98% (83/85)).
Pozitívne predvídateľné hodnoty 45% (50/110) a 70% (59/84) sa pozorovali
pre genotyp 1 a genotyp 2/3 u HIV-HCV koinfikovaných pacientov, ktorí
dostávali kombinovanú liečbu.
/Predpoklad odpovede alebo chýbanie odpovede - predtým liečení pacienti/
U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu a boli opakovane
liečení 48 alebo 72 týždňov, sa ukázalo, že potlačenie aktivity vírusu v
12. týždni (nedetegovateľná HCV RNA definovaná ako <50 IU/ml) predpokladá
trvalú virologickú odpoveď. Ak nebolo dosiahnuté potlačenie vírusovej
aktivity v 12. týždni pri režime liečby 48 alebo 72 týždňov, je
pravdepodobnosť nedosiahnutia trvalej virologickej odpovede pri 48-
týždňovej liečbe 96 % (363 z 380) a pri 72-týždňovej liečbe 96 % (324 z
339). Ak bolo dosiahnuté potlačenie vírusovej aktivity v 12. týždni pri
režime liečby 48 alebo 72 týždňov, je pravdepodobnosť dosiahnutia trvalej
virologickej odpovede pri 48-týždňovej liečbe 35 % (20 z 57) a pri 72-
týždňovej liečbe 57 % (57 zo 100).
/Dávkovanie v kombinácii s interferónom alfa-2a:/
/Podávaná dávka/
Odporúčaná dávka Copegusu v kombinácii s injekčným roztokom obsahujúcim
interferón alfa-2a závisí od telesnej hmotnosti pacienta (pozri tabuľku 3).
/Trvanie liečby:/
Pacienti sa majú liečiť kombinovanou liečbou s interferónom alfa-2a
najmenej 6 mesiacov.
Pacienti s infekciou HCV genotyp 1 majú dostávať kombinovanú liečbu 48
týždňov.
U pacientov infikovaných inými genotypmi infekcie HCV závisí rozhodnutie
o predĺžení liečby na 48 týždňov od iných prognostických faktorov (ako je
vysoká vírusová záťaž na začiatku, mužské pohlavie, vek > 40 rokov
a histologický nález premosťujúcej fibrózy).
|Tabuľka 3 Odporúčané dávkovanie Copegusu v kombinácii s interferónom |
|alfa-2a |
|Hmotnosť |Denná dávka |Trvanie |Počet 200 mg tabliet |
|pacienta (kg) |lieku Copegus®|liečby | |
|<75 |1 000 mg |24 alebo 48 |5 (2 ráno, 3 večer) |
| | |týždňov | |
|?75 |1 200 mg |24 alebo 48 |6 (3 ráno, 3 večer) |
| | |týždňov | |
Úprava dávkovania kvôli nežiaducim reakciám
Ďalšie informácie o úprave dávkovania a ukončení liečby peginterferónom
alfa-2a resp. interferónom alfa-2a sú uvedené v Súhrnoch charakteristických
vlastností liekov obsahujúcich tieto liečivá.
Ak počas liečby Copegusom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo
interferónom alfa-2a vyskytnú závažné nežiaduce reakcie alebo odchýlky
laboratórnych parametrov, je potrebné upraviť dávkovanie každého lieku až
dovtedy, kým neustúpia nežiaduce reakcie. Na podklade klinických štúdií sa
vytvorili smernice na úpravu dávkovania (pozri Smernice na úpravu
dávkovania pri objavení sa anémie v súvislosti s liečbou, tabuľka 4).
Ak napriek úprave dávkovania budú ťažkosti pretrvávať, je potrebné zvážiť
vysadenie liečby Copegusom prípadne ukončenie liečby Copegusom aj
peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a.
|Tabuľka 4 Smernice na úpravu dávkovania pri objavení sa anémie |
|v súvislosti s liečbou |
|Laboratórne |Denná dávka Copegusu sa zníži|Liečba Copegusom sa |
|hodnoty |na |preruší, ak: |
| |600 mg/deň*, ak: | |
|Hodnota |< 10 g/dl |< 8,5 g/dl |
|hemoglobínu | | |
|u pacientov bez | | |
|srdcového | | |
|ochorenia | | |
|Hodnota |hodnota hemoglobínu klesne o |< 12 g/dl napriek |
|hemoglobínu |( 2 g/dl počas ktoréhokoľvek |4-týždňovej liečbe |
|u pacientov so |4-týždňového obdobia počas |zníženou dávkou |
|stabilizovaným |liečby (trvalé zníženie | |
|ochorením srdca |dávkovania) | |
* Pacienti, u ktorých sa dávkovanie Copegusu zníži na 600 mg denne,
dostávajú jednu 200 mg tabletu ráno a dve 200 mg tablety večer.
Po ústupe laboratórnej odchýlky je možné opäť začať liečbu Copegusom
v dennej dávke 600 mg, ktorá sa podľa názoru lekára môže zvýšiť na 800 mg.
Na druhej strane sa neodporúča návrat k vyšším dávkam.
Osobitné skupiny pacientov
Použitie pri poškodení funkcie obličiek: Odporúčané režimy dávkovania
(upravené podľa hranice telesnej hmotnosti 75 kg) ribavirínu vedú k
významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií ribavirínu u pacientov
s poruchou funkcie obličiek. Vzhľadom na chýbanie dostatočných údajov
o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky ribavirínu u dialyzovaných alebo
nedialyzovaných pacientov so sérovou hladinou kreatinínu > 2 mg/dl alebo
klírens kreatinínu < 50 ml/min, nie je možné pre túto skupinu pacientov
uviesť konkrétne odporúčania na úpravu dávkovania (pozri časť 5.2). Z toho
dôvodu sa ribavirín môže týmto pacientom podávať len vtedy, keď je to
nevyhnutné. Pri zahájení liečby (alebo pri jej pokračovaní po vzniku
renálnej dysfunkcie) je potrebná mimoriadna opatrnosť a intenzívne
sledovanie hladín hemoglobínu ak je potrebné urobiť korigujúce zásahy,
ktoré sa môžu uplatniť počas celého obdobia liečby (pozri časť 4.4).
Použitie pri poškodení funkcie pečene: Funkcia pečene nemá vplyv na
farmakokinetiku ribavirínu (pozri 5.2). Z toho dôvodu nie je potrebná
žiadna úprava dávkovania Copegusu u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Peginterferón alfa-2a a interferón alfa-2a sú kontraindikované u pacientov
s dekompenzovanou cirhózou pečene alebo s inými ťažkými poruchami funkcie
pečene.
Použitie u starších pacientov nad 65 rokov: Nezdá sa, že by vek významne
ovplyvňoval farmakokinetiku ribavirínu. Avšak podobne ako u mladších
pacientov je pred podávaním Copegusu potrebné vyšetriť funkciu obličiek.
Použitie u pacientov do 18 rokov: Liečba Copegusom sa neodporúča u detí
a dospievajúcich (<18 rokov pre nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a a interferónom alfa-2a. Sú dostupné
iba obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí a dospievajúcich (6-18
rokov) v kombinácii s peginterferónom alfa-2a (pozri časť 5.1).
4.3 Kontraindikácie
Prečítajte si údaje o kontraindikáciách peginterferónu alfa-2a alebo
interferónu alfa-2a.
- Precitlivenosť na ribavirín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Gravidné ženy (pozri časť 4.4). Liečba Copegusom sa nesmie zahájiť
skôr, ako sa získa negatívny
výsledok vyšetrenia gravidity tesne pred začiatkom liečby.
- Dojčiace ženy (pozri časť 4.6)
- Anamnéza závažného ochorenia srdca, vrátane nestabilného alebo
nekontrolovaného srdcového
ochorenia počas predchádzajúcich 6 mesiacov.
- Závažná porucha funkcie pečene alebo dekompenzovaná cirhóza pečene.
- Hemoglobinopatie (napr. talasémia, kosáčiková anémia).
- Liečba peginterferónom alfa-2a je kontraindikovaná u HIV-HCV
pacientov s cirhózou a s Child-
Pugh skóre ? 6 s výnimkou, iba ak nepriama hyperbilirubinémia bola
spôsobená liekmi indinavir a atazanavir.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Psychické poruchy a centrálny nervový systém (CNS): Počas liečby Copegusom
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a aj po jej
ukončení, najmä počas 6-mesačného sledovania po liečbe, sa pozorovali u
niektorých pacientov závažné účinky na CNS, hlavne depresia, samovražedné
predstavy a pokus o samovraždu. Pri použití alfa interferónov sa pozorovali
ďalšie účinky na CNS s prejavmi ako je agresívne správanie (niekedy
namierené proti iným osobám ako je myšlienka na vraždu), bipolárne poruchy,
mánia, zmätenosť a zmeny mentálneho stavu. U pacientov majú byť prísne
monitorované všetky znaky alebo symptómy psychiatrických porúch. Ak sa
takéto symptómy vyskytnú, ošetrujúci lekár musí vziať do úvahy možnú
závažnosť týchto príznakov a zvážiť potrebu adekvátnej liečby. Ak
psychiatrické symptómy pretrvávajú alebo sa zhoršujú alebo ak sa spozorujú
samovražedné predstavy, odporúča sa liečbu Copegusom a peginterferónm alfa-
2a alebo interferónom alfa-2a ukončiť a pacienta odporučiť do
prislúchajúcej psychiatrickej starostlivosti a/alebo liečby.
Pacienti s už existujúcim psychiatrickým ochorením alebo s údajom o
závažnom psychiatrickom ochorení v anamnéze: Ak sa rozhodne, že liečba
Copegusom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-
2a je nutná u pacienta, ktorý má existujúce alebo v anamnéze
prítomné závažné psychiatrické ochorenie, má sa liečba začať až po zaistení
vhodnej individuálnej diagnostiky a liečby psychiatrického stavu.
Prečítajte si SPC peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a, aby ste
získali ďalšie informácie o osobitných upozorneniach a opatreniach pri
používaní oboch týchto liekov.
Zo štúdií vyplýva, že u všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C sa
pred podaním lieku vykonala biopsia pečene, avšak v niektorých prípadoch
(napríklad u pacientov s genotypom 2 alebo 3 ) je liečba možná bez
histologického overenia. V platných smerniciach na liečbu sa má overiť, či
pred začatím liečby je potrebné vykonať biopsiu pečene.
U pacientov s normálnymi hodnotami ALT sa môže vyskytnúť progresia fibrózy
v priemere s nižšou intenzitou ako u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT.
Malo by sa to brať do úvahy spoločne s ďalšími faktormi, ako je HCV
genotyp, vek, extrahepatálne prejavy, riziko prenosu, atď., ktoré
ovplyvňujú rozhodnutie liečiť alebo neliečiť.
Riziko teratogénneho účinku: pozri 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia.
Pred začiatkom liečby ribavirínom musí lekár dôkladne informovať pacienta
o teratogénnom riziku ribavirínu, potrebe účinnej a nepretržitej
antikoncepcie, možnom zlyhaní antikoncepčných metód a o možných dôsledkoch
gravidity, ku ktorej dôjde počas liečby ribavirínom. Laboratórne sledovanie
gravidity pozri laboratórne testy.
Karcinogenicita: Ribavirín bol mutagénny v niektorých genotoxických
štúdiách /in vivo/ a /in vitro/. Možnosť karcinogénneho účinku ribavirínu nie
je možné vylúčiť (pozri časť 5.3).
Hemolýza a kardiovaskulárny systém: V klinických štúdiách sa pozorovalo
zníženie hladín hemoglobínu <10 g/dl u 15 % pacientov liečených 48 týždňov
Copegusom 1 000/1 200 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a
a u 19 % pacientov v kombinácii s interferónom alfa-2a. Pokles hladiny
hemoglobínu <10 g/dl sa pozoroval u 3 % pacientov liečených 24 týždňov
Copegusom 800 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a. Riziko
vyvinutia anémie je vyššie u ženskej populácie. Napriek tomu, že ribavirín
nemá žiadne priame účinky na kardiovaskulárny systém, anémia súvisiaca
s liečbou Copegusom môže viesť k zhoršeniu funkcie srdca alebo
k exacerbácii príznakov ischemickej choroby. Z toho dôvodu sa Copegus musí
podávať opatrne u pacientov s ochorením srdca. Pred začiatkom liečby je
potrebné vyšetriť funkciu srdca, ktorá sa musí klinicky sledovať aj počas
liečby. V prípade akéhokoľvek zhoršenia funkcie srdca, je nutné liečbu
ukončiť (pozri časť 4.2). Pacientov s anamnézou zlyhania srdca z
preťaženia, infarktu myokardu a/alebo s poruchou srdcového rytmu
v minulosti alebo v súčasnosti je potrebné pozorne sledovať. Pred liečbou
aj počas liečby sa odporúča u pacientov so základným kardiologickým
ochorením vykonať elektrokardiografické vyšetrenie. Srdcové arytmie (najmä
supraventrikulárne) obyčajne reagujú na konvenčnú liečbu, ale môžu si
vyžiadať prerušenie liečby Copegusom.
/V literatúre sú hlásenia o výskyte pancytopénie a o útlme kostnej drene, ku/
/ktorým došlo v priebehu 3 až 7 týždňov po podaní ribavirínu a/
/peginterferónu podaného súbežne s azatioprinom. Táto myelotoxicita bola/
/reverzibilná do 4 až 6 týždňov po vysadení antivirotickej HCV terapie a/
/súčasne podávaného azatioprinu a neobnovila sa po opätovnom zavedení/
/ktoréhokoľvek z týchto liečiv podávaných v monoterapii (pozri časť 4.5)./
Použitie kombinovanej liečby Copegusom a peginterferónom alfa-2a u
pacientov s chronickou hepatitídou C, u ktorých zlyhala predchádzajúca
liečba, sa dostatočne nesledovalo u pacientov, ktorí predchádzajúcu liečbu
predčasne ukončili kvôli hematologickým nežiaducim udalostiam. Lekári,
ktorí uvažujú o liečbe týchto pacientov, majú starostlivo zvážiť riziká
opakovanej liečby oproti jej prínosom.
Akútna precitlivenosť: V prípade vzniku akútnej reakcie z precitlivenosti
(napr. urtikária, angioedém, bronchospazmus, anafylaxia) sa musí okamžite
prerušiť liečba Copegusom a začať príslušná farmakoterapia. Prechodná
vyrážka si nevyžaduje prerušenie liečby.
Funkcia pečene: U pacientov so známkami dekompenzácie pečene počas liečby
sa musí prerušiť kombinovaná liečba Copegusom s peginterferónom alfa-2a
alebo interferónom alfa-2a. Ak napriek zníženiu dávky dôjde k progresívnemu
a klinicky významnému stúpaniu hodnôt ALT alebo ak bude sprevádzané
zvýšením hodnoty priameho bilirubínu, musí sa liečba prerušiť.
Porucha funkcie obličiek: V dôsledku zníženia klírensu je u pacientov
s dysfunkciou obličiek zmenená farmakokinetika ribavirínu. Z toho dôvodu sa
u všetkých pacientov pred zahájením liečby Copegusom odporúča vyšetriť
funkcia obličiek podľa možnosti stanovením klírensu kreatinínu. U pacientov
so sérovou hladinou kreatinínu > 2 mg/dl alebo klírens kreatinínu <
50 ml/min sa pri odporučenom režime dávkovania pozorovalo výrazné zvýšenie
plazmatických koncentrácií ribavirínu. Vzhľadom na chýbanie dostatočných
údajov o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky Copegusu u týchto
pacientov nie je možné uviesť konkrétne odporúčania na úpravu dávkovania
(pozri časť 5.2). Liečba Copegusom sa nemá začať (alebo pokračovať
v liečbe, ak sa poškodenie funkcie obličiek vyvinie počas liečby) u
dialyzovaných alebo nedialyzovaných pacientov, pokiaľ to nie je
nevyhnutné. Potrebná je mimoriadna opatrnosť. Počas liečby sa musia
intenzívne sledovať hladiny hemoglobínu a v prípade zistenia ich odchýlok
sa musí zahájiť príslušná liečba (pozri časť 4.2).
Transplantácia: Bezpečnosť a účinnosť liečby peginterferónom alfa-2a a
Copegusom sa u pacientov po transplantácii pečene a iných orgánov
nehodnotila. Boli hlásené odvrhnutia transplantátov pečene a obličiek po
liečbe peginterferónom alfa-2a alebo po kombinovanej liečbe s Copegusom.
Očné zmeny: Copegus sa používa v kombinácii s alfa interferónmi.
Retinopatia, vrátane krvácania do sietnice, vatových škvŕn, edému papily,
neuropatie zrakového nervu a uzáveru retinálnej artérie alebo vény, ktorý
môže viesť k strate zraku boli zaznamenané v zriedkavých prípadoch pri
kombinovanej liečbe s alfa interferónmi. Všetci pacienti sa musia pred
začiatkom liečby podrobiť očnému vyšetreniu. Každý pacient udávajúci
zhoršenie alebo stratu zraku sa musí okamžite podrobiť kompletnému očnému
vyšetreniu. Pacienti s očnými poruchami v predchorobí (napr. diabetickou
alebo hypertenznou retinopatiou), sa majú počas liečby kombinovanej liečby
s alfa interferónmi podrobiť pravidelným očným vyšetreniam. Kombinovaná
liečba s alfa interferónmi sa má ukončiť u pacientov s novovzniknutými
alebo zhoršenými poruchami zraku.
HIV-HCV koinfekcia: Pozrite si Súhrny charakteristických vlastností
antiretrovírusových liekov, ktoré sa budú užívať súčasne s HCV liečbou pre
uvedomenie si a zvládnutie toxických účinkov každého lieku a pre možnosť
prekrývania týchto toxických účinkov pri liečbe peginterferónom alfa-2a s
ribavirínom alebo bez ribavirínu. V štúdii NR15961, u pacientov, ktorí boli
súčasne liečení so stavudínom a interferónom s ribavirínom alebo bez
ribavirínu, bol výskyt pankreatitídy a/alebo laktoacidózy 3 % (12/398).
U pacientov s chronickou hepatitídou C a infekciou HIV, ktorí dostávajú
vysoko účinnú antiretrovírusovú liečbu (HAART), je vyššie riziko závažných
nežiaducich účinkov (napr. laktoacidóza, periférna neuropatia,
pankreatitída).
U koinfikovaných pacientov s pokročilou cirhózou, ktorí dostávajú HAART
môže byť tiež zvýšené riziko dekompenzácie pečene a možná smrť, ak sú
pacienti liečení Copegusom v kombinácii s interferónmi. Zmeny
východiskových hodnôt u koinfikovaných pacientov s cirhózou, ktoré môžu byť
spojené s dekompenzáciou pečene, zahŕňajú: zvýšený sérový bilirubín,
znížený hemoglobín, zvýšenú alkalickú fosfatázu alebo znížený počet krvných
doštičiek a liečbu didanozínom (ddI). Preto, keď sa pri liečbe HAART podáva
aj peginterferón alfa-2a a Copegus, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).
Súbežná liečba ribavirínom a zidovudínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené
riziko vzniku anémie (pozri časť 4.5).
Počas liečby majú byť koinfikovaní pacienti intenzívne monitorovaní pre
známky a symptómy dekompenzácie pečene (vrátane ascitu, encefalopatie,
krvácania varixov, poruchy syntetickej funkcie pečene, napríklad Child-Pugh
skóre 7 alebo vyššie). Child –Pugh skóre môže byť ovplyvnené faktormi
súvisiacimi s liečbou (napríklad hyperlipidémia, znížený albumín) a nie
pripisované dekompenzácii pečene. Liečba Copegusom v kombinácii s
peginterferónom alfa-2a sa musí ihneď ukončiť u pacientov s dekompenzáciou
pečene.
Súbežné podanie Copegusu s didanozínom sa neodporúča vzhľadom na riziko
mitochondriálnej toxicity (pozri časť 4.5). Okrem toho, sa má obmedziť
súbežné podávanie Copegusu so stavudínom kvôli riziku prekrytia
mitochondriálnej toxicity.
Laboratórne vyšetrenia: U všetkých pacientov je pred začiatkom potrebné
vykonať všetky štandardné hematologické a biochemické vyšetrenia (kompletný
krvný obraz a diferenciálny rozpočet leukocytov, počet trombocytov,
ionogram, sérová hladina kreatinínu, pečeňové testy, kyselina močová). Pred
začatím liečby Copegusom v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo
interferónom alfa-2a je možné považovať za prijateľné nasledovné
východiskové hodnoty:
Hemoglobín ( 12 g/dl (ženy); ( 13 g/dl (muži)
Trombocyty ( 90 000/mm3
Počet neutrofilov ( 1 500/mm3
U HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú dostupné limitované údaje účinnosti
a bezpečnosti u pacientov s počtom CD4 nižším ako 200 buniek/(l. Opatrnosť
je potrebná pri liečbe pacientov s nízkym počtom CD4.
Laboratórne vyšetrenia sa majú vykonať počas 2. a 4. týždňa liečby a potom
periodicky podľa klinickej potreby.
Ženy vo fertilnom veku: Rutinné testy na zistenie gravidity sa musia robiť
každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po jej skončení. Partnerky mužov
užívajúcich tento liek sa musia podrobiť rutinným vyšetreniam na zistenie
gravidity každý mesiac počas liečby a ešte 7 mesiacov po jej skončení.
Pri liečbe Copegusom sa môže v dôsledku hemolýzy zvýšiť hladina kyseliny
močovej, a preto treba u predisponovaných pacientov pozorne sledovať, či sa
nevyvíja dna.
Dentálne a periodontálne poruchy: U pacientov, ktorí dostávajú Copegus
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a, sa hlásili dentálne a periodontálne
poruchy, ktoré môžu viesť k strate zubov. Naviac suchosť úst môže mať
škodlivý účinok na zuby a sliznicu úst počas dlhotrvajúcej liečby Copegusom
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a. Pacienti si majú dvakrát denne
dôkladne čistiť zuby a majú absolvovať pravidelné kontrolné vyšetrenie
zubným lekárom. Okrem toho u niektorých pacientov sa môže objaviť vracanie.
Ak sa takáto reakcia vyskytne, má sa im odporučiť dôkladne si potom
vypláchnuť ústa.
4.5 Liekové a iné interakcie
Štúdie zamerané na sledovanie interakcií sa vykonali s ribavirínom
podávaným v kombinácii s peginterferónom alfa-2a, interferónom alfa-2b
a antacidami. Koncentrácie ribavirínu pri jeho podávaní v monoterapii alebo
pri súčasnom podávaní s interferónom alfa-2b sú podobné ako pri jeho
kombinácii s peginterferónom alfa-2a.
V dôsledku dlhého polčasu pretrváva možnosť vzniku interakcií ešte 2
mesiace (5 polčasov ribavirínu) po ukončení podávania Copegusu.
Výsledky /in vitro/ štúdií na preparátoch mikrozómov ľudskej a potkanej
pečene nepoukazujú na to, že by bol metabolizmus ribavirínu sprostredkovaný
enzýmom cytochrómu P450. Ribavirín netlmí aktivitu enzýmov cytochrómu P450.
V toxikologických štúdiách sa nezistilo, že by ribavirín stimuloval
pečeňové enzýmy. Z toho dôvodu existuje minimálna možnosť vzniku interakcií
na úrovni enzýmu P-450.
/Antacidum/: Pri súčasnom podaní ribavirínu 600 miligramov s antacidom
obsahujúcim horčík, hliník alebo metikón sa znížila biologická dostupnosť;
hodnota AUCtf poklesla o 14 %. Je možné, že znížená biologická dostupnosť
pozorovaná v tejto štúdii bola dôsledkom dlhšieho tranzitného času
ribavirínu alebo zmeny pH. Táto interakcia sa nepovažuje za klinicky
významnú.
/Analógy nukleozidov/: Zistilo sa, že ribavirín /in vitro/ inhibuje
fosforyláciu zidovudínu a stavudínu. Klinický význam týchto poznatkov nie
je známy. Na druhej strane, tieto /in vitro/ poznatky naznačujú, že súčasné
užitie Copegusu a zidovudínu alebo stavudínu by mohlo viesť k zvýšeniu
virémie HIV v plazme. Z toho dôvodu sa odporúča intenzívne monitorovať
plazmatické hladiny HIV RNA u pacientov liečených Copegusom v kombinácii
s ktoroukoľvek z týchto dvoch látok. Ak dôjde k zvýšeniu hladín HIV RNA, je
potrebné zvážiť ďalšie súčasné užívaniu Copegusu v kombinácii s inhibítormi
reverznej transkriptázy.
/Didanozín (ddI):/ Súbežné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča.
Expozícia didanozínu alebo jeho aktívnemu metabolitu (dideoxyadenozín 5´-
trifosfát) sa zvyšuje /in vitro/ ak sa didanozín podáva spolu s ribavirínom.
Pri používaní ribavirínu sa popísali prípady zlyhania pečene s následkom
smrti, ako aj periférna neuropatia, pankreatitída a symptomatická
hyperlaktatémia/laktátová acidóza.
Azatioprin: /Ribavirín, keďže má inhibičný účinok na inozín-/
/monofosfátdehydrogenázu, môže zasahovať do metabolizmu azatioprinu, čo/
/eventuálne môže viesť ku kumulácii 6-metyltioinozín-monofosfátu (6-MTIMP),/
/ktorý sa spája so vznikom myelotoxicity u pacientov liečených azatioprinom./
/Má sa vyhnúť použitiu Copegusu a peginterferónu alfa-2a podaného súbežne/
/s azatioprinom. V jednotlivých prípadoch, ak prínos podávania Copegusu/
/súčasne s azatioprinom oprávňuje podstúpiť možné riziko, odporúča sa/
/dôkladne monitorovať hematologické parametre počas súbežného podávania/
/azatioprinu so zreteľom odhaliť známky myelotoxicity. V prípade, že k nej/
/dôjde, treba liečbu týmito liekmi ukončiť (pozri časť 4.4)./
/HIV-HCV koinfikovaní pacienti/
U 47 HIV-HCV koinfikovaných pacientov, ktorí sa zúčastnili 12-týždňovej
farmakokinetickej časti štúdie skúmajúcej účinok ribavirínu na
vnútrobunkovú fosforyláciu niektorých nukleozidových inhibítorov reverznej
transkriptázy (lamivudín a zidovudín alebo stavudín) sa nepozoroval žiadny
zjavný dôkaz o liekovej interakcii. Avšak pre vysokú variabilitu, boli
konfidenčné intervaly dosť široké. Plazmatická expozícia ribavirínu sa
nezdá byť ovplyvnená súčasným podávaním nukleozidových inhibítorov
reverznej transkriptázy (NRTIs).
Keď bol zidovudín súčasťou režimu používaného na liečbu HIV, bolo hlásené
zvýraznenie anémie spôsobenej ribavirínom. Presný mechanizmus zostáva
nevysvetlený. Súčasné podávanie ribavirínu a zidovudínu sa neodporúča
vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.4). Ak už bola
kombinovaná antiretrovírusová liečba (ART) stanovená, má sa zvážiť
nahradenie zidovudínu. Je to zvlášť dôležité u pacientov, u ktorých
zidovudín spôsobil anémiu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
/Predklinické údaje/: U všetkých druhov zvierat, kde sa vykonali primerané
štúdie sa potvrdil významný teratogénny a/alebo embryocídny potenciál
ribavirínu, ktorý sa objavoval už pri dávkach podstatne nižších, ako sú
odporúčané dávky pre ľudí. V týchto štúdiách sa popísali malformácie lebky,
podnebia, oka, čeľusti, končatín, kostry a gastrointestinálneho traktu.
Výskyt a závažnosť teratogénnych účinkov sa zvyšovala so zvyšovaním dávky
ribavirínu. Prežívanie plodov a potomstva bolo znížené.
/Ženy-pacientky:/ Copegus nesmú užívať gravidné ženy (pozri časť 4.3 a časť
4.4). U žien je potrebná maximálna starostlivosť na zabránenie otehotnenia
ženských pacientok. Liečba Copegusom sa nesmie zahájiť skôr, ako sa získa
negatívny výsledok vyšetrenia gravidity tesne pred začiatkom liečby. Každá
metóda antikoncepcie môže zlyhať. Z tohto dôvodu je veľmi dôležité, aby
ženy vo fertilnom veku používali účinné antikoncepčné metódy počas liečby
a ešte 4 mesiace po jej skončení. V tomto období sa musia robiť testy na
zistenie gravidity každý mesiac. Ak počas liečby alebo 4 mesiace po jej
ukončení dôjde k otehotneniu, pacientka musí byť upozornená na významné
teratogénne riziko ribavirínu pre plod.
/Muži-pacienti a ich partnerky/: U partneriek mužov užívajúcich Copegus je
potrebné zabezpečiť zvýšenú pozornosť na zabránenie otehotnenia. Ribavirín
sa hromadí v bunkách a len veľmi pomaly sa eliminuje z organizmu.
V štúdiách na zvieratách spôsoboval ribavirín zmeny spermií už pri dávkach
nižších, ako sú klinické dávky. Nie je známe, či ribavirín nachádzajúci sa
v spermiách má teratogénny účinok pri oplodnení vajíčka. Z toho dôvodu
musia byť buď muži- pacienti alebo ich partnerky vo fertilnom veku poučení
o nutnosti používať účinnú antikoncepčnú metódu počas liečby a ešte 7
mesiacov po jej skončení. Pred začiatkom liečby sa musí vykonať tehotenský
test. Muži, ktorých partnerky sú gravidné, musia byť poučení o nutnosti
používania kondómu kvôli maximálnemu zabráneniu prenosu ribavirínu na
partnerku.
Laktácia: Nie je známe, či sa Copegus vylučuje do materského mlieka.
Vzhľadom na možnosť vzniku nežiaducich účinkov u kojencov je potrebné
ukončiť dojčenie pred začiatkom liečby týmto liekom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Copegus nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv; na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Avšak ak sa peginterferón alfa-2a alebo interferón
alfa-2a používa v kombinácii s Copegusom môže ovplyvniť túto schopnosť.
Ďalšie informácie sa nachádzajú v súhrne chatrakteristických vlastností
peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a.
8. Nežiaduce účinky
Ďalšie nežiaduce účinky peginterferónu alfa-2a alebo interferónu alfa-2a si
pozrite v súhrnoch charakteristických vlastností týchto liekov.
Nežiaduce účinky hlásené u pacientov, ktorí dostávajú Copegus v kombinácii
s interferónom alfa-2a sú v kombinácii s interferónom alfa-2a sú podobné
ako u pacientov liečených Copegusom v v kombinácii s peginterferónom alfa-
2a
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.
Chronická hepatitída C
Najčastejšie uvádzané nežiaduce účinky Copegusu v kombinácii
s peginterferónom alfa-2a 180 mikrogramov boli v stupni závažnosti väčšinou
mierne až slabé. Väčšinu z nich bolo možné zvládnuť
bez úpravy dávkovania alebo prerušenia liečby.
Chronická hepatitída C u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu
liečbu
U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu, bol bezpečnostný
profil Copegusu v kombinácii s peginterferónom alfa-2a celkovo podobný ako
u predtým neliečených pacientov. V klinickej štúdii u pacientov, ktorí
neodpovedali na predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa-
2b/ribavirínom, v ktorej boli pacienti podrobení buď 48-týždňovej, alebo 72-
týždňovej liečbe, došlo kvôli nežiaducim udalostiam alebo laboratórnym
odchýlkam k predčasnému ukončeniu liečby peginterferónom alfa-2a u 6 %
pacientov a liečby Copegusom u 7 % pacientov v skupine liečenej 48 týždňov
a v skupine liečenej 72 týždňov z rovnakého dôvodu liečbu peginterferónom
alfa-2a predčasne ukončilo 12 % pacientov a liečbu Copegiusom
13 % pacientov. Podobne aj u pacientov s cirhózou alebo prechodom do
cirhózy sa predčasné ukončenie liečby peginterferónom alfa-2a a liečby
Copegusom vyskytovalo častejšie v skupine liečenej 72 týždňov (13 % a 15 %)
než v skupine liečenej 48 týždňov (6 % a 6 %). Pacienti, ktorí kvôli
hematologickej toxicite predčasne ukončili predchádzajúcu liečbu
pegylovaným interferónom alfa-2b/ribavirínom, boli z účasti na tejto štúdii
vylúčení.
V ďalšom klinickom skúšaní boli 48 týždňov liečení pacienti s pokročilou
fibrózou alebo cirhózou (Ishakovo skóre 3 až 6), ktorí neodpovedali na
predchádzajúcu liečbu a ktorí mali pred zaradením do štúdie počet
trombocytov iba 50 000/mm3. Odchýlky laboratórnych hematologických
parametrov pozorované počas prvých 20 týždňov štúdie zahŕňali anémiu (26 %
pacientov malo hladinu hemoglobínu < 10 g/dl), neutropéniu (30 % pacientov
malo ANC < 750/mm3) a trombocytopéniu (13 % pacientov malo počet
trombocytov < 50 000/mm3) (pozri časť 4.4).
Koinfekcia chronickou hepatitídou C a vírusom ľudskej imunodeficiencie
U HIV-HCV koinfikovaných pacientov boli profily klinických nežiaducich
udalostí pre peginterferón alfa-2a v monoterapii alebo v kombinácii
s ribavirínom podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov infikovaných len
monoinfekciou HCV. U HIV-HCV pacientov liečených Copegusom v kombinácii s
peginterferónom alfa-2a, boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky u ? 1 % až ?
2 % pacientov: hyperlaktacidémia/laktátová acidóza, chrípka, pneumónia,
psychická labilita, apatia, hučanie v ušiach, faryngolaryngeálna bolesť,
zápal pery, získaná lipodystrofia a chromatúria. Liečba peginterferónom
alfa-2a bola spojená s poklesom absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých
4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol
po znížení dávky alebo po ukončení liečby reverzibilný. Používanie
pegintereferónu alfa-2a nemalo žiadny pozorovateľný negatívny vplyv na
kontrolu HIV virémie počas liečby alebo následnom sledovaní pacientov.
U koinfikovaných pacientov s počtom CD4+ buniek < 200/?l sú dostupné len
obmedzené údaje o bezpečnosti . (pozri SPC peginterferónu alfa-2a).
V tabuľke 5 sú nežiaduce účinky hlásené u pacientov, ktorí dostávali
Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a.
|Tabuľka 5 Nežiaduce účinky hlásené pri liečbe Copegusom v kombinácii |
|s interferónom |
|alfa-2a u HCV pacientov |
|Telový |Veľmi |Časté |Menej |Zriedkavé |Veľmi |
|systém |časté |?1/100 až |časté | |zriedkavé |
| |?1/10 |<1/10 |?1/1 000 |?1/10 000 |<1/10 000 |
| | | |až <1/100 |až | |
| | | | |<1/1 000 | |
|Infekcie a | |infekcie |infekcie |endokardit| |
|nákazy | |horného |dolného |ída | |
| | |dýchacieho |dýchacieho|zápal | |
| | |traktu, |traktu, |vonkajšieh| |
| | |bronchitída, |infekcie |o ucha | |
| | |kandidóza |močového | | |
| | |ústnej |traktu, | | |
| | |dutiny, |kožná | | |
| | |herpes |infekcia | | |
| | |simplex | | | |
|Benígne a | | |malígna | | |
|malígne | | |neoplazma | | |
|nádory | | |pečene | | |
|Poruchy |anémia |trombocytopén| |pancytopén|aplastická|
|krvi a | |ia, anémia, | |ia |anémia |
|lymfatickéh| |lymfadenopati| | | |
|o systému | |a | | | |
|Poruchy | | |sarkoidóza|anafylaxia|idiopatick|
|imunitného | | |, |, |á alebo |
|systému | | |tyroiditíd|systémový |trombotick|
| | | |a |lupus |o-trombocy|
| | | | |erythemato|tope-nická|
| | | | |sus, | purpura,|
| | | | |reumatoidn| |
| | | | |á | |
| | | | |artritída | |
|Poruchy | |hypotyreóza, |diabetes | | |
|endokrinnéh| |hypertyreóza | | | |
|o systému | | | | | |
|Poruchy |anorexia | |dehydratác| | |
|metabolizmu| | |ia | | |
|a výživy | | | | | |
|Psychické |depresia, |zmeny nálady,|samovražed|samovražda| |
|poruchy |nespavosť |emočné |né |, | |
| | |poruchy, |myšlienky,|psychotick| |
| | |úzkosť |halucináci|á porucha | |
| | |agresia, |e, hnev | | |
| | |nervozita, | | | |
| | |pokles libida| | | |
|Poruchy |bolesť |porucha |periférna |kóma, | |
|nervového |hlavy, |pamäti |neuropatia|kŕče, | |
|systému |závrat, |synkopa, | |paréza | |
| |zníženie |slabosť, | |tváre | |
| |koncentrác|migréna, | | | |
| |ie |hypoestézia, | | | |
| | |hyperestézia,| | | |
| | |parestézia, | | | |
| | |tremor, | | | |
| | |porucha | | | |
| | |chuti, nočné | | | |
| | |mory, | | | |
| | |ospanlivosť | | | |
|Poruchy oka| |neostré |krvácanie |zraková |strata |
| | |videnie, |do |neuropatia|zraku, |
| | |bolesť oka, |sietnice, |, | |
| | |zápal oka, | |papiloedém| |
| | |xeroftalmia | |, | |
| | | | |poškodenie| |
| | | | |ciev | |
| | | | |sietnice, | |
| | | | |retinopati| |
| | | | |a, vred | |
| | | | |rohovky | |
|Poruchy | |vertigo, |strata | | |
|ucha a | |bolesť ucha |sluchu | | |
|labyrintu | | | | | |
|Poruchy | |tachykardia, | |infarkt | |
|srdca a | |palpitácie, | |myokardu, | |
|srdcovej | |periférny | |kongestívn| |
|činnosti | |edém | |e zlyhanie| |
| | | | |srdca, | |
| | | | |angina | |
| | | | |pectoris, | |
| | | | |supraventr| |
| | | | |iku-lárna | |
| | | | |tachykardi| |
| | | | |a, | |
| | | | |arytmia, | |
| | | | |fibrilácia| |
| | | | |predsiene,| |
| | | | |perikardit| |
| | | | |ída | |
|Poruchy | |sčervenanie |hypertenzi|krvácanie | |
|ciev | | |a |do mozgu, | |
|Poruchy |Dýchavica,|námahová |sipot |interstici| |
|dýchacej |kašeľ |dýchavica, | |álna | |
|sústavy | |krvácanie | |pneumónia | |
|hrudníka a | |z nosa, zápal| |s následný| |
|mediastína | |nosohltana, | |m úmrtím, | |
| | |kongescia | |pľúcna | |
| | |prínosných | |embólia, | |
| | |dutín, | | | |
| | |kongescia | | | |
| | |nosovej | | | |
| | |sliznice, | | | |
| | |nádcha, | | | |
| | |bolesť hrdla | | | |
|Poruchy |hnačka, |vracanie, |gastrointe|peptický | |
|gastrointes|nevoľnosť,|dyspepsia, |stinálne |vred, | |
|ti - nálneh|bolesť |dysfágia, |krvácanie,|pankreatit| |
|o traktu |brucha* |ulcerácia |zápal |ída | |
| | |dutiny |pery, | | |
| | |ústnej, |gingivitíd| | |
| | |krvácanie |a | | |
| | |ďasien, | | | |
| | |glositída, | | | |
| | |stomatitída, | | | |
| | |plynatosť, | | | |
| | |sucho | | | |
| | |v ústach | | | |
|Poruchy | | |porucha |zlyhanie | |
|pečene a | | |funkcie |pečene, | |
|žlčových | | |pečene |cholangití| |
|ciest | | | |da, | |
| | | | |steatóza | |
| | | | |pečene | |
|Poruchy |alopécia, |vyrážka, | | |toxická |
|kože a |dermatitíd|zvýšené | | |epidermáln|
|podkožného |a, |potenie, | | |a |
|tkaniva |svrbenie, |psoriáza, | | |nekrolýza,|
| |suchá koža|urtikária, | | |Stevens-Jo|
| | |ekzém, kožná | | |hnsonov |
| | |porucha, | | |syndróm, |
| | |fotosenzitivi| | |angioedém,|
| | |ta, nočné | | |erythema |
| | |potenie | | |multiforme|
|Poruchy |myalgia, |bolesť | |myozitída | |
|kostrovej a|artralgia |chrbta, | | | |
|svalovej | |artritída, | | | |
|sústavy a | |svalová | | | |
|spojivového| |slabosť, | | | |
|tkaniva | |bolesť kostí,| | | |
| | |bolesť šije, | | | |
| | |bolesť svalov| | | |
| | |a kostrového | | | |
| | |systému, | | | |
| | |svalové kŕče | | | |
|Poruchy | |impotencia | | | |
|reprodukčné| | | | | |
|ho systému | | | | | |
|a prsníkov | | | | | |
|Celkové |pyrexia, |bolesť na | | | |
|poruchy a |zimnica, |hrudníku, | | | |
|reakcie |bolesť, |príznaky | | | |
|v mieste |asténia, |podobné | | | |
|podania |únava, |chrípke, | | | |
| |reakcia |malátnosť, | | | |
| |v mieste |letargia, | | | |
| |podania |návaly tepla,| | | |
| |injekcie, |smäd | | | |
| |iritabilit| | | | |
| |a | | | | |
|Abnormálne | |úbytok | | | |
|laboratórne| |hmotnosti | | | |
|a funkčné | | | | | |
|vyšetrenia | | | | | |
|Úrazy, | | | |predávkova| |
|otravy a | | | |nie liekom| |
|komplikácie| | | | | |
|liečebného | | | | | |
|postupu | | | | | |
Postmarketingové nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Izolovaná aplázia červených krviniek: frekvencia nie je známa.
Izolovaná aplázia červených krviniek bola hlásená pri kombinovanej liečbe
s ribavirínom a s interferónmi, vrátane Pegasysu.
Poruchy imunitného systému:
Odvrhnutie štepu pečene a obličky: frekvencia nie je známa
Odvrhnutia štepu pečene a obličky boli hlásené pri liečbe peginterferónom
alfa- 2a alebo kombinovanej liečbe s Copegusom.
Vogt-Koyanagi-Haradov syndróm: frekvencia nie je známa. Vogt-Koyanagi-
Haradov syndróm bol hlásený pri kombinovanej liečbe s ribavirínom a
s interferónmi, vrátane Pegasysu.
Psychické poruchy:
/Myšlienky na vraždu:/ frekvencia nie je známa.
Mánia, bipolárne poruchy: frekvencia nie je známa. Mánia a bipolárne
poruchy boli hlásené pri kombinovanej liečbe s ribavirínom a
s interferónmi, vrátane Pegasysu.
Poruchy oka:
Serózne odlúčenie sietnice: frekvencia výskytu neznáma.
Serózne odlúčenie sietnice bolo hlásené pri liečbe s ribavirínom
v kombinácii s interferónmi, vrátane Pegasysu.
Laboratórne hodnoty: V klinických štúdiách kombinovanej liečby Copegusom
a peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a sa väčšina prípadov
odchýlok laboratórnych parametrov zvládla úpravou dávkovania (pozri časť
4.2). Pri kombinovanej liečbe Copegusom s peginterferónom alfa-2a sa u 2 %
pacientov pozorovali zvýšené hladiny ALT, čo viedlo k úprave dávkovania
alebo k ukončeniu liečby.
Hemolýza je dávkou limitujúci toxický prejav liečby ribavirínom. Zníženie
hladín hemoglobínu <10 g/dl sa zistilo u 15 % pacientov liečených 48
týždňov Copegusom 1 000/1 200 miligramov v kombinácii s peginterferónom
alfa-2a a u 19 % pacientov liečených Copegusom v kombinácii s interferónom
alfa-2a. Pokles hladín hemoglobínu <10 g/dl sa pozoroval u 3 % pacientov
liečených 24 týždňov Copegusom 800 miligramov v kombinácii
s peginterferónom alfa-2a. Vo väčšine prípadov dochádza k poklesu hladiny
hemoglobínu na začiatku liečebného obdobia, pričom jeho hodnoty sa
stabilizujú kompenzačným zvýšením počtu retikulocytov.
Vo väčšine prípadov bola anémia, leukopénia a trombocytopénia mierneho
stupňa (I. stupeň podľa WHO). Zmeny II. stupňa podľa WHO sa zistili
v nasledujúcich laboratórnych parametroch: hemoglobín (4 % pacientov),
počet leukocytov (24 % pacientov) a počet trombocytov (2 % pacientov).
Stredne ťažká neutropénia (absolútny počet neutrofilov (ANC) 0,749 -
0,5 x 109/l) a ťažká neutropénia (ANC < 0,5 x 109/l) sa pozorovala u 24 %
pacientov (216/887) a u 5 % (41/887) pacientov liečených 48 týždňov
Copegusom 1000/1200 miligramov v kombinácii s peginterferónom alfa-2a.
U niektorých pacientov liečených Copegusom v kombinácii s peginterferónom
alfa-2a alebo interferónom alfa-2a sa pozorovalo zvýšenie hodnôt kyseliny
močovej a nekonjugovaného bilirubínu, čo súviselo s hemolýzou. Hodnoty
týchto parametrov sa vrátili na východiskovú úroveň v priebehu 4 týždňov od
ukončenia liečby. V zriedkavých prípadoch (2/755) sa tieto laboratórne
odchýlky klinicky manifestovali (akútna dna).
/Laboratórne hodnoty u HIV-HCV koinfikovaných pacientov/
Hoci hematologické toxicity, ako je neutropénia, trombocytopénia a anémia,
sa vyskytovali častejšie u HIV-HCV pacientov, väčšina prípadov sa dala
zvládnuť úpravou dávkovania a použitím rastových faktorov a v zriedkavých
prípadoch sa vyžadovalo predčasné ukončenie liečby. Pokles hladín ANC pod
500 buniek/mm3 sa pozoroval u 13 %, resp. 11 % pacientov, ktorí dostávali
peginterferón alfa-2a v monoterapii, resp. v kombinácii. Pokles počtu
krvných doštičiek pod 50 000/mm3 sa pozoroval u 10 %, resp. 8 % pacientov,
ktorí dostávali peginterferón alfa-2a v monoterapii alebo v kombinácii.
Anémia (hemoglobín < 10 g/dl) sa popísala u 7 %, resp. 14 % pacientov
liečených peginterferónom alfa-2a v monoterapii resp. v kombinácii.
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách sa nezaznamenal žiadny prípad predávkovania
Copegusom. Hypokalciémia a hypomagneziémia sa pozorovali u osôb, ktoré
dostávali dávky vyššie než štvornásobok maximálnej odporučenej dávky.
V mnohých týchto prípadoch sa ribavirín podával intravenózne. Vzhľadom k
veľkému distribučnému objemu ribavirínu, hemodialýzou nie je efektívne
odstránené značné množstvo ribavirínu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: nukleozidy a nukleotidy (s výnimkou
inhibítorov reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A B04.
Mechanizmus účinku: Ribavirín je syntetický analóg nukleozidu, ktorý
vykazuje aktivitu proti niektorým RNA a DNA vírusom /in vitro./ Nie je známy
mechanizmus, ktorým ribavirín v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo
interferónom alfa-2a pôsobí proti HCV.
U pacientov s hepatitídou C, ktorí boli liečení dávkou 180 mikrogramov
peginterferónu alfa-2a, sa pozoroval dvojfázový pokles hladín HCV RNA. Prvá
fáza poklesu sa pozorovala 24 až 36 hodín po prvej dávke peginterferónu
alfa-2a, po ktorej nasledovala druhá fáza poklesu, ktorá pokračovala
ďalších 4 až 16 týždňov u pacientov s trvalou odpoveďou. Copegus nemal
žiadny významný účinok na počiatočnú kinetiku vírusu počas prvých 4 až 6
týždňov u pacientov liečených Copegusom v kombinácii s pegintereferónom
alfa-2a alebo s interferónom alfa.
V niekoľkých klinických štúdiách sa skúmalo perorálne podávanie ribavirínu
v monoterapii chronickej hepatitídy C. Výsledky týchto štúdií ukázali, že
ribavirín v monoterapii nemal žiadny vplyv na elimináciu vírusu hepatitídy
(HCV-RNA) ani na zlepšenie histologického nálezu v pečeni po 6 - 12
mesiacoch liečby a po 6 mesiacoch sledovania.
Výsledky klinických štúdií
Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa-2a
/Predpoveď odpovede/
Pozrite si časť 4.2, tabuľku 2.
/Výsledky štúdií u/ /predtým neliečených pacientov:/
Účinnosť a bezpečnosť Copegusu v kombinácii s peginterferónom alfa-2a bola
stanovená v dvoch kľúčových štúdiách (NV15801 + NV15942) zahŕňajúcich
celkový počet 2 405 pacientov. Táto štúdia sledovala pacientov predtým
neliečených interferónom, s CHC potvrdenou detekovateľnými hladinami
sérovej HCV RNA, so zvýšenými hladinami ALT a biopsiou pečene, čo bolo
zhodné s infekciou chronickej hepatitídy C. Iba HIV-HCV koinfikovaní
pacienti boli zaradení do štúdie NR 15961 (pozri tabuľku 14). Títo pacienti
mali stabilné HIV ochorenie a priemerný počet CD4 T buniek bol okolo
500 buniek/(l.
V štúdii NV15801 (1 121 liečených pacientov) sa porovnávala účinnosť 48-
týždňovej liečby peginterferónom alfa-2a (180 µg raz týždenne) a Copegusom
(1 000 /1 200 mg denne) buď s peginterferónom alfa-2a v monoterapii alebo
v kombinácii s interferónom alfa-2b a ribavirínom. Kombinácia
peginterferónu alfa-2a a Copegusu bola významne účinnejšia ako kombinácia
interferónu alfa-2b a ribavirínu alebo monoterapia peginterferónom alfa-2a.
V štúdii NV15942 (1 284 liečených pacientov) sa porovnávala účinnosť dvoch
období trvania liečby (24 týždňov a 48 týždňov) a dvoch dávok Copegusu
(800 mg a 1 000/1 200mg).
U HCV pacientov s monoinfekciou a HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú
uvedené režimy liečby, dĺžka liečby a výsledky štúdií v tabuľkách 6, 7, 8
a 14. Virologická odpoveď sa definovala ako nedetekovateľné hladiny HCV RNA
pri vyšetrení COBAS AMPLICORTM HCV Test, verzia 2.0 (hranica stanovenia 100
kópií/ml, čo je ekvivalentné 50 medzinárodným jednotkám/ml) a trvalá
odpoveď ako jedna negatívna vzorka približne 6 mesiacov po ukončení liečby.
|Tabuľka 6 Virologická odpoveď v celej skupine pacientov (vrátane pacientov |
|bez cirhózy a |
|s cirhózou) |
| |Štúdia NV15942 |Štúdia NV15801 |
| |Copegus |Copegus |ribavirín |
| |1 000/1 200 mg |1 000/1 200 mg |1 000/1 200 mg |
| |& |& |& |
| |peginterferón |peginterferón |interferón alfa-2b |
| |alfa-2a |alfa-2a |3 MIU |
| |180 mikrogramov |180 mikrogramov | |
| |(N=436) |(N=453) |(N=444) |
| |48 týždňov |48 týždňov |48 týždňov |
|Odpoveď na |68% |69% |52% |
|konci liečby| | | |
|Celková |63% |54% |45% |
|trvalá | | | |
|odpoveď | | | |
| |
|*95 % CI pre rozdiel: 3 % až 16 % p-hodnota (vrstvený |
|Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,003 |
Virologické odpovede HCV monoinfikovaných pacientov liečených Copegusom
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a v závislosti na genotype a vírusovej
záťaži pred liečbou a v závislosti na genotype, vírusovej záťaži pred
liečbou a rýchlej virologickej odpovede v závislosti v 4. týždni sú uvedené
v tabuľke 7 a v tabuľke 8. Výsledky štúdie NV15942 poskytujú zdôvodnenie
pre odporúčanie liečebných režimov podľa genotypu, vírusovej záťaže na
začiatku liečby a virologickej odpovede v 4. týždni (pozri tabuľky 1, 7 a 8
).
Rozdiel medzi režimami liečby nebol vo všeobecnosti ovplyvnený vírusovou
záťažou alebo prítomnosťou/neprítomnosťou cirhózy. Preto odporúčania liečby
pre genotyp 1, 2 alebo 3 nie sú závislé od tejto základnej charakteristiky.
|Tabuľka 7 Trvalá virologická odpoveď podľa genotypu a vírusovej záťaži |
|pred liečbou po kombinovanej liečbe Copegusom a peginterferónom alfa-2a|
| |Štúdia NV15942 |Štúdia NV15801 |
| |Copegus |Copegus |Copegus |Copegus |Copegus |ribavirín |
| |800 mg |1 000/1 20|800 mg |1 000/1 200 |1 000/12|1 000/1 20|
| | |0 mg | |mg |00 mg |0 mg |
| |& | |& | | | |
| |PEG-IFN |& |PEG-IFN |& |& |& |
| |alfa-2a |PEG-IFN |alfa-2a |PEG-IFN |PEG-IFN |interferón|
| |180 µg |alfa-2a |180 µg |alfa-2a |alfa-2a | |
| | |180 µg | |180 µg |180 µg |alfa-2b |
| |24 týždňo| |48 týždňov| | |3 MIU |
| |v |24 týždňov| |48 týždňov |48 týždň| |
| | | | | |ov |48 týždňov|
| | | | | | | |
|Genotyp 1|29% |42% |41% |52%(142/271)|45% |36% |
| |(29/101) |(49/118)† |(102/250)|† |(134/298|(103/285) |
| | | | | |) | |
| | | | | | | |
|Nízka |41% |52% | |65% (55/85) |53% |44% |
|vírusová |(21/51) |(37/71) |55% | |(61/115)|(41/94) |
|záťaž | | |(33/60) | | | |
| | | | | | | |
|Vysoká | | | | | | |
|vírusová | | | |47% (87/186)|40% |33% |
|záťaž |16% |26% | | |(73/182)|(62/189) |
| |(8/50) |(12/47) |36% | | | |
| | | |(69/190) | | | |
|Genotyp |84% |81% |79% |80% |71% |61% |
|2/3 |(81/96) |(117/144) |(78/99) |(123/153) |(100/140|(88/145) |
| | | | | |) | |
| | | | | | | |
|Nízka |85% |83% |88% |77% (37/48) |76% |65% |
|vírusová |(29/34) |(39/47) |(29/33) | |(28/37) |(34/52) |
|záťaž | | | | | | |
| | | | | | | |
|Vysoká | | | | | | |
|vírusová | | | |82% (86/105)| |8% (54/93)|
|záťaž |84% |80% |74% | |70% | |
| |(52/62) |(78/97) |(49/66) | |(72/103)| |
|Genotyp 4| | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | |82% (9/11) | | |
| |0% (0/5) |67% (8/12)|63% (5/8) | |77% |45% (5/11)|
| | | | | |(10/13) | |
Nízka vírusová záťaž = ? 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = >
800 000 IU/ml
*Copegus 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 týždňov
vs. liečba Copegusom 800 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 týždňov:
pomer pravdepodobnosti (95 % CI) = 1,52 (1,07 – 2,17) P-hodnota
(stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,020
†Copegus 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 týždňov
vs. liečba Copegusom 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa-2a 180 µg,
24 týždňov: pomer pravdepodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30 – 3,46) P-hodnota
(stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,002
Možnosť zvážiť skrátenie dĺžky trvania liečby na 24 týždňov u pacientov s
genotypom 1 a 4 sa sledovala na podklade dosiahnutej trvalej virologickej
odpovede u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v
štúdiách NV15942 a ML17131 (pozri tabuľku 8).
|Tabuľka 8 Trvalá virologická odpoveď na podklade rýchlej virologickej|
|odpovede v 4. |
|týždni pre genotyp 1 a 4 po kombinovanej liečbe Copegusom s |
|peginterferónom alfa 2-a u HCV pacientov |
| Štúdia |Štúdia ML17131 |
|NV15942 | |
| |Copegus |Copegus |Copegus |
| |1 000/1 200 mg |1 000/1 200 mg |1 000/1 200 mg |
| |& |& |& |
| |peginterferón |peginterferón |peginterferón |
| |alfa-2a |alfa-2a |alfa-2a |
| |180 mcg |180 mcg |180 mcg |
| | | | |
| |24 týždňov |48 týždňov |24 týždňov |
|Genotyp 1 |90% (28/31) |92% (47/51) |77% (59/77) |
|Nízka vírusová |93% (25/27) |96% (26/27) |80% (52/65) |
|záťaž |75% (3/4) |88% (21/24) |58% (7/12) |
|Vysoká vírusová | | | |
|záťaž | | | |
|Genotyp 1 bez RVR|24% (21/87) |43% (95/220) |- |
| |27% (12/44) |50% (31/62) |- |
|Nízka vírusová |21% (9/43) |41% (64/158) |- |
|záťaž | | | |
|Vysoká vírusová | | | |
|záťaž | | | |
|Genotyp 4 RVR |(5/6) |(5/5) |92% (22/24) |
|Genotyp 4 bez RVR|(3/6) |(4/6) |- |
| | | | |
/Nízka vírusová záťaž = ?800 000 IU/ml; vysoká vírusová záťaž = >800/
/000 IU/ml/
RVR = rýchla virologická odpoveď (nedegovateľná HCV RNA) v 4. týždni a
nedegovateľná HCV RNA v 24 týždni.
Údaje, i keď obmedzené, naznačujú, že skrátenie času na 24 týždňov, sa môže
spájať s vysokým rizikom relapsu (pozri tabuľku 9).
|Tabuľka 9 Relaps po virologickej odpovedi na konci liečby u populácie |
|s rýchlou |
|virologickou odpoveďou |
| |Štúdia NV15942 |Štúdia NV15801 |
| |Copegus |Copegus |Copegus |
| |1 000/1 200 mg |1 000/1 200 mg |1 000/1 200 mg |
| |& |& |& |
| |peginterferón |peginterferón |peginterferón |
| |alfa 2-a |alfa 2-a |alfa 2-a |
| |180 mcg |180 mcg |180 mcg |
| | | | |
| |24 týždňov |48 týždňov |48 týždňov |
|Genotyp 1 RVR |6,7% (2/30) |4,3% (2/47) |0% (0/24) |
| | | | |
|Nízka vírusová |3,8% (1/26) |0% (0/25) |0% (0/17) |
|záťaž |25% (1/4) |9,1% (2/22) |0% (0/7) |
|Vysoká vírusová | | | |
|záťaž | | | |
|Genotyp 4 RVR |(0/5) |(0/5) |0% (0/4) |
Možnosť skrátenia liečby na 16 týždňov u pacientov genotypu 2 alebo 3 bola
skúmaná na základe trvalej virologickej odpovede pozorovanej u pacientov
s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdii NV17317 (pozri
tabuľku 10).
V štúdii NV17317 všetci pacienti infikovaní vírusovým genotypom 2 alebo 3
dostávali Pegasys 180 ?g subkutánne raz týždenne a ribavirín v dávke 800 mg
a boli randomizovaní na liečbu počas 16 alebo 24 týždňov. Celková liečba
počas 16 týždňov viedla ku nižšej trvalej virologickej odpovedi (65 %) než
liečba počas 24 týždňov (76 %) (p<0,0001).
Trvalá virologická odpoveď dosiahnutá po 16. týždňoch liečby a po 24.
týždňoch liečby sa sledovala retrospektívnou analýzou pacientov, ktorí boli
HCV RNA negatívni v 4. týždni a mali iniciálne LVL (pozri tabuľku 10).
|Tabuľka 10 Trvalá virologická odpoveď celková a na základe rýchlej |
|virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp 2 alebo 3 po |
|kombinovanej liečbe liekom Pegasysom s ribavirínom u HCV |
|pacientov |
|Štúdia NV17317 |
| |Copegus |Copegus |Rozdiel v liečbe |p-hodno|
| |800 mg |800 mg |95%CI |ta |
| |& |& | | |
| |peginterferó|peginterferó| | |
| |n alfa-2a |n alfa-2a | | |
| |180 mcg |180 mcg | | |
| | | | | |
| |16 týždňov |24 týždňov | | |
|Genotyp 2 alebo |65% |76% |-10,6% [-15,5%; |p<0,000|
|3 |(443/679) |(478/630) |-0,06%] |1 |
|Genotyp 2 alebo |82% |90% |-8,2% [-12,8%; |p=0,000|
|3 RVR |(378/461) |(370/410) |-3,7%] |6 |
|Nízka vírusová |89% |94% |-5,4% [-12%; |p=0,11 |
|záťaž |(147/166) |(141/150) |0,9%] |p=0,002|
|Vysoká vírusová |78% |88% |-9,7% | |
|záťaž |(231/295) |(229/260) |[-15,9%;-3,6%] | |
Nízka vírusová záťaž = iniciálne ? 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž =
iniciálne > 800 000 IU/ml, RVR = rýchla vírusová odpoveď (HCV RNA
negativita) v 4. týždni.
V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka Copegusu (napr.
1 000/2 000 mg/deň podľa telesnej hmotnosti)
vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka 800 mg/deň,
keď je liečba skrátená na 16
týždňov.
Údaje naznačujú, že skrátenie liečby na 16 týždňov sa môže spájať so
zvýšeným rizikom relapsu(pozri tabuľku 11).
|Tabuľka 11 Relaps virologickej odpovede po ukončení liečby |
|u pacientov genotypu 2 alebo 3 s rýchlou virologickou odpoveďou |
| |Štúdia NV17317 |
| |Copegus |Copegus |Rozdiel v liečbe|p- |
| |800 mg |800 mg | |hodnota |
| |& |& |95%CI | |
| |peginterfer|peginterferó| | |
| |ón alfa-2a |n alfa-2a | | |
| |180 mcg |180 mcg | | |
| | | | | |
| |16 týždňov |24 týždňov | | |
|Genotyp 2 alebo 3|15% |6% (23/386) |9,3% [5,2%; |p<0,0001|
|RVR |(67/439) |1% (2/141) |13,6%] | |
|Nízka vírusová |6% (10/155)|9% (21/245) |5% [0,6% ; |p=0,04 |
|záťaž | | |10,3%] |p=0,0002|
|Vysoká vírusová |20% | |11,5% [5,6% ; | |
|záťaž |(57/284) | |17,4%] | |
/Pacienti s chronickou hepatitídou C, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu/
/liečbu/
V štúdii MV17150 boli pacienti, ktorí neodpovedali na predchádzajú liečbu
pegylovaným interferónom alfa-2b a ribavirínom, boli randomizovaní do
štyroch rôznych liečebných skupín:
. peginterferónom alfa-2a 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne
180 µg/týždeň počas ďalších 60 týždňov;
. peginterferónom alfa-2a 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne
180 µg/týždeň počas ďalších 36 týždňov;
. peginterferónom alfa-2a 180 µg/týždeň počas 72 týždňov;
. peginterferónom alfa-2a 180 µg/týždeň počas 48 týždňov.
Všetci pacienti užívali Copegus (1 000 alebo 1 200 mg/deň) v kombinácii s
peginterferónom alfa-2a.
Všetky liečebné skupiny boli následne sledované počas 24-týždňového obdobia
bez liečby. Na základe viacnásobnej regresnej analýzy a súhrnnej skupinovej
analýzy hodnotiacej vplyv dĺžky trvania liečby a podávania indukčnej dávky
sa jednoznačne stanovilo, že liečba v trvaní 72 týždňov je primárnym
faktorom dosiahnutia trvalej virologickej odpovede. Rozdiely v trvalej
virologickej odpovedi (SVR) podmienené dĺžkou trvania liečby,
demografickými ukazovateľmi a najlepšími odpoveďami na predchádzajúcu
liečbu sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12: Virologická odpoveď v 12. týždni (VR) a trvalá virologická
odpveď (SVR) u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu kombináciou
peginterferónu alfa-2b a ribavirínu a ktorí dosiahli virologickú odpoveď v
12. týždni po liečbe kombináciou peginterferónu alfa-2a a Copegusu
| |Copegus |Copegus |Copegus |
| |1000/1200 mg |1000/1200 mg |1000/1200 mg |
| |& |& |& |
| |peginterferón |peginterferón |peginterferón |
| |alfa-2a 360/180 |alfa-2a 360/180|alfa-2a 360/180|
| | | | |
| |alebo 180 (g |alebo 180 (g |alebo 180 (g |
| |72 alebo 48 |72 týždňov |48 týždňov |
| |týždňov |(N = 473) |(N = 469) |
| |(N = 942) |SVR u pacientov|SVR u pacientov|
| |pacienti s |s VR v týždni |s VR v týždni |
| |VR v týždni 12 a|12 b |12 b |
| | |(N = 100) |(N = 57) |
| |(N = 876) | | |
|Celková trvalá odpoveď | 18% (157/876)| 57% | 35% |
|Nízka vírusová záťaž | |(57/100) |(20/57) |
|Vysoká vírusová záťaž |35% (56/159) |63% (22/35) |38% (8/21) |
| |14% (97/686) |54% (34/63) |32% (11/34) |
|Genotyp 1/4 | 17% (140/846)|55% (52/94) | 35% |
|Nízka vírusová záťaž | |63% (22/35) |(16/46) |
|Vysoká vírusová záťaž |35% (54/154) |52% (30/58) |37% (7/19) |
| |13% (84/663) | |35% (9/26) |
|Genotyp 2/3 | 58% (15/26) | | |
|Nízka vírusová záťaž |(2/5) |(4/5) |(3/10) |
|Vysoká vírusová záťaž |(11/19) |— |(1/2) |
| | |(3/4) |(1/7) |
|Prítomnosť cirhózy | | | |
|Cirhóza |8% (19/239) |(6/13) |(3/6) |
|Neprítomnosť cirhózy |22% (137/633) |59% (51/87) |34% (17/50) |
|Najlepšia odpoveď počas| | | |
|predchádzajúcej liečby | | | |
|Pokles u HCV RNA |28% (34/121) |68% (15/22) |(6/12) |
|(2log10 |12% (39/323) |64% (16/25) |(5/14) |
|Pokles u HCV RNA |19% (84/432) |49% (26/53) |29% (9/31) |
|<2log10 | | | |
|Chýbanie najlepšej | | | |
|odpovede | | | |
/Nízka vírusová záťaž = ? 800 000 IU/ml; vysoká vírusová/
/záťaž = > 800 000 IU/ml/
a Pacienti, ktorí dosiahli /potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni/
/(nedetegovateľná HCV RNA definovaná ako <50 IU/ml) boli považovaní za/
/pacientov s dosiahnutou virologickou odpoveďou v 12. týždni. Pacienti,/
/ktorým chýbali výsledky HCV RNA v 12. týždni boli vylúčení z analýzy./
b Pacienti, ktorí dosiahli /potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni, ale/
/chýbali im výsledky HCV RNA na konci sledovania boli považovaní za/
/pacientov, neodpovedajúcich na liečbu./
V štúdii HALT-C boli pacienti s chronickou hepatitídou C a pokročilou
fibrózou alebo cirhózou, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu
interferónom alfa alebo pegylovaným interferónom alfa v monoterapii alebo v
kombinácii s ribavirínom, liečení peginterferónom alfa-2a 180 µg/týždeň a
Copegusom 1 000/1 200 mg denne. Pacienti, ktorí po 20 týždňoch liečby
dosiahli nedetegovateľné hladiny HCV RNA, pokračovali v kombinovanej liečbe
s peginterferónom alfa-2a a Copegusom trvajúcej celkovo 48 týždňov a po
ukončení liečby boli sledovaní 24 týždňov. Pravdepodobnosť trvalej
virologickej odpovede sa líšila v závislosti od predchádzajúceho režimu
liečby; pozri tabuľku 13.
Tabuľka 13: Trvalá virologická odpoveď v štúdii HALT-C uvedená podľa
predchádzajúceho režimu liečby u pacientov, ktorí naň neodpovedali
|Predchádzajúca liečba |Copegus 1 000/1 200 mg |
| |a |
| |peginterferón alfa-2a |
| |180 µg |
| |počas 48 týždňov |
|Interferón |27 % (70/255) |
|Pegylovaný interferón |34 % (13/38) |
|Interferón a ribavirín |13 % (90/692) |
|Pegylovaný interferón a |11 % (7/61) |
|ribavirín | |
/HCV pacienti s normálnymi hladinami ALT/
V štúdii NR16071 sa HCV pacienti s normálnymi hodnotami ALT randomizovali
na podávanie dávky peginterferónu alfa-2a 180 mikrogramov /týždeň po dobu
24 alebo 48 týždňov v kombinácii s dávkou Copegusu 800 miligramov /deň. Po
uvedenej liečbe nasledovalo 24 týždňové obdobie sledovania pacientov bez
liečby alebo zaradenie do kontrolnej neliečenej skupiny po dobu 72 týždňov.
SVR zistené v tejto štúdii v ramenách s liečbou boli podobné ako
v korešpondujúcich liečebných ramenách v štúdii NV15942.
/Deti a dospievajúci/
V riešiteľom sponzorovanej klinickej štúdii CHIPS (Chronic Hepatitis C
International Paediatric Study) 65 detí a dospievajúcich (6-18 rokov) s
chronickou HCV infekciou boli pacienti liečení pegylovaným interferónom
alfa-2a 100 ?g/m2 s.c. raz týždenne a Copegusom 15 mg/kg/deň 24 týždňov
(genotypy 2 a 3) alebo 48 týždňov (všetky iné genotypy). Predbežné a
obmedzené údaje bezpečnosti neukázali žiadny evidentný odklon od známeho
profilu bezpečnosti pri kombinovanej liečbe u dospelých pacientov s
chronickou HCV infekciou, ale, dôležité je, že nebol hlásený potenciálny
nárast. Výsledky účinnosti boli podobné výsledkom hlásených u dospelých.
/HIV-HCV koinfikovaní pacienti/
Virologické odpovede u pacientov, ktorí sú liečení s Copegusom
a peginterferónom alfa 2-a v kombinácii v závislosti na genotype a
vírusovej záťaži pred liečbou u HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú zhrnuté
nižšie v tabuľke 14.
|Tabuľka 14 Trvalá virologická odpoveď podľa genotypu a vírusovej záťaže |
|po kombinovanej liečbe Copegusom s peginterferónom alfa-2a u HIV-HCV |
|koinfikovaných pacientov |
| |Štúdia NR15961 |
| |interferón |peginterferón |peginterferón |
| |alfa-2a |alfa-2a |alfa-2a |
| |3MIU |180 mcg |180 mcg |
| |+ |+ |+ |
| |Copegus 800 mg |placebo |Copegus 800 mg |
| |48 týždňov |48 týždňov |48 týždňov |
|Všetci pacienti |12% (33/285) |20% (58/286) |40% (116/289)* |
|Genotyp 1 |7% (12/171) |14% (24/175) |29% (51/176) |
|Nízka vírusová |19% (8/42) |38% (17/45) |61% (28/46) |
|záťaž |3% (4/129) |5% (7/130) |18% (23/130) |
|Vysoká vírusová | | | |
|záťaž | | | |
|Genotyp 2-3 |20% (18/89) |36% (32/90) |62% (59/95) |
|Nízka vírusová |27% (8/30) |38% (9/24) |61% (17/28) |
|záťaž |17% (10/59) |35% (23/66) |63% (42/67) |
|Vysoká vírusová | | | |
|záťaž | | | |
Nízka vírusová záťaž = ? 800 000 IU ml; Vysoká vírusová záťaž = >
800 000 IU/ml
* peginterferón alfa-2a 180 (g, ribavirín 800 mg oproti interferón alfa-2a
3 MIU, ribavirín 800 mg: Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=5,40 (3,42 –
8,54),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = <0,0001
* peginterferón alfa-2a 180 (g,, ribavirín 800 mg oproti peginterferón alfa-
2a 180?g: Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=2,89 (1,93 – 4,32),… p-hodnota
(stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0001
* interferón alfa-2a 3 MIU, ribavirín 800 mg oproti peginterferón alfa-2a
180 ?g : Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=0,53 (0,33 – 0,85),… p-hodnota
(stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0084
Nasledujúca štúdia (NV18209) u pacientov s koinfekciou HCV genotyp 1 a HIV
porovnávala liečbu peginterferónom alfa-2a 180 µg týždenne a s dávkou
Copegusu 800 mg alebo 1 000 mg (<75 kg telesnej hmotnosti)/1 200 mg ((75 kg
telesnej hmotnosti) denne počas 48 týždňov. Štúdia nebola dizajnovaná na
preukázanie účinnosti. Bezpečnostné profily u obidvoch skupín s Copegusom
boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom pri kombinovanej liečbe
peginterferónom alfa-2a plus Copegus a nepoukazujú na žiadne relevantné
rozdiely, okrem mierneho nárastu anémie v skupine s vyššou dávkou Copegusu.
Ribavirín v kombinácii s interferónom alfa-2a
V klinických štúdiách sa porovnávala terapeutická účinnosť interferónu alfa-
2a podávaného samostatne alebo v kombinácii s perorálne podávaným
ribavirínom u predtým neliečených pacientov a u pacientov s relapsom
ochorenia, u ktorých bola virologicky, biochemicky a histologicky potvrdená
chronická hepatitída C. Šesť mesiacov po skončení liečby sa hodnotila
dlhodobá biochemická a virologická odpoveď ako aj zlepšenie histologického
nálezu.
U pacientov s recidívou ochorenia (M23136; N= 99) sa pozorovalo štatisticky
významné 10-násobné zvýšenie výskytu trvalej virologickej a biochemickej
odpovede na liečbu (zo 4 % na 43 %; p<0,01). Priaznivý profil kombinovanej
liečby sa taktiež premietol do odpovede na liečbu aj pri hodnotení podľa
genotypu HCV alebo východiskovej vírusovej záťaže. Výskyt trvalej odpovede
na liečbu u pacientov s HCV genotypom 1 a HCV genotypom non-1 bol 28 %
oproti 0% resp. 58 % oproti 8 % v skupine s kombinovanou liečbou oproti
skupine s monoterapiou interferónom. V skupine pacientov s kombinovanou
liečbou sa naviac zistilo zlepšenie histologického nálezu. V malej
publikovanej štúdii skúmajúcej predtým neliečených pacientov (N = 40) sa
zistili podobné, priaznivé výsledky (monoterapia oproti kombinovanej
liečbe: 6 % oproti 48 %, p < 0,04) pri kombinácii interferónu alfa-2a (3
milióny IU 3x týždenne) s ribavirínom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ribavirín sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní jednorazovej dávky
Copegusu (stredná hodnota Tmax = 1-2 hodiny). Priemerný polčas terminálnej
fázy ribavirínu po podaní jednorazových dávok Copegusu sa pohybuje od 140
do 160 hodín. Údaje z literatúry naznačujú, že absorpcia ribavirínu je
extenzívna, pričom približne 10% z rádiologicky označenej dávky sa vylúči
stolicou. Avšak biologická dostupnosť je približne 45-65%, čo pravdepodobne
súvisí s metabolizmom pri prvom prechode pečeňou. Po podaní jednorazových
dávok ribavirínu v rozmedzí od 200 do 1200 miligramov sa pozoroval
približne lineárny vzťah medzi veľkosťou dávky a hodnotou AUCtf. Priemerná
hodnota perorálneho klírens ribavirínu po podaní jednorazových 600
miligramových dávok Copegusu sa pohybovala od 22 do 29 l/hod. Po podaní
Copegusu sa zistil distribučný objem približne 4500 litrov. Ribavirín sa
neviaže na plazmatické bielkoviny.
Ribavirín vykazuje vysokú inter-individuálnu aj intra-individuálnu
farmakokinetickú variabilitu po podaní jednorazových perorálnych dávok
Copegusu (intra-individuálna variabilita ( 25 % pre hodnoty AUC a Cmax), čo
môže byť dôsledkom výrazného metabolizmu pri prvom prechode pečeňou
a prenosu látky v cirkulácii a mimo nej.
Prenos ribavirínu mimo plazmy sa najviac skúmal v červených krvinkách.
Tento prenos je sprostredkovaný predovšetkým rovnovážnym prenášačom
nukleozidov typu es. Tento druh prenášača sa nachádza na všetkých druhoch
buniek a môže byť zodpovedný za vysoký distribučný objem ribavirínu. Pomer
koncentrácie ribavirínu v celej krvi : plazme je približne 60:1, pričom
nadbytok ribavirínu v celej krvi existuje vo forme ribavirínových
nukleotidov nachádzajúcich sa v erytrocytoch.
Ribavirín sa metabolizuje dvomi spôsobmi: 1) reverzibilnou fosforyláciou
a 2) degradáciou zahŕňajúcou deribozyláciu a hydrolýzu amidu, ktorá vedie
k vzniku triazolového metabolitu kyseliny karboxylovej. Ribavirín, obidva
jeho triazolové karboxamidy aj metabolity kyseliny triazol karboxylovej sa
vylučujú obličkami.
Na základe údajov v literatúre sa ribavirín po opakovanom podávaní výrazne
hromadí v plazme, pričom hodnota AUC12 hod je 6x vyššia ako po podaní
jednorazovej dávky. Po perorálnom podávaní ribavirínu v dávke
600 miligramov dvakrát denne sa dosiahne rovnovážny stav približne o 4
týždne, pričom jeho priemerné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave
sú približne 2 200 ng/ml. Po ukončení podávania ribavirínu bol polčas
približne 300 hodín, čo pravdepodobne odráža pomalú elimináciu látky
z priestoru mimo plazmy.
Vplyv potravy: Biologická dostupnosť jednorazovej perorálnej 600 mg dávky
Copegusu sa zvýšila po podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov. Parametre
expozície voči ribavirínu AUC(O-192 hod) a Cmax po užití Copegusu
s raňajkami s vysokým obsahom tukov sa v porovnaní s jeho užitím nalačno
zvýšili o 42 % resp. 66 %. Klinický význam výsledkov tejto štúdie
skúmajúcej podanie jednorazovej dávky nie je známy. Expozícia voči
ribavirínu po jeho opakovanom podaní s jedlom u pacientov užívajúcich
peginterferón alfa-2a v kombinácii s Copegusom bola porovnateľná ako
u pacientov užívajúcich interferón alfa-2b v kombinácii s ribavirínom.
Kvôli dosiahnutiu optimálnych plazmatických koncentrácií ribavirínu sa
odporúča užívať ribavirín spolu s jedlom.
Funkcia obličiek: Priamy klírens ribavirínu je redukovaný u pacientov s
klírensom kreatinínu ? 50 ml / min, vrátane pacientov s ESRD na chronickej
hemodialýze, predstavujúci približne 30 % hodnoty zistenej u pacientov s
normálnou funkciou obličiek. Na základe malej štúdie u pacientov so stredne
ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ? 50 ml /
min), ktorí dostávali redukované denné dávky 600 mg a 400 mg Copegusu,
bola zistená vyššia plazmatická expozícia ribavirínom (AUC) v porovnaní s
pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu> 80 ml/min),
ktorí užívali štandardné dávky Copegusu. Pacienti s ESRD na chronickej
hemodialýze, a ktorí dostávali 200 mg denné dávky Copegusu, mali expozíciu
ribavirínom (AUC) približne 80% hodnoty zistenej u pacientov s normálnou
funkciou obličiek užívajúcich štandardnú 1000/1200 mg dennú dávku Copegusu.
Ribavirín je z plazmy odstraňovaný hemodialýzou s extrakčným pomerom
približne 50 %, ale vzhľadom na veľký distribučný objem ribavirínu, nie je
značné množstvo ribavirínu účinne odstránené z tela hemodialýzou. Zvýšené
výskyt nežiaducich reakcií bol pozorovaný u pacientov so stredne ťažkým a
ťažkým poškodením obličiek liečených dávkami hodnotenými v tejto štúdii. Aj
keď dávku ribavirínu nebolo potrebné znížiť u pacientov s významným
poškodením obličiek, nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti
ribavirínu u týchto pacientov na podporu konkrétnych odporúčaní pre úpravu
dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Funkcia pečene: Farmakokinetika ribavirínu po podaní jednorazovej dávky
pacientom s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene
(podľa Child-Pugh klasifikácie A, B alebo C) je podobná ako u normálnej
kontrolnej skupiny.
Použitie u starších pacientov nad 65 rokov: U starších osôb sa nevykonali
žiadne špecifické štúdie farmakokinetiky ribavirínu. V publikovanej
populačnej farmakokinetickej štúdii nebol vek kľúčovým faktorom v kinetike
ribavirínu; funkcia obličiek je určujúcim faktorom.
Pacienti do 18 rokov: Farmakokinetické vlastnosti ribavirínu neboli
dostatočne preskúmané u pacientov mladších ako 18 rokov. Copegus
v kombinácii s peginterferónom alfa-2a alebo interferónom alfa-2a je
indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C iba u pacientov vo veku 18
rokov a starších.
Farmakokinetika populácie: Na základe hodnôt koncentrácie plazmy získaných
z piatich klinických
štúdií sa urobila analýza farmakokinetiky populácie. Hoci v modeli klírensu
sa telesná hmotnosť a rasa zistili ako štatisticky významné kovarianty, len
vplyv telesnej hmotnosti sa prejavil ako klinicky významný. Klírens sa
zvyšoval ako funkcia telesnej hmotnosti a predpokladalo sa, že bude kolísať
od 17,7 do 24,8 l/hod. v rozsahu hmotností 44 až 155 kg. Klírens kreatinínu
(do 34 ml/min.) nemal vplyv na klírens ribavirínu.
Prestup do seminálnej tekutiny: Skúmal sa seminálny prestup ribavirínu.
Koncentrácia ribavirínu v seminálnej tekutine je približne dvojnásobne
vyššia v porovnaní so sérom. Po pohlavnom styku s liečeným pacientom sa
však u partnerky systémová expozícia ribavirínu odhaduje a zostáva veľmi
obmedzená v porovnaní s terapeutickou koncentráciou ribavirínu v plazme.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U všetkých zvieracích druhov, u ktorých sa vykonali primerané štúdie sa
zistilo, že ribavirín je embryotoxický a/alebo teratogénny už pri dávkach
podstatne nižších, ako sú odporučené dávky pre ľudí. V týchto štúdiách sa
pozorovali malformácie lebky, podnebia, oka, čeľuste, končatín, kostry
a gastrointestinálneho traktu. Výskyt a závažnosť teratogénnych účinkov sa
zvyšovali s veľkosťou dávky ribavirínu. Prežívanie plodov a potomstva je
znížené.
V štúdiách na zvieratách (psy a opice) boli erytrocyty primárnym cieľom
toxicity ribavirínu. Anémia sa objavuje skoro po začatí liečby, avšak
rýchlo ustupuje po ukončení podávania liečby. Hypoplastická anémia sa
pozorovala len u potkanov dostávajúcich vysokú dávku 160 miligramov/kg
denne v rámci subchronickej štúdie.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní ribavirínu hlodavcom a psom
a prechodne u opíc po podávaní ribavirínu v subchronickej štúdii sa
konštantne pozoroval znížený počet leukocytov a/alebo lymfocytov. V
toxikologických štúdiách skúmajúcich opakované podávanie ribavirínu
potkanom sa zistil úbytok lymfatického tkaniva v týmuse a/alebo úbytok
týmus-dependentných oblastí v slezine (periarteriolárne lymfoidné plášte,
biela dreň) a mezenteriálnych lymfatických uzlín. Po opakovanom podávaní
ribavirínu psom sa zistilo zvýšenie dilatácie/nekrózy krýpt v sliznici
dvanástnika ako aj chronický zápal tenkého čreva a erózia v ileu.
V štúdiách s opakovaným podávaním ribavirínu myšiam, v ktorých sa skúmali
účinky tejto látky na semenníky a spermie, sa zistili poruchy spermií už
pri dávkach podstatne nižších, ako sú terapeutické dávky u ľudí. Po
zastavení liečby došlo k úplnému vymiznutiu známok testikulárnej toxicity
v priebehu jedného až dvoch cyklov spermiogenézy.
V genotoxických štúdiách sa potvrdilo, že ribavirín má určitú genotoxickú
aktivitu. Ribavirín vykazoval aktivitu v teste transformácie /in vitro/.
Genotoxická aktivita sa pozorovala /in vivo/ v mikronukleus teste u myší.
Dominantný letálny test u potkanov bol negatívny, čo naznačuje, že mutácie
vzniknuté u potkanov neboli prenesené mužskými gamétami. Ribavirín je
potenciálnym karcinogénom u ľudí.
Podanie ribavirínu v kombinácii s peginterferónom alfa-2a neviedlo
k žiadnym neočakávaným toxickým prejavom u opíc. Hlavnou zmenou súvisiacou
s liečbou bola reverzibilná, mierna až stredne ťažká anémia, ktorej
závažnosť bola väčšia ako pri monoterapii ľubovoľnou z oboch látok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Predželatinovaný kukuričný škrob
Sodná soľ karboxylmetylškrobu (typ A)
Mikrokryštalická celulóza
Kukuričný škrob
Magnéziumstearát
Obal tablety:
Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Disperzia etylcelulózy
Triacetín
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky
4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Copegus sa dodáva vo fľašiach z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE)
s bezpečnostným skrutkovacím uzáverom z polypropylénu na ochranu pred
deťmi, s obsahom 28, 42, 112 alebo 168 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia
musia byť uvedené na trh.
5. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Slovensko, s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
42/0238/04-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
06.08.2004/06.08.2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Február 2012
Švajčiarsko Alternatíva
![$array_search[txt_zem]](/system/theme/images/flags/none.png)
![$array_search[txt_zem]](/system/theme/images/flags/gb.png)
Grafické sledovanie cien
Najnovšie pridané lieky
- DLP® Silicone RCSP...
- CARDURA XL 8 mg
- Uromax 3 Rapid (D-manosa,...
- Katéter balónikový...
- Memabix 20 mg
- Vrecko stomické...
- AJATIN PROF....
- Pangramin SLIT Monodose
- Depend Extra
- Activon TubeTM
- DETRUSITOL SR 4 mg
- Nádržka na vodu
- Ortéza kolena KO-41
- Vnútorné fixátory...
- NEBILET 5 mg
- AJATIN PROFARMA TINKTÚRA
- Cetirizin Dr.Max 10 mg
- Sedačka antidekubitná
- SILICEA
- SUMETROLIM