Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2011/05136
Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2011/05137


Písomná informácia pre používateľov


Amphocil 50 mg
Amphocil 100 mg


amphotericinum B

prášok na infúzny roztok


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Chiesi CZ s.r.o., Praha, Česká republika

Výrobca zodpovedný za prepúšťanie šarže
Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Viedeň, Rakúsko


Zloženie lieku

Liečivo:
Amphocil 50 mg: 53,750 mg amfotericínu B v jednej injekčnej liekovke.
Amphocil 100 mg: 107,500 mg amfotericínu B v jednej injekčnej liekovke.
Pomocné látky:
natriumcholesterylsulfát, trometamol, dihydrát dinátrium edetátu, kyselina
chlorovodíková, monohydrát laktózy.


Farmakoterapeutická skupina


Antibiotikum (proti mikrobiálnym a vírusovým infekciám)



Charakteristika

Amfotericín B je makrocyklické polyénové antibiotikum izolované zo
/Streptomyces nodosus/.
Amfotericín B má vysokú afinitu k ergosterolu, primárnemu sterolu
v membráne mykotických buniek a menšiu afinitu k cholesterolu,
prevažujúcemu sterolu v ľudských bunkových membránach. Následkom väzby
amfotericínu B na ergosterol je poškodenie membrány mykotickej bunky,
zvýšenie permeability membrány a eventuálna smrť bunky. Membrány ľudských
buniek tiež obsahujú steroly. Predpokladá sa, že poškodenie ľudských buniek
spôsobené amfotericínom B prebieha rovnakým mechanizmom ako u mykotických
buniek. Amphocil má rovnaký mechanizmus účinku ako konvenčný amfotericín B,
ale má zníženú toxicitu.


Indikácie

Amphocil sa sa používa:
- na empirickú liečbu v prípade podozrenia na systémovú mykotickú
infekciu u febrilných neutropenických pacientov,
- na liečbu aspergilózy,
- na liečbu závažných systémových a/alebo hlbokých mykóz u tých
pacientov, ktorí nereagujú na konvenčnú antimykotickú liečbu,
- na liečbu závažných systémových a/alebo hlbokých mykóz pacientov,
u ktorých funkcia obličiek vylučuje použitie desoxycholátu
amfotericínu B v účinných dávkach,
- na liečbu viscerálnej leishmaniózy,
- na liečbu závažných systémových a/alebo hlbokých mykóz u pacientov
s neutropéniou.


Kontraindikácie

Amphocil sa nesmie podávať pacientom so známou precitlivenosťou na
akúkoľvek zložku lieku, pokiaľ, podľa lekára, prínos liečby nepreváži možné
riziká z precitlivenosti.
Amphocil sa nesmie podávať pacientom s neznášanlivosťou laktózy.


Nežiaduce účinky

Stav pacientov s významnou renálnou toxicitou po podávaní deoxycholátu
amfotericínu B sa po prechode na Amphocil stabilizoval alebo zlepšil.
Zhoršenie funkcie obličiek sa počas liečby Amphocilom vyskytlo zriedkavo.
Lekári majú monitorovať u pacienta akýkoľvek nežiaduci účinok spojený
s deoxycholátom amfotericínu B. Vznik nežiaducich účinkov nemusí vždy
zabrániť pacientovi dokončiť liečbu. Opatrnosť je potrebná v prípade
vysokých dávok alebo dlhodobej liečby.

Môžu sa vyskytnúť akútne reakcie ako horúčka (36 %) a triaška (55%).
V spojení s infúziou boli pozorované reakcie ako hypotenzia (11 %),
tachykardia (9 %), bronchospazmus (2 %), dyspnoe (6 %), hypoxia (5 %),
hyperventilácia (4 %) a pulmonálny edém. Väčšina akútnych reakcií sa
úspešne lieči znížením rýchlosti infúzie a okamžitým podaním antihistaminík
a adrenálnych kortikosteroidov. Závažné reakcie spojené s infúziou môžu
viesť k potrebe prerušiť podávanie Amphocilu a následne k zahájeniu
podpornej liečby (napr. adrenalín).

Nezaznamenalo sa priame toxické pôsobenie Amphocilu na pečeň. Zmeny hladiny
alkalickej fosfatázy (4 %) a bilirubínu (6 %) sa vyskytli zriedkavo.

V súvislosti s podávaním Amphocilu sa zmeny koagulácie (3%),
trombocytopénia (5 %) a hypomagnéziémia (5%) pozorovali zriedkavo. Anémia,
ktorá je častým nežiaducim účinkom pri liečbe deoxycholátom amfotericínu B,
sa u pacientov liečených Amphocilom vyskytla iba u 1,8 %.

Ostatné známe vedľajšie účinky sú nauzea (9 %), vracanie (7 %), hypertenzia
(7 %), bolesť hlavy
(5 %), bolesť chrbtice (3 %), hnačky (3 %) a bolesť brucha (2 %).


Interakcie

Opatrnosť je potrebná u pacientov užívajúcich lieky, ktoré interagujú
s deoxycholátom
amfotericínu B. Jedná sa o nefrotoxické lieky (aminoglykozidy, cisplatina
a pentamidín), kortikosteroidy a kortikotropín (ACTH), ktoré môžu
potencovať hypokalémiu, ďalej digitálne glykozidy, svalové relaxanciá
a antiarytmické látky, ktorých účinky môžu byť zosilnené v prítomnosti
hypokalémie.

Použitie flucytozínu s Amphocilom sa neskúmalo. Aj napriek synergii, ktorá
bola zaznamenaná medzi amfotericínom B a flucytozínom, amfotericín B môže
zvýšiť toxicitu flucytozínu zvýšením jeho prechodu do buniek a následným
zhoršením renálnej exkrécie.


Dávkovanie a spôsob podávania

/Dávkovanie/
Odporúčaná denná dávka Amphocilu pre dospelých, deti a starších pacientov
je 3 – 4 mg/kg. Amphocil sa má podávať rýchlosťou 1 mg/kg za hodinu
(celková doba infúzie má trvať najmenej 3-4 hodiny).

/Spôsob podávania/Amphocil sa podáva intravenóznou infúziou 1 mg/kg/h,
zriedený v 5 % roztoku dextrózy.
Ak sa u pacienta prejavia akútne reakcie alebo neznáša objem podaný
infúziou, čas infúzie sa má predĺžiť. Premedikácia (napr. paracetamol,
antihistaminiká, antiemetiká) sa podáva tým pacientom, u ktorých sa pri
predchádzajúcej infúzii prejavili nežiaduce účinky.

Testovacia dávka, ktorá je užitočná vždy pri zahájení liečby, sa má podať
bezprostredne pred prvou dávkou. Malé množstvo lieku (napr. 10 ml
pripraveného roztoku) sa má aplikovať infúziou v priebehu 10 minút
a pacient sa má starostlivo sledovať ďalších 30 minút.

/Deti/
Obmedzená časť populácie detských pacientov so systémovými mykotickými
infekciami bola úspešne liečená Amphocilom v odporúčaných denných dávkach.
Dostupné údaje nepreukázali potrebu špecifického dávkovania alebo zvláštnu
opatrnosť u detských pacientov.
U viscerálnej leishmaniózy (kala-azar) je odporučená dávka 2 mg/kg/deň, ale
nepodáva sa deťom mladším ako 5 rokov.

/Starší pacienti/
Obmedzená časť populácie starších pacientov bola liečená Amphocilom
v odporúčaných denných dávkach. Dostupné údaje nepreukázali potrebu
špecifického dávkovania alebo zvláštnu opatrnosť u starších pacientov.




Upozornenie

I napriek tomu, že Amphocil je signifikantne menej toxický ako deoxycholát
amfotericínu B, predsa sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky.
Amphocil sa nemá používať na liečbu bežných plesňových infekcií bez
klinických príznakov, ktoré sú diagnostikovateľné iba kožnými alebo
sérologickými testami.
/Liečba pacientov s neutropéniou/
Amphocilom v odporúčanej dávke boli úspešne liečené systémové mykotické
infekcie u pacientov so závažnou neutropéniou spôsobenou podávaním
cytotoxických alebo imunosupresívnych liekov.
/Liečba diabetických pacientov/
Je potrebné zdôrazniť, že Amphocil obsahuje monohydrát laktózy. Ak vám váš
lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred
užitím tohto lieku.
/Liečba hemodialyzovaných pacientov/
U dialyzovaných pacientov má byť Amphocil podávaný po ukončení dialýzy.
Amphocil nie je dialyzovateľný. Zároveň je potrebné sledovať sérové hladiny
draslíka a horčíka.
/Liečba pacientov s ochoreniami obličiek/
I napriek tomu, že Amphocil sa javí signifikantne menej nefrotoxický ako
deoxycholát
amfotericínu B, predsa je potenciálne nefrotoxický. Z tohto dôvodu je
potrebné monitorovať funkciu obličiek.
/Liečba pacientov s ochorením pečene/
Pri podávaní odporúčaných dávok nebola preukázaná hepatotoxicita, preto sa
nevyžaduje upravovať dávkovanie. Keďže u pacientov s poškodenou funkciou
pečene nie sú k dispozícii údaje s použitím Amphocilu, je potrebné funkciu
pečene počas liečby monitorovať.


Tehotenstvo a dojčenie

Neodporúča sa podávať Amphocil počas tehotenstva s výnimkou prípadu, kedy
prínos liečby pre pacienta preváži riziká pre plod.
Nie je známe, či sa amfotericín B vylučuje do materského mlieka. Pri
podávaní Amphocilu sa preto odporúča dojčenie prerušiť.


Varovanie

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je vyznačený na obale.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Druh a veľkosť balenia
Injekčná liekovka (objem pre Amphocil 50 mg je 20 ml a pre Amphocil 100 mg
je 50 ml) z bezfarebného skla typu I s gumovou zátkou, s hliníkovým
uzáverom a krytom z plastickej hmoty (Amphocil 50 mg: zelený, Amphocil 100
mg: žltý), papierová skladačka.
/Veľkosť balenia/
Amphocil 50 mg: 1 x 50 mg, 10 x 50 mg
Amphocil 100 mg: 1 x 100 mg, 10 x 100 mg


Uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka s práškom na infúzny roztok má čas
použiteľnosti 36 mesiacov a má sa uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30
şC. Po rozpustení a ďalšom zriedení 5 % roztokom dextrózy sa má pripravený
roztok lieku uchovávať v chladničke pri teplote 2 - 8 şC a použiť do 24
hodín. Neuchovávajte v mrazničke.

Pokyny na rozpúšťanie a riedenie
Amphocil sa musí rozpustiť pridaním vody na injekciu s použitím sterilnej
striekačky a ihly rozmeru 20.
Amphocil 50 mg sa rozpustí pridaním 10 ml vody na injekciu, Amphocil 100 mg
sa rozpustí pridaním 20 ml vody na injekciu.
Injekčná liekovka sa jemne pretrepe v ruke krúživým pohybom, pokiaľ žltý
roztok nie je číry. Roztok lieku môže byť opaleskujúci. Po rozpustení
obsahuje každá injekčná liekovka 5 ml amfotericínu B v jednom mililitri. Na
infúziu je potrebné ďalšie zriedenie do konečnej koncentrácie približne 0,6
mg/ml použitím 5% roztoku dextrózy na injekciu.

Nasledujúca tabuľka udáva odporúčané riedenie:

|Dávka |Objem rozpusteného |Množstvo 5 % roztoku |
|Amphocilu |Amphocilu |dextrózy na injekciu |
| | |v infúznom vaku |
|10 – 35 mg |2 – 7 ml |50 l |
|35 – 70 mg |7 – 14 ml |100 ml |
|70 – 175 mg |14 – 35 ml |250 ml |
|175 – 350 mg |35 – 70 ml |500 ml |
|350 – 1000 mg |70 – 200 ml |1000 ml |



Dátum poslednej revízie textu:


Október 2011

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č. 2011/05136



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Amphocil 50 mg
Amphocil 100 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU

Liečivo:
Amphocil 50 mg: amphotericinum B 50 mg v 1 injekčnej liekovke.
Amphocil 100 mg: amphotericinum B 100 mg v 1 injekčnej liekovke.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok
Svetložltý prášok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Amphocil sa indikuje na:
- empirickú liečbu v prípade podozrenia na systémovú mykotickú infekciu
u febrilných neutropenických pacientov,
- liečbu aspergilózy,
- liečbu závažných systémových a/alebo hlbokých mykóz u tých pacientov,
ktorí nereagujú na konvenčnú antimykotickú liečbu,
- liečbu závažných systémových a/alebo hlbokých mykóz pacientov,
u ktorých funkcia obličiek vylučuje použitie desoxycholátu
amfotericínu B v účinných dávkach,
- liečbu viscerálnej leishmaniózy,
- liečbu závažných systémových a/alebo hlbokých mykóz u pacientov
s neutropéniou.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

/Dávkovanie/
Odporúčaná denná dávka Amphocilu pre dospelých, deti a starších pacientov
je 3 – 4 mg/kg. Amphocil sa má podávať rýchlosťou 1 mg/kg za hodinu
(celková doba infúzie má trvať najmenej 3 - 4 hodiny).
U visceriálnej leishmaniózy (kala-azar) je odporúčaná denná dávka Amphocilu
2 mg/kg (pozri časť 6.6.).

/Spôsob podávania/
Amphocil sa podáva intravenóznou infúziou 1 mg/kg/h, zriedený v 5 % roztoku
dextrózy (pozri časť 6.6.).
Ak sa u pacienta prejavia akútne reakcie alebo neznáša objem podaný
infúziou, čas infúzie sa má predĺžiť. Premedikácia (napr. paracetamol,
antihistaminiká, antiemetiká) sa podáva tým pacientom, u ktorých sa pri
predchádzajúcej infúzii prejavili nežiaduce účinky.
Testovacia dávka, ktorá je užitočná vždy pri zahájení liečby, sa má podať
bezprostredne pred prvou dávkou. Malé množstvo lieku (napr. 10 ml
pripraveného roztoku) sa má aplikovať infúziou v priebehu 10 minút
a pacient sa má starostlivo sledovať ďalších 30 minút.

/Deti/
Obmedzená časť populácie detských pacientov so systémovými mykotickými
infekciami bola úspešne liečená Amphocilom v odporúčaných denných dávkach.
Dostupné údaje nepreukázali potrebu špecifického dávkovania alebo zvláštnu
opatrnosť u detských pacientov.
U viscerálnej leishmaniózy (kala-azar) je odporúčaná dávka 2 mg/kg/deň, ale
nepodáva sa deťom mladším ako 5 rokov.

/Starší pacienti/
Obmedzená časť populácie starších pacientov bola liečená Amphocilom
v odporúčaných denných dávkach. Dostupné údaje nepreukázali potrebu
špecifického dávkovania alebo zvláštnu opatrnosť u starších pacientov.

4.3.Kontraindikácie

Amphocil je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na
ktorúkoľvek zložku lieku, pokiaľ, podľa lekára, prínos liečby nepreváži
možné riziká z precitlivenosti.
Amphocil sa nesmie podávať pacientom s neznášanlivosťou laktózy.


4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


I napriek tomu, že Amphocil je signifikantne menej toxický ako deoxycholát
amfotericínu B, predsa sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky.

Amphocil sa nemá používať na liečbu bežných plesňových infekcií bez
klinických príznakov, ktoré sú diagnostikovateľné iba kožnými alebo
sérologickými testami.

/Liečba pacientov s neutropéniou/
Amphocilom v odporúčanej dávke boli úspešne liečené systémové mykotické
infekcie u pacientov so závažnou neutropéniou spôsobenou podávaním
cytotoxických alebo imunosupresívnych liekov.

/Liečba diabetických pacientov/
Je potrebné zdôrazniť, že Amphocil obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so
zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie lapónskeho
deficitu laktózy alebo glukózogalaktózovej malapsorpcie nesmú užívať tento
liek.

/Liečba hemodialyzovaných pacientov/
U dialyzovaných pacientov má byť Amphocil podávaný po ukončení dialýzy.
Amphocil nie je dialyzovateľný. Zároveň je potrebné sledovať sérové hladiny
draslíka a horčíka.

/Liečba pacientov s ochoreniami obličiek/
I napriek tomu, že Amphocil sa javí signifikantne menej nefrotoxický ako
deoxycholát amfotericínu B, predsa je potenciálne nefrotoxický. Z tohto
dôvodu je potrebné monitorovať funkciu obličiek.

/Liečba pacientov s ochorením pečene/
Pri podávaní odporúčaných dávok nebola preukázaná hepatotoxicita, preto sa
nevyžaduje upravovať dávkovanie. Keďže u pacientov s poškodenou funkciou
pečene nie sú k dispozícii údaje s použitím Amphocilu, je potrebné funkciu
pečene počas liečby monitorovať.

4.5. Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie s Amphocilom sa neuskutočnili. Preto je potrebná opatrnosť
u pacientov užívajúcich lieky, ktoré intereagujú s deoxycholátom
amfotericínu B. Jedná sa o nefrotoxické lieky (aminoglykozidy, cisplatina
a pentamidín), kortikosteroidy a kortikotropín (ACTH), ktoré môžu
potencovať hypokalémiu, ďalej digitálne glykozidy, svalové relaxanciá
a antiarytmické látky, ktorých účinky môžu byť zosilnené v prítomnosti
hypokalémie.

V dvojito zaslepenej štúdii, v ktorej bol porovnávaný Amphocil
a deoxycholát amfotericínu B, boli pacienti rozdelení do štyroch skupín:
dospelí alebo deti (< 16 rokov), ktorí dostávali cyklosporín alebo
takrolimus; dospelí alebo deti (< 16 rokov), ktorí nedostávali cyklosporín
alebo takrolimus. U pacientov bola sledovaná renálna toxicita, definovaná
buď zdvojením alebo vzrastom na 1,0 mg/dl alebo viac ako je základná
hodnota sérového klírensu kreatinínu, alebo > 50% vzrastom od základného
vypočítaného klírensa kreatinínu. Dospelí a detskí pacienti, ktorí
dostávali cyklosporín alebo takrolimus súbežne s Amphocilom, mali
signifikantne nižší výskyt renálnej toxicity (31 %, 16/51) v porovnaní
s tými, ktorí dostávali deoxycholát amfotericínu B, cyklosporín alebo
takrolimus (68 %, 34/50). U dospelých a detí, ktorí nedostávali cyklosporín
alebo takrolimus bolo po podávaní Amphocilu zistené zvýšenie renálnej
toxicity len o 8 % (4/5) v porovnaní s 35 % (17/40) u pacientov, ktorí
dostávali deoxycholát amfotericínu B.

Vplyv súbežného podávania flucytozínu a Amphocilu sa nesledoval. Bola
zaznamenaná synergia medzi amfotericínom B a flucytozínom. Amfotericín B
môže zvyšovať toxicitu flucytozínu zvýšením jeho prechodu do buniek
a následným zhoršením renálnej exkrécie.

Imidazoly (napr. ketokonazol, mikonazol, klotrimazol, flukonazol) a iné:
V štúdiách na zvieratách /in vitro/ a tiež /in vivo/ sa zistil antagonizmus
medzi amfotericínom B a derivátmi imidazolu ako sú mikonazol a ketokonazol,
ktoré inhibujú syntézu ergosterolu.
Klinický význam týchto výsledkov však nebol stanovený.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/
Reprodukčné toxikologické štúdie u zvierat, ktorým bol podávaný Amphocil,
nepreukázali poškodenie plodu. I napriek tomu, že liečivo amfotericín B sa
používa veľa rokov bez zrejmých nežiaducich účinkov, nie je to postačujúci
dôkaz o bezpečnosti používaniu Amphocilu počas gravidity. Preto sa odporúča
nepodávať Amphocil v priebehu gravidity s výnimkou prípadu, kedy prínos
liečby pre pacienta preváži potenciálne riziko pre plod.

/Laktácia/
Nie je známe, či sa amfotericín B vylučuje do materského mlieka. Pri
podávaní Amphocilu sa preto odporúča dojčenie prerušiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe.

4.8. Nežiaduce účinky

Stav pacientov s významnou renálnou toxicitou po podávaní deoxycholátu
amfotericínu B sa po prechode na Amphocil stabilizoval alebo zlepšil.
Zhoršenie funkcie obličiek sa počas liečby Amphocilom vyskytlo zriedkavo.
Lekári majú monitorovať u pacienta akýkoľvek nežiaduci účinok spojený
s deoxycholátom amfotericínu B. Vznik nežiaducich účinkov nemusí vždy
zabrániť pacientovi dokončiť liečbu. Opatrnosť je potrebná v prípade
vysokých dávok alebo dlhodobej liečby.

Môžu sa vyskytnúť akútne reakcie ako horúčka (36 %) a triaška (55%).
V spojení s infúziou boli pozorované reakcie ako hypotenzia (11 %),
tachykardia (9 %), bronchospazmus (2 %), dyspnoe (6 %), hypoxia (5 %),
hyperventilácia (4 %) a pulmonálny edém. Väčšina akútnych reakcií sa
úspešne lieči znížením rýchlosti infúzie a okamžitým podaním antihistaminík
a adrenálnych kortikosteroidov (pozri časť 4.2.). Závažne reakcie spojené
s infúziou môžu viesť k potrebe prerušiť podávanie Amphocilu a následne
k zahájeniu podpornej liečby (napr. adrenalín).

Nezaznamenalo sa priame toxické pôsobenie Amphocilu na pečeň. Zmeny hladiny
alkalickej fosfatázy (4 %) a bilirubínu (6 %) sa vyskytli zriedkavo.

V súvislosti s podávaním Amphocilu sa zmeny koagulácie (3%),
trombocytopénia (5 %) a hypomagnéziémia (5%) pozorovali zriedkavo. Anémia,
ktorá je častým nežiaducim účinkom pri liečbe deoxycholátom amfotericínu B,
sa u pacientov liečených Amphocilom vyskytla iba u 1,8 %.

Ostatné známe vedľajšie účinky sú nauzea (9 %), vracanie (7 %), hypertenzia
(7 %), bolesť hlavy
(5 %), bolesť chrbtice (3 %), hnačky (3 %) a bolesť brucha (2 %).

4.9. Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné okamžite prerušiť podávanie Amphocilu
a starostlivo monitorovať klinický stav pacientov. Je známe, že
predávkovanie deoxycholátom amfotericínu B vedie ku kardio-respiračnej
zástave; preto sa odporúča monitorovať srdcové, pečeňové a obličkové
funkcie, ako aj kontrolovať krvný obraz a hladiny elektrolytov v sére
súbežne so symptomatickou liečbou.
Amphocil nie je dialyzovateľný. Pred opätovným zahájením liečby sa musí
pacient stabilizovať (vrátane úpravy nedostatku elektrolytov).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

/Farmakoterapeutická skupina/
Antibiotiká (proti mikrobiálnym a vírusovým infekciám)
ATC KÓD: J02AA01

Mechanizmus účinku
Amfotericín B je makrocyklické polyénové antibiotikum izolované zo
/Streptomyces nodosus/.
Amfotericín B má vysokú afinitu k ergosterolu, primárnemu sterolu
v membráne mykotických buniek a menšiu afinitu k cholesterolu,
prevažujúcemu sterolu v ľudských bunkových membránach. Následkom väzby
amfotericínu B na ergosterol je poškodenie membrány mykotickej bunky,
zvýšenie permeability membrány a eventuálna smrť bunky. Membrány ľudských
buniek tiež obsahujú steroly. Predpokladá sa, že poškodenie ľudských buniek
spôsobené amfotericínom B prebieha rovnakým mechanizmom ako u mykotických
buniek. Amphocil má rovnaký mechanizmus účinku ako konvenčný amfotericín B,
ale má zníženú toxicitu.

Amphocil je nová forma amfotericínu B založená na veľmi dobrej afinite k
sterolom. Amphocil je stabilný komplex amfotericínu B
a nátriumcholesterylsulfátu, ktorý je prirodzeným metabolitom cholesterolu.
Amfotericín B a nátriumcholesterylsulfát sú v komplexe zastúpené v pomere
takmer ekvimolárnom a tvoria mikročastice diskového tvaru. Amphocil nie je
lipozomálna lieková forma, ale koloidná disperzia amfotericínu B
a nátriumcholesterylsulfátu.

Vo farmakologických štúdiách sa dokázalo, že Amphocil je v zásade
ekvivalentný /in vitro/ s deoxycholátom amfotericínu B v pôsobení na rôzne
mykotické patogény. U niektorých modelov /in vivo/ boli tolerované vyššie
dávky Amphocilu, ktoré sú účinnejšie pri eradikácii mykotických infekcií
ako deoxycholát amfotericínu B.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické štúdie u zvierat ukazujú, že distribúcia Amphocilu
a deoxycholátu amfotericínu B sú významne odlišné. Pri porovnateľných
dávkach (1:1) Amphocilu a deoxycholátu amfotericínu B bolo zistené nižšie
maximum plazmatických koncentrácií amfotericínu B a väčšie hodnoty plochy
pod krivkou (AUC) po liečbe Amphocilom. Vyššie koncentrácie amfotericínu B
namerané v pečeni, slezine a kostnej dreni neznamenajú zvýšenie toxicity
v týchto orgánových systémoch. Hladiny v obličkách, ktoré sú hlavným
miestom toxicity deoxycholátu amfotericínu B, sú 4 až 5-krát nižšie po
liečbe Amphocilom a korelujú so zníženou nefrotoxicitou v porovnaní
s deoxycholátom amfotericínu B. Biologický polčas je u zvierat liečených
Amphocilom dlhší, a to následkom akumulácie amfotericínu B v pečeni a jeho
následným pomalým uvoľňovaním.

Pre stanovenie farmakokinetických parametrov vo vzorkách plazmy u pacientov
s transplantovanou kostnou dreňou, ktorí dostávali Amphocil, bol použitý
prístup populačného modelovania.
Koncentrácia amfotericínu B v plazme bola meraná validovanou, citlivou
a špecifickou HPLC metódou. Farmakokinetika Amphocilu bola najlepšie
popísaná otvoreným dvojkompartmentovým štrukturálnym modelom.
Farmakokinetika bola nelineárna, lebo distribučný objem v rovnovážnom stave
(Vss) a celkový plazmatický klírens (Clt) vzrastali pri zvyšovaní dávky,
pravdepodobne následkom prechodu do tkanív.
Nasledujúca tabuľka ukazuje výsledky uvedenej štúdie s Amphocilom v dávkach
3 a 4 mg/kg/deň. Farmakokinetické údaje deoxycholátu amfotericínu B boli
získané z 15 pacientov, u ktorých sa Amphocil indikoval na invazívnu
aspergilózu alebo empirickú liečbu.


|Farmakokinetický |Amphocil |Amphocil |Deoxycholát |
|parameter priemer| | |amfotericínu B |
|(a) | | | |
|Dávka (mg/kg/deň)|3 |4 |1 |
|Vss* (l/kg) |3,8 |4,1 |1,1 |
|Clt (1/hod/kg) |0,105 |0,112 |0,0028 |
|Polčas |3,5 |3,5 |38 |
|distribúcie (min)| | | |
|Polčas eliminácie|27,5 |28,2 |39 |
|(h) | | | |
|Cmax* (µg/ml) |2,6 |2,9 |2,9 |
|AUCss |29 |36 |36 |
|(µg/ml/hod) | | | |

Vss* – distribučný objem v rovnovážnom stave
Clt – celkový plazmatický klírens,
Cmax*– maximum plazmatickej koncentrácie na konci infúzie
AUCss – plocha pod krivkou plazmatických koncentrácií v rovnovážnom
stave

Špecifická analytická metóda pre stanovenie a rozlíšenie medzi
amfotericínom B v komplexe Amphocil a amfotericínom B, ktorý nie je
v komplexe s nátriumcholesterylsulfátom, bola použitá u vzoriek plazmy 25
pacientov s aspergilózou alebo febrilných a neutropenických, zaradených do
štúdie. Po dávke 1 mg/kg/h infúzie bolo 25 ± 18 % (priemer ± SD) celkovej
plazmatickej koncentrácie amfotericínu B v komplexe Amphocil. Za jednu
hodinu po ukončení infúzie poklesla hodnota
na 9,3 ± 7,9 % a za 24 hod. na 7,5 ± 9,3 % po ukončení infúzie.

5.2. Predklinické údaje o bezpečnosti

V sérii štúdií po jednorazových a opakovaných dávkach sa zistilo, že
Amphocil je celkovo menej toxický ako deoxycholát amfotericínu B.
Bezpečnosť liečby sa zvýšila 4 až 5-krát. Po liečbe Amphocilom sa
nepozorovala významná toxicita v porovnaní s konvenčným amfotericínom B.
Počas liečby Amphocilom sa nefrotoxicita znížila i po dávkach 4 až 5-krát
vyšších ako sú toxické dávky konvenčného amfotericínu B. Podávanie
Amphocilu vedie ku kumulácii amfotericínu B v pečeni; nesúvisí však so
vzrastom hepatotoxicity v porovnaní s konvenčným amfotericínom B. /In/
/vitro/ a /in vivo/ testy na indukciu génov a mutáciu chromozómov boli pre
Amphocil negatívne. Štúdie karcinogenity sa neuskutočnili ani
s amfotericínom B ani s Amphocilom. Doposiaľ neboli hlásené klinické
prejavy karcinogenity spojené s užívaním amfotericínu B. Štúdie vzťahu
embryo-plod u potkanov a králikov v dávkach 2,5 mg/kg/deň alebo vyšších
preukázali toxicitu pre matku, t.j. zmenšený váhový prírastok a zníženú
chuť do jedla. Nepreukázali sa nežiaduce účinky na vývoj embryo-plod do
dávky 10 mg/kg/deň. Nie sú známe špecifické údaje o vplyve Amphocilu na
ľudskú fertilitu, ale v štúdiách toxicity po opakovaných dávkach po dobu 13
týždňov (u potkanov a psov) neboli zistené zmeny testikulárnej a ovariálnej
histológie. Aj keď amfotericín B sa spájal s peri-alebo postnatálnym
vplyvom, žiadne štúdie s Amphocilom nie sú k dizpozícii.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Cholesterylis natrii sulfas, trometamolum, dinatrii edetas dihydricus,
acidum hydrochloricum, lactosum mohohydricum, aqua ad iniectabilia.

6.2. Inkompatibility

Prášok na infúziu sa nesmie rozpustiť vo fyziologickom roztoku alebo
roztoku dextrózy. K rozpustenému koncentrovanému roztoku sa nesmie pridať
fyziologický roztok alebo elektrolyty, taktiež sa nesmie miešať s inými
liekmi. Pri aplikácii pomocou už skôr použitého infúzneho setu, je nutné
set vopred prepláchnuť 5 % dextrózou na injekciu alebo aplikovať nový set.
Použitie akéhokoľvek roztoku, ktorý nebol odporúčaný, alebo prítomnosť
bakteriostatickej látky (napr. benzylalkoholu) v roztoku môže spôsobiť
vyzrážanie Amphocilu.
Nesmie sa použiť roztok lieku, ktorý obsahuje zrazeninu alebo iné častice.
Rozpúšťanie a riedenie sa musí uskutočniť za aspetických podmienok, keďže
lyofilizát ani rozpustený a zriedený roztok neobsahujú konzervačné látky.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka s práškom na infúzny roztok má čas
použiteľnosti 36 mesiacov a má sa uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30
şC. Po rozpustení s vodou na injekciu a po zriedení s 5 % roztokom dextrózy
sa má pripravený roztok lieku uchovávať v chladničke pri teplote 2 – 8 şC
a použiť do 24 hodín.
Čiastočne použité injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka s práškom na infúzny roztok sa má uchovávať
pri teplote neprevyšujúcej 30 şC. Po rozpustení a zriedení sa pripravený
roztok lieku má uchovávať v chladničke pri teplote 2 – 8 şC a použiť do 24
hodín. Nezmrazujte.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (objem pre Amphocil 50 mg je 20 ml a pre Amphocil 100 mg
je 50 ml) z bezfarebného skla typu I s gumovou zátkou, s hliníkovým
uzáverom a krytom z plastickej hmoty (Amphocil 50 mg: zelený, Amphocil 100
mg: žltý), papierová skladačka.

/Veľkosť balenia:/
Amphocil 50 mg: 1 x 50 mg, 10 x 50 mg
Amphocil 100 mg: 1 x 100 mg, 10 x 100 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6. Špeciálne opatrenia na zaobchádzanie s liekom

/Pokyny na rozpúšťanie a riedenie/
Amphocil sa musí rozpustiť pridaním vody na injekciu (Ph. Eur.) s použitím
sterilnej injekčnej striekačky a ihly rozmeru 20.

Amphocil 50 mg sa rozpustí pridaním 10 ml vody na injekciu, Amphocil 100 mg
sa rozpustí pridaním 20 ml vody na injekciu.

Injekčná liekovka sa jemne pretrepe v ruke krúživým pohybom, pokiaľ žltý
roztok nie je číry. Roztok lieku môže byť opaleskujúci. Po rozpustení
obsahuje každá injekčná liekovka 5 ml amfotericínu B v jednom mililitri. Na
infúziu je potrebné ďalšie zriedenie do konečnej koncentrácie približne 0,6
mg/ml použitím 5% roztoku dextrózy na injekciu.

Nasledujúca tabuľka udáva odporučené riedenie:

|Dávka |Objem rozpusteného |Množstvo 5 % roztoku |
|Amphocilu |Amphocilu |dextrózy na injekciu |
| | |v infúznom vaku |
|10 – 35 mg |2 – 7 ml |50 l |
|35 – 70 mg |7 – 14 ml |100 ml |
|70 – 175 mg |14 – 35 ml |250 ml |
|175 – 350 mg |35 – 70 ml |500 ml |
|350 – 1000 mg |70 – 200 ml |1000 ml |


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi CZ s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0529/96-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE

18.06.1996


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Október 2011