Písomná informácia pre používateľov



Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2009/10486,
2009/10487, 2009/10488, 2009/10489


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety
Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety
Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety

(atorvastatín/amlodipín)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Amlator a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Amlator
3. Ako užívať Amlator
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Amlator
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE AMLATOR A NA ČO SA POUŽÍVA

Amlator je kombinovaný liek, ktorý obsahuje dve liečivá - atorvastatín
a amlodipín.

Amlator je určený ako substitučná (náhradná) liečba u tých pacientov, ktorí
sú primerane kontrolovaní amlodipínom a atorvastatínom, ktoré užívajú
súčasne, v tých istých dávkach ako v kombinácii na liečbu vysokého krvného
tlaku (s chronickým stabilným ochorením koronárnych tepien alebo bez neho)
u dospelých pacientov, ktorí majú jeden z nasledovných súvisiacich stavov:
. zvýšené hladiny cholesterolu (zvané primárna hypercholesterolémia) alebo
zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridov súčasne (zvané kombinovaná
alebo zmiešaná hyperlipidémia)
. dedične zvýšené hladiny cholesterolu (zvané homozygotná
hypercholesterolémia).



Amlator nie je určený na začatie liečby. Keď začnete užívať Amlator, musíte
prestať užívať iné lieky, obsahujúce jednotlivé zložky (amlodipín a
atorvastatín).

Počas liečby musíte dodržiavať štandardnú diétu na zníženie cholesterolu.

Ak si Váš lekár myslí, že obe samotné liečivá sú pre Vás vhodné, alebo ak
ste už užívali lieky s týmito liečivami, môže Vám predpísať Amlator.


2. SKÔR AKO UŽIJETE AMLATOR

Neužívajte Amlator
. ak ste alergický (precitlivený) na amlodipín alebo atorvastatín alebo
na ktorúkoľvek zložku tohto lieku alebo ak ste alergický (precitlivený)
na skupinu liekov zvanú "blokátory kalciových kanálov” alebo na
akýkoľvek liek, podobný atorvastatínu, používaný na zníženie tukov v
krvi.
. ak máte veľmi nízky krvný tlak.
. ak trpíte na šok, vrátane kardiogénneho (nedostatočné zásobovanie
tkanív krvou).
. ak máte závažné zúženie aortálnej srdcovej chlopne (stenóza aorty).
. ak trpíte na určitý typ zlyhania srdca po srdcovom záchvate.
. ak máte, alebo ste mali chorobu pečene.
. ak ste niekedy mali akékoľvek nevysvetlené abnormálne pečeňové krvné
testy.
. ak ste tehotná alebo chcete otehotnieť.
. ak ste plodná žena a nepoužívate spoľahlivú metódu antikoncepcie.
. ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Amlatoru
. ak máte srdcovú nedostatočnosť.
. ak ste niekedy mali náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu
alebo máte v mozgu malé vrecká s kvapalinou po predchádzajúcich
mozgových príhodách.
. ak máte ťažkosti s obličkami.
. ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreóza).
. ak ste mali akékoľvek opakované alebo nevysvetlené svalové tupé alebo
ostré bolesti, osobnú alebo rodinnú anamnézu svalových ťažkostí.
. ak ste mali svalové problémy počas predchádzajúcej liečby inými liekmi
na zníženie tukov (napr. inými statínmi" alebo "fibrátmi").
. ak pravidelne pijete veľké množstvá alkoholu.
. ak máte ochorenie pečene v anamnéze.
. ak ste starší/staršia ako 70 rokov.

Pred užívaním Amlatoru si u svojho lekára alebo lekárnika overte
. či máte závažné zlyhanie dýchania.

Ak sa na Vás vzťahuje niečo z uvedeného, Váš lekár bude potrebovať urobiť
krvné testy pred a možno počas Vašej liečby Amlatorom, aby mohol
predpovedať Vaše riziko výskytu svalových vedľajších účinkov. Je známe, že
riziko výskytu vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr.
rabdomyolýza, sa zvyšuje, keď sa niektoré lieky užívajú v rovnakom čase
(pozrite časť 2 "Užívanie iných liekov").

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Existujú niektoré lieky, ktoré môžu zmeniť účinok Amlatoru, alebo ich
účinok môže zmeniť Amlator. Tento typ interakcie (vzájomného pôsobenia)
môže spôsobiť menšiu účinnosť jedného alebo oboch liekov. Prípadne by mohla
zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane závažných stavov
charakterizovaných ubúdaním svalov, známych ako rabdomyolýza a myopatia
opísaných v časti 4:
. niektoré antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín,
klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová,
. iné lieky na reguláciu hladín tukov, napr. gemfibrozil, iné fibráty,
kolestipol,
. niektoré blokátory kalciových kanálov, používané pri angíne alebo
vysokom krvnom tlaku, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na reguláciu
srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodaron,
. lieky na zmenu fungovania imunitného systému, napr. cyklosporín,
. lieky, používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir atď.,
. iné lieky, známe svojimi interakciami s Amlatorom, vrátane ezetimibu
(ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý obmedzuje zrážanie krvi),
perorálnej antikoncepcie, stiripentolu (antikonvulzívum pri epilepsii),
cimetidínu (používaného pri pálení záhy a peptických vredoch), fenazónu
(liek proti bolesti) a antacíd (lieky na tráviace ťažkosti s obsahom
hliníka alebo horčíka),
. lieky na liečbu srdcovej nedostatočnosti, napr. betablokátory,
. lieky na liečbu vysokého krvného tlaku, ako napr. blokátory receptorov
angiotenzínu II, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu,
. lieky na liečbu vysokého krvného tlaku a ťažkosťami s prostatou, ako
napr. alfa-1-blokátory,
. lieky bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný.

Užívanie Amlatoru s jedlom a nápojmi
Amlator môžete užívať s jedlom alebo bez neho.

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva poháre grapefruitovej šťavy denne,
pretože veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu zmeniť účinok Amlatoru.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Ďalšie informácie pozrite v časti 2 "Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Amlatoru".

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Amlator, ak ste tehotná, ak dojčíte, alebo ak sa pokúšate
otehotnieť. Neužívajte Amlator, pokiaľ ste plodná, a nepoužívate spoľahlivú
metódu antikoncepcie. Neužívajte Amlator, pokiaľ dojčíte. Skôr, ako začnete
užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek zvyčajne neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo
obsluhovať stroje. Neveďte však vozidlo ak tento liek ovplyvňuje schopnosť
viesť vozidlá. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje, ak tento liek
ovplyvňuje Vaše schopnosti používať ich. Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte
stroje, ak po užití tohto lieku pociťujete závrat.


3. AKO UŽÍVAŤ AMLATOR

Vždy užívajte Amlator presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Pred začatím liečby Vás lekár nastaví na diétu s nízkym obsahom
cholesterolu, ktorú budete držať aj počas liečby Amlatorom.

Dospelí
Dávka Amlatoru, ako ju stanoví lekár, môže byť jedna filmom obalená tableta
Amlator 10 mg/5 mg, Amlator 10 mg/10 mg, Amlator 20 mg/5 mg alebo Amlator
20 mg/10 mg denne.
Maximálna denná dávka je jedna filmom obalená tableta Amlator 20 mg/10 mg.

Tablety prehĺtajte vcelku, zapite vodou. Môžete ich užiť kedykoľvek v
priebehu dňa s jedlom alebo bez neho. Pokúste sa užívať tablety každý deň v
rovnaký čas.

Dodržujte rady svojho lekára o diéte, obzvlášť o diéte s obmedzením tukov;
cvičte a nefajčite.

Dĺžku liečby Amlatorom určí Váš lekár.

Ak si myslíte, že účinok Amlatoru je prisilný alebo prislabý, povedzte to
svojmu lekárovi.

Straší pacienti:
U starších pacientov nie je potrebné upravovať dávku.

Deti a dospievajúci
Amlator sa pre deti a dospievajúcich neodporúča.

Pacienti s poškodením obličiek
U týchto pacientov nie je potrebná zmena dávky.

Pacienti s poškodením pečene
U týchto pacientov sa Amlator musí podávať s opatrnosťou a pravidelné
kontroly u lekára majú zahŕňať časté monitorovanie funkcie pečene.

Ak užijete viac Amlatoru, ako máte
Ak užijete viac Amlatoru ako ste mali, požiadajte o radu svojho lekára,
alebo choďte do najbližšej nemocnice. Zoberte si so sebou všetky zvyšné
tablety, obal a túto písomnú informáciu, aby mohli pracovníci nemocnice
ľahko zistiť, aký liek ste užili.

Ak zabudnete užiť Amlator
Ak zabudnete užiť dávku, užite len nasledujúcu plánovanú dávku v správnom
čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Amlator
Neprestaňte užívať Amlator, pokiaľ Vám tak nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Amlator môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich vážnych vedľajších účinkov,
prestaňte užívať tablety, a povedzte to bezodkladne svojmu lekárovi alebo
choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice.
Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10.000:
. Vážne alergické reakcie, ktoré spôsobujú opuch tváre, jazyka a/alebo
hrdla, čo môže spôsobiť vážne dýchacie ťažkosti.
. Vážne ochorenie so silným odlupovaním a opuchom kože, pľuzgiermi na
koži, v ústach, očiach, pohlavných orgánoch a horúčku. Kožné vyrážky s
fialovočervenými škvrnami najmä na dlaniach alebo chodidlách, z
ktorých sa môžu stať pľuzgiere.
. Svalová slabosť, citlivosť alebo bolesť, najmä ak sa súčasne necítite
dobre alebo máte vysokú teplotu, môže byť spôsobená abnormálnym
úbytkom svalov, čo môže byť život ohrozujúce a viesť k problémom s
obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10.000:

. Ak pociťujete ťažkosti s neočakávaným alebo nezvyčajným krvácaním
alebo podliatinami, môže to naznačovať ťažkosti s pečeňou. Kontaktujte
čo najskôr svojho lekára.

Iné možné vedľajšie účinky Amlatoru:

Časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100):
. ospanlivosť, bolesť hlavy, závrat (najmä na začiatku liečby), únava,
slabosť,
. zápal nosových ciest, bolesť v krku, krvácanie z nosa,
. návaly tepla,
. bolesť brucha, nevoľnosť, zápcha, vetry, poruchy trávenia, hnačka,
. vyrážky, svrbenie,
. bolesť svalov, opuch členkov, bolesť kĺbov a chrbta,
. alergické reakcie,
. opuch,
. zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v
starostlivom meraní hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v
krvi,
. abnormálne výsledky krvných testov funkcie pečene.

Menej časté (postihujú 1 až 10 pacientov z 1.000):
. zápal nosových dutín (nádcha/tečenie z nosa),
. anorexia (strata chuti do jedla), prírastok telesnej hmotnosti, pokles
telesnej hmotnosti, zníženie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku,
pokračujte v starostlivom meraní hladín cukru v krvi),
. zmena nálady (úzkosť), depresia, triaška,
. závrat, necitlivosť alebo mravčenie v prstoch rúk a nôh, zníženie
citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmena vo vnímaní chuti, strata
pamäte,
. očné poruchy (vrátane dvojitého videnia), zastreté videnie,
. zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,
. silné búšenie srdca,
. bolesť hrudníka,
. dýchavičnosť, mdloby, zvýšené potenie, nízky krvný tlak,
. sucho v ústach, vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti
brucha, pankreatitída (zápal pankreasu, vedúci k bolesti žalúdka),
. hepatitída (zápal pečene),
. vypadávanie vlasov, poranenia podobné modrinám alebo poškodenie malých
krvných ciev, spôsobujúce škvrny na koži, zmena farby kože, vyrážky,
kožné vyrážky a svrbenie, žihľavka, exantém,
. bolesť šije, únava svalov,
. myopatia (ochorenie svalstva),
. problémy s močením (vrátane veľkého množstva moču v noci a zvýšenej
potreby močiť),
. impotencia, gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov a žien),
. únava, zvýšená teplota, pocit nepohody, kŕče, asténia, bolesť, opuch
končatín,
. nočné mory, nespavosť,
. pozitívne výsledky testu na biele krvinky v moči.

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 pacientov z 10.000):
. nevysvetlené krvácanie alebo podliatiny,
. cholestáza (zažltnutie kože a očných bielkov),
. zmätenosť,
. poranenia šliach.

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 pacienta z 10.000):
. zníženie počtu bielych krviniek,
. svalová stuhnutosť alebo napätie v svaloch,
. arytmie, srdcový záchvat, zápal malých krvných ciev, zväčšenie ďasien,
kašeľ,
. alergická reakcia - príznaky môžu zahrnovať náhly sipot a bolesť
hrudníka alebo zvieranie, opuch očných viečok, tváre, perí, úst, jazyka
alebo hrdla, dýchacie ťažkosti, kolaps,
. fotosenzitivita,
. strata sluchu,
. gastritída,
. zlyhanie pečene,
. angioedém.

Možné vedľajšie účinky, hlásené pri niektorých statínoch (lieky rovnakého
typu):
. sexuálne ťažkosti,
. depresia,
. dýchacie ťažkosti, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti
či horúčky.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ AMLATOR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Amlator po dátume exspirácie. Dátum exspirácie sa týka
posledného dňa daného mesiaca.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Amlator obsahuje
Liečivami v Amlatore sú atorvastatín a amlodipín.
Filmom obalené tablety Amlator 10 mg/5 mg obsahujú 10 mg atorvastatínu (vo
forme atorvastatín L-lyzínu) a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipín
bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.
Filmom obalené tablety Amlator 10 mg/10 mg obsahujú 10 mg atorvastatínu (vo
forme atorvastatín L-lyzínu) a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipín
bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.
Filmom obalené tablety Amlator 20 mg/5 mg obsahujú 20 mg atorvastatínu (vo
forme atorvastatín L-lyzínu) a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipín
bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.
Filmom obalené tablety Amlator 20 mg/10 mg obsahujú 20 mg atorvastatínu (vo
forme atorvastatín L-lyzínu) a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipín
bezylátu) v každej filmom obalenej tablete.

Ďalšími zložkami sú:
Jadro tablety:
uhličitan vápenatý,
mikrokryštalická celulóza,
predželatínovaný škrob (kukuričný),
sodná soľ kroskarmelózy,
oxid vápenatý,
glykolát sodnej soli škrobu, typ A,
hydroxypropylcelulóza,
polysorbát 80,
koloidný oxid kremičitý, bezvodý,
magnéziumstearát

Filmový obal:
poly(vinyl alkohol)-čiastočne hydrolyzovaný,
oxid titaničitý (E171),
makrogol 4000,
mastenec

Ako Amlator vyzerá a obsah balenia

Filmom obalené tablety Amlator 10 mg/5 mg sú biele, okrúhle, obojstranne
vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým: “CE3”, druhá
strana bez označenia.

Filmom obalené tablety Amlator 10 mg/10 mg sú biele, okrúhle, obojstranne
vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým: “CE5”, druhá
strana bez označenia.

Filmom obalené tablety Amlator 20 mg/5 mg sú biele, podlhovasté,
obojstranne vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým:
“CE4”, druhá strana bez označenia.

Filmom obalené tablety Amlator 20 mg/10 mg sú biele, podlhovasté,
obojstranne vypuklé filmom obalené tablety. Na jednej strane s vyrytým:
“CE6”, druhá strana bez označenia.

30 a 90 filmom obalených tabliet v bielych, nepriehľadných PA/Al/PVC/Al
blistroch v kartónových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť,
Gyömrői út 19-21.
Maďarsko

Výrobca
Gedeon Richter Romania S.A.
99-105, Cuza Vodă Street,
540306 Târgu-Mureş
Rumunsko


Tento liek je schválený v nasledujúcich členských štátoch EHS pod obchodným
názvom
Bulharsko: Amlator
Česká republika: Amlator
Estónsko: DUPELCOR
Maďarsko: Amlator
Lotyšsko: Duplecor
Litva: DUPLECOR
Poľsko: Amlator
Rumunsko: Duplecor
Slovenská republika: Amlator

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2009/10486,
2009/10487, 2009/10488, 2009/10489

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety
Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety
Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety
Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE AND KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako atorvastatín
L-lyzín) a 5 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).
Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako atorvastatín
L-lyzín) a 10 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).
Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako atorvastatín
L-lyzín) a 5 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).
Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako atorvastatín
L-lyzín) a 10 mg amlodipínu (ako amlodipín bezylát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, obojstranne
vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným “CE3” na jednej strane, druhá
strana je bez vyrazenia.

Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety sú biele, okrúhle, obojstranne
vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným “CE5” na jednej strane, druhá
strana je bez vyrazenia.

Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté,
obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným “CE4” na jednej
strane, druhá strana je bez vyrazenia.

Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety sú biele, podlhovasté,
obojstranne vypuklé filmom obalené tablety s vyrazeným “CE6” na jednej
strane, druhá strana je bez vyrazenia.
.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Amlator je indikovaný ako náhradná liečba u pacientov ktorí sú adekvátne
kontrolovaní amlodipínom a atorvastatínom podávanými súčasne, v rovnakej
dávke ako pri kombinácii na liečbu hypertenzie (s chronickým stabilným
ochorením koronárnych artérií alebo bez neho) u dospelých pacientov súčasne
s jedným z nasledujúcich ochorení:

- primárna hypercholesterolémia (zahŕňajúca dedičnú hypercholesterolémiu
(heterozygotný variant) alebo kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia
(zodpovedajúca typom IIa a IIb Fredericksonovej klasifikácie),

- homozygotná dedičná hypercholesterolémia.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Amlator sa neodporúča ako liek na počiatočnú liečbu. Dávkovanie Amlatoru má
byť určené na základe titrácie jednotlivých zložiek v zmysle dávkovania a
spôsobu podávania amlodipínu a atorvastatínu.

Na základe výsledkov titrácie dávky je odporúčaná dávka jedna tableta
Amlator 10 mg/5 mg, jedna tableta Amlator 10 mg/10 mg, jedna tableta
Amlator 20 mg/5 mg alebo jedna tableta Amlator 20 mg/10 mg denne. Maximálna
denná dávka je jedna tableta Amlator 20 mg/10 mg.

Amlator sa môže užiť kedykoľvek počas dňa a nezávisle od jedla.

/Použitie u starších pacientov/
Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov je rovnaká ako pri
ostatnej populácii užívajúcich odporúčanú dávku.

/Použitie u detí a adolescentov/
Amlator sa neodporúča u detí a adolescentov kvôli nedostatku údajov o
bezpečnosti a účinnosti.

/Pacienti s poškodením pečene/
Atorvastatín sa má používať opatrne u pacientov s poškodením pečene (pozri
časti 4.4 a 5.2). Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym
ochorením pečene (pozri časť 4.3).

/Pacienti s poškodením obličiek/
Zmeny koncentrácie amlodipínu v plazme nekorelujú so stupňom poškodenia
obličiek, pokiaľ ochorenie obličiek nemá vplyv na koncentráciu ani lipidový
efekt atorvastatínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť
4.4).
Amlodipín nie je dialyzovateľný.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivá alebo akékoľvek dihydropyridíny alebo statíny
alebo ktorúkoľvek z pomocných látok,
. Ťažká hypotenzia,
. Šok (zahŕňajúci kardiogénny šok),
. Obštrukcia odtoku ľavej predsiene (napr. aortálna stenóza vysokého
stupňa),
. Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu,
. Aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvyšovanie
transamináz v sére 3-krát prevyšujúce hornú hranicu normálnych hodnôt
(pozri časť 4.4),
. Počas tehotenstva, počas dojčenia a u žien vo fertilnom veku ktoré
nepoužívajú príslušnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Zlyhanie srdca/
Blokátory kalciových kanálov sa všeobecne majú používať opatrne u pacientov
so zlyhaním srdca. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s
amlodipínom u pacientov s NYHA stupňa III a IV srdcového zlyhania sa
amlodipín spájal so zvýšeným počtom záznamov pľúcneho edému napriek
žiadnemu významnému rozdielu výskytu zhoršenia srdcového zlyhania v
porovnaní s placebom (pozri časť 5.1).

/Hypertenzívna kríza/
Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v hypertenzívnej kríze nebola stanovená.

/Vplyv na pečeň/
Testy funkcie pečene sa majú byť vykonať pred začiatkom liečby
atorvastatínom a pravidelne po jej začatí. Pacientom ktorým sa počas liečby
Amlatorom vyvinuli akékoľvek znaky alebo príznaky pripomínajúce poškodenie
pečene treba vykonať testy funkcie pečene. Pacientov u ktorých sa rozvinuli
zvýšené hladiny transamináz treba monitorovať pokým sa abnormality
neupravia. Pokiaľ zvýšenie transamináz (ALT alebo AST) trvalo 3-krát
prevyšuje hornú hranicu normálnych hodnôt (ULN), odporúča sa zníženie dávky
alebo ukončenie liečby Amlatorom (pozri časť 4.8).
Polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poškodenými funkciami pečene;
odporučená dávka nebola stanovená. Amlodipín sa má preto u týchto pacientov
používať opatrne.

Amlator sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo
alkoholu a/alebo ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia porážky agresívnym znížením hladín cholesterolu (SPARCL)
V /post-hoc/ analýze podtypov porážky u pacientov bez koronárnej choroby
srdca (CHD) ktorí mali nedávnu porážku alebo dočasný ischemický atak (TIA)
bol vyšší výskyt hemoragickej porážky u pacientov s liečbou začatou
atorvastatínom 80 mg v porovnaní s placebom. Na začiatku štúdie bolo
obzvlášť zaznamenané riziko u pacientov s predošlou hemoragickou porážkou
alebo s lakunárnym infarktom. U pacientov s predošlou hemoragickou porážkou
alebo s lakunárnym infarktom je rovnováha rizík a výhod atorvastatínu 80 mg
neistá, a potenciálne riziko hemoragickej porážky sa má pred začatím liečby
starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).

/Použitie u starších pacientov/
Zvýšenie dávky sa má u starších pacientov uskutočniť opatrne (pozri časť
5.2).

/Požitie u detí/
Amlator nie je indikovaný u detí.

/Použitie pri zlyhaní obličiek/
Amlodipín sa môže použiť u takýchto pacientov v normálnych dávkach. Zmeny
koncentrácie amlodipínu v plazme nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek.
Amlodipín nie je dialyzovateľný.

/Vplyv na kostrové svalstvo/
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v
zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne
život-ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením
hodnôt CK (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu
viesť k zlyhaniu obličiek.


/Pred liečbou/
Pred použitím Amlatoru, na začiatku atorvastatínu ako monokomponentu, sa má
liek predpísať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi pre
rabdomyolýzu. Hodnoty CK sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi
v nasledujúcich prípadoch/situáciách:
. Poškodenie obličiek
. Hypotyreoidizmus
. Výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej
anamnéze
. Pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi
alebo fibrátmi
. Pozitívna anamnéza výskytu choroby pečene a/alebo nadmernej konzumácie
alkoholu
. U starších pacientov (vek > 70 rokov), potreba tohto vyšetrenia by mala
byť zvážená podľa výskytu iných predispozičných faktorov pre
rabdomyolýzu.
. Situácie keď môže dôjsť k zvýšeniu hodnôt v plazme, ako napr.
interakcie (pozri časť 4.5) a u špeciálnych populácií vrátane
genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).
V takýchto situáciách sa má riziko liečby posúdiť vo vzťahu k možným
prínosom a odporúča sa klinické monitorovanie. Pokiaľ sú hodnoty CK
významne zvýšené na začiatku (>5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

/Stanovenie hladiny kreatínkinázy/
Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade
prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CK, keďže
to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania
významne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa jej hodnoty opäť stanoviť
o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

/Počas liečby/
. Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť ak sú sprevádzané nevoľnosťou alebo
horúčkou.
. Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť
jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (> 5-
krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
. Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti,
dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ( 5-krát ULN, má sa zvážiť
prerušenie liečby.
. Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie Amlatoru v najnižšej dávke a s prísnym
monitorovaním.
. Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť pokiaľ nastane klinicky významné
zvýšenie hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo pokiaľ je diagnostikovaná
alebo je podozrenie na rabdomyolýzu.

/Súbežná liečba s inými liekmi/

Riziko rabdomyolýzy je zvýšené pokiaľ sa atorvastatín súčasne podáva s
určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme ako
možné silné inhibítory CYP3A4 alebo prenášačové proteíny (napr.
cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV
proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
a pod.). Riziko myopatie sa môže taktiež zvýšiť pri súčasnom použití
gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, erytromycín, niacín a
ezetimib. Namiesto týchto liekov sa majú zvážiť podľa možností iné
alternatívne liečby (neinteragujúce).

V prípade že súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom je
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby.
Pokiaľ pacienti užívajú lieky ktoré zvyšujú koncentráciu atorvastatínu v
plazme, odporúča sa zníženie maximálnej dávky atorvastatínu. Okrem toho, v
prípade silných inhibítorov CYP3A4, sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri časť
4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa
má zvážiť dočasné vysadenie atorvastatínu počas liečby kyselinou fusidovou
(pozri časť 4.5).

/Intersticiálna choroba pľúc/
Boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc s istými
statínmi, obzvlášť pri dlhotrvajúcej liečbe (pozri časť 4.8). Prítomné
vlastnosti môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového
zdravia (únava, strata váhy a horúčka). Pokiaľ je podozrenie že sa u
pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, liečba statínmi má byť
zrušená.

4.5 Liekové a iné interakcie

V štúdii zaoberajúcej sa liekovými interakciami, súčasné podanie 80 mg
atorvastatínu a 10 mg amlodipínu vyústilo do zvýšenia AUC atorvastatínu o
18 %. Súčasné podávanie mnohonásobných 10 mg dávok amlodipínu s 80 mg
atorvastatínom nevyústilo do žiadnej významnej zmeny farmakokinetických
parametrov atorvastatínu v rovnovážnom stave. Nebola vykonaná žiadna štúdia
zaoberajúca sa liekovými interakciami kombinácie atorvastatínu a amlodipínu
s inými liekmi, aj keď boli vykonané štúdie zaoberajúce sa jednotlivo
zložkami amlodipínom a atorvastatínom, ako je popísane nižšie:

Interakcie s amlodipínom

/Účinky iných liekov na amlodipín/

CYP3A4 inhibítory: Pri súčasnom použití s CYP3A4 inhibítorom erytromycínom
u mladších pacientov respektíve diltiazemom u starších pacientov sa zvýšila
koncentrácia amlodipínu v plazme o 22 respektíve o 50%. Avšak, klinický
význam tohto zistenia je neistý. Nedá sa prehliadnuť že silné inhibítory
CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvýšiť koncentráciu
amlodipínu v plazme viac ako diltiazem. Amlodipín sa má používať opatrne
spolu s inhibítormi CYP3A4. Neboli avšak hlásené žiadne nežiaduce účinky
prisúditeľné tejto interakcii.

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4
induktorov na amlodipín. Súčasné použitie CYP3A4 induktorov (t.j.
rifampicín, /Hypericum perforatum/) môže spôsobiť zníženie koncentrácie
amlodipínu v plazme. Amlodipín sa má používať opatrne spolu s CYP3A4
induktormi.

Grapefruitová šťava, cimetidín, hliník/horčík (antacidá) a sildenafil
nemali žiaden účinok na farmakokinetiku amlodipínu v štúdii zaoberajúcej sa
klinickými interakciami.

/Účinok amlodipínu na iné lieky/

Účinok amlodipínu na zníženie krvného tlaku sa spája s účinkom na zníženie
krvného tlaku iných antihypertenzív.

V štúdiách zaoberajúcich sa klinickými interakciami, amlodipín nemal účinok
na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, etanolu (alkoholu), warfarínu
alebo cyklosporínu.

Amlodipín nemá účinok na laboratórne parametre.

/Interakcie s atorvastatínom/

Účinok súčasne podaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre prenos proteínov napr. transportér pečeňového vychytávania
OATP1B1. Súčasné podanie liekov ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo
transportných proteínov môže viesť k zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu v
plazme a zvyšuje riziko myopatie. Riziko môže byť taktiež zvýšené pri
súčasnom podaní atorvastatínu s inými liekmi ktoré môžu spôsobovať
myopatiu, ako deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

/CYP3A4 inhibítory/
Bolo preukázané že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značne zvýšenej
koncentrácii atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a špecifické informácie
nižšie). Pokiaľ je to možné treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu inhibítorov
CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a
inhibítory HIV proteáz zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, atď.). V prípade kde sa súčasnému podaniu týchto
liekov nedá vyhnúť, treba zvážiť zníženie začiatočnej a maximálnej dávky
atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku
1).
Stredné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a
flukonazol) môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku
1). Pri použití erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované
zvýšené riziko myopatie. Nebola vykonaná štúdia interakcie zhodnocujúca
účinok amiodaronu a verapamilu na atorvastatín. Amiodaron a verapamil sú
oba známe pre znižovanie činnosti CYP3A4 a súčasné podávanie s
atorvastatínom by mohlo viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Preto
treba zvážiť zníženie maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa
príslušné klinické monitorovanie pacienta pri súčasnom použití stredných
inhibítorov CYP3A4. Príslušné klinické monitorovanie sa odporúča po začatí
alebo nasledujúcej úprave dávky inhibítora.

/CYP3A4 induktory/
Súčasné podanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr.
efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k rôznym zníženiam
koncentrácií atorvastatínu v plazme. Z dôvodu dvojitého mechanizmu
interakcie rifampicínu, (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia
transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1) sa odporúča simultánne
podávanie atorvastatínu a rifampicínu, keďže oneskorené podanie
atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením
koncentrácie atorvastatínu v plazme. Účinok rifampicínu na koncentráciu
atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a pokiaľ sa nedá vyhnúť
súčasnému podávaniu, účinnosť treba u pacientov pozorne sledovať.

/Inhibítory transportných proteínov/
Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície
transportérov pečeňového vychytávania na koncentráciu atorvastatínu v
hepatocytoch je neznámy. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu,
odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri
tabuľku 1).

/Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrovej/
Použitie fibrátov samotných sa príležitostne spája so svalovými príhodami,
zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže byť zvýšené pri
súčasnom použití derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Pokiaľ sa
nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, má sa použiť najnižšia dávka na
dosiahnutie liečebného cieľa a pacienti majú byť príslušne monitorovaní
(pozri časť 4.4).

/Ezetimib/
Použitie ezetimibu samotného je spojené so svalovými príhodami,
zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže preto byť zvýšené pri
súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa príslušné klinické
monitorovanie týchto pacientov.

/Kolestipol/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (približne o 25 %), keď sa kolestipol podával súčasne
s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď atorvastatín
a kolestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval samostatne.

/Kyselina fusidová/
Neboli vykonané štúdie interakcií atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Tak
ako u iných statínov, svalové príhody zahŕňajúce rabdomyolýzu boli hlásené
v postmarketingových skúsenostiach pri súbežnom podaní atorvastatínu a
kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacientov
treba pozorne sledovať a je vhodné dočasné ukončenie liečby atorvastatínom.


Účinok atorvastatínu na súčasne podávané lieky

/Digoxín/
Keď bola súbežne podávaná mnohonásobná dávka digoxínu a 10 mg
atorvastatínu, koncentrácia digoxínu v rovnovážnom stave sa mierne
zväčšila. Pacientov užívajúcich digoxín treba príslušne sledovať.

/Perorálna antikoncepcia/
Súbežné podanie atorvastatínu s perorálnou antikoncepciou spôsobilo
zvýšenie noretindrónu a etinylestradiolu v plazme.

/Warfarín/
V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súbežné
podanie 80 mg atorvastatínu denne spolu s warfarínom spôsobilo zmenšenie o
1,7 sekundy v protrombínovom čase počas prvých 4 dní dávkovania, čo sa po
ďalších 15 dňoch liečby atorvastatínom vrátilo do normálu. Hoci boli
hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií
antikoagulancií, pred začatím liečby atorvastatínom treba u pacientov,
užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas a merať
ho počas nasledujúcej liečby dostatočne často, aby sa predišlo významným
zmenám protrombínového času. Akonáhle sa zachytí stabilný protrombínový
čas, môže sa protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne
odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa
zmení dávka alebo ak sa atorvastatín vysadí, treba zopakovať tú istú
procedúru. Liečba atorvastatínom sa nespájala s krvácaním alebo so zmenami
protrombínového času u pacientov neužívajúcich antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

|Súbežne podávaný |atorvastatín |
|liek a dávkovací | |
|režim | |
| |Dávka (mg) |Zmena v |Klinické odporúčanie# |
| | |AUC& | |
|tipranavir 500 mg |40 mg na 1.|^ 9,4 |V prípadoch kedy je |
|BID/ ritonavir 200 |deň, 10 mg |násobok |súbežné podávanie s |
|mg BID, 8 dní (dni |na 20. deň | |atorvastatínom |
|14 až 21) | | |nevyhnutné, |
| | | |neprekračujte 10 mg |
| | | |atorvastatínu denne. |
| | | |Odporúča sa klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov |
|cyklosporín 5,2 |10 mg OD na |^ 8,7 | |
|mg/kg/deň, stála |28 dní |násobok | |
|dávka | | | |
|lopinavir 400 mg |20 mg OD na |^ 5,9 |V prípadoch kedy je |
|BID/ ritonavir 100 |4 dni |násobok |súbežné podávanie s |
|mg BID, 14 dní | | |atorvastatínom |
| | | |nevyhnutné, sú |
| | | |odporúčané nižšie |
| | | |udržiavacie dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávke atorvastatínu |
| | | |prevyšujúcej 20 mg sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov |
|klaritromycín 500 |80 mg OD na |^ 4,4 | |
|mg BID, 9 dní |8 dní |násobok | |
|sakvinavir 400 mg |40 mg OD na |^ 3,9 |V prípadoch kedy je |
|BID/ ritonavir 300 |4 dni |násobok |súbežné podávanie s |
|mg BID počas dní | | |atorvastatínom |
|5-7, zvýšené na 400| | |nevyhnutné, sú |
|mg BID v deň 8, dni| | |odporúčané nižšie |
|5-18, 30 minút po | | |udržiavacie dávky |
|dávke atorvastatínu| | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávke atorvastatínu |
| | | |prevyšujúcej 40 mg sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov |
|darunavir 300 mg |10 mg OD na |^ 3,3 | |
|BID/ |4 dni |násobok | |
|ritonavir 100 mg | | | |
|BID, 9 dní | | | |
|itrakonazol 200 mg |40 mg SD |^ 3,3 | |
|OD, 4 dni | |násobok | |
|fosamprenavir 700 |10 mg OD na |^ 2,5 | |
|mg BID/ ritonavir |4 dni |násobok | |
|100 mg BID, 14 dní | | | |
|fosamprenavir 1400 |10 mg OD na |^ 2,3 | |
|mg BID, 14 dní |4 dni |násobok | |
|nelfinavir 1250 mg |10 mg OD na |^ 1,7 |Žiadne špecifické |
|BID, 14 dní |28 dní |násobok ^|odporúčanie |
|grapefruitová |40 mg, SD |^ 37 % |Nie je odporúčaný |
|šťava, 240 ml OD * | | |súbežný príjem veľkých|
| | | |množstiev |
| | | |grapefruitovej šťavy a|
| | | |atorvastatínu. |
|diltiazem 240 mg |40 mg, SD |^ 51 % |Po začatí liečby alebo|
|OD, 28 dní | | |po úprave dávky |
| | | |diltiazemu sa odporúča|
| | | |príslušné klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|erytromycín 500 mg |10 mg, SD |^ 33 %^ |Je odporučené zníženie|
|QID, 7 dní | | |maximálnej dávky a |
| | | |klinické monitorovanie|
| | | |týchto pacientov. |
|amlodipín 10 mg, |80 mg, SD |^ 18 % |Žiadne špecifické |
|jedna dávka | | |odporúčanie |
|cimetidín 300 mg |10 mg OD na | v menej |Žiadne špecifické |
|QID, 2 týždne |4 týždne |ako 1 %^ |odporúčanie |
|antacidná suspenzia|10 mg OD na |v 35 %^ |Žiadne špecifické |
|s horčíkom alebo |4 týždne | |odporúčanie |
|hydroxidom | | | |
|hlinitým, 30 ml | | | |
|QID, 2 týždne | | | |
|efavirenz 600 mg |10 mg na 3 |v 41 % |Žiadne špecifické |
|OD, 14 dní |dni | |odporúčanie |
|rifampicín 600 mg |40 mg SD |^ 30 % |Pokiaľ sa nedá vyhnúť |
|OD, 7 dní (súbežne | | |súbežnému podaniu, je |
|podané) | | |potrebné súčasné |
| | | |podanie atorvastatínu |
| | | |s rifampicínom |
| | | |klinicky monitorovať |
|rifampicín 600 mg |40 mg SD |v 80 % | |
|OD, 5 dní (dávky | | | |
|oddelené) | | | |
|gemfibrozil 600 mg |40 mg SD |^ 35 % |Je odporučené zníženie|
|BID, 7 dní | | |začiatočnej dávky a |
| | | |klinické monitorovanie|
| | | |týchto pacientov. |
|fenofibrát 160 mg |40 mg SD |^ 3 % |Odporúča sa zníženie |
|OD, 7 dní | | |počiatočnej dávky a |
| | | |klinické monitorovanie|
| | | |týchto pacientov. |

& Údaje dané ako x-násobok zmeny reprezentujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j., 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdiel vo vzťahu so samotným
atorvastatínom (t.j., 0 % = žiadna zmena).
# Pre klinický význam pozri časti 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť
plazmatické koncentrácie lieku metabolizovaného CYP3A4. Príjem 240 ml
pohára grapefruitovej šťavy tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % u aktívneho
ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (viac ako 1,2 l
denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5 násobne a AUC aktívnych
látok (atorvastatínu a metabolitov).
Jedna vzorka odobraná 8-16 h po dávke.
^ Celková aktivita ekvivalentná atorvastatínu.
Zvýšenie je označené ako "^", zníženie ako "v".
OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka; BID = dvakrát denne; QID =
štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných
liekov

|atorvastatín |súčasne podávaný liek |
|a dávkovací | |
|režim | |
| |liek/dávka (mg) |zmena |klinické odporúčanie |
| | |AUC& | |
|80 mg OD |digoxín 0,25 mg |^ 15 % |pacientov užívajúcich |
|počas 10 dní |OD, 20 dní | |digoxín treba vhodne |
| | | |monitorovať |
|40 mg OD |perorálne |^ 28 % |žiadne zvláštne |
|počas 22 dní |kontraceptíva OD, |^ 19 % |odporúčania |
| |2 mesiace | | |
| |- noretindrón 1 mg| | |
| | | | |
| |- etinylestradiol | | |
| |35 ?g | | |
|80 mg OD |*fenazón, 600 mg |^ 3 % |žiadne zvláštne |
|počas 15 dní |SD | |odporúčania |

& Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdielu vo vzťahu k atorvastatínu
samotnému (t.j., 0 % = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu vykázalo malý
až nezistiteľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako "^", zníženie ako "v"
OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka

6. Fertilita, gravidita a laktácia

Amlator je kontraindikovaný počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 4.3).

/Ženy v plodnom veku/

Plodné ženy majú počas liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť
4.3).

/Gravidita/

Bezpečnosť atorvastatínu a amlodipínu pri ľudskej gravidite nebola
stanovená.

Reprodukčné štúdie s amlodipínom u potkanov nepreukázali žiadnu toxicity
okrem oneskoreného pôrodu a dlhšie trvajúceho pôrodu pri dávkach 50 krát
vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí.

Atorvastatín je kontraindikovaný počas tehotenstva (pozri časť 4.3).
Bezpečnosť u tehotných žien nebola stanovená. U tehotných žien neboli s
atorvastatínom uskutočnené žiadne kontrolované klinické skúšania. Vyskytli
sa iba zriedkavé hlásenia o vrodených anomáliách po intrauterinnej
expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Liečba matiek atorvastatínom môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý
je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces,
takže bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas tehotenstva
má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.
Pre tieto príčiny sa atorvastatín nemá podávať tehotným ženám, ženám, ktoré
sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie na tehotenstvo. Počas
tehotenstva alebo pokiaľ sa nevylúči u ženy gravidita, sa má liečba
atorvastatínom prerušiť (pozri časť 4.3).

/Dojčenie/

Nie je známe, či sú amlodipín, atorvastatín a ich metabolity vylučované do
ľudského materského mlieka. U potkanov sú koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov v plazme podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť
5.3). Kvôli potenciálu pre závažné nežiaduce reakcie nemajú ženy, užívajúce
Amlator dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je
kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

/Fertilita/

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť samcov
alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nebola uskutočnená žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku na schopnosť
viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín môže mať mierny až stredný
vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacient, užívajúci
amlodipín trpí závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, schopnosť
reagovať môže byť zhoršená.

Atorvastatín nemá takmer žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, pozorované pri samotnom atorvastatíne alebo amlodipíne
môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Amlatoru.

V databáze 16 066 pacientov z klinických štúdií s atorvastatínom,
kontrolovaných placebom (8 755 atorvastatín vs. 7 311 placebo) boli
pacienti liečení priemerne 53 týždňov; 5,2 % pacientov liečených
atorvastatínom prerušilo liečbu pre nežiaduce reakcie v porovnaní s 4,0 %
pacientov užívajúcich placebo.
Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a rozsiahlymi postmarketingovými
skúsenosťami.

Odhadované frekvencie reakcií sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie:
časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1.000 až <1/100); zriedkavé
(>1/10.000 až <1/1.000); veľmi zriedkavé (<1/10.000).

|MedDRA |Frekvencia |nežiaduce účinky |nežiaduce účinky |
|triedy orgánových | |atorvastatínu |amlodipínu |
|systémov 12.0 | | | |
|Infekcie a nákazy |časté |nazofaryngitída | |
|Poruchy krvi | | | |
|a lymfatického systému|zriedkavé |trombocytopénia | |
| |veľmi | |trombocytopénia, |
| |zriedkavé | |leukopénia |
|Poruchy imunitného |časté |alergické reakcie | |
|systému | | | |
| |veľmi |anafylaxia |hypersenzitivita |
| |zriedkavé | | |
|Poruchy metabolizmu a |časté |hyperglykémia | |
|výživy | | | |
| |menej časté|hypoglykémia, | |
| | |anorexia | |
| |veľmi | | |
| |zriedkavé | |hyperglykémia |
|Psychické poruchy |menej časté|nespavosť, nočné |nespavosť, zmeny |
| | |mory |nálady (vrátane |
| | | |úzkosti), depresia |
| |zriedkavé | |zmätenosť |
|Poruchy nervového |časté |bolesť hlavy |ospanlivosť, |
|systému | | |závrat, bolesť |
| | | |hlavy (najmä na |
| | | |začiatku liečby) |
| |menej časté|závrat, parestézia,|synkopa, tremor, |
| | |hypestézia, |dysgeuzia, |
| | |dysgeuzia, amnézia |hypestézia, |
| | | |parestézia |
| |zriedkavé |periférna | |
| | |neuropatia NOS | |
| |veľmi | |hypertónia (v |
| |zriedkavé | |svaloch), periférna|
| | | |neuropatia |
|Poruchy oka |menej časté|rozmazané videnie |zhoršenie zraku |
| | | |(vrátane diplopie) |
| |zriedkavé |poruchy zraku | |
|Poruchy ucha a |menej časté|tinitus |tinitus |
|labyrintu | | | |
| |veľmi |strata sluchu | |
| |zriedkavé | | |
|Poruchy srdca a |menej časté| |palpitácie |
|srdcovej činnosti | | | |
| |veľmi | |infarkt myokardu, |
| |zriedkavé | |arytmia (vrátane |
| | | |bradykardie, |
| | | |komorovej |
| | | |tachykardie a |
| | | |fibrilácia |
| | | |predsiení) |
|Poruchy ciev |časté | |horúce návaly |
| |menej časté| |hypotenzia |
| |veľmi | |vaskulitída |
| |zriedkavé | | |
|Poruchy dýchacej |časté |faryngolaryngeálna | |
|sústavy, hrudníka | |bolesť, epistaxa | |
|a mediastína | | | |
| |menej časté| |dyspnoe, rinitída |
| |veľmi | |kašeľ |
| |zriedkavé | | |
|Poruchy |časté |hnačka, zápcha, |bolesť brucha, |
|gastrointestinálneho | |plynatosť, nauzea, |nauzea |
|traktu | |dyspepsia | |
| |menej časté|vracanie, bolesť |vracanie, |
| | |v hornej a dolnej |dyspepsia, zmena |
| | |časti brucha, |správania sa čriev |
| | |grganie, |(vrátane hnačky a |
| | |pankreatitída |zápchy), sucho v |
| | | |ústach |
| |veľmi | |pankreatitída, |
| |zriedkavé | |gastritída, |
| | | |hyperplázia ďasien |
|Poruchy pečene a |menej časté|hepatitída | |
|žlčových ciest | | | |
| |zriedkavé |cholestáza | |
| |veľmi |zlyhanie pečene |hepatitída, žltačka|
| |zriedkavé | | |
|Poruchy kože a |menej časté|žihľavka, alopécia,|alopécia, purpura, |
|podkožného tkaniva | |kožná vyrážka, |zmena farby kože, |
| | |svrbenie |hyperhidróza, |
| | | |svrbenie, vyrážka, |
| | | |exantém |
| | | | |
| |zriedkavé |angioneurotický | |
| | |edém, bulózna | |
| | |dermatitída vrátane| |
| | |erythema | |
| | |multiforme, | |
| | |Stevensovho-Johnson| |
| | |ovho syndrómu a | |
| | |toxickej | |
| | |epidermálnej | |
| | |nekrolýzy | |
| |veľmi | |angioedém, erythema|
| |zriedkavé | |multiforme, |
| | | |žihľavka, |
| | | |exfoliatívna |
| | | |dermatitída, |
| | | |Stevensov-Johnsonov|
| | | |syndróm, Quinckeho |
| | | |edém, |
| | | |fotosenzitívne |
| | | |reakcie |
|Poruchy kostrovej |časté |myalgia, artralgia,|opuch členkov |
|a svalovej sústavy | |bolesť končatín, | |
|a spojivového tkaniva | |svalové spazmy, | |
| | |opuch kĺbov, bolesť| |
| | |chrbta | |
| |menej časté|bolesť šije, |artralgia, myalgia,|
| | |svalová únava |svalové spazmy, |
| | | |bolesť chrbta |
| |zriedkavé |myopatia, | |
| | |myozitída, | |
| | |rabdomyolýza, | |
| | |poruchy šliach | |
| | |niekedy | |
| | |skomplikované | |
| | |ruptúrou šľachy | |
|Poruchy obličiek a |menej časté| |poruchy močenia, |
|močových ciest | | |nočné močenie, |
| | | |nočné močenie, |
| | | |časté močenie |
|Poruchy reprodukčného |menej časté| |erektilná |
|systému a prsníkov | | |dysfunkcia, |
| | | |gynekomastia |
| |veľmi |gynekomastia | |
| |zriedkavé | | |
|Celkové poruchy |časté | |edém, únava |
|a reakcie v mieste | | | |
|podania | | | |
| |menej časté|malátnosť, asténia,|bolesť hrudníka, |
| | |bolesť hrudníka, |asténia, bolesť, |
| | |periférny edém, |malátnosť |
| | |únava, pyrexia | |
|Laboratórne a funkčné |časté |abnormálne pečeňové| |
|vyšetrenia | |funkčné testy*, | |
| | |zvýšená kreatín | |
| | |fosfokináza v | |
| | |krvi | |
| |menej časté|prírastok telesnej |zvýšenie telesnej |
| | |hmotnosti, |hmotnosti, zníženie|
| | |pozitívne biele |telesnej hmotnosti |
| | |krvinky v moči | |
| |veľmi | |zvýšenie pečeňových|
| |zriedkavé | |enzýmov* |

* Ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy boli u pacientov,
užívajúcich atorvastatín hlásené zvýšené sérové transaminázy. Tieto zmeny
sú zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky
závažné (> 3 krát viac ako normálna horná hranica) zvýšenia sérových
transamináz sa vyskytli u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Tieto
zvýšenia boli závislé od dávky a u všetkých pacientov boli reverzibilné.

Zvýšené hladiny kreatínkinázy (CK) viac ako 3 krát nad normál sa
vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobné iným
inhibítorom HMG-CoA reduktázy v klinických skúšaniach. Hladiny nad 10
násobkom normálnej hornej hranice sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených
atorvastatínom (pozri časť 4.4).

* najčastejšie v spojitosti s cholestázou.

Pri niektorých statínoch boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:
sexuálna dysfunkcia, depresia a výnimočné prípady intersticiálnej choroby
pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

/Amlodipín/

/Symptómy:/
Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k
rozsiahlej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola
hlásená výrazná a pravdepodobne protrahovaná systémová hypotenzia vrátane
šoku s následnou smrťou.

/Liečba:/
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje
aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitoringu
funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v
cirkulácii a diurézu.

Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich
podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne
môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že
požitie živočíšneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg
amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu.

Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že
by dialýza bola účinná.

/Atorvastatín/
Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba
monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže
na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA reduktázy,
kombinácie (atorvastatín a amlodipín). ATC kód: C10BX03

/Atorvastatín/

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy,
rýchlosť obmedzujúci enzým, zodpovedný za konverziu 3-hydroxy-3-metyl-
glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane
cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do
lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do
periférnych tkanív. Lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) sa tvorí z VLDL
a je primárne katabolizovaný receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL
receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet pečeňových LDL
receptorov na povrchu bunky pre zrýchlenie vychytávania a katabolizmu LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené
s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu
(30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B
(34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo
variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1.
Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie
a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus
nezávislým na inzulíne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Do multicentrickej 8 týždňovej, otvorenej štúdii liečby poslednej voľby s
voliteľnou dlhodobou fázou ľubovoľnej dĺžky bolo zahrnutých 335 pacientov,
z ktorých bola u 89 identifikovaná homozygótna familiárna
hypercholesterolémia. U týchto 89 pacientov bolo stredné percentuálne
zníženie LDL-C približne 20 %. Atorvastatín bol podávaný v dávkach do 80
mg/day.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom v dávke 80 mg denne a štandardného stupňa
zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu
pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku a v 18. mesiaci sledovania
u 502 pacientov. V skupine atorvastatínu (n = 253) nedošlo k žiadnej
progresii aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania - 0,4 %
(p = 0,98) v skupine atorvastatínu a + 2,7 % (p = 0,001) v skupine
pravastatínu (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky
atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný
účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu,
koronárna smrť).

V skupine atorvastatínu sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v skupine pravastatínu sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež významne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triglyceridov o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009)
a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %,
p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nevýznamné). V skupine atorvastatínu bola
priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v
skupine pravastatínu (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho znižovania lipidov na
hlavné kardiovaskulárne ukazovatele. Preto je klinický význam týchto
obrazných výsledkov pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych
príhod neznámy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne
26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 -
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC: HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet príhod |Zníženie |hodnota |
| |relatívne|(atorvastatín |absolútneh|p |
| |ho rizika|oproti |o rizika 1| |
| |(%) |placebu) |(%) | |
|Fatálna ICHS plus |36 |100 vs 154 |1,1 |0,0005 |
|nefatálny IM | | | | |
|Všetky kardiovaskulárne |20 |389 vs 483 |1,9 |0,0008 |
|príhody | | | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne príhody |29 |178 vs 247 |1,4 |0,0006 |
|1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného |
|obdobia sledovania 3,3 roka. |
|ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu. |

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185
oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) bol pozorovaný
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Bola zaznamenaná
významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode
štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa
významne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom
(HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli
liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby bol
tiež posudzovaný v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l
(160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.
Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Zníženie|Počet |hodnota|
| |relatívne|absolútn|príhod |p |
| |ho rizika|eho |(atorvasta| |
| | |rizika |tín oproti| |
| |(%) |(%) | | |
| | | |placebu) | |
|Závažné kardiovaskulárne |37 |3,2 |83 vs. 127|0,0010 |
|príhody (fatálny a nefatálny | | | | |
|AIM, tichý IM, akútna smrť | | | | |
|pri ICHS, nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, mŕtvica) | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 |1,9 |38 vs. 64 |0,0070 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna a nefatálna)|48 |1,3 |21 vs. 39 |0,0163 |


1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna
transluminálna koronárna angioplastika.

Nebol dokázaný žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend bol
pozorovaný v zmysle výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

/Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda/

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) bol hodnotený účinok 80 mg atorvastatínu
denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov,
ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak
(TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V /post hoc/ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365; 9,2 % oproti 274/2366; 11,6 %;
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365; 2,3 % oproti 33/2366; 1,4 %; p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti
2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45
u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS; 0,27 – 9,82).

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS; 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS; 0,57 – 1,02).
Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené
u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu,
ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

/Amlodipín/

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov (blokátor pomalého kanála
alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup
kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.
Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv
na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu
symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje
celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami.
. Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu
rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia
srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie
v myokarde a potrebu kyslíka.
. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu
hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj
ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka
myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova
alebo variantná angína pektoris) a uvoľňuje koronárnu vazokonstrikciu
indukovanú fajčením.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky
významnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového
intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu
spojené s akútnou hypotenziou.
U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne
predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval
do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej
depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj
potrebu užívania nitroglycerínu.
Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými
účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s
astmou, cukrovkou a dnou.

/Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním:/
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových
testov u pacientov so zlyhaním srdca II. – IV. stupňa podľa NYHA
preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej
frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické
zhoršenie stavu.
Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní
pacienti so zlyhaním srdca III. – IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín,
diuretikum a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázali, že
podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej
mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V následne vykonanej (follow-up) placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2)
pri dlhodobom sledovaní pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa
podľa NYHA bez klinických symptómov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre
ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových
glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú alebo
kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu
spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu
v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania pri porovnaní s placebom.
Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná
Klinické skúšanie zamerané na antihypertenzívnu a hypolipidemickú liečbu za
účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) bola vykonaná na
porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor
kalciových kanálov) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako
liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom
12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.
Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku
55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka.
Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca
(ICHS) vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody prekonanej
pred viac ako 6 mesiacmi alebo dokumentované iné aterosklerotické
kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterol < 35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory
diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky
(20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárne sledovaný parameter (endpoint) bol kombináciou fatálne končiacej
ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárne sledovanom parametri
nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou
chlórtalidónom: RR 0,98 95 % CI [0,90 – 1,07] p = 0,65. Medzi sekundárne
sledovanými parametrami bol výskyt zlyhania srdca (zložka zloženého
kombinovaného kardiovaskulárneho sledovaného parametra) významne vyšší v
skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2% vs 7,7%; RR
1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Navyše nebol žiadny signifikantný
rozdiel v celkovej mortalite z akejkoľvek príčiny medzi liečbou amlodipínom
a liečbou chlórtalidónom: RR 0,96 95 % CI [0,89 – 1,02] p = 0,20.
V prospektívnej randomizovanej štúdii PREVENT (Prospective Randomized
Evaluation of the Vascular Effects of NORVASC Trial) s cieľom posúdiť
vaskulárne účinky NORVASCu sa sledoval vplyv amlodipínu na
kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu, progresiu koronárnej aterosklerózy
a aterosklerózu karotíd.
V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii bolo 3 roky sledovaných 825 pacientov s angiograficky
definovanou ischemickou chorobou srdca. Súbor zahrnoval pacientov
s predchádzajúcim infarktom myokardu (IM) (45 %), perkutánnou
transluminálnou koronárnou angioplastikou (PTCA) na začiatku štúdie (42 %)
alebo anamnézou stenokardie (69 %). Stupeň závažnosti ICHS siahal od
jednocievneho postihnutia (45 %) až po postihnutie troch a viac ciev
(21 %). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou
(dTK ( 95 mmHg). Väčšinu kardiovaskulárnych príhod posudzovala na záver
komisia zaslepeným spôsobom. Hoci sa nepotvrdil efekt amlodipínu na stupeň
progresie aterosklerotických lézií na koronárnych tepnách, amlodipín
zastavil progresiu hrubnutia intímy a médie v karotických cievach.
V skupine pacientov liečených amplodipínom sa zistilo významné zníženie
(– 31 %) kombinovaného parametra zahrnujúceho smrť z kardiovaskulárnych
príčin, infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, perkutánnu
transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA), aortokoronárny bypass (CABG),
hospitalizáciu pre nestabilnú angínu pektoris a zhoršenie kongestívneho
srdcového zlyhania.
V skupine s amlodipínom bolo tiež pozorované významné zníženie (– 42 %)
revaskularizačných výkonov (PTCA a CABG). V skupine s amlodipínom bolo
menej hospitalizácií pre nestabilnú angínu pektoris (– 33 %) v porovnaní
s placebovou skupinou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Atorvastatín/

/Absorpcia:/
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosahujú za 1 až 2 hodiny. Miera
absorpcie je priamo úmerná dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní sú
filmom obalené tablety s atorvastatínom biologicky dostupné z 95 až 99 % v
porovnaní a perorálnym roztokom. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity
reduktázy HMG-CoA je približne 30 %. approximately 30%. Nízka systémová
dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo
metabolizmu prvého prechodu v pečeni.

/Distribúcia:/
Stredný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa
viaže z ( 95 % na plazmatické bielkoviny.

/Biotransformácia:/
Atorvastatín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylované deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem ďalších
metabolických dráh sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronizáciou. /In/
/vitro/ je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi
rovnocenná s inhibíciou atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

/Vylučovanie:/
Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom
a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal
výraznou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredná hodnota eliminačného
polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín. Polčas
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín
v dôsledku príspevku aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

/Starší pacienti:/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú u
zdravých starších osôb vyššie ako u mladých dospelých, kým účinky na lipidy
boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované u mladších skupín
pacientov.

/Deti:/
Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie nie sú dostupné.

/Pohlavie:/
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa medzi ženami a
mužmi líšia (ženy: približne o 20 % vyššia Cmax a približne o 10 % nižšia
AUC). Tieto rozdiely nemajú klinický význam a nevedú ku klinicky významným
rozdielom v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

/Obličková nedostatočnosť:/
Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo
účinok na lipidy u atorvastatínu ani jeho aktívnych metabolitov.

/Pečeňová nedostatočnosť:/
U pacientov s chronickým alkoholickým ochorením pečene (Child-Plugh B) sú
plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov výrazne
zvýšené (Cmax približne 16 násobne a AUC približne 11 násobne).

/Polymorfizmus SLOC1B1:/
Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu,
pečeňou zahrnuje prenášač OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1
hrozí riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, čo môže viesť k zvýšeniu
rizika rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus génu kódujúceho OATP1B1
(SLCO1B1 c.521CC) sa spája s 2,4 násobne vyššou expozíciou atorvastatínu
(AUC) než u jedincov bez tohto variantu genotypu (c.521TT). U týchto
pacientov je tiež možné genetické poškodenie vychytávania atorvastatínu
pečeňou. Môžné vplyvy na účinnosť nie sú známe.

/Amlodipín/

/Absorpcia:/
Po perorálnom podaní sa amlodipín dobre absorbuje a maximálna plazmatická
koncentrácia sa dosiahne medzi 6-12 hodinami. Absolútna biologická
dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64-80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu
nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

/Distribúcia:/
Distribučný objem je asi 21 l/kg. Približne 97 % cirkulujúcej látky je
naviazaných na plazmatické bielkoviny. Stabilizované plazmatické hladiny
amlodipínu sa dosahujú za 7 až 8 dní nepretržitého podávania.


/Metabolizmus a eliminácia:/
Amlodipín sa metabolizmom v pečeni rozsiahlo mení na neúčinné metabolity a
10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču. Eliminácia z
plazmy je dvojfázová s koncovým polčasom vylučovania asi 30-50 hodín.

Špeciálne skupiny pacientov
/Účinky veku a stavu ochorenia na farmakokinetiku/

/Starší pacienti:/
Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodopínu je u
starších a mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu sa
znižovať s výslednou rastúcou AUC a eliminačným polčasom u starších
pacientov. Zvýšenia AUC a eliminačného polčasu boli u pacientov s
kongestívnym zlyhaním srdca v tejto študovanej skupine očakávané.

/Poškodenie funkcie obličiek:/
Farmakokinetika amlodipínu nie je významne ovplyvnená poškodením funkcie
obličiek. Pacienti so zlyhaním obličiek preto môžu dostávať zvyčajnú
počiatočnú dávku.

/Poškodenie funkcie pečene:/
Ak pri všetkých kalciových antagonistoch je polčas amlodipínu u pacientov s
poškodením funkcie pečene predĺžený a odporúčania pre dávkovanie neboli
stanovené. U týchto pacientov sa má preto liečivo podávať opatrne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

/Atorvastatín/

Mutagénny a klastogénny potenciál atorvastatínu bol v súbore 4 /in/
/vitro/ testov a 1 /in vivo/ overovaní negatívny. Atorvastatín nebol
karcinogénny u potkanov, ale pri vysokých dávkach (vedúcich k 6-11 násobku
AUC0-24h dosiahnutých u ľudí pri najvyšších odporúčaných dávkach) sa u myší
objavili hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u
samíc. Zo štúdií na zvieratách sú dôkazy, že inhibíroty HMG-CoA reduktázy
môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal
atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť a nebol teratogénny, u potkanov a
králikov bola pri dávkach, toxických pre matku pozorovaná fetálna toxicita.
Počas vystavenia potkaních samíc vysokým dávkam atorvastatínu bol vývoj
potomstva spomalený a post-natálne prežívanie znížené. U potkanov nie je
dôkaz o prestupe plaventou. U potkanov je plazmatická koncentrácia
atorvastatínu podobná koncentrácii v mlieku. Nie je známe, či sa
atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

/Amlodipín/

V dvojročných predklinických štúdiách na potkanoch a myšiach, ktorým bol
amlodipín podávaný v dávkach 0,5 mg; 1,25 mg; 2,5 mg na kg telesnej
hmotnosti nebol amlodipín karcinogénny. U myší bola najvyššia dávka podobná
odporúčanej maximálnej denne dávke u ľudí, 10 mg počítané v mg/m2, pokým u
potkanov to bol dvojnásobok. Táto dávka bola blízka maximálnej tolerovanej
dávke u myší, kým u potkanov bola nižšia.
Amlodipín nebol mutagénny ani v chromozómovej ani v génovej štúdii.
Do dávky 10 mg/kg telesnej hmotnosti, čo je osemnásobok maximálnej humánnej
dávky v prepočte podľa povrchu tela nemal amlodipínu potkanov vplyv na
plodnosť.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
uhličitan vápenatý,
mikrokryštalická celulóza,
predželatínovaný škrob (kukuričný),
sodná soľ kroskarmelózy,
oxid vápenatý,
glykolát sodnej soli škrobu, typ A,
hydroxypropylcelulóza,
polysorbát 80,
koloidný oxid kremičitý, bezvodý,
magnéziumstearát

Filmový obal:
poly(vinyl alkohol)-čiastočne hydrolyzovaný,
oxid titaničitý (E171),
makrogol 4000,
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 a 90 filmom obalených tabliet v bielych, nepriehľadných PA/Al/PVC/Al
blistroch v kartónových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť,
Gyömrői út 19-21.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0381/11-S
Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0382/11-S
Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0383/11-S
Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0384/11-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU