Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/08309-REG


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Topotecan Mylan 1 mg/ml
Infúzny koncentrát

topotekán


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Topotecan Mylan a na čo sa používa
2. Skôr ako Vám podajú Topotecan Mylan
3. Ako používať Topotecan Mylan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Topotecan Mylan
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TOPOTECAN MYLAN A NA ČO SA POUžÍVA

Topotecan Mylan pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná
sestra podá tento liek formou infúzie do žily.

Topotecan Mylan sa používa na liečbu:
. rakoviny vaječníka alebo malobunkovej rakoviny pľúc, ktoré sa vrátili
po chemoterapii.
. pokročilej rakoviny krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom
alebo rádioterapiou (ožarovaním) nie je možná. Pri liečbe rakoviny
krčka maternice sa Topotecan Mylan kombinuje s ďalším liečivom
nazývaným /cisplatina/.

Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba Topotecanom Mylan lepšia ako
ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou (liečbou liekmi proti rakovine).


2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ TOPOTECAN MYLAN

Nesmiete dostať Topotecan Mylan
. keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Topotecanu Mylan.
. keď dojčíte.
. keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude
informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.
> Ak sa Vás čokoľvek z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.



Buďte zvlášť opatrný pri používaní Topotecanu Mylan
Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár potrebuje vedieť:
. či máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že Vašu
dávku Topotecanu Mylan bude potrebné upraviť.
. či ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
. či plánujete splodiť dieťa.
> Ak sa Vás čokoľvek z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.


Topotekán môže poškodiť dieťa počaté pred liečbou, počas liečby alebo
krátko po nej. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie (predchádzanie
tehotenstvu).
> Poraďte sa so svojím lekárom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.
Ak počas liečby Topotecanom Mylan začnete užívať akékoľvek iné lieky,
nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.

Používanie Topotecanu Mylan s jedlom a nápojmi
Interakcia (vzájomné ovplyvňovanie) medzi Topotecanom Mylan a alkoholom nie
je známa. Máte sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre
Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie
Topotecan Mylan sa neodporúča tehotným ženám. Môže poškodiť dieťa, ak bolo
počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Musíte používať
účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom. Nesnažte sa
otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.

Muži, ktorí by chceli splodiť dieťa, sa so svojím lekárom majú poradiť o
plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak sa liečite Topotecanom Mylan, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ
Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Po použití Topotecanu Mylan sa ľudia môžu cítiť unavení. Ak sa cítite
unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.


3. AKO POUžÍVAť TOPOTECAN MYLAN

Dávku Topotecanu Mylan, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na
základe:
. veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)
. výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou
. liečeného ochorenia.

Zvyčajná dávka
. pri rakovine vaječníka a malobunkovej rakovine pľúc: 1,5 mg na
štvorcový meter telesného povrchu denne.
. pri rakovine krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného
povrchu denne.
Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan Mylan kombinuje s
ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu
dávku cisplatiny.



Ako sa Topotecan Mylan podáva
Lekár alebo zdravotná sestra Vám podá vhodnú dávku Topotecanu Mylan formou
infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny trvajúcou
približne 30 minút.

. Na liečbu rakoviny vaječníka a malobunkovej rakoviny pľúc Vám budú
podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.
. Na liečbu rakoviny krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát
denne počas 3 dní.

Pri všetkých druhoch rakoviny sa tieto schémy liečby za normálnych
okolností budú opakovať každé tri týždne. Liečba sa môže meniť, a to v
závislosti od výsledkov Vašich pravidelných krvných testov.

Ukončenie liečby
O ukončení liečby rozhodne Váš lekár.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Topotecan Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky – ihneď o nich informujte svojho lekára
Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
liečených Topotecanom Mylan:
. Príznaky infekcie: Topotecan Mylan môže znížiť počet bielych krviniek a
znížiť Vašu odolnosť voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život.
Príznaky zahŕňajú:
- horúčku
- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu
- miestne príznaky, ako bolesť v hrdle alebo problémy s močením
(napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť spôsobené
infekciou močových ciest).
. V ojedinelých prípadoch môžu byť silná bolesť brucha, horúčka a
prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev
(kolitídy).

Tento zriedkavý vedľajší účinok môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených
Topotecanom Mylan:
. Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): Najvyššie riziko Vám hrozí
vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu
ožarovaním pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili
poškodenie pľúc. Príznaky zahŕňajú:
- ťažkosti s dýchaním
- kašeľ
- horúčku.

> Ak sa u Vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať
hospitalizáciu (umiestnenie v nemocnici).

Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Mylan:
. Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých
prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.
. Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením
počtu krviniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k
závažnému krvácaniu po relatívne malých zraneniach, ako malé porezanie.
Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte
sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.
. Chudnutie a nechutenstvo (anorexia), unavenosť, slabosť, pocit
nepohody.
. Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie), hnačka, bolesť žalúdka,
zápcha.
. Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na
jazyku alebo na ďasnách.
. Vysoká telesná teplota (horúčka).
. Vypadávanie vlasov.

Časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Mylan:
. Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce kožnú
vyrážku)
. Zožltnutie kože
. Pocit svrbenia
. Bolesť svalov.

Zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom Mylan:
. Závažné alergické alebo anafylaktické reakcie
. Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)
. Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu
. Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na rakovinu krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie
účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu
s Topotecanom Mylan. Takéto vedľajšie účinky sú popísané v písomnej
informácii pre používateľov cisplatiny.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky
> Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo
nepríjemný, alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú
uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť TOPOTECAN MYLAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Topotecan Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v chladničke (2 (C – 8 (C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Topotecan Mylan obsahuje
. Liečivo je topotekán. Každá injekčná liekovka obsahuje
topotekániumchlorid v množstve zodpovedajúcom 1 mg, 2 mg alebo 4 mg
topotekánu.
. Ďalšie zložky sú: voda na injekciu, kyselina chlorovodíková a hydroxid
sodný.

Ako vyzerá Topotecan Mylan a obsah balenia
Topotecan Mylan je infúzny koncentrát.
Je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú buď 1, 5 alebo 10 injekčných
liekoviek; každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg, 2 mg alebo 4 mg
topotekánu.
Pred infúziou je potrebné koncentrát nariediť.
Koncentrát v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml.



Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobcovia:
Oncotec Pharma Produktion GmbH
Am Pharmapark, 06861 Dessau-Roßlau, Nemecko
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3, 20354 Hamburg, Nemecko/výrobné miesto: Theaterstr. 6, 22880
Wedel, Nemecko
Mylan S.A.S
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko


Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Belgicko, Česká republika, Francúzsko, Holandsko, Maďarsko, Poľsko,
Portugalsko, Rakúsko, Slovenská republika, Španielsko, Taliansko, Veľká
Británia: Topotecan Mylan 1 mg/ml


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 03/2011.




<---------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------->

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na riedenie, uchovávanie a likvidáciu Topotecanu Mylan

/Riedenie/
Je potrebné ďalšie nariedenie. Na dosiahnutie požadovanej výslednej
koncentrácie v rozmedzí 25 až 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie
nariedenie príslušného objemu infúzneho koncentrátu buď s intravenóznou
infúziou 0,9 % m/V chloridu sodného alebo s intravenóznou infúziou 5 % m/V
glukózy.

/Čas použiteľnosti po otvorení liekovky/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 48 hodín
pri teplote 2 °C – 8 °C alebo pri izbovej teplote. Z mikrobiologického
hľadiska sa má infúzny koncentrát použiť ihneď, pokiaľ metóda otvorenia
nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný
používateľ.

/Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku nachystaného na podanie/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 96 hodín
pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím
je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24
hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočnilo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

/Zaobchádzanie a likvidácia/
Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami
a ich likvidáciu, predovšetkým:
. Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.
. Personál manipulujúci s týmto liekom má počas prípravy používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
. Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
majú uložiť do vriec pre vysokorizikový odpad, určených na spálenie
pri vysokej teplote.
. Nepoužitý liek a odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.
. Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa má postihnuté miesto
okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/08309-REG


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Mylan 1 mg/ml
Infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo
forme chloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, žltkastý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:
. pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania
prvolíniovej alebo následnej terapie.
. pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u
ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú
(pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s
karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s
ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je
potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto
kombináciou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Spôsob podania/

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má
skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí pred použitím ďalej zriediť (pozri časť 6.6).

/Dávkovanie/

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné
preskripčné informácie pre cisplatinu.
Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti bazálnu
hodnotu počtu neutrofilov ? 1,5 x 109/l, počet trombocytov ? 100 x 109/l a
hladinu hemoglobínu ? 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

/Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc/

/Úvodná dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 telesného povrchu/deň podávaná v
intravenóznej infúzii po dobu vyše 30 minút denne počas piatich po sebe
nasledujúcich dní, pričom časový odstup od začiatku každej kúry má byť tri
týždne. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do
progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).

/Následné dávky/
Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ? 1 x
109/l, počet trombocytov ? 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ? 9 g/dl (po
prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán
s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet
neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká
neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo viac
dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u
pacientov, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, dávka
sa má znížiť o 0,25 mg/m2/deň na 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až
na 1,0 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa musia taktiež redukovať, ak počet trombocytov klesne pod 25 x
109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bola
dávka redukovaná na 1,0 mg/m2 a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné
jej ďalšie zníženie.

/Karcinóm cervixu/

/Úvodná dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň podávaná formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou
intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke 50 mg/m2/deň a po dávke topotekánu.
Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo
až do progresie ochorenia.

/Následné dávky/
Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako
alebo rovnajúci sa 1,5 x 109/l, počet trombocytov vyšší ako alebo rovnajúci
sa 100 x 109/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca sa 9 g/dl
(po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán
s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet
neutrofilov.

Ak sa zvolí zníženie dávky u pacientok, u ktorých sa vyvinie ťažká
neutropénia (počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo
viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou,
prípadne u pacientok, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli
neutropénii, v následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na
0,60 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až na 0,45 mg/m2/deň, pokiaľ je to
nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25
x 109/l.



/Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek/

/Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)/
U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii
dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie
udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa
dávka musí redukovať. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok
s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a s
klírensom kreatinínu medzi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas piatich
po sebe nasledujúcich dní.

/Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)/
V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu
karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom
nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby
topotekánom/cisplatinou sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa
preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky
cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí,
neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii
topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.

/Deti a dospievajúci/

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť
žiadne odporúčanie pre liečbu detských a dospievajúcich pacientov
topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný:
. u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na liečivo
alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
. u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
. u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvej kúry ťažký útlm kostnej
drene, čoho dôkazom je bazálny počet neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo
počet trombocytov < 100 x 109/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa musí monitorovať
kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu.
U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse
a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V
klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku
neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka,
neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť
neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej
choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli
smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD,
pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie
pneumotoxických liekov a/alebo rastových faktorov. Pacienti sa majú
sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka,
dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa
potvrdí novodiagnostikovaná ILD.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často
spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa musí vziať do úvahy
pri predpisovaní topotekánu, napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u
pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižší
stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia
a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v
čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo
k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Doposiaľ neexistujú dostatočné skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom
s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo
s ťažko poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín
? 10 mg/dl). Pre tieto skupiny pacientov sa preto podanie topotekánu
neodporúča.

Malému počtu pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi
1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke
1,5 mg/m2 počas 5 dní každé 3 týždne. Bola pozorovaná redukcia klírensu
topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu
pacientov nie je doposiaľ k dispozícii dostatočné množstvo údajov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické interakčné štúdie /in vivo/ u ľudí.

Topotekán neinhibuje humánne enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej
štúdii s intravenóznym topotekánom sa nedokázalo, že by súčasné podávanie
granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo
signifikantný vplyv na farmakokinetiku topotekánu (aktívnej a inaktívnej
formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné
znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná
znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi avšak existuje
interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva
v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina
podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého
jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od
podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a
cisplatina (60 mg/m2/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkám s karcinómom
ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a
Cmax (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné
spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku

V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je letálny pre embryo aj
plod a spôsobuje malformácie (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické
lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám
vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli
otehotneniu.

Gravidita

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas
liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.


Laktácia

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa
má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či
sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na
samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné
cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho
vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má
zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali
523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s
recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom
monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola
predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej
hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou
v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich
účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická
toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s
cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u
samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie
nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri
monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam
nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v
preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa tried orgánových systémov a
absolútnej frekvencie (všetky hlásené udalosti).
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100
až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane izolovaných prípadov a
neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
/Veľmi časté:/ febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy a ochorenia
gastrointestinálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia
/Časté:/ pancytopénia
/Neznáme:/ závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
/Zriedkavé:/ intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné)

Poruchy gastrointestinálneho traktu
/Veľmi časté:/ nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu
byť ťažké), zápcha, bolesť brucha1*, mukozitída
*1 Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej
neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie
(pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
/Veľmi časté:/ alopécia
/Časté:/ pruritus

Poruchy metabolizmu a výživy
/Veľmi časté:/ anorexia (ktorá môže byť ťažká)

Infekcie a nákazy
/Veľmi časté:/ infekcia
/Časté:/ sepsa2*
*2 U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku
sepsy (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
/Veľmi časté:/ pyrexia, asténia, únava
/Časté:/ malátnosť
/Veľmi zriedkavé:/ extravazácia3*
*3 Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a
zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Poruchy imunitného systému
/Časté:/ hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca exantém
/Zriedkavé:/ anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária

Poruchy pečene a žlčových ciest
/Časté:/ hyperbilirubinémia

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u
pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými
nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za
súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

/Hematologické/

/Neutropénia:/ Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) bola počas
1. cyklu pozorovaná u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala ? sedem dní
a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s
ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov
počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas
nástupu ťažkej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania sedem
dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem dní sa objavila celkovo
v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách
(vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká
neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty
a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho u 5 %
všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri
časť 4.4).

/Trombocytopénia:/ Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov menej ako 25 x
109/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet
trombocytov medzi 25,0 až 50,0 x 109/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov).
Priemerný čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná dĺžka
trvania bola päť dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V
súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky
zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru hlásené menej často.

/Anémia:/ Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ? 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 %
pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 %
pacientov (v 21 % cyklov).

/Nehematologické/

Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako
napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a
mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa)
nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.

Únava bola pozorovaná asi u 25 % pacientov a asténia u 16 % pacientov
liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli
u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia bola pozorovaná u 30 % pacientov a čiastočná
alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli
zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli
anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a
anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách bol
exantém zaznamenaný u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri
predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a
mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká
ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy ?,
enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné
napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán
inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi
enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického
mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy ? topotekánom vedie v bunke k indukcii
s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.

/Recidivujúci karcinóm ovária/

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u
pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou
založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval
spoľahlivosti je 95 %) u topotekánu a paklitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14
% (8 %, 20 %) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15
týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u
topotekánu 62 týždňov, u paklitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9 [0,6,
1,3]).

Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm
ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo
cisplatinou a paklitaxelom) bol 16 %. Priemerná doba odpovede na liečbu v
klinických štúdiách sa rovnala 7,6 – 11,6 týždňom. U pacientok
nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3
mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186), bol stupeň
terapeutických odpovedí 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom
lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s
recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a
čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu
a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi
cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo
liečených až do progresie ochorenia, a len u 3 % pacientok bola liečba
predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.

/Recidivujúci SCLC/

Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnávala perorálny topotekán plus najlepšiu
podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC
(n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (priemerný čas do
progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní u perorálneho
topotekánu + BSC, 90 dní u BSC), a u ktorých sa opakovaná liečba
intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym
topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom
prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104).
Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti
skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Medián prežívania
u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov (interval
spoľahlivosti (CI) je 95 %: 18,3, 31,6) oproti 13,9 týždňom (95 % CI: 11,1,
18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia
ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom
k príznakom.

Bola vykonaná jedna štúdia fázy II (štúdia 065) a jedna štúdia fázy III
(štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho
topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po ? 90
dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu
(pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s
podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC
v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále
v oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie
ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo
intravenóznym topotekánom

| |Štúdia 065 |Štúdia 396 |
| |Perorálny |Intravenózny |Perorálny |Intravenózny |
| |topotekán |topotekán |topotekán |topotekán |
| |(n = 52) |(n = 54) |(n = 153) |(n = 151) |
|Medián prežívania|32,3 |25,1 |33,0 |35,0 |
|(týždne) | | | | |
|(95 % CI) |(26,3; 40,9) |(21,1; 33,0) |(29,1; 42,4) |(31,0; 37,1) |
|Hazard ratio (95 |0,88 (0,59; 1,31) |0,88 (0,7; 1,11) |
|% CI) | | |
|Miera odpovede |23,1 |14,8 |18,3 |21,9 |
|(%) |(11,6; 34,5) |(5,3; 24,3) |(12,2; 24,4) |(15,3; 28,5) |
|(95 % CI) | | | | |
|Rozdiel v miere |8,3 (-6,6; 23,1) |-3,6 (-12,6; 5,5) |
|odpovede (95 % | | |
|CI) | | |
|Medián času do |14,9 |13,1 |11,9 |14,6 |
|progresie | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(týždne) |(8,3; 21,3) |(11,6; 18,3) |(9,7; 14,1) |(13,3; 18,9) |
|(95 % CI) | | | | |
|Hazard ratio (95 |0,90 (0,60; 1,35) |1,21 (0,96; 1,53) |
|% CI) | | |


N = celkový počet liečených pacientov.
CI = interval spoľahlivosti.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnala intravenózny
topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom
(CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bol celkový stupeň
terapeutických odpovedí 24,3 % u topotekánu oproti 18,3 % u skupiny CAV.
Priemerná doba do progresie ochorenia bola v oboch skupinách podobná (13,3
týždňov a 12,3 týždňov). Medián prežívania bol 25,0 týždňov u topotekánu a
24,7 týždňov u skupiny CAV. Pomer rizík pre prežívanie u intravenózneho
topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78; 1,40).

Stupeň terapeutických odpovedí na topotekán v kombinovanom programe
zameranom na malobunkový karcinóm pľúc (n = 480) u pacientov s
recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bol 20,2 %.
Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 % CI: 27,6; 33,4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí
nereagovali na prvolíniovú liečbu) bol stupeň terapeutických odpovedí na
topotekán 4,0 %.

/Karcinóm cervixu/

V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou
onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) bol
topotekán plus cisplatina (n = 147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n =
146) na liečbu histologicky potvrdeného, perzistujúceho, recidivujúceho
karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa
kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za
vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v
celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na
priebežné analýzy (Log-rank p = 0,033).


Tabuľka 2.Výsledky zo štúdie GOG-0179

|Populácia všetkých randomizovaných pacientok (ITT) |
| |Cisplatina |Cisplatina |
| |50 mg/m2 v 1. deň každých|50 mg/m2 v 1. deň |
| |21 dní |+ |
| | |topotekán |
| | |0,75 mg/m2 v prvé |
| | |3 dni |
| | |každých 21 dní |
|Prežívanie |(n = 146) |(n = 147) |
|(mesiace) | | |
|Medián (95 % CI)|6,5 (5,8; 8,8) |9,4 (7,9; 11,9) |
|Pomer rizík (95 |0,76 (0,59; 0,98) |
|% CI) | |
|Log rank |0,033 |
|p-hodnota | |
| |
|Pacientky bez predošlej chemorádioterapie založenej na |
|cisplatine |
| |Cisplatina |Topotekán/Cisplati|
| | |na |
|Prežívanie |(n = 46) |(n = 44) |
|(mesiace) | | |
|Medián (95 % CI)|8,8 (6,4; 11,5) |15,7 (11,9; 17,7) |
|Pomer rizík (95 |0,51 (0,31; 0,82) |
|% CI) | |
| |
|Pacientky s predošlou chemorádioterapiou založenou na |
|cisplatine |
| |Cisplatina |Topotekán/Cisplati|
| | |na |
|Prežívanie |(n = 72) |(n = 69) |
|(mesiace) | | |
|Medián (95 % CI)|5,9 (4,7; 8,8) |7,9 (5,5; 10,9) |
|Pomer rizík (95 |0,85 (0,59; 1,21) |
|% CI) | |


U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej
na cisplatine bol medián prežívania v skupine s topotekánom plus
cisplatinou 4,6 mesiacov (95 % CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 mesiacom (95 % CI:
2,9; 9,6) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 1,15 (0,59; 2,23).
U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v
skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiacov (95 % CI: 7; 12,6)
oproti 6,3 mesiacom (95 % CI: 4,9; 9,5) v skupine s cisplatinou s pomerom
rizík 0,75 (0,49; 1,16).

/Deti a dospievajúci/

Topotekán bol hodnotený aj v populácii detí a dospievajúcich, sú však
dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16
rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solidnými nádormi bol topotekán
podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5
dní, pričom táto liečebná schéma sa opakovala každé 3 týždne počas až
jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali
Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm,
osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala
predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu
u detských a dospievajúcich pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi
solidnými nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých
pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF
počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov, šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo
transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a
päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %).
Vo farmakokinetickej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov s
refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity
limitujúcej dávku prejavujúcej sa vo forme myelosupresie stanovila
maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň spolu s G-CSF a 1,4
mg/m2/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 v 30
minútovej infúzii po dobu 5 dní preukázal topotekán vysoký plazmatický
klírens 62 l/hod (SD 22), zodpovedajúci približne 2/3 prietoku krvi
pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57)
a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických
parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po
dobu 5 dní. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so
zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán
kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach
sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o
tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a
distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou
cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku
karboxylátu s otvoreným kruhom.

Metabolizmus je zodpovedný za < 10 % elimináciu topotekánu. N-demetylovaný
metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia
účinnosť ako u pôvodnej zložky, sa zistil v moči, plazme a stolici.
Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zlúčeninou bol nižší ako
10 % u celkového topotekánu aj laktónového kruhu topotekánu. V moči bol
zistený metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-demetylovaný
topotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných
dávkach topotekánu bolo 71 až 76 % podanej intravenóznej dávky. V moči sa
vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo
forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou
predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu
stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v
priemere menej ako 7 % (rozsah 4 – 9 %) na celkovej látke súvisiacej s
liekom vylúčenej v moči a stolici. Topotekán-O-glukuronid a N-demetylovaný
topotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií i/n vitro,/ v ktorých boli použité ľudské pečeňové mikrozómy
naznačujú tvorbu menších množstiev N-demetylovaného topotekánu. /In vitro/
topotekán neinhiboval humánne P450 enzýmy CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9,
CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A alebo CYP 4A, neinhiboval humánne
cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v
1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom
(19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2 [n = 9] (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový
bilirubín medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou
znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa
však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu
(aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v
porovnaní s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu 41 až 60 ml/min) sa znížil asi o 67 % v porovnaní s kontrolnou
skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil
len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa
plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny.
Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodín na 4,9 hodín.

Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu
nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens
topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

/Deti a dospievajúci/

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5
dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od
1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18),
dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku
16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solidnými nádormi. Druhá štúdia
zahŕňala rozmedzie dávky od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8),
dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto
štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi
deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solidnými nádormi
alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných
záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vyplývajúc z mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky /in vitro/ na
bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a /in vivo/ na bunky
kostnej drene myší. Topotekán bol u potkanov a u králikov letálny tiež pre
embryo aj plod.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa
nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, u samíc však bola
pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková na úpravu pH
Hydroxid sodný na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

/Injekčné liekovky/
2 roky.

/Čas použiteľnosti po otvorení liekovky/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 48 hodín
pri teplote 2 °C – 8 °C alebo pri izbovej teplote. Z mikrobiologického
hľadiska sa má infúzny koncentrát použiť ihneď, pokiaľ metóda otvorenia
nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný
používateľ.

/Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku nachystaného na podanie/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala počas 96 hodín
pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím
je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24
hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočnilo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 (C – 8 (C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan Mylan v koncentrácii 1 mg/1 ml sa dodáva v bezfarebnej injekčnej
liekovke typu 2R (2 ml) zo skla typu I, s brómbutylovým gumovým uzáverom
obaleným filmom z fluórpolyméru a hliníkovým krytom typu flip-off.
Topotecan Mylan v koncentrácii 1 mg/1 ml je dostupný v balení po 1, 5 a 10
injekčných liekoviek.

Topotecan Mylan v koncentrácii 2 mg/2 ml sa dodáva v bezfarebnej injekčnej
liekovke typu 6R-short (6 ml) zo skla typu I, s brómbutylovým gumovým
uzáverom obaleným filmom z fluórpolyméru a hliníkovým krytom typu flip-off.

Topotecan Mylan v koncentrácii 2 mg/2 ml je dostupný v balení po 1, 5 a 10
injekčných liekoviek.

Topotecan Mylan v koncentrácii 4 mg/4 ml sa dodáva v bezfarebnej injekčnej
liekovke typu 6R (6 ml) zo skla typu I, s brómbutylovým gumovým uzáverom
obaleným filmom z fluórpolyméru a hliníkovým krytom typu flip-off.
Topotecan Mylan v koncentrácii 4 mg/4 ml je dostupný v balení po 1, 5 a 10
injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie v rozmedzí 25 až 50
mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu infúzneho
koncentrátu buď s intravenóznou infúziou 0,9 % m/V chloridu sodného alebo s
intravenóznou infúziou 5 % m/V glukózy.

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami
a ich likvidáciu, predovšetkým:
. Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.
. Personál manipulujúci s týmto liekom má počas prípravy používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
. Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
majú uložiť do vriec pre vysokorizikový odpad, určených na spálenie
pri vysokej teplote. Nepoužitý liek a odpad vzniknutý z lieku má byť
zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
. Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa má postihnuté miesto
okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs
69800 Saint Priest
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0161/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU