Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2108/06989

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Mofimutral 500mg
filmom obalené tablety
mofetilmykofenolát


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Mofimutral a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Mofimutral
3. Ako užívať Mofimutral
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Mofimutral
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE MOFIMUTRAL A NA ČO SA POUŽÍVA

Mofimutral obsahuje účinnú látku mofetilmykofenolát, ktorý je jedným zo
skupiny liečiv známych ako imunosupresíva. Imunosupresíva sa používajú na
prevenciu odmietnutia transplantovaných orgánov ako oblička, srdce alebo
pečeň a účinkujú tak, že zastavia reakciu Vášho imunitného systému na
transplantovaný orgán.

Mofimutral sa môže používať spolu s inými liekmi známymi ako cyklosporín a
kortikosteroidy.


2. SKÔR AKO UŽIJETE MOFIMUTRAL

Neužívajte Mofimutral:
- keď ste alergický (precitlivený) na mofetilmykofenolát, kyselinu
mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Mofimutralu
(uvedených v časti „ĎALŠIE INFORMÁCIE“),
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Mofimutralu:
Povedzte svojmu lekárovi, ak čokoľvek z nasledujúceho vystihuje Váš stav:
- ak máte dojem, že máte infekciu (príznaky môžu zahŕňať horúčku,
triašku, miestny zápal, bolesť hrdla alebo vredy v ústach, ale môžu sa
objaviť aj iné príznaky), neočakávané modriny alebo krvácanie,
- ak máte alebo ste mali v minulosti problémy s tráviacim systémom (ako
vredy alebo krvácanie).

Mofimutral znižuje obranyschopnosť Vášho tela. Dôsledkom toho je zvýšené
riziko rakoviny kože. Mali obmedzte vystavovanie Vašej kože slnečnému
svetlu a UV žiareniu nosením vhodného ochranného oblečenia a používaním
opaľovacích krémov s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.
Niektoré lieky sa môžu s Mofimutralom neznášať.
Ak užívate ktorýkoľvek z liekov uvedených nižšie, porozprávajte sa so
svojim lekárom predtým, ako začnete užívať Mofimutral:
. antacidá – skupina liekov na poruchy trávenia a pálenie záhy,
. azatioprin – je liek používaný na potlačenie vlastného obranného
systému tela,
. cholestyramín (používaný u pacientov s vysokým cholesterolom),
. iné imunosupresívum,
. lieky viažuce fosfáty – používajú sa u pacientov s chronickým zlyhaním
obličiek na zníženie absorpcie fosfátu,
. rifampicín – antibiotikum používané na liečenie infekcií,
. očkovanie– keďže nemusí byť účinné ako normálne. Očkovaniu živými
vakcínami sa treba vyhnúť.

Užívanie Mofimutralu s jedlom a nápojmi
Užívanie jedla a nápojov nemá vplyv na Vašu liečbu Mofimutralom.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Mofimutral, ak dojčíte.
Počas tehotenstva nesmiete používať Mofimutral, pokiaľ nie je jasne
indikovaný Vašim lekárom. Váš lekár Vám poradí o používaní antikoncepcie
pred užívaním Mofimutralu, počas užívania Mofimutralu a 6 týždňov po
skončení liečby Mofimutralom. Tieto opatrenia sú potrebné, pretože
Mofimutral môže spôsobiť spontánne potraty alebo poškodiť Vaše nenarodené
dieťa, vrátane problémov s vývojom uší. Ihneď oznámte svojmu lekárovi, keď
ste tehotná, dojčíte, keď ste otehotnela alebo si plánujete v blízkej
budúcnosti založiť rodinu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Nepreukázalo sa, že Mofimutral ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlá
alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ MOFIMUTRAL

Vždy užívajte Mofimutral presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Bežná dávka
je nasledovná:


Transplantácia obličiek
Dospelí:
Prvá dávka lieku Vám bude podaná v priebehu 72 hodín po transplantácii.
Odporúčaná denná dávka sú 4 tablety (2 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2
oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 2 tablety ráno a 2 tablety
večer.

Deti (od 2 do 18 rokov):
Podávaná dávka sa mení v závislosti od veľkosti dieťaťa. Váš lekár rozhodne
o najvhodnejšej dávke v závislosti od veľkosti povrchu tela (výšky a
hmotnosti). Odporúčaná dávka je 600 mg/m˛ dvakrát denne.

Transplantácia srdca
Dospelí:
Prvá dávka lieku Vám bude podaná v priebehu 5 dní po transplantácii.
Odporúčaná denná dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2
oddelených dávkach. Znamená to, že užijete 3 tablety ráno a 3 tablety
večer.

Deti:
Nie sú údaje o použití Mofimutralu u detí po transplantácii srdca.

Transplantácia pečene
Dospelí:
Prvá dávka Mofimutralu na vnútorné použitie Vám bude podaná najmenej 4 dni
po transplantácii a keď budete schopní prehltnúť lieky. Odporúčaná denná
dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach.
Znamená to, že užijete 3 tablety ráno a 3 tablety večer.

Deti:
Nie sú dostupné žiadne údaje o použití Mofimutralu u detí po transplantácii
pečene.


Spôsob a cesta podania

Tablety treba prehĺtať celé s pohárom vody.
Nelámte ich ani nedrvte.

Liečba bude pokračovať dovtedy, kým je potrebná imunosupresia na prevenciu
odvrhnutia Vášho transplantovaného orgánu.

Ak užijete viac Mofimutralu ako máte
Nikdy neužite viac ako je odporúčaná denná dávka. Ak Vy alebo niekto iný
prehltne viacero tabliet naraz, okamžite kontaktujte Vášho lekára,
lekárnika lebo pohotovostné oddelenie nemocnice. Vždy noste so sebou zvyšné
tablety a tiež krabičku, čím sa budú dať tablety ľahšie identifikovať.

Ak zabudnete užiť Mofimutral
V prípade, že zabudnete užiť svoj liek, užite ho akonáhle si naň
spomeniete, pokiaľ to nie je v čase, kedy máte užiť ďalšiu dávku a potom
pokračujte v jeho užívaní v zvyčajných intervaloch. Neužite dvojitú dávku,
aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Mofimutral
Vždy užívajte Mofimutral presne tak, ako Vám povedal lekár. Nikdy
neprestaňte užívať liek alebo si sami nemeňte dávku akokoľvek dobre sa
cítite bez toho, aby ste to neprediskutovali so svojim lekárom. Je to
dôležité, aby sa zabezpečila potrebná funkcia Vášho transplantovaného
orgánu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.





4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Mofimutral môže mať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Medzi najčastejšie problémy patrí hnačka, menej bielych a/alebo červených
krviniek v krvi, infekcia a vracanie. Váš lekár Vám bude pravidelne
vykonávať krvné testy kvôli sledovaniu zmien počtu krviniek alebo zmien
hladín látok, ktoré sú transportované krvou, napr. cukor, tuk, cholesterol.
Deti sú viac ako dospelí náchylné na vedľajšie účinky ako je hnačka,
infekcie, menej bielych a menej červených krviniek v krvi.

Mofimutral znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu kvôli prevencii
odvrhnutia transplantovaných obličiek, srdca alebo pečene. Váš organizmus
preto nebude tak dobre odolávať infekciám ako za normálnych okolností.
Preto ak užívate Mofimutral, môžete mať častejší výskyt infekčných ochorení
ako obyčajne, ako napr. infekcie mozgu, kože, ústnej dutiny, žalúdka a
čriev, pľúc a močového traktu. Medzi pacientami užívajúcimi tento typ lieku
sa môže vyskytnúť veľmi malý počet pacientov, u ktorých sa rozvinie
rakovina lymfatických tkanív a kože.

Medzi všeobecné nežiaduce účinky ovplyvňujúce telo ako celok patrí
hypersenzitivita (ako anafylaxia, angioedém), horúčka, letargia, problémy
so spánkom, bolesti (napríklad bolesti brucha, hrudníka, kĺbov/svalov,
bolesť pri močení), bolesť hlavy, symptómy podobné chrípke a opuch.

Iné nežiaduce účinky môžu zahŕňať:

Ochorenia kože ako je akné, opar na perách, pásový opar, nádor kože,
vypadávanie vlasov, vyrážka, svrbenie.

Poruchy močového traktu ako sú problémy s obličkami alebo častejšie
močenie.

Ochorenia zažívacieho traktu a ústnej dutiny ako je zápcha, nevoľnosť,
poruchy trávenia, zápaly pankreasu, ochorenia čriev zahŕňajúce krvácania,
zápal žalúdka, problémy s pečeňou, zápal hrubého čreva, strata chuti do
jedla, plynatosť, opuch ďasien a vriedky v ústnej dutine.

Ochorenia nervov a zmyslov ako sú kŕče, tras, závraty, depresia, ospalosť,
znížená citlivosť, svalové kŕče, úzkosť, zmeny myslenia alebo nálady.

Metabolické, krvné a cievne ochorenia ako sú úbytok hmotnosti, dna, vysoká
hladina cukru v krvi, krvácanie, podliatina, zmena krvného tlaku,
abnormálne búšenie srdca a dilatácia krvných ciev sa môžu pozorovať.

Ochorenie pľúc ako je zápal pľúc a priedušiek, plytké dýchanie, kašeľ,
tekutina v pľúcach/hrudnej dutine, problémy s prínosovými dutinami.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Napriek tomu neprestaňte užívať Váš liek pokiaľ ste sa neporozprávali s
Vaším lekárom.



5. AKO UCHOVÁVAŤ MOFIMUTRAL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte tablety Mofimutral po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený
na papierovom kartóne. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Tablety lieku Mofimutral nevyžadujú žiadne zvláštne podmienky na
uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu ochrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Mofimutral obsahuje

Liečivo je mofetilmykofenolát.

Ostatné zložky sú:
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
povidón K-90
sodná soľ kroskarmelózy
magnézium stearát
koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal tablety:
hypromelóza
hydroxypropylcelulóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid kremičitý (E172)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Ako vyzerá Mofimutral a obsah balenia

Mofimutral je dodávaný ako fialové oválne filmom obalené tablety v tvare
kapsuly v blistroch obsahujúcich 50 alebo 150 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

ICN Polfa Rzeszów S.A.,
Przemyslowa 2,
35-959 Rzeszów,
Poľsko

Výrobca

Sofarimex – Indústria Química e Farmacęutica, Lda,
Av. Das Indústrias,
Alto de Colaride,
Agualva,
2735-213 Cacém,
Portugalsko

&

Monteresearch,
Via IV Novembre 94,
20021 Bollate (MI),
Taliansko

&

ICN Polfa Rzeszów S.A.,
Przemysłowa 2,
35-959 Rzeszów,
Poľsko


Tento liek je registrovaný v Členských Štátoch EEA pod nasledovnými
názvami:

UK: Mofimutral 500 mg Film-coated tablet
BG: Mofimutral 500 mg ????????? ????????
PL: Mofimutral
RO: Mofimutral 500 mg Comprimate filmate
HU: Mofimutral 500 mg Filmtabletta
CZ: Mofimutral 500 mg
SK: Mofimutral 500 mg


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená 06/ 2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2108/06989

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Mofimutral 500 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Tablety mofetilmykofenolátu: fialové oválne filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mofimutral je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na
profylaxiu akútnej rejekcie transplantátu u pacientov prijímajúcich
alogénny transplantát obličky, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Mofimutralom má začať a pokračovať v nej príslušne kvalifikovaný
špecialista na transplantácie.

Použitie pri transplantácii obličiek:

Dospelí: Mofimutral sa má začať podávať perorálne 72 hodín po
transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je
1 g dvakrát denne (denná dávka 2 g).

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov): odporúčaná dávka
mofetilmykofenolátu je 600 mg/m2 podaných perorálne dvakrát denne (do
maximálnej dennej dávky 2 g). Mofimutral tablety majú byť predpisované iba
pacientom s plochou povrchu tela väčšou ako 1,5 m2 v dávke 1 g dvakrát
denne (denná dávka 2 g). Keďže niektoré nežiaduce účinky sa u tejto vekovej
skupiny (pozri časť 4.8) môžu vyskytnúť častejšie v porovnaní s dospelými,
môže byť potrebné dočasné zníženie dávky alebo prerušenie liečby; toto bude
vyžadovať, aby sa vzali do úvahy relevantné klinické faktory vrátane
závažnosti reakcie.


Deti (< 2 roky): u detí vo veku menej ako dva roky sú obmedzené údaje o
bezpečnosti a účinnosti. Údaje nepostačujú na stanovenie odporúčaného
dávkovania a preto sa použitie u tejto vekovej skupiny neodporúča.

Použitie pri transplantácii srdca:

Dospelí: perorálna liečba Mofimutralom sa má začať počas 5 dní po
transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5
g podávaných dvakrát denne (denná dávka 3 g).
Deti: o pediatrických pacientoch po transplantácii srdca nie sú dostupné
žiadne údaje.

Použitie pri transplantácii pečene:

Dospelí: Mofimutral má byť podávaný i.v. počas prvých 4 dní po
transplantácii pečene, a Mofimutral perorálne ihneď, ako je tolerovaný.
Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g podávaných
dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Deti: o pediatrických pacientoch s transplantáciou pečene nie sú dostupné
žiadne údaje.

Použitie u starších pacientov (?65 rokov): odporúčaná dávka u pacientov po
transplantácii obličiek je 1 g dvakrát denne a pre starších pacientov po
transplantácii srdca alebo pečene je vhodná dávka 1,5 g dvakrát denne.

Použitie pri poškodení obličiek: u pacientov po transplantácii obličiek s
ťažkým chronickým poškodením pečene (glomerulárna filtrácia <25
ml•min-1•1,73 m-2), sa mimo času bezprostredne po transplantácii treba
vyhnúť dávkam vyšším ako 1 g dvakrát denne. Týchto pacientov treba pozorne
sledovať. U pacientov s oneskoreným pooperačným obnovením funkcie renálneho
transplantátu nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2). Nie sú
dostupné žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so
závažným chronickým poškodením obličiek.

Použitie pri ťažkom poškodení pečene: u pacientov po transplantácii
obličiek s ťažkým poškodením hepatálneho parenchýmu nie sú potrebné žiadne
úpravy dávky. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch po transplantácii
srdca s ťažkým poškodením hepatálneho parenchýmu.

Liečba počas epizód rejekcie: MPA (kyselina mykofenolová) je aktívnym
metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia transplantovanej obličky nevedie
k zmenám vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje sa zníženie dávkovania alebo
prerušenie liečby Mofimutralom. Rejekcia transplantovaného srdca nie je
dôvodom pre úpravu dávky Mofimutralu. Nie sú dostupné žiadne
farmakokinetické údaje počas rejekcie transplantovanej pečene.

4.3 Kontraindikácie

Boli pozorované reakcie z precitlivenosti na mofetilmykofenolát (pozri časť
4.8). Preto je Mofimutral kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou
na mofetilmykofenolát alebo kyselinu mykofenolovú.

Mofetilmykofenolát je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.6).

Pre informácie o použití počas tehotenstva a o požiadavkách na
antikoncepciu, pozri časť 4.6.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri použití

Pacienti užívajúci imunosupresíva zahŕňajúce kombinácie liekov vrátane
Mofimutralu sú vystavení zvýšenému riziku vytvorenia lymfómov a iných
malignít, predovšetkým kožných (pozri časť 4.8). Riziko zrejme súvisí skôr
s intenzitou a trvaním imunosupresívnej liečby ako s použitím nejakej
špecifickej látky. Všeobecnou radou na minimalizáciu rizika rakoviny kože
je obmedzenie vystavovaniu sa slnečnému a UV svetlu nosením ochranného
oblečenia a použitím ochranného krému s vysokým ochranným faktorom.

Pacienti užívajúci Mofimutral majú byť poučení, aby bezodkladne hlásili
akýkoľvek príznak infekcie, nečakaných podliatin, krvácania alebo iných
manifestácií potlačenia kostnej drene.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane mykofenolátu, sú vystavení
vyššiemu riziku oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a
protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Oportúnnymi
infekciami sú nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna
leukoencefalopatia spojená s JC vírusom (PML). Tieto infekcie často súvisia
s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo
fatálnym stavom, ktoré majú lekári zvážiť pri diferenciálnej diagnóze u
imunosupresívnych pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo
neurologickými symptómami.

Pacientov užívajúcich Mofimutral treba sledovať pre neutropéniu, ktorá môže
súvisieť s Mofimutralom samotným, súčasnou liečbou, vírusovými infekciami
alebo niektorou kombináciou týchto príčin. Pacientom užívajúcim Mofimutral
treba počas prvého mesiaca liečby robiť každý týždeň kompletný krvný obraz,
dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom počas
prvého roka jedenkrát mesačne. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet
neutrofilov <1,3 x 103/?l), môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu
Mofimutralom.

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými
imunosupresívami boli zaznamenané prípady izolovanej aplázie červených
krviniek (PRCA). Mechanizmus indukcie PRCA mofetilmykofenolátom nie je
známy. PRCA môže odoznieť so znížením dávky alebo prerušením liečby
Mofimutralom. Zmeny v liečbe Mofimutralom sa majú uskutočniť iba pod
príslušným dohľadom nad pacientmi podstupujúcimi transplantáciu, aby sa
minimalizovalo riziko rejekcie transplantátu (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť poučení, že počas liečby mofetilmykofenolátom môžu byť
vakcinácie menej účinné a použitiu živých oslabených vakcín sa treba vyhnúť
(pozri časť 4.5). Vakcína proti chrípke môže mať význam. Predpisujúci
lekári sa majú obrátiť na medzinárodné smernice pre vakcináciu proti
chrípke.

Keďže sa mofetilmykofenolát spája so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov
týkajúcich sa tráviaceho systému, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie
gastrointestinálneho traktu, krvácania a perforácie, Mofimutral sa má
podávať pacientom s aktívnou závažnou chorobou tráviaceho systému opatrne.

Mofimutral je inhibítor IMPDH (inozín-monofosfát dehydrogenázy). Teoreticky
sa treba vyhnúť jeho podávaniu pacientom so vzácnou dedičnou deficienciou
hypoxantín-guanín fosforibozyl-transferázy (HGPRT), ako sú Leschov-Nyhanov
a Kelleyov-Seegmillerov syndróm.

Neodporúča sa podávať mofetilmykofenolát súčasne s azatioprinom, pretože
takéto súčasné podávanie nebolo skúmané.

So zreteľom na významné zníženie AUC MPA cholestyramínom treba Mofimutral
súčasne podávať opatrne s liekmi, ktoré zasahujú do enterohepatálnej
recirkulácie z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti Mofimutralu.

Pomer rizika a prospechu mofetilmykofenolátu v kombinácii s takrolimom
alebo sirolimom nebol stanovený (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie boli vykonávané iba u dospelých.
Acyklovir: vyššie plazmatické koncentrácie acykloviru boli pozorované, keď
bol mofetilmykofenolát podávaný spolu s acyklovirom v porovnaní k hodnotám
zaznamenaným keď bola každá látka podávaná samostatne. Zmeny vo
farmakokinetike MPAG (fenolický glukuronid MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli
minimálne a neboli považované za klinicky významné. Keďže plazmové
koncentrácie MPAG sú zvýšené ak je prítomná porucha obličiek, ako sú
koncentrácie acykloviru, existuje možnosť, že mofetilmykofenolát a
acyklovir alebo jeho prodrug forma, t.j. valacyklovir, budú súperiť o
tubulárnu sekréciu a môže sa objaviť ďalšie zvyšovanie koncentrácií oboch
látok.

Antacidá s hydroxidom horečnatým alebo hlinitým: absorpcia
mofetilmykofenolátu sa znížila, keď bol podávaný s antacidami.

Cholestyramín: po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu
normálnym zdravým jedincom, predliečeným 4 g cholestyramínu trikrát denne
počas štyroch dní bolo zaznamenané 40 % zníženie AUC MPA (pozri časť 4.4 a
časť 5.2). Počas súčasného podávania má byť venovaná pozornosť
potenciálnemu zníženiu účinnosti Mofimutralu.

Lieky, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou: pri liekoch, ktoré
interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou, je potrebná opatrnosť z dôvodu
ich potenciálu znižovať účinnosť mofetilmykofenolátu.

Cyklosporín A: farmakokinetika cyklosporínu A (CsA) nie je ovplyvnená
mofetilmykofenolátom.

Oproti tomu, pokiaľ sa súčasná liečba cyklosporínom zastaví, treba očakávať
zvýšenie AUC MPA o približne 30%.

Gancyklovir: na základe výsledkov štúdie jednorazového podávania
odporúčaných dávok perorálneho mykofenolátu a gancykloviru IV a známych
účinkov poškodenia obličiek na farmakokinetiku mofetilmykofenolátu (pozri
časť 4.2) a gancykloviru sa očakáva, že súčasné podávanie oboch liečiv
(ktoré súperia v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) vyústi do
zvýšenia koncentrácie MPAG a gancykloviru. Neočakáva sa žiadna podstatná
zmena vo farmakokinetike MPA a úprava dávky mofetilmykofenolátu sa
nevyžaduje. U pacientov s poškodením obličiek, ktorým je mofetilmykofenolát
podávaný spolu s gancyklovirom alebo jeho prodrugom, t.j. valgancyklovirom
sa odporúčané dávky gancykloviru majú dodržiavať a pacienti majú byť
starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva: farmakokinetika a farmakodynamika perorálnych
kontraceptív nebola ovplyvnená súčasným podávaním mofetilmykofenolátu
(pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín: u pacientov, ktorí súčasne neužívajú cyklosporín, vyústilo
súčasné podávanie mykofenolátu mofetilu a rifampicínu do zníženia expozície
MPA (AUCO – 12h) z 18% na 70%. Odporúča sa sledovať hladiny expozície MPA a
príslušne upraviť dávky mofetilmykofenolátu, aby sa udržala klinická
účinnosť, keď sa súbežne podáva rifampicín.

Sirolimus: u pacientov s renálnou transplantáciou viedlo súčasné podávanie
mofetilmykofenolátu a CsA k zníženiu expozície MPA o 30-50% v porovnaní s
pacientmi, ktorí dostávali kombináciu sirolimu a podobných dávok
mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: zníženie Cmax MPA o 30% a AUC0-12 o 25% bolo pozorované, keď sa
mofetilmykofenolát podával spolu so sevelamerom bez akýchkoľvek klinických
následkov (t.j. rejekcia transplantátu). Napriek tomu sa odporúča podať
Mofetilmykofenolát aspoň hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru,
aby sa minimalizoval dopad na absorpciu MPA. Nie sú údaje o súčasnom
podávaní mofetilmykofenolátu s inými látkami viažucimi fosfáty ako
sevelamer.

Trimetoprim/sulfametoxazol: nebol pozorovaný žiadny účinok na biologickú
dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol: u zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná
žiadna signifikantná interakcia keď bol mofetilmykofenolát podaný súčasne s
norfloxacínom alebo metronidazolom samostatne. Avšak norfloxacín a
metronidazol podané naraz zredukovali expozíciu MPA o približne 30% po
podaní jednorazovej dávky mofetilmykofenolátu.

Ciprofloxacín a amoxicilín spolu s kyselinou klavulánovou: u pacientov,
ktorí podstúpili transplantáciu obličiek boli počas dní nasledujúcich
bezprostredne po začatí liečby perorálnym ciprofloxacínom alebo
amoxicilínom spolu s kyselinou klavulánovou zaznamenané zníženia v
preddávkovej (trough) koncentrácii MPA o približne 50%. Tento účinok mal
tendenciu sa zmenšovať pri pokračujúcej liečbe antibiotikami a skončiť
niekoľko dní po ich vysadení. Zmena v preddávkovej hladine nemusí presne
reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto by zmena v dávke
mofetilmykofenolátu nemala byť potrebná v prípade absencie klinického
záznamu o nefunkčnosti transplantátu. Napriek tomu by sa malo vykonať
pozorné klinické monitorovanie počas kombinovanej liečby a krátko po
antibiotickej liečbe.

Takrolimus: u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene, ktorých
počiatočná liečba pozostávala z mofetilmykofenolátu a takrolimu neboli AUC
a Cmax MPA, aktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu, významne ovplyvnené
súčasným podávaním takrolimusu. Naproti tomu nastalo zvýšenie AUC
takrolimusu o približne 20% potom, ako boli podané viaceré dávky
mofetilmykofenolátu (1,5 g dvakrát denne) pacientom užívajúcim takrolimus.
Avšak u pacientov, ktorí podstúpili renálnu transplantáciu sa nezdalo, že
by koncentrácia takrolimusu bola narušená mofetilmykofenolátom (pozri tiež
časť 4.4).

Iné interakcie: súčasné podávanie probenecidu s mofetilmykofenolátom
zvýšilo u opíc plazmatické AUC MPAG trikrát. Preto iné látky, ktoré sú
známe tým, že prechádzajú renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG
a tým zvyšovať plazmatické koncentrácie MPAG alebo inej látky, ktorá
prechádza renálnou tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s poškodenou
imunitnou reakciou. Odpoveď protilátok na iné vakcíny môže byť znížená
(pozri tiež časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Odporúča sa nezačínať liečbu Mofimutralom pokým nebol získaný negatívny
tehotenský test. Účinná antikoncepcia sa musí použiť pred začatím liečby
Mofimutralom, počas liečby a počas šiestich týždňov od vysadenia liečby
(pozri časť 4.5). Pacienti majú byť informovaní, aby okamžite konzultovali
so svojim lekárom možnú graviditu.

Používanie Mofimutralu sa neodporúča počas tehotenstva a má sa rezervovať
pre prípady, kde nie je dostupná vhodnejšia alternatívna liečba. Mofimutral
sa má u tehotných žien používať iba ak potenciálny prínos preváži
potenciálne riziko pre plod. Údaje o používaní mofetilmykofenolátu u
gravidných žien sú obmedzené. Boli však zaznamenané vrodené malformácie
vrátane malformácií ucha, t.j. abnormálne formované alebo chýbajúce
vonkajšie/stredné ucho u detí pacientok, vystavených mofetilmykofenolátu v
kombinácii s inými imunosupresívami počas gravidity. U pacientok,
vystavených mofetilmykofenolátu boli zaznamenané prípady spontánnych
potratov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3).

Ukázalo sa, že mofetilmykofenolát sa v období laktácie vylučuje do mlieka
potkaních samíc. Nie je známe, či sa táto látka vylučuje do materského
mlieka u ľudí. Z dôvodu potenciálnych závažných nežiaducich reakcií
dojčených novorodencov na mofetilmykofenolát je Mofimutral u dojčiacich
žien kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na schopnosť viesť motorové vozidlá
a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a zaznamenané nežiaduce účinky
naznačujú, že takýto účinok je nepravdepodobný.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky pokrývajú nežiaduce reakcie z klinických
štúdií:

Hlavné nežiaduce reakcie spojené s podávaním mofetilmykofenolátu v
kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi zahŕňajú hnačku, leukopéniu,
sepsu a vracanie a sú dôkazy o zvýšenej frekvencii niektorých typov
infekcií (pozri časť 4.4).

Malignity:
Pacienti prijímajúci imunosupresíva zahŕňajúce kombinácie liekov, vrátane
Mofimutralu, sú vystavení vyššiemu riziku vytvorenia lymfómov a iných
malignít, predovšetkým kože (pozri časť 4.4). Lymfoproliferatívne ochorenie
alebo lymfóm sa vyvinul u 0,6 % pacientov liečených mofetilmykofenolátom (2
g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami v kontrolovaných
klinických štúdiách na pacientoch, ktorí podstúpili renálnu (údaje o 2 g),
kardiálnu a hepatálnu transplantáciu sledovaných aspoň jeden rok.
Nemelanómové karcinómy kože sa objavili u 3,6 % pacientov; ostatné typy
malignít sa vyskytli u 1,1 % pacientov. Trojročné bezpečnostné údaje u
pacientov, ktorí podstúpili renálnu alebo kardiálnu transplantáciu
nepreukázali žiadne neočakávané zmeny v incidencii malignít v porovnaní s 1-
ročnými údajmi. Pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu pečene boli
pozorovaní aspoň jeden rok, ale menej ako tri roky.

Oportúnne infekcie:

Všetci pacienti podstupujúci transplantáciu sú vystavení vyššiemu riziku
oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou
(pozri časť 4.4). Najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov
liečených mofetilmykofenolátom (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými
imunosupresívami v kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch, ktorí
podstúpili renálnu (údaje o 2 g), kardiálnu a hepatálnu transplantáciu
sledovaných aspoň jeden rok boli kandidóza (candida mucocutaneous), CMV
virémia/syndróm a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom
bola 13,5 %.

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):

Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 92
pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, ktorí boli perorálne
liečení mofetilmykofenolátom v dávke 600 mg/m2 dvakrát denne boli vo
všeobecnosti podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov,
ktorí boli liečení 1 g mofetilmykofenolátu dvakrát denne. Následné s
liečbou súvisiace nežiaduce účinky boli však častejšie v pediatrickej
populácii, predovšetkým u detí mladších ako 6 rokov v porovnaní s
dospelými: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší pacienti (? 65 rokov):

Starší pacienti (? 65 rokov) môžu byť vo všeobecnosti vystavení vyššiemu
riziku nežiaducich reakcií zapríčinených imunosupresiou. Starší pacienti
liečení liekom Mofimutral ako súčasťou kombinovaného imunosupresívneho
režimu môžu byť v porovnaní s mladšími jedincami vystavení zvýšenému riziku
určitých infekcií (vrátane cytomegalovírusovej invazívnej choroby tkanív) a
možnému gastrointestinálnemu krvácaniu a pľúcnemu edému.

Iné nežiaduce reakcie:

Nežiaduce reakcie, pravdepodobne alebo možno súvisiace s
mofetilmykofenolátom, zaznamenané u ?1/10 a u ?1/100 do <1/10 pacientov
liečených mofetilmykofenolátom v kontrolovaných klinických štúdiách u
pacientov, ktorí podstúpili renálnu (údaje o 2 g), kardiálnu alebo
hepatálnu transplantáciu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Nežiaduce reakcie, pravdepodobne alebo možno súvisiace s
mofetilmykofenolátom, zaznamenané u pacientov liečených
mofetilmykofenolátom v renálnych, kardiálnych alebo hepatálnych štúdiách, v
ktorých bol použitý v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi

V systémových orgánových skupinách sú nežiaduce účinky uvedené podľa
frekvencie v nasledovných kategóriách: veľmi časté (?1/10); časté (?1/100
do <1/10); menej časté (?1/1.000 do ?1/100); zriedkavé (?1/10.000 do
?1/1.000); veľmi zriedkavé (?1/10.000), neznáme (nemôžu byť zhodnotené z
dostupných údajov). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce účinky
uvedené v poradí znižujúcej sa závažnosti.

|TRIEDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMOV |NEŽIADUCE REAKCIE NA LIEK |
|Infekcie a nákazy |Veľmi časté |Sepsa, gastrointestinálna |
| | |kandidóza, infekcia močového|
| | |traktu, herpes simplex, |
| | |herpes zoster |
| |Časté |Pneumónia, chrípka, infekcia|
| | |dýchacích ciest, respiračná |
| | |moniliáza, |
| | |gastrointestinálna infekcia,|
| | |kandidóza, gastroenteritída,|
| | |infekcia, bronchitída, |
| | |faryngitída, sinusitída, |
| | |hubová infekcia kože, kožná |
| | |kandida, vaginálna |
| | |kandidóza, rinitída |
|Benígne a malígne |Veľmi časté |- |
|nádory, vrátane | | |
|nešpecifických | | |
|novotvarov (cysty a | | |
|polypy) | | |
| |Časté |Rakovina kože, benígne kožné|
| | |novotvary |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |Leukopénia, trombocytopénia,|
|lymfatického systému | |anémia |
| |Časté |Pancytopénia, leukocytóza |
|Poruchy metabolizmu a|Veľmi časté |- |
|výživy | | |
| |Časté |Acidóza, hyperkaliémia, |
| | |hypokaliémia, hyperglykémia,|
| | |hypomagneziémia, |
| | |hypokalcémia, |
| | |hypercholesterolémia, |
| | |hyperlipidémia, |
| | |hypofosfatémia, |
| | |hyperurikémia, dna, anorexia|
|Psychické poruchy |Veľmi časté |- |
| |Časté |Agitovanosť, stav |
| | |zmätenosti, depresia, |
| | |úzkosť, abnormálne myslenie,|
| | |nespavosť |
|Poruchy nervového |Veľmi časté |- |
|systému | | |
| |Časté |Kŕče, hypertónia, tremor, |
| | |somnolencia, myastenický |
| | |syndróm, závrat, bolesť |
| | |hlavy, paraestézia, |
| | |dysgeusia |
|Poruchy srdca a |Veľmi časté |- |
|srdcovej činnosti | | |
| |Časté |Tachykardia |
|Poruchy ciev |Veľmi časté |- |
| |Časté |Hypotenzia, hypertenzia, |
| | |vazodilatácia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |- |
|sústavy, hrudníka a | | |
|mediastína | | |
| |Časté |Pleurálna efúzia, dyspnoe, |
| | |kašeľ |
|Poruchy |Veľmi časté |Zvracanie, bolesť brucha, |
|gastrointestinálneho | |hnačka, nauzea |
|traktu | | |
| |Časté |Gastrointestinálne |
| | |krvácanie, peritonitída, |
| | |ileus, kolitída, žalúdočný |
| | |vred, duodenálny vred, |
| | |gastritída, ezofagitída, |
| | |stomatitída, zápcha, |
| | |dyspepsia, flatulencia, |
| | |eruktácia |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |- |
|žlčových ciest | | |
| |Časté |Hepatitída, žltačka, |
| | |hyperbilirubinémia |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |- |
|podkožného tkaniva | | |
| |Časté |Hypertrofia kože, vyrážka, |
| | |akné, alopécia |
|Poruchy kostrovej a |Veľmi časté |- |
|svalovej sústavy a | | |
|spojivového tkaniva | | |
| |Časté |Artralgia |
|Poruchy obličiek a |Veľmi časté |- |
|močových ciest | | |
| |Časté |Porucha obličiek |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |- |
|reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |Časté |Edém, pyrexia, triaška, |
| | |bolesť, malátnosť, asténia |
|Laboratórne a funkčné|Veľmi časté |- |
|vyšetrenia | | |
| |Časté |Zvýšený hepatálny enzým, |
| | |zvýšená hladina kreatinínu v|
| | |krvi, zvýšená hladina |
| | |laktát-dehydrogenázy v krvi,|
| | |zvýšená hladina močoviny v |
| | |krvi, zvýšená hladina |
| | |alkalickej fosfatázy v krvi,|
| | |zníženie hmotnosti |


Poznámka: 501 (2 g mofetilmykofenolátu denne), 289 (3 g mofetilmykofenolátu
denne) respektíve 277 (2 g IV / 3 g perorálneho mofetilmykofenolátu denne)
pacientov bolo liečených v štúdiách III. fázy na prevenciu rejekcie pri
renálnej, kardiálnej a hepatálnej transplantácii.


Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie z
postmarketingových skúseností:

Typy nežiaducich reakcií zaznamenaných o mofetilmykofenoláte po uvedení na
trh sú podobné tým, ktoré boli pozorované v kontrolovaných štúdiách po
renálnych, kardiálnych a hepatálnych transplantáciách. Ďalšie nežiaduce
účinky zaznamenané po uvedení na trh sú popísané nižšie s frekvenciami
uvedenými v zátvorkách, ak sú známe.

Gastrointestinálne: hyperplázia slinných žliaz (?1/100 do <1/10), kolitída
vrátane cytomegalovírusovej kolitídy, (?1/100 do <1/10), pankreatitída
(?1/100 do <1/10) a atrofia črevných klkov.

Poruchy súvisiace s imunosupresiou: vážne život ohrozujúce infekcie vrátane
meningitídy, endokarditídy, tuberkulózy a atypickej mykobakteriálnej
infekcie. Prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom ako aj prípady
progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom
boli zaznamenané u pacientov liečených imunosupresívami vrátane
mykofenolátu.

Boli zaznamenané agranulocytóza (?1/1.000 až <1/100) a neutropénia; preto
sa odporúča pravidelné monitorovanie pacientov užívajúcich
mofetilmykofenolát (pozri časť 4.4). Boli hlásené prípady aplastickej
anémie a depresie kostnej drene u pacientov liečených mofetilmykofenolátom,
z ktorých niekoľko bolo smrteľných.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásené prípady čistej
aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli pozorované izolované
prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-
Huetovej anomálie. Tieto zmeny nesúvisia s poškodenou funkciou neutrofilov.
Tieto zmeny môžu naznačovať ‘posun doľava’ v zrelosti neutrofilov pri
hematologických vyšetreniach, čo môže byť chybne interpretované ako znak
infekcie u imunosupresívnych pacientov, ako sú tí, ktorí užívajú
mofetilmykofenolát.

Precitlivenosť: Boli zaznamenané reakcie z precitlivenosti, vrátane
angioneurotického edému a anafylaktických reakcií.

Vrodená porucha: pre ďalšie detaily pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudník a mediastína:
U pacientov liečených mofetilmykofenolátom v kombinácii s inými
imunospresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej
choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré z nich boli fatálne.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátu boli získané z klinických
štúdií a z postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov
neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky. V tých prípadoch predávkovania, v
ktorých boli hlásené nežiaduce účinky, tieto udalosti spadajú do známeho
bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k
nadmernému
potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči
infekčným ochoreniam
a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa
prerušiť podávanie
Mofimutralu alebo znížiť dávka

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo
MPA alebo MPAG.
Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA
znižovaním
enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mofetilmykofenolát je 2-morfolínoetylester MPA. MPA je účinným,
selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom
inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje /de novo/ syntézu guanozínových
nukleotidov bez inkorporácie do DNA.
Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B-lymfocytov významne závisí od /de/
/novo/ syntézy purínov, zatiaľ čo iné bunkové typy môžu využívať náhradné
metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na
iné bunkové typy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a
podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA.
Imunosupresívna aktivita mofetilmykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA,
čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek.
Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená
na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným
mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie
(MPA AUC) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po
transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota Cmax MPA
sa v prítomnosti potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní
mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné. Pri
klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97
%.

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sú približne 6 - 12 hodín po
podaní lieku pozorované sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA.
Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza
približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň
enterohepatálnej recirkulácie lieku.

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy na fenolový
glukuronid MPA (MPAG), ktorý nie je farmakologicky účinný.

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (<1 %
dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je
záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v
moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa
vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované
hemodialýzou. Avšak pri vysokých koncentráciách MPAG v plazme (>100 ?g/ml)
sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (<40 dní od transplantácie) sú
priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 %
nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s
neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Poškodenie funkcie obličiek:

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné
hodnoty plazmatickej AUC MPA u pacientov so závažným chronickým renálnym
poškodením (glomerulárna filtrácia <25 ml.min-1.1,73 m-2) o 28 – 75 %
vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejším
stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak na druhej strane bola priemerná
hodnota AUC MPAG po jednorazovom podaní lieku jedincom s ťažkým poškodením
funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernym stupňom poškodenia
funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá
známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním
mofetilmykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažným chronickým
poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje o pacientoch po
transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým poškodením funkcie
obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho transplantátu:

U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantátu po transplantácii
obličiek bola priemerná hodnota AUC MPA (0-12 hod) porovnateľná s hodnotou
u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie
transplantátu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0-12 hod) bola 2 – 3
x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia
funkcie transplantátu. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie
transplantátu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a
plazmatických koncentrácií MPA. Úprava dávky mykofenolátu mofetilu nie je
nutná.

Poškodenie funkcie pečene:

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronizačné
procesy MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene sú relatívne
neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí
od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových
ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný
vplyv.

Deti a adolescenti (vek od 2 do 18 rokov):
Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po
transplantácii obličiek, ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v
dávke 600 mg/m˛ dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté
hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii
obličiek, ktorí dostávali mofetilmykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v
bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v
rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom
potransplantačnom období.

Starší pacienti (? 65 rokov):

Farmakokinetické správanie mofetilmykofenolátu u starších jedincov nebolo
formálne vyhodnotené.

Perorálne kontraceptíva:

Podávanie mofetilmykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych
kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súčasného podávania
mofetilmykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych
kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a
levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén
(0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a
neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných
cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mofetilmykofenolátu na
zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a
progesterónu neboli významne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch nevykazoval mofetilmykofenolátu karcinogénne
účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií
karcinogenity viedlo približne k 2 – 3-násobnej systémovej expozícii (AUC
alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí
dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3 – 2-
násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po
transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom
dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (/in vitro/ skúšanie na myšacom lymfóme a
/in vivo/ mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že
mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu
byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou
syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné /in vitro/ testy na
zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal
žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní
tejto dávky predstavuje 2 – 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom
klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3 –
2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u
pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie
plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, spôsobovali perorálne dávky
4,5 mg/kg/deň vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu)
u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová
expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície
pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii
obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom
klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nebol
zistený žiadny vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek
alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli
opísané prípady
resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky
6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) a u králikov po
podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a
obličiek ako je ektopia srdca, ektopia obličiek, diafragmatická a
umbilikálna hernia), pričom u matky neboli zistené žiadne známky toxicity.
Systémová expozícia pri tejto dávke je približne rovnaká alebo nižšia ako
0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň
u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok násobok
klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov
po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s
mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a
lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii,
ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom
dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli
pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri
systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická
expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších
dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia)
pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a
obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil
toxicity mykofenolátu mofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami
pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí, ktoré teraz poskytujú údaje o
bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú
populáciu (pozri časť 4.8).




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mofimutral obsahuje:
Jadro tablety :
mikrokryštalická celulóza
povidón K-90
sodná soľ kroskarmelózy
magnéziumstearát
koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal tablety:
hypromelóza
hydroxypropylcelulóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid uhličitý (E172)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/hliníkové blistre obsahujúce 10 tabliet na blister.

Veľkosti balení:
50 a 150 tabliet

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a
králikov sa Mofimutral tablety nemajú drviť.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemyslowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0443/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU