Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE, EV. Č.: 2010/04050
PRÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE, EV. Č.: 2010/04049


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabine Medico Uno 200 mg
Gemcitabine Medico Uno 1 g
prášok na infúzny roztok
Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú
sestru alebo lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabine Medico Uno a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabine Medico Uno
3. Ako používať Gemcitabine Medico Uno
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabine Medico Uno
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GEMCITABINE MEDICO UNO A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabine Medico Uno patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické
látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine Medico Uno sa môže používať samostatne alebo v kombinácii
s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabine Medico Uno sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
. nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii
s cisplatinou.
. rakoviny podžalúdkovej žľazy.
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.
. rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABINE MEDICO UNO

Nepoužívajte Gemcitabine Medico Uno
- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Gemcitabine Medico Uno.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabine Medico Uno
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine Medico Uno. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek
a pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
. ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev
. ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte
. ak ste boli nedávno očkovaný
. ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti
a ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Gemcitabinom Medico Uno. Ak chcete splodiť dieťa počas
liečby alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so
svojím lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie
týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu Gemcitabine Medico Uno počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš
lekár Vás oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabine Medico Uno počas
tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom Medico Uno musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemcitabine Medico Uno môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili
alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý,
že liečba Gemcitabinom Medico Uno u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabine Medico Uno
Každá dávka Gemcitabinu Medico Uno obsahuje menej ako 1 mmol sodíka.
Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.


3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABINE MEDICO UNO

Zvyčajná dávka Gemcitabine Medico Uno je 1 000 -1 250 mg na každý štvorcový
meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela
Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek
a od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabinu Medico Uno závisí od typu rakoviny,
na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik, alebo lekár prášok Gemcitabine Medico Uno pred podaním
rozpustí.

Gemcitabine Medico Uno budete dostávať vždy formou infúzie do jednej
z Vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabine Medico Uno môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
. veľmi častý: hlásený u viac ako 1 z 10
. častý: hlásený u 1 až 10 zo 100
. menej častý: hlásený u 1 až 10 zo 1 000
. zriedkavý: hlásený u 1 až 10 zo 10 000
. veľmi zriedkavý: hlásený u menej ako 1 z 10 000
. neznámy: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte
vyhľadať svojho lekára:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych
krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi často)
/svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).
. Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli
by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je
veľmi časté).
. Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii Gemcitabine Medico Unou, ktoré čoskoro
ustupujú, menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť
závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabine Medico Uno môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Problémy s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
Strata vlasov
Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných
testov
Krv v moči
Nezvyčajné testy moču: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (slabá chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom
Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania)
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii.
Tekutina v pľúcach
Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti
s rádioterapiou
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)
Srdcový infarkt
Zlyhanie obličiek
Gangréna prstov na rukách alebo nohách
Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov alebo ochorení. Ak sa
ktorýkoľvek z tých vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte
oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABINE MEDICO UNO

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Rekonštituovaný roztok sa musí použiť do 24 hodín. Roztok sa musí počas
tejto doby uchovávať pri izbovej teplote. Roztoky rekonštituovaného
gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa môžu vytvárať
kryštály.

Tento liek Vám pripraví a podá zdravotnícky personál. Nepoužitý roztok sa
má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabine Medico Uno obsahuje

Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 alebo 1 000 mg
gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).
1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 38 mg gemcitabínu.
Ďalšie zložky sú manitol octan sodný, hydroxid sodný a kyselina
chlorovodíková.

Ako vyzerá Gemcitabine Medico Uno a obsah balenia

Tento liek je lyofilizát na prípravu infúzie (prášok, ktorý sa rozpustí
pred pomalým infúznym podaním do žily). Prášok biely až takmer biely, po
rozpustení sa vytvorí bezfarebný alebo mierne žltkastý roztok.

Každé balenie Gemcitabine Medico Uno obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Medico Uno Pharma Kft.
2051 Biatorbágy, Viadukt u.12.
Maďarská republika

Výrobca:
Cemelog-BRS Kft.
2040 Budaörs, Vasút u. 13.
Maďarská republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v auguste
2010
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Návod na použitie

/Príprava/
Výlučne na jednorazové použitie.

Jediným schváleným rozpúšťadlom pre rozpustenie je 0,9%-ný roztok NaCl,
z toho dôvodu na prípravu roztoku je lyofilizát možné rozpustiť len v tomto
roztoku. Kompatibilita s inými liekmi nebola testovaná, z toho dôvodu sa
neodporúča rozpúšťať spolu s inými liekmi. S ohľadom na rozpustnosť je
maximálna koncentrácia gemcitabínu 40 mg/ml, nakoľko pri rekonštitúcii v
koncentráciách vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu.
Na rekonštitúciu sa do liekovky pridáva pomaly 0,9%-ný roztok NaCl
v príslušnom množstve (viď. nasledujúcu tabuľku), následne treba zatriasť
kým sa nerozpustí.


|Množstvo |Objem |Zvýšený|Koncentrácia |
|účinnej |0,9 %-ného |objem |pripraveného |
|látky |roztoku | |roztoku |
| |NaCl, ktorý sa | | |
| |má pridať | | |
|200 mg |5 ml |0,26 ml|38 mg/ml |
|1 g |25 ml |1,3 ml |38 mg/ml |

Zodpovedajúcu dávku je možné podávať v tejto forme alebo ďalej zriedenú
s fyziologickým roztokom soli.
Rozpustený gemcitabín sa musí použiť do 24 hodín, a má sa uchovávať pri
maximálne 25 °C . Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke, lebo
môže dôjsť ku kryštalizácii!
Kalný, sfarbený roztok nie je možné podať.

Zneškodnenie nepoužitého roztoku je potrebné realizovať podľa nasledovného.


/Predpisy týkajúce sa bezpečného zaobchádzania s cytostatckými liekmi/

V súvislosti s prípravou a zaobchádzaním s cytostatikami sa musia zohľadniť
miestne predpisy. Gravidné ženy nemôžu pracovať s cytostatickými
prípravkami. Prípravu cytostatických liekových roztokov musia vykonávať
osoby odborne spôsobilé, na mieste na to určenom, s vedomosťami
o používanom lieku. Pracovnú plochu je potrebné prikryť jednorázovým
absorbčným papierom pokrytým umelou hmotou.
Musí sa aplikovať vhodný prostriedok na ochranu očí, jednorazové rukavice,
ochranná maska a jednorázový plášť. Musia sa vykonať ochranné opatrenia,
aby sa liek náhodou nedostal do kontaktu s očami. V prípade náhodnej
kontaminácie sa oko musí okamžite dôkladne vypláchnuť.
Za účelom vylúčenia presiaknutia sa striekačky a infúzne prístroje musia
dôkladne zmontovať (odporúča sa použitie spojov s Luer-uzávermi). Na
zníženie tlaku a prípadnej tvorby aerosólu sa odporúča použitie ihiel
s veľkým otvorom. Toto riziko je možné znížiť aj použitím odvzdušňovanej
ihly.
Vystreknutá alebo uniknutá tekutina sa musí utrieť v ochranných
rukaviciach. So sekrétmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Pri zneškodnení nástrojov použitých k príprave lieku je potrebná náležitá
opatrnosť a obozretnosť. Každý nepoužitý suchý materiál alebo kontaminovaný
nástroj sa musí umiestniť do vreca na skladovanie nebezpečného odpadu.
Ostré predmety (ihly, striekačky, ampulky atď.) sa musia umiestniť v na to
určených, pevných zásobníkoch. Osoby poverené zberom a zneškodnením odpadov
musia byť informované o zdravotných rizikách. Odpad sa má zneškodniť
spálením.
Zneškodnenie akýkoľvek nepoužitých prípravkov, respektíve odpadových látok
sa musí vykonať v súlade s miestnymi predpismi..


Čas použiteľnosti
2 roky.
Pripravený roztok je možné uchovávať po dobu 24 hodín pri teplote do 25 °C.


Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať maximálne pri teplote do 25 °C.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE, EV. Č.: 2010/04050
PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE, EV. Č.: 2010/04049


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine Medico Uno 200 mg

Gemcitabine Medico Uno 1 g




2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

/Gemcitabine/ /Medico Uno 200 mg:/
Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg
gemcitabínu.
1 ml roztoku po rekonštitúcii (pozri časť 6.6.) obsahuje 38 mg gemcitabínu
(vo forme hydrochloridu).

/Gemcitabine Medico Uno 1 g/:
Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 g
gemcitabínu.
1 ml roztoku po rekonštitúcii (pozri časť 6.6. ) obsahuje 38 mg
gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky
/Gemcitabine/ /Medico Uno 200 mg/:
Každá injekčná liekovka obsahuje cca. 0,15 mmol (3,5 mg) sodíku.

/Gemcitabine Medico Uno 1 g/:
Každá injekčná liekovka obsahuje cca. 0,75 mmol (17,5 mg) sodíku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.
Biely až takmer biely prášok, sterilný lyofilizát.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších
pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii
s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže prepísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej
chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie


/Karcinóm močového mechúra/

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v
kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke
70 mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento
4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v
jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.


/Karcinóm pankreasu/

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov,
potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať
z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, každý 4.
týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z
cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a
potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom
opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže
znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchovej plochy tela podávaná
formou 30-minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21
dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m2 raz za 3 týždne.


/Karcinóm prsníka/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel
(175 mg/m2) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej
infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m2) vo forme 30-minútovej
intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie vo
všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od
miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie
gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov
minimálne 1 500 (x106/l).


/Karcinóm vaječníkov/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín
1 000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň)
nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba
gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia
ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára
toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity/
/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať
pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x106/l) a krvných
doštičiek 100 000 (x106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, |
|podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek |dávky Gemcitabine |
|(x 106/l) |(x 106/l) |Medico Uno u (%) |
|> 1 000 |> 100 000 |100 |
|a | | |
|500-1 000 |50 000-100 000 |75 |
|alebo | | |
|< 500 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky Gemcitabine |
|(x 106/l) |(x 106/l) |Medico Uno u (%) |
|? 1 200 |> 75 000 |100 |
|a | | |
|1 000 - < 1 200 |50 000 -75 000 |75 |
|alebo | | |
|700 - < 1 000 |? 50 000 |50 |
|a | | |
|< 700 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov,|
|podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek |dávky Gemcitabine |
|(x 106/l) |(x 106/l) |Medico Uno u (%) |
|> 1 500 |? 100 000 |100 |
|a | | |
|1 000 -1 500 |75 000-100 000 |50 |
|alebo | | |
|< 1 000 |< 75 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch,/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu
v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

. absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní
. absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni
. febrilná neutropénia
. krvné doštičky < 25 000 x 106/l
. odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabine Medico Uno sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať
ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď
zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba
pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4
a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia
kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne
nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.
Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať
opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba
gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy
riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočnosť pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických
štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní): bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).

Živé vakcíny
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú
u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom
je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami
v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov
nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť
4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej
hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne
s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu,
dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné
ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri
časť 4.6).

Sodík
Gemcitabine Medico Uno 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do
úvahy.

Gemcitabine Medico Uno 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do
úvahy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ( 7 dní) – toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu
gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2
podaný súbežne počas až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným
ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala
významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej
mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými
ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm3]. Následne
vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach
súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy
II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy
boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a
cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre
bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte
nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom >7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo
po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že
liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo
najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a
pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov
s potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Laktácia
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí
a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom treba
upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu.
Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali
stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
Gemcitabine Medico Uno om sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie
pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené
u približne 60 % pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené
u približne 50 % pacientov; dýchavičnosť bola hlásená u 10-40 % pacientov
(najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa
objavujú u približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 %
pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať
frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce
reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov,
obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií
Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (( 1/10), Časté (( 1/100 až <
1/10), Menej časté (( 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (( 1/10 000 až
< 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov
z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Skupina frekvencie |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté |
|systému |Leukopénia (neutropénia 3. |
| |stupeň = 9,3 %; 4. stupeň = |
| | 6 %). |
| |Supresia kostnej drene je |
| |zvyčajne mierna až stredne |
| |závažná a väčšinou ovplyvňuje |
| |počet granulocytov (pozri časť |
| |4.2) |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| | |
| |Časté |
| |Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |Anafylaktická reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |Časté |
| |Anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |Bolesť hlavy |
| |Nespavosť |
| |Somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zriedkavé |
|činnosti |Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Veľmi časté |
|hrudníka a mediastína |Dýchavičnosť – zvyčajne mierna |
| |a ustupuje rýchlo bez liečby |
| | |
| |Časté |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |Intersticiálna pneumonitída |
| |(pozri časť 4.4) |
| |Bronchospazmus – zvyčajne mierny|
| |a prechodný, môže však vyžadovať|
| |parenterálnu liečbu |
|Poruchy gastrointestinálneho |Veľmi časté |
|traktu |Vracanie |
| |Nevoľnosť |
| | |
| |Časté |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a ulcerácia v ústach|
| | |
| |Zápcha |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Veľmi časté |
| |Zvýšenie pečeňových transamináz |
| |(AST a ALT) a alkalickej |
| |fosfatázy |
| | |
| |Časté |
| |Zvýšenie bilirubínu |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Zvýšenie gamma-glutamyl |
| |transferázy (GGT) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté |
|tkaniva |Alergická kožná vyrážka často |
| |spojená so svrbením |
| |Alopécia |
| | |
| |Časté |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Ulcerácia |
| |Tvorba pľuzgierov a rán |
| |Tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Závažné kožné reakcie, vrátane |
| |deskvamácie a bulóznych kožných |
| |exantémov |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |
|sústavy a spojivového tkaniva |Bolesť chrbta |
| |Myalgia |
|Poruchy obličiek a močových |Veľmi časté |
|ciest |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v |Veľmi časté |
|mieste podania |Príznaky podobné chrípke – |
| |najčastejšie príznaky sú |
| |horúčka, bolesť hlavy, zimnica, |
| |myalgia, asténia a anorexia. |
| |Boli tiež hlásené kašeľ, |
| |rinitída, malátnosť, potenie |
| |a problémy so spánkom. |
| |Edém/periférny edém – vrátane |
| |edému tváre. Edém je zvyčajne |
| |reverzibilný po skončení liečby.|
| | |
| | |
| |Časté |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Zimnica |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Reakcie v mieste vpichu – |
| |prevažne mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a komplikácie |Radiačná toxicita (pozri časť |
|liečebného postupu |4.5). |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou
(nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhanie srdca

/Poruchy ciev/
Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Edém pľúc
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov,
Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Renálne zlyhanie – (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie
týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom
infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Paklitaxelové |Gemcitabín plus |
| |rameno |paklitaxel |
| |(N = 259) |(N = 262) |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
| Neutropénia |11 (4,2)|17 |82 (31,3)|45 |
| | |(6,6) | |(17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Febrilná neutropénia |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
| Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
| Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
| Motorická neuropatia |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
| Senzorická neuropatia |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |


* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 %
pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovom
ramene.

/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC |Gemcitabín plus |
| |(metotrexát, |cisplatina |
| |vinblastín, |(N = 200) |
| |doxorubicín a | |
| |cisplatina) | |
| |(N = 196) | |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30(16) |4(2) |47(24) |7(4) |
| Trombocytopénia |15(8) |25(13) |57(29) |57(29) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Nevoľnosť a vracanie |37(19) |3(2) |44(22) |0(0) |
| Hnačka |15(8) |1(1) |6(3) |0(0) |
| Infekcia |19(10) |10(5) |4(2) |1(1) |
| Stomatitída |34(18) |8(4) |2(1) |0(0) |

/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Karboplatinové |Gemcitabín plus |
| |rameno |karboplatina |
| |(N=174) |(N=175) |
| |3. |4. |3. stupeň|4. stupeň|
| |stupeň |stupeň | | |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10(5,7) |4(2,3) |39(22,3) |9(5,1) |
| Neutropénia |19(10,9)|2(1,1) |73(41,7) |50(28,6) |
| Trombocytopénia |18(10,3)|2(1,1) |53(30,3) |8(4,6) |
| Leukopénia |11(6,3) |1(0,6) |84(48,0) |9(5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Hemorágia |0(0.0) |0(0.0) |3(1.8) |(0.0) |
| Febrilná neutropénia |0(0.0) |0(0.0) |2(1.1) |(0.0) |
| Infekcia bez |0(0) |0(0.0) |(0.0) |1(0.6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
5 700 mg/m2 sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade
potreby poskytnúť podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analógy pyrimidínu, ATC: L01BC05.

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo
špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza
DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S
fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj
času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) - a
nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v
inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a
dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná
zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP)
na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje
koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom
dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Takýmto
spôsobom znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie
dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín
a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do
vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde
v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie
reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú
bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného
epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí
(49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala
však lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-
fluorouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované
štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-
rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4
na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v
porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluoruracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná
operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky
signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a
12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie
času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky
významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-
rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III s 135 pacientmi s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa
štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca
(p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina
v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch
liečebných ramenách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní
s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb
ramene verzus 30,9 % v Cb ramene (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18
mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p = 0,73) pre GCb rameno.

/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným,
lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej
progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u
pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s
pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie
18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82)
u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní
s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola
41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov.
Približne 45 % z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc
a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m2, ktoré
boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali
nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 ?g/ml. Plazmatické koncentrácie
východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako
5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml
počas ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien
a 17,5 l/m2 u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %).
Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem
v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje
v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa
gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára
gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP),
z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto
intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny
metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza
sa v plazme a v moči.

Vylučovanie
Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2,
v závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %).
Klírens u žien bol asi o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles
klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri
odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej
infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať
zníženie dávky gemcitabínu.
Eliminácia močom: Menej ako 10 % sa vylúči v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného
gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje
stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne
koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35-
350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4-
5 ?g/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 ?g/ml
sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.
Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 ?g/ml.
Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07-1,12 ?g/ml, bez
zjavnej kumulácie.
Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).
Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 % - 98 %.
Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11-
22 l/m2).
Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96-
228 l/m2).
Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.
Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1-4 l/h/m2)
Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do
80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bolo hlavným nálezom potlačenie hematopoézy v závislosti na
dávkovaní a dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a v /in/
/vivo/ mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na
hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na fertility samíc sa
nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok


Manitol, octan sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková.


6.2 Inkompatibility


Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.


6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Rekonštituovaný roztok sa môže uchovávať 24 hodín pre teplote do 25 ?C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 25 ?C

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

/Gemcitabine Medico Uno 200 mg/:
Lyofilizát, v priesvitnej, 10 ml sklenenej liekovke typu I, uzatvorené
20 mm odklopným hliníkovým vrchnákom levandulovej farby..

/Gemcitabine Medico Uno 1 g/:
Lyofilizát, v priesvitnej, 50 ml sklenenej liekovke typu I, uzatvorené
20 mm odklopným hliníkovým vrchnákom levandulovej farby.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

/Príprava/
Výlučne na jednorázové použitie.

Jediným schváleným rozpúšťadlom je 0,9%-ný roztok NaCl, z toho dôvodu na
prípravu je možné rozpustiť len v tomto roztoku. Kompatibilita s inými
liekmi nebola testovaná, z toho dôvodu sa neodporúča rozpúšťať spolu
s inými liekmi. S ohľadom na rozpustnosť je maximálna koncentrácia
gemcitabínu 40 mg/ml, nakoľko pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších
ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu.

/Za účelom rekonštitúcie sa do liekovky pomaly pridáva 0,9%-ný roztok NaCl/
/v príslušnom množstve (viď. nasledujúcu tabuľku), následne treba zatriasť/
/kým sa nerozpustí./


|Množstvo |Objem |Zvýšený|Koncentrácia |
|účinnej |0,9 %-ného |objem |pripraveného |
|látky |roztoku | |roztoku |
| |NaCl, ktorý sa | | |
| |má pridať | | |
|200 mg |5 ml |0,26 ml|38 mg/ml |
|1 g |25 ml |1,3 ml |38 mg/ml |

V obidvoch prípadoch riedenia získame gemcitabínovy roztok s koncentráciou
38 mg/ml, pričom sa a prihliada na zvýšený objem lyofilizátu (0,26 ml
v prípade 200 mg, resp. 1,3 ml v prípade 1 g balenia). Takýmto spôsobom
bude objem pripraveného roztoku 5,26 ml, resp. 26,3 ml, a bude obsahovať
200 mg, resp. 1 g gemcitabínu. Zodpovedajúcu dávku je možné podávať v tejto
forme alebo ďalej zriedenú s fyziologickým roztokom soli.
Rozpustený gemcitabín sa musí použiť do 24 hodín, a má sa uchovávať pri
teplote max. 25 °C . Pripravený roztok sa nesmie uchovávať v chladničke,
lebo by mohlo dôjsť ku kryštalizácii!
Kalný, sfarbený roztok nie je možné podať.

Zneškodnenie nepoužitého roztoku je potrebné realizovať podľa nasledovného.


/Predpisy týkajúce sa bezpečného zaobchádzania s cytostatckými liekmi/

V súvislosti s prípravou a zaobchádzaním s cytostatikami sa musia zohľadniť
miestne predpisy. Gravidné ženy nemôžu pracovať s cytostatickými
prípravkami. Prípravu cytostatických liekových roztokov musia vykonávať
osoby odborne spôsobilé, na mieste na to určenom, s vedomosťami
o používanom lieku. Pracovnú plochu je potrebné prikryť jednorázovým
absorbčným papierom pokrytým umelou hmotou.
Musí sa aplikovať vhodný prostriedok na ochranu očí, jednorázové rukavice,
ochranná maska a jednorázový plášť. Musia sa vykonať ochranné opatrenia,
aby sa liek náhodou nedostal do kontaktu s očami. V prípade náhodnej
kontaminácie sa oko musí okamžite dôkladne vypláchnuť.
Za účelom vylúčenia presiaknutia sa striekačky a infúzne prístroje musia
dôkladne zmontovať (odporúča sa použitie spojov s Luer-uzávermi). Na
zníženie tlaku a prípadnej tvorby aerosólu sa odporúča použitie ihiel
s veľkým otvorom. Toto riziko sa môžé znížiť aj použitím odvzdušňovanej
ihly.
Vystreknutá alebo uniknutá tekutina sa musí utrieť v ochranných
rukaviciach. So sekrétmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Pri zneškodnení nástrojov použitých k príprave lieku je potrebná náležitá
opatrnosť a obozretnosť. Každý nepoužitý suchý materiál alebo kontaminovaný
nástroj sa musí umiestniť do vreca na skladovanie nebezpečného odpadu.
Ostré predmety (ihly, striekačky, ampulky atď.) sa musia umiestniť v na to
určených, pevných zásobníkoch. Osoby poverené zberom a zneškodnením odpadov
musia byť informované o zdravotných rizikách. Odpad sa má zneškodniť
spálením.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medico Uno Pharma Kft.
2051 Biatorbágy, Viadukt u.12.
Maďarská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Gemcitabine Medico Uno 200 mg: 44/0424/10-S
Gemcitabine Medico Uno 1 g: 44/0423/10-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2010