Písomná informácia pre používateľov
Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2010/02890
Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č. 2010/03870
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
SEVORANE
(sevofluranum)
kvapalina na paru na inhaláciu
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Berkshire, Veľká Británia
Zloženie lieku
Liečivo: sevofluranum (sevofluran) 250 ml
Farmakoterapeutická skupina
Celkové anestetikum
Charakteristika
Sevofluran je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou,
patriace medzi halogénované étery.
Chemicky je to fluórmetyl-2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl)etyléter,
s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200,05. Bod varu je 58,6 (C, parciálny
tlak pár sevofluranu pri 20 (C je 157 mmHg, pri 25 (C 197 mmHg a pri 36 (C
317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 °C je v rozmedzí
0,63 - 0,69, voda/plyn 0,36, olivový olej/plyn 47,2 - 53,9 a mozog/plyn
1,15.
Obsah najmenej 0,03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii Sevoranu voči
pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. Sevorane neobsahuje
žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.
Sevofluran je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom, éterom,
chloroformom a benzínom a je ľahko rozpustný vo vode. Sevofluran je
nehorľavý a nevýbušný.
U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevofluran účinkuje ako rýchlo
pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou rýchlou
stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po
ukončení anestézie.
Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo
príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu, bez dôkazov prebytočnej
sekrécie v tracheobronchiálnom strome a bez stimulácie centrálneho
nervového systému. V pediatrických štúdiách, v ktorých sa na úvod do
anestézie použila maska, bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší
so sevofluranom ako s halotánom.
Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká, sevofluran potláča dýchaciu
funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.
Indikácie
Sevorane sa používa na úvod a vedenie celkovej anestézie u dospelých
a u detí pri ambulantných chirurgických výkonoch a u hospitalizovaných
pacientov.
Kontraindikácie
Sevorane sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na
sevofluran alebo na iné halogénované anestetiká. Sevorane je tiež
kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou
predispozíciou na malígnu hypertermiu.
Nežiaduce účinky
Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj Sevorane môže spôsobiť od
dávky závislý kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna
až stredne ťažká a prechodná. V pooperačnom období sú pozorované nauzea
a vracanie, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej
anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami
podanými počas operácie alebo pooperačne a odpoveďou pacienta na
chirurgický zákrok.
/Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli:/
- u dospelých pacientov: hypotenzia, nauzea a vracanie;
- u starších pacientov: bradykardia, hypotenzia a nauzea;
- u pediatrických pacientov: nepokoj, kašeľ, vracanie a nauzea.
Vedľajšie účinky z klinických štúdií, prinajmenšom s pravdepodobnou
kauzálnou súvislosťou so sevofluranom, sú zoradené podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a frekvencie. Použili sa nasledovné frekvenčné skupiny:
veľmi časté (( 1/10); časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1000 až
( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1000) ; veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane ojedinelých prípadov. Druh, vážnosť a frekvencia
nežiaducich účinkov pri sevoflurane sú porovnateľne s nežiaducimi účinkami
pri referenčnom lieku.
|Súhrn najčastejších nežiaducich účinkov v klinických štúdiách so |
|sevofluranom |
|Trieda orgánových systémov |Frekvenci|Nežiaduci účinok |
| |a | |
|Psychiatrické poruchy a ochorenia|Veľmi |Nepokoj |
| |časté | |
|Poruchy nervového systému |Časté |Ospalosť |
| | |Závrat |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti|Veľmi |Bradykardia |
| |časté | |
| | |Tachykardia |
| |Časté | |
|Poruchy ciev |Veľmi |Hypotenzia |
| |časté | |
| | |Hypertenzia |
| |Časté | |
|Poruchy dýchacej sústavy hrudníka|Veľmi |Kašeľ |
|a mediastína |časté | |
| | |Porucha dýchania |
| |Časté |Kŕč hlasiviek |
|Poruchy gastrointestinálneho |Veľmi |Nauzea |
|traktu |časté |Vracanie |
| | | |
| | |Nadmerné vylučovanie slín|
| |Časté | |
|Celkové poruchy a reakcie |Časté |Triaška |
|v mieste podania | |Pyrexia |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |Časté |Abnormálna hladina |
| | |glukózy v krvi |
| | |Abnormálne funkčné |
| | |pečeňové testy* |
| | |Abnormálny počet bielych |
| | |krviniek |
| | |Zvýšený fosfor v krvi |
* Prechodné zvýšenia koncentrácií anorganického fluoridu sa môžu vyskytnúť
počas a po sevofluranovej anestézii. Koncentrácie anorganického fluoridu
dosiahnu všeobecne maximum do 2 hodín od ukončenia sevofluranovej anestézie
a do 48 hodín sa vrátia na predoperačné koncentrácie. V klinických štúdiách
neboli zvýšené koncentrácie fluoridu spojené s poškodením funkcie obličiek.
Príležitostné prípady prechodných zmien funkčných pečeňových testov boli
zaznamenané u sevofluranu aj referenčného lieku.
Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe
Nežiaduce účinky po zavedení sevofluranu do klinickej praxe boli hlásené
spontánne. Tieto nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie s
neznámym stupňom expozície. Preto nie je možné odhadnúť skutočný výskyt
nežiaducich účinkov ani stanoviť kauzálny vzťah k expozícii sevoflauranu.
|Nežiaduce účinky po uvedení lieku do klinickej praxe |
|Trieda orgánového systému |Nežiaduca reakcia |
|Poruchy imunitného systému |Anafylaktická reakcia* |
| |Anafylaktoidná reakcia |
| |Precitlivenosť* |
|Poruchy nervového systému |Kŕč |
| |Dystónia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zastavenie srdca |
|činnosti | |
|Ochorenia dýchacej sústavy, |Bronchospazmus |
|hrudníka a mediastínia |Dyspnoe* |
| |Dýchavica* |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Hepatitída |
| |Pečeňové zlyhanie |
| |Nekróza pečene |
|Poruchy kože a podkožného |Svrbenie* |
|tkaniva |Vyrážka |
| |Žihľavka |
| |Kontaktná dermatitída* |
| |Opuch tváre* |
|Celkové poruchy a reakcie |Malígna hypertermia |
|v mieste podania |Dyskomfort na hrudníku* |
* Môže byť spojené s reakciami z precitlivenosti, hlavne pri dlhodobom
profesionálnom vystavení inhalačným anestetikám
Zastavenie srdca bolo hlásené veľmi zriedkavo
Užívanie iných liekov
Sevorane je bezpečný a účinný, keď sa podáva súbežne s rôznymi liekmi bežne
používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny
nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá hladkých svalov,
antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické
substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky, vrátane adrenalínu.
/Barbituráty/
Podávanie Sevoranu je kompatibilné s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú
v chirurgickej praxi.
/Benzodiazepíny a opioidy/
Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC (minimálna
alveolárna koncentrácia) sevofluranu rovnakým spôsobom ako pri iných
inhalačných anestetikách. Podávanie Sevoranu je kompatibilné
s benzodiazepínmi a opioidmi, ktoré sa bežne používajú v chirurgickej
praxi.
Opioidy, ako sú alfentanil alebo sulfentanil, kombinované so sevofluranom,
môžu viesť k synergickému účinku na srdcovú frekvenciu, krvný tlak
a dychovú frekvenciu.
/Oxid dusný/
Podobne ako pri iných halogénovaných prchavých anestetikách, pridaním oxidu
dusného sa hodnoty MAC sevofluranu znížia ako je uvedené v tabuľke 1 v
časti Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o 50 %
u dospelých a o 25 % u detí.
/Neuromuskulárne blokátory/
Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj Sevorane ovplyvňuje intenzitu
a trvanie neuromuskulárnej blokády nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď
sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N2O, sevofluran zvyšuje
neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri
podávaní týchto myorelaxancií so sevofluranom je úprava ich dávkovania
podobná ako pri podávaní s izofluranom. Účinok sevofluranu na
sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa
neštudoval.
Redukcia dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže
mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu
intubáciu alebo neadekvátnu myorelaxáciu, pretože potenciácia
neuromuskulárnych blokátorov je pozorovaná niekoľko minút po začiatku
podávania sevofluranu.
Z nedepolarizujúcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia
a atrakuria. Ak nie sú k dispozícii špeciálne návody, potom:
1) pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich
myorelaxancií,
2) počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií
znížiť podobne ako pri anestézii N2O/opioidom.
Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou
na nervovú stimuláciu.
Dávkovanie a spôsob podávania
/Premedikácia/
Premedikácia sa má vybrať podľa individuálnych potrieb pacienta a jej výber
je na rozhodnutí anesteziológa.
/Chirurgická anestézia/
Koncentrácia sevofluranu, ktorá sa podáva počas anestézie pomocou
odparovača, musí byť presne definovaná. Dosiahne sa použitím odparovača
špecificky kalibrovaného na podávanie Sevoranu.
/Úvod do anestézie/
Dávka sa má individualizovať a titrovať na požadovaný účinok podľa veku
pacienta a klinického stavu. Je možné podať krátko účinkujúci barbiturát
alebo iný intravenózny liek a následne po ňom pokračovať inhaláciou
Sevoranu. Sevorane sa môže podávať v kyslíku alebo v zmesi kyslíka a oxidu
dusného. Vdychované koncentrácie sevofluranu až do 8 % zvyčajne vyvolajú
chirurgickú anestéziu u dospelých aj u detí za menej ako dve minúty.
/Vedenie anestézie/
Chirurgické hladiny anestézie sa udržiavajú buď 0,5 až 3 % koncentráciami
samotného sevofluranu alebo pri súčasnom použití oxidu dusného. Hodnoty MAC
pre sevofluran sa znižujú so zvyšujúcim sa vekom a s pridaním oxidu
dusného. V tabuľke 1 sú priemerné hodnoty MAC pre rôzne vekové skupiny.
Podobne ako u iných inhalačných anestetík, u starších pacientov sú na
vedenie anestézie zvyčajne potrebné nižšie dávky Sevoranu. Priemerná
koncentrácia sevofluranu potrebná na dosiahnutie MAC u 80-ročných pacientov
je približne 50 % koncentrácie potrebnej u 20-ročných pacientov.
|Tabuľka 1 |
|Hodnoty MAC pre dospelých a detských pacientov podľa veku |
|Vek pacienta |Percento sevofluranu |Percento sevofluranu |
|(roky) |v kyslíku |v zmesi 65 % N2O/35 %|
| | |O2 |
|0 - 1 mesiac * |3,3 % | |
|1 - < 6 mesiacov |3,0 % | |
|6 mesiacov - < 3 roky |2,8 % |2,0 % |
|3 - 12 |2,5 % | |
|25 |2,6 % |1,4 % |
|40 |2,1 % |1,1 % |
|60 |1,7 % |0,9 % |
|80 |1,4 % |0,7 % |
|* Úplne donosení novorodenci. MAC pre nedonosených novorodencov |
|sa nestanovila. |
| V skupine detských pacientov medzi 1 -< 3 rokmi bola použitá |
|zmes 60 % N2O/40 % O2. |
/Ukončenie anestézie/
Prebúdzanie z anestézie po použití Sevoranu je zvyčajne krátke. Pacienti
preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.
Upozornenia
Sevorane môžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových
anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie
priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka
a resuscitáciu obehu.
Keďže hĺbka anestézie sa môže zmeniť ľahko a rýchle, sevofluran sa musí
podávať iba odparovačom špecificky kalibrovaným na podávanie sevofluranu.
Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.
/Malígna hypertermia/
U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane
sevofluranu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie
k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie.
V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie.
Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO2 v krvi a môže zahŕňať
svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo
nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu
vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie
a hypovolémie.
Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania vyvolávajúceho
lieku, intravenózne podanie dantrolenu sodného a podávanie podpornej
liečby. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek, a preto, pokiaľ je to možné,
je potrebné sledovať a udržiavať diurézu.
Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového
draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov
v pooperačnom období. Zdá sa, že pacienti s latentým ako aj so zjavným
neuromuskulárnym ochorením, najmä s Dechennevovou muskulárnou dystrofiou,
sú najviac ohrození. S väčšinou týchto prípadov, ale nie so všetkými, sa
spájalo súčasné podanie sukcinylcholínu. U týchto pacientov sa tiež
signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatinínkinázy a v niektorých
prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek
podobnosti s malígnou hypertermiou u žiadneho z týchto pacientov sa
neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický
stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkaliémie
a rezistentných arytmií, ako aj následné hodnotenie na skryté
neuromuskulárne ochorenie.
Boli hlásené ojedinelé prípady ventrikulárnej arytmie u pediatrických
pacientov s Pompeho chorobou.
Pacienti, ktorí boli v relatívne krátkom časovom intervale opakovane
vystavení halogénovaným uhľovodíkom, vrátane sevofluranu, môžu mať zvýšené
riziko poškodenia pečene.
Vyskytli sa prípady predĺženia QT intervalu, ktoré boli veľmi zriedkavo
spojené s /torsade de pointes/ (vo výnimočných prípadoch fatálne). Sevorane
sa má podávať s opatrnosťou predisponovaným pacientom.
Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluranu
pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi
môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch
upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluranu.
Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien
je potrebné udržiavať hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii
myokardu.
Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú
pacienti prepustení z anesteziologickej jednotky.
/Neurochirurgia/
U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má Sevorane
používať opatrne a musia sa použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálnu
hypertenziu, také ako hyperventilácia.
/Poškodenie obličiek/
Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek
(východiskový sérový kreatinín ( 130 (mol/l), bezpečnosť podávania Sevoranu
tejto skupine pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má
sevofluran používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.
V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším
množstvám zlúčeniny A (pentafluórizopropenylfluórmetyléter, ktorý vzniká
alkalickou degradáciou sevofluranu) ako je používané v klinickej praxi,
pozorovaná nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy
a jeho význam pre človeka nebol dokázaný.
/Výmena vyschnutých absorbentov CO//2/
Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho
požiaru v anestetickom zariadení, ak sa pri podávaní sevofluranu použili
vyschnuté absorbenty CO2, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný
(napr. Baralyme). Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles
koncentrácie vdychovaného sevofluranu v porovnaní s nastavením odparovača
môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO2.
K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluranu a tvorbu
rozkladných produktov, môže dôjsť pri vysychaní absorbenta CO2, napríklad
po predĺženom prietoku suchého plynu cez nádobu s absorbentom CO2.
V experimentálnych podmienkach pri použití vyschnutého absorbenta
CO2 a maximálnej koncentrácie sevofluranu (8 %) v predĺženom čase (viac ako
2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu rozkladné produkty sevofluranu
(metanol, formaldehyd, kysličník uhoľnatý, a zlúčeniny A, B, C a D, ktoré
sú degradačnými porduktami sevofluranu). Koncentrácie formaldehydu
v respiračnom okruhu (pri použití absorbenta obsahujúceho hydroxid sodný)
boli zhodné s koncentráciami, o ktorých je známe, že môžu spôsobiť mierne
respiračné podráždenie. Klinický význam rozkladných produktov pozorovaných
pri týchto extrémnych podmienkach nie je známy.
Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO2 môže byť vyschnutý, má zaistiť
jeho výmenu ešte pred podaním sevofluranu. Sfarbenie indikátora sa pri
väčšine absorbentov CO2 v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť.
Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať
adekvátne navlhčenie absorbenta. Absorbenty CO2 sa majú pravidelne vymieňať
bez ohľadu na sfarbenie indikátora.
Používanie v tehotenstve a počas laktácie
/Použitie v tehotenstve:/ bezpečnosť aplikácie v tehotenstve nebola
stanovená, preto sa má sevofluran u tehotných žien použiť iba vtedy, ak je
to nevyhnutné.
/Použitie pri pôrode cisárskym rezom:/ Sevorane sa v klinických skúškach
javil ako účinné a bezpečné anestetikum pre matku aj novorodenca.
/Použitie počas laktácie:/ nie je známe, či sa Sevorane vylučuje do
materského mlieka, preto je potrebné dbať na zvýšenú opatrnosť pri jeho
podaní dojčiacim matkám.
Vplyv na vedenie vozidla a obsluhu strojov
Aj keď k nadobudnutia vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne
v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu
dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných
anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady.
Pacientov je potrebné upozorniť, že vykonávanie činností, ktoré vyžadujú
duševnú pozornosť, také ako vedenie vozidla a obsluha nebezpečných strojov,
môže byť určitý čas po celkovej anestézii ovplyvnené.
Predávkovanie
V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite
zastaviť podávanie Sevoranu, zaistiť priechodnosť dýchacích ciest, začať
asistovanú alebo kontrolovanú umelú ventiláciu pľúc čistým kyslíkom
a udržovať primeranú funkciu kardiovaskulárneho systému.
Varovanie
Liek sa nesmie používať po uplynutí dátumu použiteľnosti, ktorý je uvedený
na obale.
Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Balenie
Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo
s uzáverom Quik-Fil, písomná informácia pre používateľa, papierová
škatuľka.
Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml
Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 (C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.
Dátum poslednej revízie textu
September 2010
Príloha č. 2 k Rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/09593
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
SEVORANE
(sevofluranum)
kvapalina na paru na inhaláciu
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Abbott Laboratories Ltd., Queenborough, Kent, Veľká Británia
Zloženie lieku
Liečivo: sevofluranum (sevofluran) 250 ml
Farmakoterapeutická skupina
Celkové anestetikum
Charakteristika
Sevofluran je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou,
patriace medzi halogénované étery.
Chemicky je sevofluran fluórmetyl-2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl)etyléter
s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200,05. Bod varu je 58,6 (C, parciálny
tlak pár sevofluranu pri 20 (C je 157 mmHg, pri 25 (C 197 mmHg a pri 36 (C
317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 °C je v rozmedzí
0,63 - 0,69, voda/plyn 0,36, olivový olej/plyn 47,2 - 53,9 a mozog/plyn
1,15.
Obsah najmenej 0,03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii Sevoranu voči
pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. Sevorane neobsahuje
žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.
Sevofluran je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom, éterom,
chloroformom a benzínom a je ľahko rozpustný vo vode. Sevofluran je
nehorľavý a nevýbušný.
U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevofluran účinkuje ako rýchlo
pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou rýchlou
stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po
ukončení anestézie.
Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo
príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu, bez dôkazov prebytočnej
sekrécie v tracheobronchiálnom strome a bez stimulácie centrálneho
nervového systému. V pediatrických štúdiách, v ktorých sa na úvod do
anestézie použila maska, bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší
so sevofluranom ako s halotánom.
Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká, sevofluran potláča dýchaciu
funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.
Indikácie
Sevorane sa používa na úvod a vedenie celkovej anestézie u dospelých
a u detí pri ambulantných chirurgických výkonoch a u hospitalizovaných
pacientov.
Kontraindikácie
Sevorane sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na
sevofluran alebo na iné halogénované anestetiká. Sevorane je tiež
kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou
predispozíciou na malígnu hypertermiu.
Nežiaduce účinky
Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj Sevorane môže spôsobiť od
dávky závislý kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna
až stredne ťažká a prechodná. V pooperačnom období sú pozorované nauzea
a vracanie, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej
anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami
podanými počas operácie alebo pooperačne a odpoveďou pacienta na
chirurgický zákrok.
/Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli:/
U dospelých pacientov: hypotenzia, nauzea a vracanie;
U starších pacientov: bradykardia, hypotenzia a nauzea;
U pediatrických pacientov: nepokoj, kašeľ, vracanie a nauzea.
Vedľajšie účinky z klinických štúdií, prinajmenšom s pravdepodobnou
kauzálnou súvislosťou so sevofluranom, sú zoradené podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a frekvencie. Použili sa nasledovné frekvenčné skupiny:
veľmi časté (( 1/10); časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1000 až
( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1000) ; veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane ojedinelých prípadov. Druh, vážnosť a frekvencia
nežiaducich účinkov pri sevoflurane sú porovnateľne s nežiaducimi účinkami
pri referenčnom lieku.
|Súhrn najčastejších nežiaducich účinkov v klinických štúdiách so |
|sevofluranom |
|Trieda orgánových systémov |Frekvenci|Nežiaduci účinok |
| |a | |
|Psychiatrické poruchy a ochorenia |Veľmi |Nepokoj |
| |časté | |
|Poruchy nervového systému |Časté |Ospalosť |
| | |Závrat |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |Veľmi |Bradykardia |
| |časté | |
| | |Tachykardia |
| |Časté | |
|Poruchy ciev |Veľmi |Hypotenzia |
| |časté | |
| | | |
| | |Hypertenzia |
| |Časté | |
|Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a|Veľmi |Kašeľ |
|mediastína |časté | |
| | | |
| | |Porucha dýchania |
| |Časté |Kŕč hlasiviek |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu|Veľmi |Nauzea |
| |časté |Vracanie |
| | | |
| | |Nadmerné vylučovanie slín |
| |Časté | |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste |Časté |Triaška |
|podania | |Pyrexia |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |Časté |Abnormálna hladina glukózy |
| | |v krvi |
| | |Abnormálne funkčné pečeňové|
| | |testy* |
| | |Abnormálny počet bielych |
| | |krviniek |
| | |Zvýšený fosfor v krvi |
*Prechodné zvýšenia koncentrácií anorganického fluoridu sa môžu vyskytnúť
počas a po sevofluranovej anestézii. Koncentrácie anorganického fluoridu
dosiahnu všeobecne maximum do 2 hodín od ukončenia sevofluranovej anestézie
a do 48 hodín sa vrátia na predoperačné koncentrácie. V klinických štúdiách
neboli zvýšené koncentrácie fluoridu spojené s poškodením funkcie obličiek.
Príležitostné prípady prechodných zmien funkčných pečeňových testov boli
zaznamenané u sevofluranu
aj referenčného lieku
Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe
Nežiaduce účinky po zavedení sevofluranu do klinickej praxe boli hlásené
spontánne. Tieto nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie s
neznámym stupňom expozície. Preto nie je možné odhadnúť skutočný výskyt
nežiaducich účinkov ani stanoviť kauzálny vzťah k expozícii sevoflauranu.
|Nežiaduce účinky po uvedení lieku do klinickej praxe |
|Trieda orgánového systému |Nežiaduca reakcia |
|Poruchy imunitného systému |Anafylaktická reakcia |
| |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy nervového systému |Kŕč |
| |Dystónia |
|Ochorenia dýchacej sústavy, |Bronchospazmus |
|hrudníka a mediastínia | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Hepatitída |
| |Pečeňové zlyhanie |
| |Nekróza pečene |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva|Svrbenie |
| |Vyrážka |
| |Žihľavka |
|Celkové poruchy a reakcie |Malígna hypertermia |
|v mieste podania | |
Užívanie iných liekov
Sevorane je bezpečný a účinný, keď sa podáva súbežne s rôznymi liekmi bežne
používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny
nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá hladkých svalov,
antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické
substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky, vrátane adrenalínu.
/Barbituráty/
Podávanie Sevoranu je kompatibilné s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú
v chirurgickej praxi.
/Benzodiazepíny a opioidy/
Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC (minimálna
alveolárna koncentrácia) sevofluranu rovnakým spôsobom ako pri iných
inhalačných anestetikách. Podávanie Sevoranu je kompatibilné
s benzodiazepínmi a opioidmi, ktoré sa bežne používajú v chirurgickej
praxi.
Opioidy, ako sú alfentanil alebo sulfentanil, kombinované so sevofluranom,
môžu viesť k synergickému účinku na srdcovú frekvenciu, krvný tlak
a dychovú frekvenciu.
/Oxid dusný/
Podobne ako pri iných halogénovaných prchavých anestetikách, pridaním oxidu
dusného sa hodnoty MAC sevofluranu znížia ako je uvedené v tabuľke 1 v
časti Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o 50 %
u dospelých a o 25 % u detí.
/Neuromuskulárne blokátory/
Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj Sevorane ovplyvňuje intenzitu
a trvanie neuromuskulárnej blokády nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď
sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N2O, sevofluran zvyšuje
neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri
podávaní týchto myorelaxancií so sevofluranom je úprava ich dávkovania
podobná ako pri podávaní s izofluranom. Účinok sevofluranu na
sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa
neštudoval.
Redukcia dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže
mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu
intubáciu alebo neadekvátnu myorelaxáciu, pretože potenciácia
neuromuskulárnych blokátorov je pozorovaná niekoľko minút po začiatku
podávania sevofluranu.
Z nedepolarizujúcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia
a atrakuria. Ak nie sú k dispozícii špeciálne návody, potom:
1) pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich
myorelaxancií,
2) počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií
znížiť podobne ako pri anestézii N2O/opioidom.
Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou
na nervovú stimuláciu.
Dávkovanie a spôsob podávania
/Premedikácia/
Premedikácia sa má vybrať podľa individuálnych potrieb pacienta a jej výber
je na rozhodnutí anesteziológa.
/Chirurgická anestézia/
Koncentrácia sevofluranu, ktorá sa podáva počas anestézie pomocou
odparovača, musí byť presne definovaná. Dosiahne sa použitím odparovača
špecificky kalibrovaného na podávanie Sevoranu.
/Úvod do anestézie/
Dávka sa má individualizovať a titrovať na požadovaný účinok podľa veku
pacienta a klinického stavu. Je možné podať krátko účinkujúci barbiturát
alebo iný intravenózny liek a následne po ňom pokračovať inhaláciou
Sevoranu. Sevorane sa môže podávať v kyslíku alebo v zmesi kyslíka a oxidu
dusného. Vdychované koncentrácie sevofluranu až do 8 % zvyčajne vyvolajú
chirurgickú anestéziu u dospelých aj u detí za menej ako dve minúty.
/Vedenie anestézie/
Chirurgické hladiny anestézie sa udržiavajú buď 0,5 až 3 % koncentráciami
samotného sevofluranu alebo pri súčasnom použití oxidu dusného. Hodnoty MAC
pre sevofluran sa znižujú so zvyšujúcim sa vekom a s pridaním oxidu
dusného. V tabuľke 1 sú priemerné hodnoty MAC pre rôzne vekové skupiny.
Podobne ako u iných inhalačných anestetík, u starších pacientov sú na
vedenie anestézie zvyčajne potrebné nižšie dávky Sevoranu. Priemerná
koncentrácia sevofluranu potrebná na dosiahnutie MAC u 80-ročných pacientov
je približne 50 % koncentrácie potrebnej u 20-ročných pacientov.
|Tabuľka 1 |
|Hodnoty MAC pre dospelých a detských pacientov podľa veku |
|Vek pacienta |Percento sevofluranu |Percento sevofluranu |
|(roky) |v kyslíku |v zmesi 65 % N2O/35 %|
| | |O2 |
|0 - 1 mesiac * |3,3 % | |
|1 - < 6 mesiacov |3,0 % | |
|6 mesiacov - < 3 roky |2,8 % |2,0 % |
|3 - 12 |2,5 % | |
|25 |2,6 % |1,4 % |
|40 |2,1 % |1,1 % |
|60 |1,7 % |0,9 % |
|80 |1,4 % |0,7 % |
|* Úplne donosení novorodenci. MAC pre nedonosených novorodencov |
|sa nestanovila. |
| V skupine detských pacientov medzi 1 -< 3 rokmi bola použitá |
|zmes 60 % N2O/40 % O2. |
/Ukončenie anestézie/
Prebúdzanie z anestézie po použití Sevoranu je zvyčajne krátke. Pacienti
preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.
Upozornenia
Sevorane môžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových
anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie
priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka
a resuscitáciu obehu.
Keďže hĺbka anestézie sa môže zmeniť ľahko a rýchle, sevofluran sa musí
podávať iba odparovačom špecificky kalibrovaným na podávanie sevofluranu.
Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.
/Malígna hypertermia/
U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane
sevofluranu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie
k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie.
V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie.
Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO2 v krvi a môže zahŕňať
svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo
nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu
vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie
a hypovolémie.
Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania vyvolávajúceho
lieku, intravenózne podanie dantrolenu sodného a podávanie podpornej
liečby. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek, a preto, pokiaľ je to možné,
je potrebné sledovať a udržiavať diurézu.
Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového
draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov
v pooperačnom období. Zdá sa, že pacienti s latentým ako aj so zjavným
neuromuskulárnym ochorením, najmä s Dechennevovou muskulárnou dystrofiou,
sú najviac ohrození. S väčšinou týchto prípadov, ale nie so všetkými, sa
spájalo súčasné podanie sukcinylcholínu. U týchto pacientov sa tiež
signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatinínkinázy a v niektorých
prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek
podobnosti s malígnou hypertermiou u žiadneho z týchto pacientov sa
neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický
stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkaliémie
a rezistentných arytmií, ako aj následné hodnotenie na skryté
neuromuskulárne ochorenie.
Boli hlásené ojedinelé prípady ventrikulárnej arytmie u pediatrických
pacientov s Pompeho chorobou.
Pacienti, ktorí boli v relatívne krátkom časovom intervale opakovane
vystavení halogénovaným uhľovodíkom, vrátane sevofluranu, môžu mať zvýšené
riziko poškodenia pečene.
Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluranu
pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi
môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch
upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluranu.
Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien
je potrebné udržiavať hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii
myokardu.
Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú
pacienti prepustení z anesteziologickej jednotky.
/Neurochirurgia/
U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má Sevorane
používať opatrne a musia sa použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálnu
hypertenziu, také ako hyperventilácia.
/Poškodenie obličiek/
Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek
(východiskový sérový kreatinín ( 130 (mol/l), bezpečnosť podávania Sevoranu
tejto skupine pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má
sevofluran používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.
V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším
množstvám zlúčeniny A ako je používané v klinickej praxi, pozorovaná
nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy a jeho
význam pre človeka nebol dokázaný.
/Výmena vyschnutých absorbentov CO//2/
Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho
požiaru v anestetickom zariadení, ak sa pri podávaní sevofluranu použili
vyschnuté absorbenty CO2, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný
(napr. Baralyme). Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles
koncentrácie vdychovaného sevofluranu v porovnaní s nastavením odparovača
môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO2.
K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluranu a tvorbu
rozkladných produktov, môže dôjsť pri vysychaní absorbenta CO2, napríklad
po predĺženom prietoku suchého plynu cez nádobu s absorbentom CO2.
V experimentálnych podmienkach pri použití vyschnutého absorbenta
CO2 a maximálnej koncentrácie sevofluranu (8 %) v predĺženom čase (viac ako
2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu rozkladné produkty sevofluranu
(metanol, formaldehyd, kysličník uhoľnatý, zlúčenina A, B, C a D).
Koncentrácie formaldehydu v respiračnom okruhu (pri použití absorbenta
obsahujúceho hydroxid sodný) boli zhodné s koncentráciami, o ktorých je
známe, že môžu spôsobiť mierne respiračné podráždenie. Klinický význam
rozkladných produktov pozorovaných pri týchto extrémnych podmienkach nie je
známy.
Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO2 môže byť vyschnutý, má zaistiť
jeho výmenu ešte pred podaním sevofluranu. Sfarbenie indikátora sa pri
väčšine absorbentov CO2 v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť.
Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať
adekvátne navlhčenie absorbenta. Absorbenty CO2 sa majú pravidelne vymieňať
bez ohľadu na sfarbenie indikátora.
Používanie v tehotenstve a počas laktácie
/Použitie v tehotenstve:/ bezpečnosť aplikácie v tehotenstve nebola
stanovená, preto sa má sevofluran u tehotných žien použiť iba vtedy, ak je
to nevyhnutné.
/Použitie pri pôrode cisárskym rezom:/ Sevorane sa v klinických skúškach
javil ako účinné a bezpečné anestetikum pre matku aj novorodenca.
/Použitie počas laktácie:/ nie je známe, či sa Sevorane vylučuje do
materského mlieka, preto je potrebné dbať na zvýšenú opatrnosť pri jeho
podaní dojčiacim matkám.
Vplyv na vedenie vozidla a obsluhu strojov
Aj keď k nadobudnutia vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne
v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu
dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných
anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady.
Pacientov je potrebné upozorniť, že vykonávanie činností, ktoré vyžadujú
duševnú pozornosť, také ako vedenie vozidla a obsluha nebezpečných strojov,
môže byť určitý čas po celkovej anestézii ovplyvnené.
Predávkovanie
V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite
zastaviť podávanie Sevoranu, zaistiť priechodnosť dýchacích ciest, začať
asistovanú alebo kontrolovanú umelú ventiláciu pľúc čistým kyslíkom
a udržovať primeranú funkciú kardiovaskulárneho systému.
Varovanie
Liek sa nesmie používať po uplynutí dátumu použiteľnosti, ktorý je uvedený
na obale.
Uschovávajte mimo dosahu detí.
Balenie
Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo
s uzáverom Quik-Fil, písomná informácia pre používateľa, papierová
škatuľka.
Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml
Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 (C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.
Dátum poslednej revízie textu
Marec 2010
Súhrn charakteristických vlastnosti lieku
Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2010/02890
Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č. 2010/03870
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
SEVORANE
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Liečivo: sevofluranum 250 ml
3. Lieková forma
Kvapalina na paru na inhaláciu
Číra bezfarebná kvapalina
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Sevorane sa používa na úvod a vedenie celkovej anestézie u dospelých
a u detí pri ambulantných chirurgických výkonoch a u hospitalizovaných
pacientov.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
/Premedikácia/
Premedikácia sa má vybrať podľa individuálnych potrieb pacienta a jej výber
je na rozhodnutí anesteziológa.
/Chirurgická anestézia/
Koncentrácia sevofluranu, ktorá sa podáva počas anestézie pomocou
odparovača, musí byť presne definovaná. Dosiahne sa použitím odparovača
špecificky kalibrovaného na podávanie Sevoranu.
/Úvod do anestézie/
Dávka sa má individualizovať a titrovať na požadovaný účinok podľa veku
pacienta a klinického stavu. Je možné podať krátko účinkujúci barbiturát
alebo iný intravenózny liek a následne po ňom pokračovať inhaláciou
Sevoranu. Sevorane sa môže podávať v kyslíku alebo v zmesi kyslíka a oxidu
dusného. Vdychované koncentrácie sevofluranu až do 8 % zvyčajne vyvolajú
chirurgickú anestéziu u dospelých aj u detí za menej ako dve minúty.
/Vedenie anestézie/
Chirurgické hladiny anestézie sa udržiavajú buď 0,5 až 3 % koncentráciami
samotného sevofluranu alebo pri súčasnom použití oxidu dusného. Hodnoty MAC
(minimálna alveolárna koncentrácia) pre sevofluran sa znižujú so zvyšujúcim
sa vekom a s pridaním oxidu dusného. V tabuľke 1 sú priemerné hodnoty MAC
pre rôzne vekové skupiny. Podobne ako u iných inhalačných anestetík,
u starších pacientov sú na vedenie anestézie zvyčajne potrebné nižšie dávky
Sevoranu. Priemerná koncentrácia sevofluranu potrebná na dosiahnutie MAC
u 80-ročných pacientov je približne 50 % koncentrácie potrebnej u 20-
ročných pacientov.
|Tabuľka 1 |
|Hodnoty MAC pre dospelých a detských pacientov podľa veku |
|Vek pacienta |Percento sevofluranu |Percento sevofluranu |
|(roky) |v kyslíku |v zmesi 65 % N2O/35 %|
| | |O2 |
|0 - 1 mesiac * |3,3 % | |
|1 - < 6 mesiacov |3,0 % | |
|6 mesiacov - < 3 roky |2,8 % |2,0 % |
|3 - 12 |2,5 % | |
|25 |2,6 % |1,4 % |
|40 |2,1 % |1,1 % |
|60 |1,7 % |0,9 % |
|80 |1,4 % |0,7 % |
|* Úplne donosení novorodenci. MAC pre nedonosených novorodencov |
|sa nestanovila. |
| V skupine detských pacientov medzi 1 -< 3 rokmi bola použitá |
|zmes 60 % N2O/40 % O2. |
/Ukončenie anestézie/
Prebúdzanie z anestézie po použití Sevoranu je zvyčajne krátke. Pacienti
preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.
4.3 Kontraindikácie
Sevorane sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na
sevofluran alebo na iné halogénované anestetiká. Sevorane je tiež
kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou
predispozíciou na malígnu hypertermiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sevorane môžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových
anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie
priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka
a resuscitáciu obehu.
Keďže hĺbka anestézie sa môže zmeniť ľahko a rýchle, sevofluran sa musí
podávať iba odparovačom špecificky kalibrovaným na podávanie sevofluranu.
Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.
/Malígna hypertermia/
U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane
sevofluranu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie
k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie.
V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie.
Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO2 v krvi a môže zahŕňať
svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo
nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu
vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie
a hypovolémie.
Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania vyvolávajúceho
lieku, intravenózne podanie dantrolenu sodného a podávanie podpornej
liečby. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek, a preto, pokiaľ je to možné,
je potrebné sledovať a udržiavať diurézu.
Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového
draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov
v pooperačnom období. Zdá sa, že pacienti s latentým ako aj so zjavným
neuromuskulárnym ochorením, najmä s Duchennovou muskulárnou dystrofiou, sú
najviac ohrození. S väčšinou týchto prípadov, ale nie so všetkými, sa
spájalo súčasné podanie sukcinylcholínu. U týchto pacientov sa tiež
signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatinínkinázy a v niektorých
prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek
podobnosti s malígnou hypertermiou sa u žiadneho z týchto pacientov
neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický
stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkaliémie
a rezistentných arytmií, ako aj následné pátranie po skrytom
neuromuskulárnom ochorení.
Boli hlásené ojedinelé prípady ventrikulárnej arytmie u pediatrických
pacientov s Pompeho chorobou.
Pacienti, ktorí boli v relatívne krátkom časovom intervale opakovane
vystavení halogénovaným uhľovodíkom, vrátane sevofluranu, môžu mať zvýšené
riziko poškodenia pečene.
Vyskytli sa zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu, ktoré boli veľmi
zriedkavo spojené s /torsade de pointes/ (vo výnimočných prípadoch fatálne).
Sevorane sa má podávať s opatrnosťou predisponovaným pacientom.
Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluranu
pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi
môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch
upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluranu.
Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien
je potrebné udržiavať hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii
myokardu.
Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú
pacienti prepustení z anesteziologickej jednotky.
/Neurochirurgia/
U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má Sevorane
používať opatrne a musia sa použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálnu
hypertenziu, také ako hyperventilácia.
/Poškodenie obličiek/
Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek (bazálny
sérový kreatinín ( 130 (mol/l), bezpečnosť podávania Sevoranu tejto skupine
pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má sevofluran používať
u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.
V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším
množstvám zlúčeniny A (pozri časť 6.2) ako je používané v klinickej praxi,
pozorovaná nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy
a jeho význam pre človeka nebol dokázaný (pozri časť 5.3).
/Výmena vyschnutých absorbentov CO//2/
Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho
požiaru v anestetickom zariadení, ak sa pri podávaní sevofluranu použili
vyschnuté absorbenty CO2, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný
(napr. Baralyme). Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles
koncentrácie vdychovaného sevofluranu v porovnaní s nastavením odparovača
môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO2.
K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluranu a tvorbu
rozkladných produktov (pozri časť 6.2), môže dôjsť pri vysychaní absorbenta
CO2, napríklad po predĺženom prietoku suchého plynu cez nádobu s
absorbentom CO2. V experimentálnych podmienkach pri použití vyschnutého
absorbenta CO2 a maximálnej koncentrácie sevofluranu (8 %) v predĺženom
čase (viac ako 2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu rozkladné
produkty sevofluranu (metanol, formaldehyd, kysličník uhoľnatý a zlúčeniny
A, B, C a D - pozri časť 6.2). Koncentrácie formaldehydu v respiračnom
okruhu (pri použití absorbenta obsahujúceho hydroxid sodný) boli zhodné
s koncentráciami, o ktorých je známe, že môžu spôsobiť mierne respiračné
podráždenie. Klinický význam rozkladných produktov, pozorovaných pri týchto
extrémnych podmienkach, nie je známy.
Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO2 môže byť vyschnutý, má zaistiť
jeho výmenu ešte pred podaním sevofluranu. Sfarbenie indikátora sa pri
väčšine absorbentov CO2 v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť.
Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať
adekvátne navlhčenie absorbenta. Absorbenty CO2 sa majú pravidelne vymieňať
bez ohľadu na sfarbenie indikátora.
4.5 Liekové a iné interakcie
Sevorane je bezpečný a účinný, keď sa podáva súbežne s rôznymi liekmi bežne
používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny
nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá hladkých svalov,
antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické
substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky vrátane adrenalínu.
/Barbituráty/
Podávanie Sevoranu je kompatibilné s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú
v chirurgickej praxi.
/Benzodiazepíny a opioidy/
Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC sevofluranu rovnakým
spôsobom ako pri iných inhalačných anestetikách. Podávanie Sevoranu je
kompatibilné s benzodiazepínmi a opioidmi, ktoré sa bežne používajú
v chirurgickej praxi.
Opioidy, ako sú alfentanil alebo sulfentanil, kombinované so sevofluranom,
môžu viesť k synergickému účinku na srdcovú frekvenciu, krvný tlak
a dychovú frekvenciu.
/Oxid dusný/
Podobne ako pri iných halogénovaných prchavých anestetikách, pridaním oxidu
dusného sa hodnoty MAC sevofluranu znížia, ako je uvedené v tabuľke 1 v
časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o
50 % u dospelých a o 25 % u detí.
/Neuromuskulárne blokátory/
Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj Sevorane ovplyvňuje intenzitu
a trvanie neuromuskulárnej blokády nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď
sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N2O, sevofluran zvyšuje
neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri
podávaní týchto myorelaxancií so sevofluranom je úprava ich dávkovania
podobná ako pri podávaní s izofluranom. Účinok sevofluranu na
sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa
neštudovali.
Redukcia dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže
mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu
intubáciu alebo neadekvátnu myorelaxáciu, pretože potenciácia
neuromuskulárnych blokátorov je pozorovaná niekoľko minút po začiatku
podávania sevofluranu.
Z nedepolarizujúcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia
a atrakuria. Ak nie sú k dispozícii špeciálne návody, potom:
1) pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich
myorelaxancií,
2) počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií
znížiť podobne ako pri anestézii N2O/opioidom.
Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou
na nervovú stimuláciu.
4.6 Gravidita a laktácia
/Gravidita/
Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných
žien. Preto sa má Sevorane používať v gravidite iba vtedy, ak je to
nevyhnutné.
/Pôrod/
V klinickom skúšaní bola bezpečnosť Sevoranu demonštrovaná u matiek
a dojčiat, ak sa použil pri anestézii počas pôrodu cisárskym rezom.
Bezpečnosť Sevoranu počas pôrodných bolestí a počas vaginálneho pôrodu
nebola demonštrovaná.
/Laktácia/
Nie je známe, či sa sevofluran vylučuje do ľudského mlieka. Preto je pri
podávaní Sevoranu dojčiacim matkám nutná opatrnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Aj keď k nadobudnutia vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne
v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu
dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných
anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady.
Pacientov je potrebné upozorniť, že vykonávanie činností, ktoré vyžadujú
duševnú pozornosť, také ako vedenie vozidla a obsluha nebezpečných strojov,
môže byť určitý čas po celkovej anestézii ovplyvnené.
4.8 Nežiaduce účinky
Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj Sevorane môže spôsobiť od
dávky závislý kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna
až stredne ťažká a prechodná. V pooperačnom období sa pozorovali nauzea
a vracanie, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej
anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami
podanými počas operácie alebo pooperačne a odpoveďou pacienta na
chirurgický zákrok.
/Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli:/
- u dospelých pacientov: hypotenzia, nauzea a vracanie;
- u starších pacientov: bradykardia, hypotenzia a nauzea;
- u pediatrických pacientov: nepokoj, kašeľ, vracanie a nauzea.
Vedľajšie účinky z klinických štúdií, prinajmenšom s pravdepodobnou
kauzálnou súvislosťou so sevofluranom, sú zoradené podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a frekvencie. Použili sa nasledovné frekvenčné skupiny:
veľmi časté (( 1/10); časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1000 až
( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1000) ; veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane ojedinelých prípadov. Druh, vážnosť a frekvencia
nežiaducich účinkov pri sevoflurane sú porovnateľne s nežiaducimi účinkami
pri referenčnom lieku.
|Súhrn najčastejších nežiaducich účinkov v klinických štúdiách so |
|sevofluranom |
|Trieda orgánových systémov |Frekvenci|Nežiaduci účinok |
| |a | |
|Psychiatrické poruchy a ochorenia |Veľmi |Nepokoj |
| |časté | |
|Poruchy nervového systému |Časté |Ospalosť |
| | |Závrat |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |Veľmi |Bradykardia |
| |časté | |
| | |Tachykardia |
| |Časté | |
|Poruchy ciev |Veľmi |Hypotenzia |
| |časté | |
| | |Hypertenzia |
| |Časté | |
|Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a|Veľmi |Kašeľ |
|mediastína |časté | |
| | |Porucha dýchania |
| |Časté |Kŕč hlasiviek |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu|Veľmi |Nauzea |
| |časté |Vracanie |
| | | |
| | |Nadmerné vylučovanie slín |
| |Časté | |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste |Časté |Triaška |
|podania | |Pyrexia |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |Časté |Abnormálna hladina glukózy |
| | |v krvi |
| | |Abnormálne funkčné pečeňové|
| | |testy* |
| | |Abnormálny počet bielych |
| | |krviniek |
| | |Zvýšený fosfor v krvi |
* Prechodné zvýšenia koncentrácií anorganického fluoridu sa môžu vyskytnúť
počas a po sevofluranovej
anestézii. Koncentrácie anorganického fluoridu dosiahnu všeobecne maximum
do 2 hodín od ukončenia sevofluranovej anestézie a do 48 hodín sa vrátia na
predoperačné koncentrácie. V klinických štúdiách neboli zvýšené
koncentrácie fluoridu spojené s poškodením funkcie obličiek.
Príležitostné prípady prechodných zmien funkčných pečeňových testov boli
zaznamenané u sevofluranu
aj referenčného lieku
Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe
Nežiaduce účinky po zavedení sevofluranu do klinickej praxe boli hlásené
spontánne. Tieto nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie s
neznámym stupňom expozície. Preto nie je možné odhadnúť skutočný výskyt
nežiaducich účinkov ani stanoviť kauzálny vzťah k expozícii sevoflauranu.
|Nežiaduce účinky po uvedení lieku do klinickej praxe |
|Trieda orgánového systému |Nežiaduca reakcia |
|Poruchy imunitného systému |Anafylaktická reakcia* |
| |Anafylaktoidná reakcia |
| |Precitlivenost* |
|Poruchy nervového systému |Kŕč |
| |Dystónia |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti|Zastavenie srdca |
|Ochorenia dýchacej sústavy, |Bronchospazmus |
|hrudníka a mediastínia |Dyspnoe* |
| |Dýchavica* |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Hepatitída |
| |Pečeňové zlyhanie |
| |Nekróza pečene |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva|Svrbenie* |
| |Vyrážka |
| |Žihľavka |
| |Kontaktná dermatitída* |
| |Opuch tváre* |
|Celkové poruchy a reakcie |Malígna hypertermia |
|v mieste podania |Dyskomfort na hrudníku* |
* Môže byť spojené s reakciami z precitlivenosti, hlavne pri dlhodobom
profesionálnom vystavení
inhalačným anestetikám
Zastavenie srdca bolo hlásené veľmi zriedkavo
4.9 Predávkovanie
V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite
zastaviť podávanie Sevoranu, zaistiť priechodnosť dýchacích ciest, začať
asistovanú alebo kontrolovanú umelú ventiláciu čistým kyslíkom a udržovať
primeranú funkciu kardiovaskulárneho systému.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: celkové anestetikum
ATC kód: N01AB08
/Charakteristika/
Sevofluran je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou,
patriace medzi halogénované étery.
Chemicky je to fluórmetyl-2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl)etyléter,
s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200,05. Bod varu je 58,6 (C, parciálny
tlak pár sevofluranu pri 20 (C je 157 mmHg, pri 25 (C 197 mmHg a pri 36 (C
317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 (C je v rozmedzí
0,63 - 0,69, voda/plyn 0,36, olivový olej/plyn 47,2 - 53,9 a mozog/plyn
1,15.
Obsah najmenej 0,03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii Sevoranu voči
pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. Sevorane neobsahuje
žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.
Sevofluran je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom, éterom,
chloroformom a benzínom a je ľahko rozpustný vo vode. Sevofluran je
nehorľavý a nevýbušný.
U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevofluran účinkuje ako rýchlo
pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou rýchlou
stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po
ukončení anestézie.
Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo
príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu, bez dôkazov prebytočnej
sekrécie v tracheobronchiálnom strome a bez stimulácie centrálneho
nervového systému. V pediatrických štúdiách, v ktorých sa na úvod do
anestézie použila maska, bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší
so sevofluranom ako s halotánom.
Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká, sevofluran potláča dýchaciu
funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.
U psov aj u ľudí bol adrenalínom vyvolaný arytmogénny prah pre sevofluran
porovnateľný s izofluranom a vyšší ako s halotánom. Štúdie u psov dokázali,
že sevofluran neznižuje kolaterálnu perfúziu myokardu. U pacientov
s rizikom ischémie myokardu bol v klinických štúdiách výskyt ischémie
myokardu a infarkt myokardu medzi sevofluranom a izofluranom porovnateľný.
Štúdie na zvieratách ukázali, že lokálny prietok krvi (hepatálny, renálny,
cerebrálny) je pri podávaní sevofluranu dobre udržiavaný. V štúdiách na
zvieratách (psi, králiky) ako aj v klinických štúdiách u ľudí boli zmeny
v neurodynamike (intrakraniálny tlak, cerebrálny prietok krvi/rýchlosť
prúdenia krvi, cerebrálna rýchlosť metabolizmu kyslíka a cerebrálny
perfúzny tlak) medzi sevofluranom a izofluranom porovnateľné. Sevofluran má
minimálny účinok na ICP a zachovával odpoveď na CO2.
Sevofluran neovplyvňuje koncentračnú schopnosť obličky, ani po predĺženej
anestézii trvajúcej až do 9 hodín.
/Minimálna alveolárna koncentrácia/
Minimálna alveolárna koncentrácia (MAC) je koncentrácia, pri ktorej 50 %
testovanej populácie nereaguje obranným pohybom po incízii kože. Hodnoty
MAC sevofluranu u rôznych vekových skupín, pozri časť 4.2.
MAC sevofluranu v zmesi s kyslíkom u dospelých vo veku 40 rokov je 2,05 %.
Ako pri iných halogénovaných anestetikách, MAC sa znižuje s vekom
a s pridaním oxidu dusného.
Klinické štúdie
/Účinnosť/
So sevofluranom ako anestetikom pre deti a dospelých sa vykonali početné
klinické štúdie. Výsledky ukázali, že sevofluran poskytuje hladký a rýchly
úvod do anestézie a rýchle prebúdzanie z anestézie.
V porovnaní s referenčnými liekmi sa sevofluran spájal s rýchlejším úvodom
do anestézie a s rýchlejším prebúdzaním z anestézie, čo sa týka rýchlosti
nadobudnutia vedomia, reakcie na stimul a schopnosti orientácie.
/Anestézia u dospelých/
V štúdiách u dospelých s použitím masky sa dokázalo, že sevofluran vyvoláva
hladký a rýchly úvod do anestézie.
V 3 štúdiách u ambulantných pacientov a v 25 štúdiách u hospitalizovaných
pacientov zahrňujúcich 3591 dospelých pacientov (u 2022 sa použil
sevofluran, u 1 196 sa použil izofluran, u 111 enfluran, u 262 propofol) sa
dokázalo, ze sevofluran je účinný liek na vedenie anestézie.
Dokázalo sa, že sevofluran je vhodné anestetikum pri neurochirurgii,
cisárskom reze, u pacientov podstupujúcich koronárnoarteriálny bypass
(CABG) a u nekardiálnych pacientov s rizikom ischémie myokardu.
/Anestézia u detí/
V dvoch štúdiách u ambulantných a v troch štúdiách u hospitalizovaných
pacientov zahrňujúcich 1498 detí (u 837 sa použil sevofluran, u 661 sa
použil halotán) sa dokázalo, že sevofluran je účinný liek na úvod do
anestézie a vedenie anestézie.
V štúdiách u detí s použitím masky pri úvode do anestézie bol indukčný čas
štatisticky signifikantne kratší a výskyt kašľa bol štatisticky
signifikantne nižší so sevofluranom v porovnaní s halotánom.
/Bezpečnosť/
V klinických štúdiách vykonaných v rôznych populáciách pacientov (deti,
dospelí pacienti, starší pacienti, pacienti s renálnym poškodením, pacienti
s hepatálnym poškodením, obézni pacienti, pacienti podstupujúci kardiálny
bypass, pacienti liečení aminoglykozidmi alebo metabolickými induktormi,
pacienti podstupujúci opakované operácie, pacienti podstupujúci operácie
trvajúce ( 6 hodín) výsledky zhodnotenia laboratórnych parametrov (napr.
ALT, AST, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, sérový kreatinín,
močovina v krvi) ako aj hlásenia skúšajúcich o výskyte nežiaducich udalostí
vzťahujúcich sa k hepatálnej a renálnej funkcii preukázali, že sevofluran
neovplyvňuje klinicky signifikantne hepatálnu a obličkovú funkciu, ani
nezhoršuje už existujúce obličkové a hepatálne poškodenie. Tieto štúdie
tiež dokázali, že neboli štatisticky významné rozdiely medzi sevofluranom
a referenčným liekom v pomere pacientov, ktorí mali zmeny v akomkoľvek
klinickom biochemickom parametri.
Vplyv na renálnu funkciu bol porovnateľný medzi referenčnými liekmi
a sevofluranom, druhmi anestetických okruhov, rýchlosťami prietoku
a pacientmi s koncentráciou anorganického fluoridu ( 50(m alebo bez nej.
V porovnávacích štúdiách bol výskyt renálnej dysfunkcie ( 1 % pre
sevofluran (0,17 %) aj pre referenčné lieky (0,22 % pre izofluran, halotán,
enfluran, propofol). Tento celkový výskyt sa zhoduje s výskytom v celkovej
chirurgickej populácii. Vo všetkých prípadoch bola pre renálnu dysfunkciu
alternatívna príčina alebo zodpovedajúce vysvetlenie.
Sevofluran je účinný a dobre tolerovaný, keď sa používa ako primárny liek
na vedenie anestézie u pacientov s poškodenou hepatálnou funkciou, Childovo-
Pughovo skóre A a B. Sevofluran nezhoršoval už existujúce hepatálne
poškodenie.
Použitie sevofluranu sa hodnotilo u pacientov s renálnym poškodením
s východiskovým sérovým kreatinínom ( 130 (mol/l. Na základe výskytu
a rozsahu zmien v koncentráciách sérového kreatinínu sa ukázalo, že
sevofluran nezhoršil obličkovú funkciu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
/Rozpustnosť/
Nízka rozpustnosť sevofluranu v krvi spôsobuje, že alveolárne koncentrácie
sa po úvode do anestézie rýchlo zvýšia a následne po prerušení anestézie
opäť rýchlo znížia. Potvrdilo sa to v klinickej štúdii, v ktorej sa merali
inspiračné a alveolárne koncentrácie (Fi a Fa). Pre sevofluran bola hodnota
Fa/Fi (wash-in) po 30 minutách 0,85. Hodnota Fa/Fao (wash-out) bola po
5 minútach 0,15.
/Distribúcia/
Účinky sevofluranu na dislokáciu liekov zo sérových a tkanivových proteínov
sa neskúmali. Dokázalo sa, že iné fluórované prchavé anestetiká /in/
/vitro/ dislokujú lieky zo sérových a tkanivových proteínov. Klinický význam
tohto zistenia nie je známy. Klinické štúdie nepreukázali neobvyklé účinky,
ak sa sevofluran podal pacientom, ktorí užívali lieky, ktoré sú vysoko
viazané a majú malý objem distribúcie (napr. fenytoín).
/Metabolizmus/
Rýchla pľúcna eliminácia sevofluranu minimalizuje množstvo anestetika,
ktoré sa metabolizuje. U ľudí sa ( 5 % absorbovaného sevofluranu
metabolizuje cytochrómom P450 2E1 za vzniku hexafluóroizopropanolu (HFIP) a
súčasného uvoľnenia anorganického fluoridu a oxidu uhličitého (alebo
jednouhlíkového fragmentu). HFIP sa potom rýchlo konjuguje s kyselinou
glukurónovou a vylučuje ako urinárny metabolit. Nezistili sa iné
metabolické dráhy sevofluranu. Sevofluran je jediným fluórovaným prchavým
anestetikom, ktoré sa nemetabolizuje na kyselinu trifluóroctovú.
/Fluoridový ión/
Koncentrácie fluoridového iónu sú ovplyvnené trvaním anestézie,
koncentráciou podaného sevofluranu a zložením plynovej zmesi použitej na
anestéziu.
Defluorinácia sevofluranu nie je indukovateľná barbiturátmi.
Približne 7 % z dospelých, u ktorých sa v klinickom skúšaní hodnotili
koncentrácie anorganického fluoridu, malo koncentrácie vyššie ako 50 ?m;
u týchto jedincov sa nepozoroval žiadny klinicky signifikantný účinok
na obličkovú funkciu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Sevofluran má nízku akútnu toxicitu u potkanov, myší, králikov, psov
a opíc. Úvod do anestézie bol hladký a rýchly, bez excitačných príznakov,
príznakov sťaženého dýchania alebo iných nežiaducich reakcií. Úmrtia po
expozícii letálnym koncentráciám boli spôsobené respiračným zastavením.
Expozícia nebola u laboratórnych zvierat spojená so špecifickou orgánovou
toxicitou alebo vývojovou toxicitou.
U potkanov kmeňa Fischer 344 bola navodená anestézia v priebehu dvoch až
troch minút od začiatku expozície sevofluranu (1,4 %) až do 10 hodín. Po
podaní sevofluranu sa nezistili žiadne funkčné ani morfologické poruchy.
/Zlúčenina A (pozri časť 6.2)/
LD50 zlúčeniny A u potkanov kmeňa Wistar bola 1 050 až 1 090 mg/kg pri 1-
hodinovej expozícii a 400 až 420 mg/kg pri 3-hodinovej expozícii. V 8-
týždňovej štúdii chronickej toxicity sa u potkanov vystavených hladinám 30,
60 alebo 120 mg/kg zlúčeniny A (24 expozícií, 3 hodiny/expozíciu) nezistil
žiadny dôkaz toxicity okrem úbytku hmotnosti u samíc v posledný deň štúdie.
Potkanom kmeňa Sprague-Dawley sa podávala zlúčenina A nazálnou inhaláciou
v otvorenom systéme (25, 50, 100 alebo 200 mg/kg, t. j. 0,0025 až 0,02 %
zlúčeniny A). Kontrolnej skupine sa podával vzduch. Prah, pri ktorom sa
pozorovali reverzibilné zmeny v obličkových a klinických parametroch, ktoré
naznačujú zmeny na obličkách (zýšenie močoviny v krvi, kreatinínu, glukózy,
pomeru proteín/ kreatinín a N-acetyl-glukózoamidáza/ kreatinín, ktoré
záviseli od dávky), bol 114 mg/kg zlúčeniny A. Všetky histologické lézie
boli reverzibilné.
Klinický význam zlúčeniny A u človeka sa doteraz neobjasnil. V klinickej
praxi boli najvyššie koncentrácie zlúčeniny A v anestetickom okruhu so
Sodalime ako absorbentom CO2 15 mg/kg u pediatrických a 32 mg/kg
u dospelých pacientov. Pri použití Baralyme ako absorbenta CO2 boli
koncentrácie zlúčeniny A až do 61 mg/kg. Nie je známa hranica toxicity
tejto zlúčeniny u ľudí.
/Zlúčenina B (pozri časť 6.2)/
V klinickej praxi koncentrácie zlúčeniny B v anestetickom okruhu
nepresiahli 1,5 mg/kg. Inhalačné vystavenie zlúčenine B v koncentráciách až
do 2400 mg/kg (0,24 %) počas 3 hodín nemalo za následok nežiaduce účinky na
obličkové parametre alebo tkanivovú histológiu u potkanov kmeňa Wistar.
/Karcinogenéza/
Štúdie karcinogenézy sa nevykonali. V Amesovom teste sa nepozoroval žiadny
mutagénny účinok sevofluranu a v kultúrach buniek cicavcov sevofluran
nevyvolal žiadne chromozomálne aberácie.
/Fertilita/
Reprodukčné štúdie sa vykonali na potkanoch a králikoch v koncentráciách do
1 MAC. Nepozorovali sa dôkazy zhoršenej fertility alebo poškodenia plodu
súvisiace so sevofluranom.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Žiadne.
6.2 Inkompatibility
Sevofluran je stabilný pri uchovávaní za normálnych svetelných izbových
podmienok. V prítomnosti silných kyselín alebo tepla nedochádza
k viditeľnej degradácii sevofluranu. Sevofluran nespôsobuje koróziu
nehrdzavejúcej ocele, mosadze, hliníka, poniklovanej mosadze, pochrómovanej
mosadze alebo zliatiny medi a berýlia.
Chemický rozklad sa môže vyskytnúť pri expozícii inhalačného anestetika
absorbentu CO2 v anestetickom prístroji. Pri predpísanom použití
s čerstvými absorbentmi je rozklad sevofluranu minimálny a rozkladné
produkty sú nemerateľné alebo netoxické. Rozklad sevofluranu a následná
tvorba rozkladných produktov sa zosilňujú pri zvyšovaní teploty absorbenta,
vyschnutí absorbenta CO2 (najmä s obsahom hydroxidu draselného, napr.
Baralyme), zvýšení koncentrácie sevofluranu a znížení prietoku čerstvého
plynu. Alkalická degradácia sevofluranu je možná dvoma cestami. Prvá
vyplýva z odštiepenia fluorovodíka a tvorby
pentafluórizopropenylfluórmetyléteru (PIFE alebo známejší pod názvom
zlúčenina A). Druhá cesta rozkladu sevofluranu sa vyskytuje iba
v prítomnosti vyschnutých absorbentov CO2 a vedie k štiepeniu sevofluranu
na hexafluórizopropanol (HFIP) a formaldehyd. HPIF je neúčinný, netoxický,
rýchle glukuronidovaný, číry a jeho toxicita je porovnateľná so
sevofluranom. Formaldehyd je prítomný pri normálnych metabolických
procesoch. Pri expozícii vysoko vyschnutému absorbentu sa môže formaldehyd
ďalej rozložiť na metanol a formiát. Pri vysokej teplote môže formiát
prispieť k tvorbe oxidu uhoľnatého. Metanol môže metoxyláciou zlúčeniny
A vytvoriť zlúčeninu B. Zo zlúčeniny B sa môžu odštiepením dalšieho
fluorovodíka vytvoriť zlúčeniny C, D a E. Pri kontakte s veľmi vyschnutými
absorbentmi, najmä tými, ktoré obsahujú hydroxid draselný (napr. Baralyme),
môže dôjsť k tvorbe formaldehydu, metanolu, oxidu uhoľnatého, zlúčeniny A
a prípadne aj niektorých jej rozkladných produktov, zlúčenín B,C a D.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo
s uzáverom Quik-Fil, písomná informácia pre používateľov, papierová
škatuľka.
Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Sevorane sa má podávať pomocou kvantitatívneho odparovača, ktorý je
špeciálne kalibrovaný na podávanie Sevoranu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Berkshire, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
05/0302/97-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
5. jún 1997
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
September 2010
Príloha č. 1 k Rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/09593
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
SEVORANE
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Liečivo: sevofluranum 250 ml
3. Lieková forma
Kvapalina na paru na inhaláciu
Číra bezfarebná kvapalina
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Sevorane sa používa na úvod a vedenie celkovej anestézie u dospelých
a u detí pri ambulantných chirurgických výkonoch a u hospitalizovaných
pacientov.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
/Premedikácia/
Premedikácia sa má vybrať podľa individuálnych potrieb pacienta a jej výber
je na rozhodnutí anesteziológa.
/Chirurgická anestézia/
Koncentrácia sevofluranu, ktorá sa podáva počas anestézie pomocou
odparovača, musí byť presne definovaná. Dosiahne sa použitím odparovača
špecificky kalibrovaného na podávanie Sevoranu.
/Úvod do anestézie/
Dávka sa má individualizovať a titrovať na požadovaný účinok podľa veku
pacienta a klinického stavu. Je možné podať krátko účinkujúci barbiturát
alebo iný intravenózny liek a následne po ňom pokračovať inhaláciou
Sevoranu. Sevorane sa môže podávať v kyslíku alebo v zmesi kyslíka a oxidu
dusného. Vdychované koncentrácie sevofluranu až do 8 % zvyčajne vyvolajú
chirurgickú anestéziu u dospelých aj u detí za menej ako dve minúty.
/Vedenie anestézie/
Chirurgické hladiny anestézie sa udržiavajú buď 0,5 až 3 % koncentráciami
samotného sevofluranu alebo pri súčasnom použití oxidu dusného. Hodnoty MAC
(minimálna alveolárna koncentrácia) pre sevofluran sa znižujú so zvyšujúcim
sa vekom a s pridaním oxidu dusného. V tabuľke 1 sú priemerné hodnoty MAC
pre rôzne vekové skupiny. Podobne ako u iných inhalačných anestetík,
u starších pacientov sú na vedenie anestézie zvyčajne potrebné nižšie dávky
Sevoranu. Priemerná koncentrácia sevofluranu potrebná na dosiahnutie MAC
u 80-ročných pacientov je približne 50 % koncentrácie potrebnej u 20-
ročných pacientov.
|Tabuľka 1 |
|Hodnoty MAC pre dospelých a detských pacientov podľa veku |
|Vek pacienta |Percento sevofluranu |Percento sevofluranu |
|(roky) |v kyslíku |v zmesi 65 % N2O/35 %|
| | |O2 |
|0 - 1 mesiac * |3,3 % | |
|1 - < 6 mesiacov |3,0 % | |
|6 mesiacov - < 3 roky |2,8 % |2,0 % |
|3 - 12 |2,5 % | |
|25 |2,6 % |1,4 % |
|40 |2,1 % |1,1 % |
|60 |1,7 % |0,9 % |
|80 |1,4 % |0,7 % |
|* Úplne donosení novorodenci. MAC pre nedonosených novorodencov |
|sa nestanovila. |
| V skupine detských pacientov medzi 1 -< 3 rokmi bola použitá |
|zmes 60 % N2O/40 % O2. |
/Ukončenie anestézie/
Prebúdzanie z anestézie po použití Sevoranu je zvyčajne krátke. Pacienti
preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.
4.3 Kontraindikácie
Sevorane sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na
sevofluran alebo na iné halogénované anestetiká. Sevorane je tiež
kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou
predispozíciou na malígnu hypertermiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sevorane môžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových
anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie
priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka
a resuscitáciu obehu.
Keďže hĺbka anestézie sa môže zmeniť ľahko a rýchle, sevofluran sa musí
podávať iba odparovačom špecificky kalibrovaným na podávanie sevofluranu.
Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.
/Malígna hypertermia/
U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane
sevofluranu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie
k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie.
V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie.
Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO2 v krvi a môže zahŕňať
svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo
nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu
vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie
a hypovolémie.
Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania vyvolávajúceho
lieku, intravenózne podanie dantrolenu sodného a podávanie podpornej
liečby. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek, a preto, pokiaľ je to možné,
je potrebné sledovať a udržiavať diurézu.
Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového
draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov
v pooperačnom období. Zdá sa, že pacienti s latentým ako aj so zjavným
neuromuskulárnym ochorením, najmä s Duchennovou muskulárnou dystrofiou, sú
najviac ohrození. S väčšinou týchto prípadov, ale nie so všetkými, sa
spájalo súčasné podanie sukcinylcholínu. U týchto pacientov sa tiež
signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatinínkinázy a v niektorých
prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek
podobnosti s malígnou hypertermiou sa u žiadneho z týchto pacientov
neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický
stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkaliémie
a rezistentných arytmií, ako aj následné pátranie po skrytom
neuromuskulárnom ochorení.
Boli hlásené ojedinelé prípady ventrikulárnej arytmie u pediatrických
pacientov s Pompeho chorobou.
Pacienti, ktorí boli v relatívne krátkom časovom intervale opakovane
vystavení halogénovaným uhľovodíkom, vrátane sevofluranu, môžu mať zvýšené
riziko poškodenia pečene.
Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluranu
pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi
môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch
upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluranu.
Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien
je potrebné udržiavať hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii
myokardu.
Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú
pacienti prepustení z anesteziologickej jednotky.
/Neurochirurgia/
U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má Sevorane
používať opatrne a musia sa použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálnu
hypertenziu, také ako hyperventilácia.
/Poškodenie obličiek/
Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek (bazálny
sérový kreatinín ( 130 (mol/l), bezpečnosť podávania Sevoranu tejto skupine
pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má sevofluran používať
u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.
V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším
množstvám zlúčeniny A ako je používané v klinickej praxi, pozorovaná
nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy a jeho
význam pre človeka nebol dokázaný (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o
bezpečnosti).
/Výmena vyschnutých absorbentov CO//2/
Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho
požiaru v anestetickom zariadení, ak sa pri podávaní sevofluranu použili
vyschnuté absorbenty CO2, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný
(napr. Baralyme). Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles
koncentrácie vdychovaného sevofluranu v porovnaní s nastavením odparovača
môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO2.
K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluranu a tvorbu
rozkladných produktov (pozri časť 6.2 Inkompatibility), môže dôjsť pri
vysychaní absorbenta CO2, napríklad po predĺženom prietoku suchého plynu
cez nádobu s absorbentom CO2. V experimentálnych podmienkach pri použití
vyschnutého absorbenta CO2 a maximálnej koncentrácie sevofluranu (8 %)
v predĺženom čase (viac ako 2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu
rozkladné produkty sevofluranu (metanol, formaldehyd, kysličník uhoľnatý,
zlúčenina A, B, C a D). Koncentrácie formaldehydu v respiračnom okruhu (pri
použití absorbenta obsahujúceho hydroxid sodný) boli zhodné
s koncentráciami, o ktorých je známe, že môžu spôsobiť mierne respiračné
podráždenie. Klinický význam rozkladných produktov, pozorovaných pri týchto
extrémnych podmienkach, nie je známy.
Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO2 môže byť vyschnutý, má zaistiť
jeho výmenu ešte pred podaním sevofluranu. Sfarbenie indikátora sa pri
väčšine absorbentov CO2 v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť.
Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať
adekvátne navlhčenie absorbenta. Absorbenty CO2 sa majú pravidelne vymieňať
bez ohľadu na sfarbenie indikátora.
4.5 Liekov é a iné interakcie
Sevorane je bezpečný a účinný, keď sa podáva súbežne s rôznymi liekmi bežne
používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny
nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá hladkých svalov,
antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické
substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky vrátane adrenalínu.
/Barbituráty/
Podávanie Sevoranu je kompatibilné s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú
v chirurgickej praxi.
/Benzodiazepíny a opioidy/
Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC sevofluranu rovnakým
spôsobom ako pri iných inhalačných anestetikách. Podávanie Sevoranu je
kompatibilné s benzodiazepínmi a opioidmi, ktoré sa bežne používajú
v chirurgickej praxi.
Opioidy, ako sú alfentanil alebo sulfentanil, kombinované so sevofluranom,
môžu viesť k synergickému účinku na srdcovú frekvenciu, krvný tlak
a dychovú frekvenciu.
/Oxid dusný/
Podobne ako pri iných halogénovaných prchavých anestetikách, pridaním oxidu
dusného sa hodnoty MAC sevofluranu znížia, ako je uvedené v tabuľke 1 v
časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o
50 % u dospelých a o 25 % u detí.
/Neuromuskulárne blokátory/
Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj Sevorane ovplyvňuje intenzitu
a trvanie neuromuskulárnej blokády nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď
sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N2O, sevofluran zvyšuje
neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri
podávaní týchto myorelaxancií so sevofluranom je úprava ich dávkovania
podobná ako pri podávaní s izofluranom. Účinok sevofluranu na
sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa
neštudovali.
Redukcia dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže
mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu
intubáciu alebo neadekvátnu myorelaxáciu, pretože potenciácia
neuromuskulárnych blokátorov je pozorovaná niekoľko minút po začiatku
podávania sevofluranu.
Z nedepolarizujúcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia
a atrakuria. Ak nie sú k dispozícii špeciálne návody, potom:
1) pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich
myorelaxancií,
2) počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií
znížiť podobne ako pri anestézii N2O/opioidom.
Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou
na nervovú stimuláciu.
4.6 Gravidita a laktácia
/Gravidita/
Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných
žien. Preto sa má Sevorane používať v gravidite iba vtedy, ak je to
nevyhnutné.
/Pôrod/
V klinickom skúšaní bola bezpečnosť Sevoranu demonštrovaná u matiek
a dojčiat, ak sa použil pri anestézii počas pôrodu cisárskym rezom.
Bezpečnosť Sevoranu počas pôrodných bolestí a počas vaginálneho pôrodu
nebola demonštrovaná.
/Laktácia/
Nie je známe, či sa sevofluran vylučuje do ľudského mlieka. Preto je pri
podávaní Sevoranu dojčiacim matkám nutná opatrnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Aj keď k nadobudnutia vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne
v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu
dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných
anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady.
Pacientov je potrebné upozorniť, že vykonávanie činností, ktoré vyžadujú
duševnú pozornosť, také ako vedenie vozidla a obsluha nebezpečných strojov,
môže byť určitý čas po celkovej anestézii ovplyvnené.
4.8 Nežiaduce účinky
Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj Sevorane môže spôsobiť od
dávky závislý kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna
až stredne ťažká a prechodná. V pooperačnom období sa pozorovali nauzea
a vracanie, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej
anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami
podanými počas operácie alebo pooperačne a odpoveďou pacienta na
chirurgický zákrok.
/Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli:/
U dospelých pacientov: hypotenzia, nauzea a vracanie;
U starších pacientov: bradykardia, hypotenzia a nauzea;
U pediatrických pacientov: nepokoj, kašeľ, vracanie a nauzea.
Vedľajšie účinky z klinických štúdií, prinajmenšom s pravdepodobnou
kauzálnou súvislosťou so sevofluranom, sú zoradené podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a frekvencie. Použili sa nasledovné frekvenčné skupiny:
veľmi časté (( 1/10); časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1000 až
( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1000) ; veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane ojedinelých prípadov. Druh, vážnosť a frekvencia
nežiaducich účinkov pri sevoflurane sú porovnateľne s nežiaducimi účinkami
pri referenčnom lieku.
|Súhrn najčastejších nežiaducich účinkov v klinických štúdiách so |
|sevofluranom |
|Trieda orgánových systémov |Frekvenci|Nežiaduci účinok |
| |a | |
|Psychiatrické poruchy a ochorenia |Veľmi |Nepokoj |
| |časté | |
|Poruchy nervového systému |Časté |Ospalosť |
| | |Závrat |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |Veľmi |Bradykardia |
| |časté | |
| | |Tachykardia |
| |Časté | |
|Poruchy ciev |Veľmi |Hypotenzia |
| |časté | |
| | | |
| | |Hypertenzia |
| |Časté | |
|Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a|Veľmi |Kašeľ |
|mediastína |časté | |
| | | |
| | |Porucha dýchania |
| |Časté |Kŕč hlasiviek |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu|Veľmi |Nauzea |
| |časté |Vracanie |
| | | |
| | |Nadmerné vylučovanie slín |
| |Časté | |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste |Časté |Triaška |
|podania | |Pyrexia |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |Časté |Abnormálna hladina glukózy |
| | |v krvi |
| | |Abnormálne funkčné pečeňové|
| | |testy* |
| | |Abnormálny počet bielych |
| | |krviniek |
| | |Zvýšený fosfor v krvi |
*Prechodné zvýšenia koncentrácií anorganického fluoridu sa môžu vyskytnúť
počas a po sevofluranovej anestézii. Koncentrácie anorganického fluoridu
dosiahnu všeobecne maximum do 2 hodín od ukončenia sevofluranovej anestézie
a do 48 hodín sa vrátia na predoperačné koncentrácie. V klinických štúdiách
neboli zvýšené koncentrácie fluoridu spojené s poškodením funkcie obličiek.
Príležitostné prípady prechodných zmien funkčných pečeňových testov boli
zaznamenané u sevofluranu
aj referenčného lieku
Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe
Nežiaduce účinky po zavedení sevofluranu do klinickej praxe boli hlásené
spontánne. Tieto nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie s
neznámym stupňom expozície. Preto nie je možné odhadnúť skutočný výskyt
nežiaducich účinkov ani stanoviť kauzálny vzťah k expozícii sevoflauranu.
|Nežiaduce účinky po uvedení lieku do klinickej praxe |
|Trieda orgánového systému |Nežiaduca reakcia |
|Poruchy imunitného systému |Anafylaktická reakcia |
| |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy nervového systému |Kŕč |
| |Dystónia |
|Ochorenia dýchacej sústavy, |Bronchospazmus |
|hrudníka a mediastínia | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Hepatitída |
| |Pečeňové zlyhanie |
| |Nekróza pečene |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva|Svrbenie |
| |Vyrážka |
| |Žihľavka |
|Celkové poruchy a reakcie |Malígna hypertermia |
|v mieste podania | |
4.9 Predávkovanie
V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite
zastaviť podávanie Sevoranu, zaistiť priechodnosť dýchacích ciest, začať
asistovanú alebo kontrolovanú umelú ventiláciu čistým kyslíkom a udržovať
primeranú funkciu kardiovaskulárneho systému.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: celkové anestetikum
ATC kód: N01AB08
/Charakteristika/
Sevofluran je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou,
patriace medzi halogénované étery.
Sevofluran je fluórmetyl-2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl)etyléter,
s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200,05. Bod varu je 58,6 (C, parciálny
tlak pár sevofluranu pri 20 (C je 157 mmHg, pri 25 (C 197 mmHg a pri 36 (C
317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 (C je v rozmedzí
0,63 - 0,69, voda/plyn 0,36, olivový olej/plyn 47,2 - 53,9 a mozog/plyn
1,15.
Obsah najmenej 0,03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii Sevoranu voči
pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. Sevorane neobsahuje
žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.
Sevofluran je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom, éterom,
chloroformom a benzínom a je ľahko rozpustný vo vode. Sevofluran je
nehorľavý a nevýbušný.
U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevofluran účinkuje ako rýchlo
pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou rýchlou
stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po
ukončení anestézie.
Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo
príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu, bez dôkazov prebytočnej
sekrécie v tracheobronchiálnom strome a bez stimulácie centrálneho
nervového systému. V pediatrických štúdiách, v ktorých sa na úvod do
anestézie použila maska, bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší
so sevofluranom ako s halotánom.
Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká, sevofluran potláča dýchaciu
funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.
U psov aj u ľudí bol adrenalínom vyvolaný arytmogénny prah pre sevofluran
porovnateľný s izofluranom a vyšší ako s halotánom. Štúdie u psov dokázali,
že sevofluran neznižuje kolaterálnu perfúziu myokardu. U pacientov
s rizikom ischémie myokardu bol v klinických štúdiách výskyt ischémie
myokardu a infarkt myokardu medzi sevofluranom a izofluranom porovnateľný.
Štúdie na zvieratách ukázali, že lokálny prietok krvi (hepatálny, renálny,
cerebrálny) je pri podávaní sevofluranu dobre udržiavaný. V štúdiách na
zvieratách (psi, králiky) ako aj v klinických štúdiách u ľudí boli zmeny
v neurodynamike (intrakraniálny tlak, cerebrálny prietok krvi/rýchlosť
prúdenia krvi, cerebrálna rýchlosť metabolizmu kyslíka a cerebrálny
perfúzny tlak) medzi sevofluranom a izofluranom porovnateľné. Sevofluran má
minimálny účinok na ICP a zachovával odpoveď na CO2.
Sevofluran neovplyvňuje koncentračnú schopnosť obličky, ani po predĺženej
anestézii trvajúcej až do 9 hodín.
/Minimálna alveolárna koncentrácia/
Minimálna alveolárna koncentrácia (MAC) je koncentrácia, pri ktorej 50 %
testovanej populácie nereaguje obranným pohybom po incízii kože. Hodnoty
MAC sevofluranu u rôznych vekových skupín, pozri časť 4.2 Dávkovanie
a spôsob podávania.
MAC sevofluranu v zmesi s kyslíkom u dospelých vo veku 40 rokov je 2,05 %.
Ako pri iných halogénovaných anestetikách, MAC sa znižuje s vekom
a s pridaním oxidu dusného.
Klinické štúdie
/Účinnosť/
So sevofluranom ako anestetikom pre deti a dospelých sa vykonali početné
klinické štúdie. Výsledky ukázali, že sevofluran poskytuje hladký a rýchly
úvod do anestézie a rýchle prebúdzanie z anestézie.
V porovnaní s referenčnými liekmi sa sevofluran spájal s rýchlejším úvodom
do anestézie a s rýchlejším prebúdzaním z anestézie, čo sa týka rýchlosti
nadobudnutia vedomia, reakcie na stimul a schopnosti orientácie.
/Anestézia u dospelých/
V štúdiách u dospelých s použitím masky sa dokázalo, že sevofluran vyvoláva
hladký a rýchly úvod do anestézie.
V 3 štúdiách u ambulantných pacientov a v 25 štúdiách u hospitalizovaných
pacientov zahrňujúcich 3 591 dospelých pacientov (u 2 022 sa použil
sevofluran, u 1 196 sa použil izofluran, u 111 enfluran, u 262 propofol) sa
dokázalo, ze sevofluran je účinný liek na vedenie anestézie.
Dokázalo sa, že sevofluran je vhodné anestetikum pri neurochirurgii,
cisárskom reze, u pacientov podstupujúcich koronárnoarteriálny bypass
(CABG) a u nekardiálnych pacientov s rizikom ischémie myokardu.
/Anestézia u detí/
V dvoch štúdiách u ambulantných a v troch štúdiách u hospitalizovaných
pacientov zahrňujúcich 1 498 detí (u 837 sa použil sevofluran, u 661 sa
použil halotán) sa dokázalo, že sevofluran je účinný liek na úvod do
anestézie a vedenie anestézie.
V štúdiách u detí s použitím masky pri úvode do anestézie bol indukčný čas
štatisticky signifikantne kratší a výskyt kašľa bol štatisticky
signifikantne nižší so sevofluranom v porovnaní s halotánom.
/Bezpečnosť/
V klinických štúdiách vykonaných v rôznych populáciách pacientov (deti,
dospelí pacienti, starší pacienti, pacienti s renálnym poškodením, pacienti
s hepatálnym poškodením, obézni pacienti, pacienti podstupujúci kardiálny
bypass, pacienti liečení aminoglykozidmi alebo metabolickými induktormi,
pacienti podstupujúci opakované operácie, pacienti podstupujúci operácie
trvajúce ( 6 hodín) výsledky zhodnotenia laboratórnych parametrov (napr.
ALT, AST, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, sérový kreatinín,
močovina v krvi) ako aj hlásenia skúšajúcich o výskyte nežiaducich udalostí
vzťahujúcich sa k hepatálnej a renálnej funkcii preukázali, že sevofluran
neovplyvňuje klinicky signifikantne hepatálnu a obličkovú funkciu, ani
nezhoršuje už existujúce obličkové a hepatálne poškodenie. Tieto štúdie
tiež dokázali, že neboli štatisticky významné rozdiely medzi sevofluranom
a referenčným liekom v pomere pacientov, ktorí mali zmeny v akomkoľvek
klinickom biochemickom parametri.
Vplyv na renálnu funkciu bol porovnateľný medzi referenčnými liekmi
a sevofluranom, druhmi anestetických okruhov, rýchlosťami prietoku
a pacientmi s koncentráciou anorganického fluoridu ( 50(m alebo bez nej.
V porovnávacích štúdiách bol výskyt renálnej dysfunkcie ( 1 % pre
sevofluran (0,17 %) aj pre referenčné lieky (0,22 % pre izofluran, halotán,
enfluran, propofol). Tento celkový výskyt sa zhoduje s výskytom v celkovej
chirurgickej populácii. Vo všetkých prípadoch bola pre renálnu dysfunkciu
alternatívna príčina alebo zodpovedajúce vysvetlenie.
Sevofluran je účinný a dobre tolerovaný, keď sa používa ako primárny liek
na vedenie anestézie u pacientov s poškodenou hepatálnou funkciou, Childovo-
Pughovo skóre A a B. Sevofluran nezhoršoval už existujúce hepatálne
poškodenie.
Použitie sevofluranu sa hodnotilo u pacientov s renálnym poškodením
s východiskovým sérovým kreatinínom ( 130 (mol/l. Na základe výskytu
a rozsahu zmien v koncentráciách sérového kreatinínu sa ukázalo, že
sevofluran nezhoršil obličkovú funkciu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
/Rozpustnosť/
Nízka rozpustnosť sevofluranu v krvi spôsobuje, že alveolárne koncentrácie
sa po úvode do anestézie rýchlo zvýšia a následne po prerušení anestézie
opäť rýchlo znížia. Potvrdilo sa to v klinickej štúdii, v ktorej sa merali
inspiračné a alveolárne koncentrácie (Fi a Fa). Pre sevofluran bola hodnota
Fa/Fi (wash-in) po 30 minutách 0,85. Hodnota Fa/Fao (wash-out) bola po 5
minútach 0,15.
/Distribúcia/
Účinky sevofluranu na dislokáciu liekov zo sérových a tkanivových proteínov
sa neskúmali. Dokázalo sa, že iné fluórované prchavé anestetiká /in/
/vitro/ dislokujú lieky zo sérových a tkanivových proteínov. Klinický význam
tohto zistenia nie je známy. Klinické štúdie nepreukázali neobvyklé účinky,
ak sa sevofluran podal pacientom, ktorí užívali lieky, ktoré sú vysoko
viazané a majú malý objem distribúcie (napr. fenytoín).
/Metabolizmus/
Rýchla pľúcna eliminácia sevofluranu minimalizuje množstvo anestetika,
ktoré sa metabolizuje. U ľudí sa ( 5 % absorbovaného sevofluranu
metabolizuje cytochrómom P450 2E1 za vzniku hexafluóroizopropanolu (HFIP) a
súčasného uvoľnenia anorganického fluoridu a oxidu uhličitého (alebo
jednouhlíkového fragmentu). HFIP sa potom rýchlo konjuguje s kyselinou
glukurónovou a vylučuje ako urinárny metabolit. Nezistili sa iné
metabolické dráhy sevofluranu. Sevofluran je jediným fluórovaným prchavým
anestetikom, ktoré sa nemetabolizuje na kyselinu trifluóroctovú.
/Fluoridový ión/
Koncentrácie fluoridového iónu sú ovplyvnené trvaním anestézie,
koncentráciou podaného sevofluranu a zložením plynovej zmesi použitej na
anestéziu.
Defluorinácia sevofluranu nie je indukovateľná barbiturátmi.
Približne 7 % z dospelých, u ktorých sa v klinickom skúšaní hodnotili
koncentrácie anorganického fluoridu, malo koncentrácie vyššie ako 50 ?m;
u týchto jedincov sa nepozoroval žiadny klinicky signifikantný účinok na
obličkovú funkciu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Sevofluran má nízku akútnu toxicitu u potkanov, myší, králikov, psov
a opíc. Úvod do anestézie bol hladký a rýchly, bez excitačných príznakov,
príznakov sťaženého dýchania alebo iných nežiaducich reakcií. Úmrtia po
expozícii smrteľným koncentráciám boli spôsobené respiračným zastavením.
Expozícia nebola u laboratórnych zvierat spojená so špecifickou orgánovou
toxicitou alebo vývojovou toxicitou.
U 344 potkanov Fischer bola navodená anestézia v priebehu dvoch až troch
minút od začiatku expozície sevofluranu (1,4 %) až do 10 hodín. Po podaní
sevofluranu sa nezistili žiadne funkčné ani morfologické poruchy.
/Zlúčenina A/
LD50 zlúčeniny A u potkanov Wistar bola 1 050 až 1 090 mg/kg pri 1-
hodinovej expozícii a 400 až 420 mg/kg pri 3-hodinovej expozícii. V 8-
týždňovej štúdii chronickej toxicity sa u potkanov vystavených hladinám 30,
60 alebo 120 mg/kg zlúčeniny A (24 expozícií, 3 hodiny/expozíciu) nezistil
žiadny dôkaz toxicity okrem úbytku hmotnosti u samíc v posledný deň štúdie.
Potkanom Sprague-Dawley sa podávala zlúčenina A nazálnou inhaláciou
v otvorenom systéme (25, 50, 100 alebo 200 mg/kg, t. j. 0,0025 až 0,02 %
zlúčeniny A). Kontrolnej skupine sa podával vzduch. Prah, pri ktorom sa
pozorovali reverzibilné zmeny v obličkových a klinických parametroch, ktoré
naznačujú zmeny na obličkách (zýšenie močoviny v krvi, kreatinínu, glukózy,
pomeru proteín/kreatinín a N-acetyl-glukózoamidáza/kreatinín, ktoré
záviseli od dávky), bol 114 mg/kg zlúčeniny A. Všetky histologické lézie
boli reverzibilné.
Klinický význam zlúčeniny A u človeka sa doteraz neobjasnil. V klinickej
praxi boli najvyššie koncentrácie zlúčeniny A v anestetickom okruhu so
Sodalime ako absorbentom CO2 15 mg/kg u pediatrických a 32 mg/kg
u dospelých pacientov. Pri použití Baralyme ako absorbenta CO2 boli
koncentrácie zlúčeniny A až do 61 mg/kg. Nie je známa hranica toxicity
tejto zlúčeniny u ľudí.
/Zlúčenina B/
V klinickej praxi koncentrácie zlúčeniny B v anestetickom okruhu
nepresiahli 1,5 mg/kg. Inhalačné vystavenie zlúčenine B v koncentráciách až
do 2 400 mg/kg (0,24 %) počas 3 hodín nemalo za následok nežiaduce účinky
na obličkové parametre alebo tkanivovú histológiu u potkanov Wistar.
/Karcinogenéza/
Štúdie karcinogenézy sa nevykonali. V Amesovom teste sa nepozoroval žiadny
mutagénny účinok sevofluranu a v kultúrach buniek cicavcov sevofluran
nevyvolal žiadne chromozomálne aberácie.
/Fertilita/
Reprodukčné štúdie sa vykonali na potkanoch a králikoch v koncentráciách do
1 MAC. Nepozorovali sa dôkazy zhoršenej fertility alebo poškodenia plodu
súvisiace so sevofluranom.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Žiadne.
6.2 Inkompatibility
Sevofluran je stabilný pri uchovávaní za normálnych svetelných izbových
podmienok. V prítomnosti silných kyselín alebo tepla nedochádza
k viditeľnej degradácii sevofluranu. Sevofluran nespôsobuje koróziu
nehrdzavejúcej ocele, mosadze, hliníka, poniklovanej mosadze, pochrómovanej
mosadze alebo zliatiny medi a berýlia.
Chemický rozklad sa môže vyskytnúť pri expozícii inhalačného anestetika
absorbentu CO2 v anestetickom prístroji. Pri predpísanom použití
s čerstvými absorbentmi je rozklad sevofluranu minimálny a rozkladné
produkty sú nemerateľné alebo netoxické. Rozklad sevofluranu a následná
tvorba rozkladných produktov sa zosilňujú pri zvyšovaní teploty absorbenta,
vyschnutí absorbenta CO2 (najmä s obsahom hydroxidu draselného, napr.
Baralyme), zvýšení koncentrácie sevofluranu a znížení prietoku čerstvého
plynu. Alkalická degradácia sevofluranu je možná dvoma cestami. Prvá
vyplýva z odštiepenia fluorovodíka a tvorby
pentafluórizopropenylfluórmetyléteru (PIFE alebo známejší pod názvom
zlúčenina A). Druhá cesta rozkladu sevofluranu sa vyskytuje iba
v prítomnosti vyschnutých absorbentov CO2 a vedie k štiepeniu sevofluranu
na hexafluórizopropanol (HFIP) a formaldehyd. HPIF je neúčinný, netoxický,
rýchle glukuronidovaný, číry a jeho toxicita je porovnateľná so
sevofluranom. Formaldehyd je prítomný pri normálnych metabolických
procesoch. Pri expozícii vysoko vyschnutému absorbentu sa môže formaldehyd
ďalej rozložiť na metanol a formiát. Pri vysokej teplote môže formiát
prispieť k tvorbe oxidu uhoľnatého. Metanol môže metoxyláciou zlúčeniny
A vytvoriť zlúčeninu B. Zo zlúčeniny B sa môžu odštiepením dalšieho
fluorovodíka vytvoriť zlúčeniny C, D a E. Pri kontakte s veľmi vyschnutými
absorbentmi, najmä tými, ktoré obsahujú hydroxid draselný (napr. Baralyme),
môže dôjsť k tvorbe formaldehydu, metanolu, oxidu uhoľnatého, zlúčeniny A
a prípadne aj niektorých jej rozkladných produktov, zlúčenín B,C a D.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 (C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo
s uzáverom Quik-Fil, písomná informácia pre používateľov, papierová
škatuľka.
Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Sevorane sa má podávať pomocou kvantitatívneho odparovača, ktorý je
špeciálne kalibrovaný na podávanie Sevoranu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Laboratories Ltd., Queenborough, Kent ME11 5EL, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
05/0302/97-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
5. jún 1997
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Marec 2010
Slovenská republika Alternatíva
Grafické sledovanie cien
Najnovšie pridané lieky
- Curagard
- RHINOTUSSAL
- MILUPA PKU 3 activa...
- SYMPHYTUM OFFICINALIS
- REPARIL N
- Slučka flexibilná...
- VENO ELEGANCE AD
- Katéter balónikový...
- Stent koronárny...
- Noax Uno 300 mg
- ASMANEX 200 µg
- Vložky ortopedické...
- Losartan Orion 50 mg
- INFUSIO GLUCOSI 5 IMUNA
- CISAPRID 5-SL
- VariLift
- UNG. ACIDI SALICYLICI 5%
- Flixotide 250 Inhaler N
- TALCID FORTE
- Systém trombektomický...