Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2010/05518,
2010/05519, 2010/05520


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Leftiram 250 mg filmom obalené tablety
Leftiram 500 mg filmom obalené tablety
Leftiram 1000 mg filmom obalené tablety


Levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
Čo je Leftiram a na čo sa používa
Skôr ako užijete Leftiram
Ako užívať Leftiram
Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Leftiram
6. Ďalšie informácie




1. ČO JE LEFTIRAM A NA ČO SA POUŽÍVA

Leftiram je liek proti epilepsii (liek používaný na liečbu epileptických
záchvatov).

Leftiram sa používa:
. samostatne u pacientov vo veku od 16 rokov na liečbu parciálnych
záchvatov


. ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:
. parciálnych záchvatov u dospelých, detí a dojčiat vo veku od 1
mesiaca
. myoklonických záchvatov u pacientov vo veku od 12 rokov
s juvenilnou myoklonickou epilepsiou
. primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov
u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LEFTIRAM

Leftiram sa používa u dospelých, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca.

Neužívajte Leftiram
. Keď ste alergický/á (precitlivený/á) na levetiracetam alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Leftiramu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Leftiramu
. Keď máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny lekára. Lekár
rozhodne, či sa má Vaša dávka upraviť.
. Keď spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj
puberty u Vášho dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.
. Ak spozorujete zvýšenú závažnosť epileptických záchvatov (napr.
zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
. U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je Leftiram, sa
vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u
Vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných
myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.


Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Leftiramu s jedlom a nápojmi
Leftiram môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov
neužívajte Leftiram s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že by ste mohli byť tehotná, prosím,
informujte o tom svojho lekára. Leftiram sa nemá používať počas gravidity,
pokiaľ to nie je nevyhnutné. Možné riziko pre Vaše nenarodené dieťa nie je
známe. V štúdiách na zvieratách, levetiracetam preukázal neželané účinky na
rozmnožovanie pri vyšších dávkach, než sú potrebné na liečbu Vašich
záchvatov.
Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Leftiram môže narušiť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať
akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože Leftiram môže spôsobovať ospalosť.
Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky.
Neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje, kým nezistíte, ako tento liek
ovplyvňuje Vašu schopnosť vykonávať tieto činnosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Leftiramu
Leftiram 250 mg filmom obalené tablety obsahujú farbivo hlinitý lak
oranžovej žlte (E110), ktoré môže vyvolať alergickú reakciu.
Leftiram 1000 mg filmom obalené tablety obsahujú monohydrát laktózy. Ak Vám
Váš lekár povedal, že neznášate niektoré druhy cukrov, poraďte sa svojím
lekárom predtým ako začnete užívať tento liek.



3. AKO UŽÍVAŤ LEFTIRAM

Vždy užívajte Leftiram presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Dávkovanie u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg
alebo vyššou:
Užívajte toľko tabliet, koľko Vám predpísal Váš lekár.
Zvyčajná dávka: medzi 1 000 mg a 3 000 mg každý deň.
Keď začnete užívať Leftiram, môže vám váš lekár predpísať nižšiu dávku po
určitú dobu pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.
Leftiram musíte užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer,
v rovnaký čas každý deň.

Dávkovanie u dojčiat (6 až 23 mesiacov), detí (2 až 11 rokov) a
dospievajúcich (12 až 17 rokov)
s hmotnosťou nižšou ako 50 kg:
Zvyčajná dávka: medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg telesnej
hmotnosti každý deň.
Leftiram musíte užívať dvakrát denne, jednu tabletu ráno a jednu tabletu
večer, v rovnaký čas každý deň.

Dávkovanie u dojčiat ( od 1 do 6 mesiacov):
U dojčiat vo veku do 6 mesiacov sa má prednostne podávať levetiracetam vo
forme perorálneho roztoku. Podajte svojmu dieťaťu dávku perorálneho roztoku
podľa odporúčania lekára.
. Zvyčajná dávka: medzi 14 mg/kg a 42 mg/kg každý deň.
. Levetiracetam sa má užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát
večer v rovnakom čase každý deň.
/Napríklad:pre zvyčajnú dávku 14 mg/kg denne, musíte podať Vášmu dieťatu s/
/váhou 4 kg 28 mg (čo zodpovedá 0.3 ml) ráno a 28 mg (čo zodpovedá 0.3 ml)/
/večer./

Spôsob podania:
Leftiram filmom obalené tablety sa zapíjajú dostatočným množstvom tekutiny
(napr. pohárom vody).

Dĺžka liečby:
. Leftiram sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe Leftiramom máte
pokračovať tak dlho, ako Vám povedal Váš lekár.
. Svoju liečbu neukončujte bez dohody s lekárom, pretože to môže
zosilniť Vaše záchvaty. Pred ukončením Vašej liečby Leftiramom Vám
lekár určí postupné znižovanie Vašej dávky Leftiramu.

Ak užijete viac Leftiramu, ako máte:
Možné vedľajšie účinky predávkovania Leftiramom sú ospalosť, nepokoj,
agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.
Pokiaľ ste užili viac tabliet, ako ste mali, vyhľadajte lekára. Lekár určí
najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť Leftiram:
Pokiaľ ste zabudli užiť jednu alebo viacero dávok, neužívajte dvojnásobnú
dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Ak ste vynechali niekoľko
dávok, alebo máte obavy z možných dôsledkov, obráťte sa na svojho lekára.

Ak prestanete užívať Leftiram:
Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa
má Leftiram vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu
záchvatov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Leftiram môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Povedzte svojmu lekárovi, pokiaľ máte čokoľvek z
nasledovného a znepokojuje Vás to.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná
pomocou nasledovného pravidla:
veľmi časté (postihujú viac ako 1 používateľa z 10)
časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100)
menej časté (postihujú 1 z 10 používateľov z 1 000)
zriedkavé (postihujú 1 z 10 používateľov z 10 000)
veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 10 používateľov zo 100 000)
neznáme (častosť nie je možné určiť z dostupných údajov)


Veľmi časté:
. somnolencia (ospalosť);
. asténia/únava (vyčerpanosť).

Časté vedľajšie účinky
. poruchy nervového systému: závrat (pocit nerovnováhy), kŕče, bolesť
hlavy, hyperkinéza (zvýšená pohybová aktivita), ataxia (porušené
zosúladenie pohybov), trasenie (mimovoľné chvenie), amnézia (strata
pamäti), porucha rovnováhy, narušená pozornosť (strata koncentrácie),
porucha pamäte (zábudlivosť);
. psychické poruchy: nepokoj, depresia, citová nestálosť/zmena nálady,
nepriateľstvo alebo agresivita, nespavosť, nervozita alebo
podráždenosť, poruchy osobnosti (problémy so správaním), nezvyčajné
myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);
. poruchy trávenia: bolesť brucha, nutkanie na vracanie, dyspepsia
(tráviace ťažkosti), hnačka, vracanie;
. poruchy výživy: anorexia (strata chuti do jedla), nárast telesnej
hmotnosti
. poruchy ucha a labyrintu: vertigo (pocit točenia);
. poruchy oka: diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;
. poruchy kostrového svalstva a spojivového tkaniva: myalgia (bolesť
svalov);
. úrazy: náhodné úrazy
. infekcie: infekcia, nazofaryngitída (zápal nosohltana)
. poruchy dýchacích ciest: kašeľ (zhoršenie existujúceho kašľa);
. poruchy kože a podkožného tkaniva: vyrážka, ekzém, svrbenie;
. poruchy krvi: znížený počet krvných doštičiek

Iné veďlajšie účinky
. poruchy nervového systému: parestézia (mravčenie);
. psychické poruchy: nezvyčajné správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť,
halucinácie, duševné poruchy, samovražda, pokus o samovraždu
a samovražedné myšlienky;
. poruchy trávenia: pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy), zlyhanie
pečene, hepatitída (zápal pečene), nezvyčajné funkčné pečeňové testy;
. porucha výživy: úbytok telesnej hmotnosti;
. poruchy kože a podkožného tkaniva: strata vlasov
. poruchy krvi: znížený počet červených krviniek a/alebo bielych krviniek


Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu
vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto
účinky sa však majú časom znižovať.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEFTIRAM

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po
EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Leftiram obsahuje
Liečivo je levetiracetam.

LEFTIRAM 250 mg filmom obalené tablety obsahuje 250 mg levetiracetamu.
LEFTIRAM 500 mg filmom obalené tablety obsahuje 500 mg levetiracetamu.
LEFTIRAM 1000 mg filmom obalené tablety obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, mikrokryštalická
celulóza, krospovidón typu A, hydroxypropylcelulóza

Obalová vrstva:
/Leftiram 250 mg filmom obalené tablety:/ Obalová vrstva Opadry 02H20569
(modrá), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), mastenec (E553b),
propylénglykol, FDC modrá 2 hlinitý lak (E132), FDC žltá 6 hlinitý lak
(E110), chinolínová žltá -hlinitý lak (E104)

/Leftiram 500 mg filmom obalené tablety:/ Obalová vrstva Opadry 20J22730
(žltá), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), hydroxypropyl celulóza
(E463), propylénglykol, sorbitanmonooleát,
kyselina sorbová (E200), vanilín, chinolínová žltá- hlinitý lak (E104)

/Leftiram 1000 mg filmom obalené tablety:/ Obalová vrstva OPADRY OY-LS-28908
(II biela), oxid titaničitý (E171), monohydrát laktózy, hypromelóza (E464),
makrogol/PEG 4000


Ako vyzerá Leftiram a obsah balenia
Leftiram 250 mg: Modré podlhovasté obojstranne vypuklé filmom obalené
tablety.

Leftiram 500 mg: Žlté podlhovasté obojstranne vypuklé filmom obalené
tablety.

Leftiram 1000 mg: Biele podlhovasté obojstranne vypuklé filmom obalené
tablety.

Leftiram filmom obalené tablety sú balené v bielych nepriehľadných
PVC/PE/PVDC/ALU blistroch, v papierových škatuľkách.
Papierová škatuľka obsahuje 10 (1x10), 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60
(6x10), 80 (8x10), 100 (10x10), 120 (12x10) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Medico Uno Worldwide (Cyprus) Ltd.
2 Grigori Afxentiou Street, Akamia Center, 6023 Larnaca
Cyprus


Výrobca:

Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion str., 15351 Pallini Attiki ,Grécko

Cemelog-BRS Közép Európai Gyógyszer Gyártási és Logisztikai Szolgáltató
Kft.
2040 Budaörs, Vasút u. 13., Maďarsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg potahované
tablety
Rakúsko Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg
Filmtabletten
Bulharsko Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg ?????????
????????
Rumunsko Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg comprimate
filmate
Slovenská republika Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmom obalené
tablety


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.: 2010/05518,
2010/05519, 2010/05520


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Leftiram 250 mg filmom obalené tablety
Leftiram 500 mg filmom obalené tablety
Leftiram 1000 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

250 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu.
500 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.
1000 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Pomocné látky:
250 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 0,0025 mg farbiva hlinitý lak
oranžovej žlte (E110)
1000 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
250 mg: Modré podlhovasté obojstranne vypuklé filmom obalené tablety.
500 mg: Žlté podlhovasté obojstranne vypuklé filmom obalené tablety.
1000 mg: Biele podlhovasté obojstranne vypuklé filmom obalené tablety.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leftiram je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov
so sekundárnou generalizáciou alebo bez sekundárnej generalizácie
u pacientov vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Leftiram je indikovaný ako prídavná terapia
. pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo
bez nej u dospelých, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
. pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo
veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
. pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov
u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Filmom
obalené tablety sa musia užívať perorálne, zapiť dostatočným množstvom
tekutiny a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v
dvoch rovnako veľkých dávkach.

Monoterapia

/Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov/

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po
2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne.
Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v
závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

/Prídavná liečba/

/Prídavná liečba u dospelých (? 18 rokov//)/ /a dospievajúcich (12 až 17 rokov)/
/s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou/

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno
začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť
až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať
o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

/Starší pacienti (65 rokov a starší)/

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava
dávky (pozri nižšie „Pacienti s poruchou funkcie obličiek“).

/Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov)/
/a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg/

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na
30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo
zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia
účinná dávka.
Dávkovanie u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u
dospelých.
Lekár má predpísať najvhodnejšiu silu lieku podľa hmotnosti a dávky.
Odporúčané dávkovanie pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a
dospievajúcich:

|Hmotnosť |Začiatočná dávka: |Maximálna dávka: |
| |10 mg/kg dvakrát denne |30 mg/kg dvakrát denne |
| | | |
|6 kg (1) |60 mg (0,6 ml) dvakrát |180 mg (1,8 ml) dvakrát|
| |denne |denne |
|10 kg (1) |100 mg (1 ml) dvakrát |300 mg (3 ml) dvakrát |
| |denne |denne |
|15 kg (1) |150 mg (1,5 ml) dvakrát|450 mg (4,5 ml) dvakrát|
| |denne |denne |
|20 kg (1) |200 mg (2 ml) dvakrát |600 mg (6 ml) dvakrát |
| |denne |denne |
|25 kg |250 mg dvakrát denne |750 mg dvakrát denne |
|od 50 kg (2) |500 mg dvakrát denne |1500 mg dvakrát denne |

(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu
perorálnym roztokom levetiracetamu 100 mg/ml.
(2) Dávkovanie u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je
rovnaká ako u dospelých.

Lekár má predpísať najvodnejšiu liekovú formu, veľkosť balenia a silu v
závislosti od hmotnosti a dávky.



/Porucha funkcie obličiek/


Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledujúcu tabuľku a dávku upravte
zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je
potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých
a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr
v ml/min stanoviť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledujúcej
rovnice.

(140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u
žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela
(body surface area, BSA):

Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m˛) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m˛)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou
viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

|Skupina |Klírens |Dávkovanie a frekvencia |
| |kreatinínu | |
| |(ml/min/1,73 m2)| |
|Normálna |> 80 |500 až 1500 mg dvakrát |
|Mierna |50 – 79 |denne |
|Stredne závažná |30 – 49 |500 až 1000 mg dvakrát |
|Závažná |< 30 |denne |
|Dialyzovaní pacienti |- |250 až 750 mg dvakrát |
|v terminálnom štádiu | |denne |
|ochorenia obličiek (1) | |250 až 500 mg dvakrát |
| | |denne |
| | |500 až 1000 mg jedenkrát |
| | |denne (2) |


(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku
750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu
podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie
obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi
s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m˛ je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu
(mg/dl) pre mladých dospievajúcich a deti s použitím nasledujúceho vzorca
(Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------
Sérový kreatinín (mg/dl)

ks= 0.45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie
ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre deti a dospievajúcich chlapcov s telesnou hmotnosťou
menej ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek


|Skupina |Klírens |Dávkovanie a frekvencia |
| |kreatinínu | |
| |(ml/min/1,73 | |
| |m2) | |
| | |Dojčatá od 1 do 6 |Dojčatá od 6 do 23 |
| | |mesiacov |mesiacov, deti a |
| | | |dospievajúci s |
| | | |hmotnosťou do 50 kg |
|Normálna |> 80 |7 až 21 mg/kg (0,07 |10 až 30 mg/kg (0,10 |
| | |až 0,21 ml/kg) |až 0,30 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |dvakrát denne |
|Mierna |50 – 79 |7 až 14 mg/kg (0,07 |10 až 20 mg/kg (0,10 |
| | |až 0,14 ml/kg) |až 0,20 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |dvakrát denne |
|Stredne |30 – 49 |3,5 až 10,5 mg/kg |5 až 15 mg/kg (0,05 |
|závažná | |(0,035 až 0,105 |až 0,15 ml/kg) |
| | |ml/kg) dvakrát denne |dvakrát denne |
|Závažná |< 30 |3,5 až 7 mg/kg (0,035|5 až 10 mg/kg (0,05 |
| | |až 0,07 ml/kg) |až 0,10 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |dvakrát denne |
|Dialyzovaní |-- |7 až 14 mg/kg (0,07 |10 až 20 mg/kg (0,10 |
|pacienti v | |až 0,14 ml/kg) |až 0,20 ml/kg) |
|terminálnom | |jedenkrát denne (1) |jedenkrát denne (2) |
|štádiu | |(3) |(4) |
|zlyhania | | | |
|obličiek | | | |

(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg
(0,15 ml/kg).
(3) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07
ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1
ml/kg).

/Porucha funkcie pečene/

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je
potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie
pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto
sa pri klírense kreatinínu < 70 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú
udržiavaciu dávku o 50 %.


4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musí Leftiram vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča
vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou
hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až
štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s
hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát
denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie
dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia
Podávanie Leftiramu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať
úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred
stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli
hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok
a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní
s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok
a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo
samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba.
Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu
príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania,
okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci
Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo
veku do 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé
účinky u detí na schopnosť
učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú
naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s
epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo
exponovaných v klinických
štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

Leftiram 1000 mg filmom obalené tablety obsahujú monohydrát laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú,
že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných
antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital,
lamotrigín, gabapentín a primidón) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detských a dospievajúcich pacientov
užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky
významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a
dospievajúcich s epilepsiou (4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s
perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v
rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje
naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy
indukujúce antiepileptiká. Úprava dávkovania sa nevyžaduje.

Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej
tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie
však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka.
Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou
tiež môžu znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na
probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne
vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku
perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné
parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v
dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu;
protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie
levetiracetamu.

Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť
vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Leftiram sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku,
ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.

Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu
ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný
pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší
počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť
adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť
k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.

Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto
neodporúča. Avšak v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas
dojčenia, má sa zvážiť pomer prínosu/rizika liečby vzhľadom k významu
dojčenia.

Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť
5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne
riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu
najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo
iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto
pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri
vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť
vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať
takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi
formami levetiracetamu u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi
ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených
levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v skupine s placebom. Závažné
nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom
a u 2,0 % pacientov v skupine s placebom.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia
a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah
dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií v súvislosti s
centrálnym nervovým systémom sa časom znižoval.

V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca
reakcia súvisiaca s liekom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.

Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12
až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom
a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o
ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce
reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií
u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov
s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti 46,4 %).

Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom
a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie,
o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca
reakcia bola únava.

Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 %
dospelých, detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 4 až 16 rokov)
s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21 %
detských a dospievajúcich pacientov, ktorí dostávali placebo.
Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-
klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.

Deti a dospievajúci

Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi
záchvatmi preukázala, že u 55,4 % pacientov v skupine liečenej
levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v skupine s placebom sa vyskytli
nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho
pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s
placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a
dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita,
agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u
detských a dospievajúcich pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom
levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických
nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých
(38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých
podobné.
Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4
roky) s parciálnymi
záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom
a u 7,1 % pacientov v skupine s placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U
pacientov v skupine liečenej levetiracetamom, ani v skupine s placebom sa
neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej
štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími
nežiaducimi reakciami
v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6
%), psychomotorická
hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %).
Výsledky týkajúce sa bezpečnosti
u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u starších detí vo veku 4
až 16 rokov.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s
non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo
veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že
levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o
zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť,
zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory
Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky
týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov
liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo
bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného
nástroja (CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný
zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v
dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu
behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miera agresívneho správania
nebola horšia oproti východiskovému stavu.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách (u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) alebo zo skúseností po uvedení
na trh sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov
a podľa frekvencie. Pre klinické skúšania sa frekvencia definuje
nasledovne: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 – <1/10); menej časté
(>1/1000 – <1/100); zriedkavé (?1/10 000 – <1/1000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).Údaje z postmarketingových
skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej
populácii.

- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, kŕče, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras,
porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.
Skúsenosť po uvedení na trh: parestézia

- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady,
hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti,
abnormálne myslenie
Skúsenosť po uvedení na trh: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť,
zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy, samovražda, samovražedný pokus
a samovražedné myšlienky

- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Skúsenosť po uvedení na trh: pankreatitída

- Poruchy pečene a žlčových ciest
Skúsenosť po uvedení na trh: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne
funkčné pečeňové testy

- Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti.
Riziko anorexie je vyššie pri súčasnom podávaní levetiracetamu
s topiramátom.
Skúsenosť po uvedení na trh: zníženie telesnej hmotnosti
- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie

- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia

- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy

- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída

- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa

- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Skúsenosť po uvedení na trh: alopécia: v niekoľkých prípadoch bola
pozorovaná úprava stavu po vysadení levetiracetamu.

- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Skúsenosť po uvedení na trh: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so
supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj,
agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo
vyvolaním vracania. Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu.
Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu.
Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho
metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód:
N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-
1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných
antiepileptikách.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa
však, že je odlišný od účinkov ostatných v súčasnosti používaných
antiepileptík. Pokusy /in vitro/ a /in vivo/ napovedajú, že levetiracetam
neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos
nervových vzruchov.
/In vitro/ štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v
neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením
uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam
naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa /in/
/vitro/ štúdií viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive
hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín
2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl
s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu
k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich
potenciálom k zábrane vzniku epileptických záchvatov v audiogénnych
modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi
levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A môže prispievať k
antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích
modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by
mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj
/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného
farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

/Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou/
/generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí a dojčiat/
/vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:/

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených
placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň
podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V
sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň
v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov),
27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

/Deti a dospievajúci/

U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť
levetiracetamu stanovila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby
14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke
60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom
malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za
týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v
liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo
záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu
v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala
116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti
dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka
20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až
6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku
6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento
pacientov s ? 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych
záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene
centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza
účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video
EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 %
pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom
boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými
skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo
záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

/Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou/
/alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou/
/epilepsiou./

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej
paralelnej skupine „non-inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom
s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších
s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované
tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu
karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 – 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od
reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov
liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR;
upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8
8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 %
jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu
pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých
pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

/Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a/
/dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou./

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom
kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a
starších, ktorí mali idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými
záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej
myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná
v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom
malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri
dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty
minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

/Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických/
/záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou/
/generalizovanou epilepsiou./

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej
placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí,
dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí mali idiopatickú generalizovanú
epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia
epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal
záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu
3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti
podávaná v 2 rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom
malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň.
Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické
záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonickoklonické záchvaty
minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku.
Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- aj interindividuálnej
variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne
dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo
cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov
a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické
hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej
hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné
monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách
a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa
pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke
pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna
biologická dostupnosť po perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní
dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime
dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke
1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu
na bielkoviny v plazme (< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je
hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou
cestou (24 % dávky) je enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy
pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb
L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív
vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal
hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením
pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky
predstavovali iba 0,6 % dávky.

/In vivo/ sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame
ani pri jeho primárnom metabolite.

/In vitro/ sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú
hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP34A, 2A6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a
UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje /in/
/vitro/ glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny
účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu
indukciu CYP2B6 a CYP3A4. /In vitro/ a /in vivo/ údaje o interakcii
s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že /in vivo/
sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia
levetiracetamu s inými liečivami alebo /naopak/ nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky,
spôsobu podania ani pri opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový
klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 %
dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa
/vylúčilo/ len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo
66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je
4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou
filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa
okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín).
Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 až
12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol
približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom
s epilepsiou (4 až 12 rokov) sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna
plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až 1 hodinu po podaní.
Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických
koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín.
Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom
s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a
maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po
podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný
klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od
1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým
klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti)
a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek.
Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa
vekom, pričom okolo 4 roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu
zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s
antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu
koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu
dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne
závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol
polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne
3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4 hodinovej dialýzy
tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k
žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou
poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 %
v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií
bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné
riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené
u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli
podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre
použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu
odpoveď, ako je zvýšená telesná hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia,
infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo
reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do
1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky
odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov
a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov
s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len
v jednej z týchto dvoch EFV štúdií k nepatrnému zníženiu fetálnej
hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších
anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu
výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov)
bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej
dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami
200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej
toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému
so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody
(rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na
mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov
s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola
? 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj
mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej
pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja
a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6- až 17-násobok maximálnej
dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón typu A
Hydroxypropylcelulóza (L)

Obalová vrstva:

Leftiram 250 mg
Obalová vrstva Opadry 02H20569 (modrá):
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec (E553b)
Propylénglykol
FD&C modrá #2 hlinitý lak (E132)
FD&C žltá #6 hlinitý lak (E110)
Chinolínová žltá -hlinitý lak (E104)

Leftiram 500 mg
Obalová vrstva Opadry 20J22730 (žltá):
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Propylénglykol
Sorbitanmonooleát
Kyselina sorbová (E200)
Vanilín
Chinolínová žltá- hlinitý lak (E104)

Leftiram 1000 mg
Obalová vrstva OPADRY OY-LS-28908 (II biela):
Oxid titaničitý (E171)
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Makrogol/PEG 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne požiadavky.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 10
(1x10), 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10), 80 (8x10), 100 (10x10)
a 120 (12x10) filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medico Uno Worldwide (Cyprus) Ltd.
2 Grigori Afxentiou Street, Akamia Center, 6023 Larnaca
Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Leftiram 250 mg filmom obalené tablety: 21/0614/11-S
Leftiram 500 mg filmom obalené tablety: 21/0615/11-S
Leftiram 1000 mg filmom obalené tablety: 21/0616/11-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE