Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode lieku, ev.č.: 2010/07333, 2010/07334,
2010/07335


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

GECROL 0,5 mg
GECROL 1 mg
GECROL 5 mg
tvrdé kapsuly
takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je GECROL a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete GECROL
3. Ako užívať GECROL
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať GECROL
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GECROL A NA ČO SA POUŽÍVA

GECROL je imunosupresívum (liek potláčajúci imunitné reakcie). Po
transplantácii Vášho orgánu
(napr. pečene, obličky, srdca) sa Váš imunitný systém bude snažiť odmietnuť
nový orgán.
GECROL sa používa na ovplyvnenie odpovede Vášho imunitného systému, čím
umožní Vášmu telu transplantovaný orgán prijať.
GECROL sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré tiež potláčajú
imunitný systém.

GECROL môžete užívať aj v prípade pretrvávajúceho odmietania
transplantovanej pečene, obličky, srdca alebo iného orgánu, alebo ak
Vaša predchádzajúca liečba nedokázala ovplyvniť túto imunitnú reakciu
po transplantácii.


2. SKÔR AKO UŽIJETE GECROL

Neužívajte GECROL
5. keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek GECROLu (pozri časť 6).
6. keď ste alergický (precitlivený) na sirolimus alebo
na ktorékoľvek makrolidové antibiotikum (napr. erytromycín,
klaritromycín, josamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní GECROLu
Povedzte Vášmu lekárovi, ak sa Vás týka niečo z nasledovného:
- ak užívate niektorý z liekov uvedených nižšie v časti „Užívanie iných
liekov“
- ak máte alebo ste mali problémy s pečeňou
7. ak máte hnačku viac ako jeden deň
8. ak musíte byť očkovaní

Váš doktor možno bude musieť upraviť dávkovanie GECROLu.

Buďte v pravidelnom kontakte s Vaším lekárom. Z času na čas Váš lekár bude
musieť urobiť vyšetrenia krvi, moču, činnosti srdca, očné vyšetrenie, aby
určil správnu dávku GECROLu.
Obmedzte vystavovanie sa slnečnému žiareniu a UV (ultrafialovému) žiareniu
počas užívania GECROLu. Je to z dôvodu, že imunosupresíva môžu zvyšovať
riziko rakoviny kože. Noste vhodný ochranný odev a používajte opaľovací
krém s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinné
lieky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

GECROL sa nesmie užívať s cyklosporínom.

Hladiny GECROLu v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate a
hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním GECROLu, čo si
môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky lieku.
Obzvlášť je potrebné, aby ste svojmu lekárovi oznámili, ak užívate alebo
ste v poslednom čase užívali lieky ako:

- antimykotiká (lieky proti hubovým ochoreniam) a antibiotiká, najmä
takzvané makrolidové antibiotiká, používané na liečbu infekcií, napr.
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol,
erytromycín, klaritromycín, josamycín a rifampicín;
- inhibítory HIV proteázy (napr. ritonavir), používaný na liečbu HIV
infekcií;
- lieky používané na liečbu žalúdočných vredov a refluxu kyseliny
(napr. omeprazol, lansoprazol alebo cimetidín);
- antiemetiká, používané na liečbu nevoľnosti (nauzey) a vracania
(napr. metoklopramid);
- cisaprid alebo antacidum hydroxid horečnato-hlinitý, užívané na
zmiernenie pálenia žáhy;
- antikoncepcia (na zabránenie počatia) alebo iné hormonálne liečby
s etinylestradiolom alebo
hormonálne liečby s danazolom;
- lieky na vysoký krvný tlak alebo problémy so srdcom (napr. nifedipín,
nikardipín, diltiazem a verapamil);
- lieky známe ako „statíny“ používané na liečbu zvýšenej hladiny
cholesterolu a triglyceridov,
- fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie;
- kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón, patriace medzi
kortikosteroidy používané na liečbu zápalov a potlačenie imunitného
systému (napr. pri odmietnutí transplantátu);
- nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie;
- rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (/Hypericum/
/perforatum/).

Povedzte Vášmu doktorovi, ak užívate alebo potrebujete užívať ibuprofén,
amfotericín B alebo antivirotiká (napr. aciklovir). Môžu zhoršiť problémy
s funkciou obličiek alebo nervového systému, ak sa užívajú spolu
s GECROLom.

Váš lekár potrebuje tiež vedieť, či počas užívania GECROLu užívate výživové
doplnky s obsahom draslíka alebo určité diuretiká („močopudné lieky“)
používané na srdcové zlyhanie, hypertenziu (vysoký krvný tlak) a ochorenie
obličiek (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón), nesteroidné
protizápalové lieky (takzvané NSAID, napr. ibuprofén) používané na horúčku,
zápal a proti bolesti, lieky proti zrážaniu krvi (antikoagulanciá, na
zriedenie krvi) alebo lieky na liečbu cukrovky užívané perorálne (ústami).

Ak sa potrebujete nechať očkovať, informujte predtým, prosím, svojho
lekára.

Užívanie GECROLu s jedlom a nápojmi
GECROL užite nalačno alebo alebo 2 až 3 hodiny po jedle. S ďalším jedlom
počkajte aspoň 1 hodinu po užití. Počas užívania GECROLu sa vyhýbajte
konzumácii grapefruitu (ako aj grapefruitovej šťave), keďže môže
ovplyvniť hladiny takrolimu.

Tehotenstvo a dojčenie
9. Ak plánujete otehotnieť, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr
ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Preto počas užívania GECROLu
nedojčite.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje, ak
po užití tohto lieku pociťujete závraty alebo ospalosť, alebo máte
problémy s jasným videním. Tieto účinky sa pozorujú častejšie, ak ste
navyše požili alkohol.

Dôležité informácie o niektorých zložkách GECROLu
GECROL obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím svojho lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ GECROL

Vždy užívajte GECROL presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pokiaľ Váš špecialista na transplantáciu neodsúhlasil zmenu na iný liek
s obsahom takrolimu, v lekárni sa zakaždým uistite, že ste dostali ten
istý liek s obsahom takrolimu.
Tento liek sa má užívať dvakrát denne. Ak vzhľad tohto lieku nie je rovnaký
ako obyčajne alebo ak sa zmenili pokyny pre dávkovanie, povedzte to
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi hneď ako to bude možné, aby ste sa
uistili, že užívate správny liek.

Počiatočnú dávku, ktorá má zamedziť odmietnutiu Vášho transplantovaného
orgánu, stanovení Váš lekár na základe Vašej telesnej hmotnosti. Počiatočná
dávka podaná hneď po transplantácii je zvyčajne v rozpätí medzi 0,075 –
0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne v závislosti od transplantovaného
orgánu.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie lieky na
potlačenie imunitného systému užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné
vyšetrenia, aby sa určila správna dávka a aby sa z času na čas upravila.
Váš lekár zvyčajne dávku takrolimu zníži hneď ako sa Váš stav stabilizuje.
Váš lekár Vám presne povie ako často a koľko kapsúl máte užívať.

GECROL sa užíva ústami dvakrát denne, zvyčajne ráno a večer. GECROL sa
zvyčajne užíva nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny
po jedle. Kapsule prehltnite celé a zapite pohárom vody. Pokiaľ užívate
GECROL, vyhýbajte sa konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťave.
Vysušovadlo nachádzajúce sa vo fóliovom vrecku neprehĺtajte.

Ak užijete viac GECROLu ako máte
Ak ste náhodou užili priveľa kapsúl, okamžite vyhľadajte svojho lekára
alebo kontaktujte najbližšiu pohotovosť.

Ak zabudnete užiť GECROL
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak ste
zabudli užiť kapsuly, počkajte do doby, keď už je čas na užitie
nasledovnej dávky, a potom pokračujte ako predtým.

Ak prestanete užívať GECROL
Prerušenie Vašej liečby môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho
transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu, pokiaľ Vám tak
nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj GECROL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

GECROL znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu, aby zabránil odmietnutiu
transplantovaného orgánu. Následkom toho sa Vaše telo nebude môcť brániť
proti infekciám tak ako zvyčajne. Z tohto dôvodu môžete byť počas užívania
GECROLu viac ako zvyčajne náchylnejší na infekcie, ako sú infekcie kože,
úst, žalúdka a čriev, pľúc a močového traktu.

Môžu sa vyskytnúť závažné vedľajšie účinky, vrátane alergických
a anafylaktických reakcií V dôsledku potlačenia imunitného systému pri
liečbe GECROLom boli hlásené nezhubné a zhubné nádory.

Možné vedľajšie účinky sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u viac ako jedného z desiatich
pacientov.
Časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného z desiatich
pacientov, ale u viac ako sto pacientov.
Menej časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného zo sto
pacientov, ale viac ako jeden tisíc pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jeden z tisíc
pacientov, ale viac ako jeden pacient z desať tisíc.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného z desať
tisíc pacientov.

Veľmi časté vedľajšie účinky: postihujú viac ako 1 pacienta z 10
10. zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšenie hladiny draslíka
v krvi,
11. poruchy spánku,
12. triaška, bolesť hlavy,
13. zvýšený krvný tlak,
14. hnačka, nutkanie na vracanie,
15. problémy s obličkami.

Časté vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100
16. zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych
krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených
krviniek,
17. zníženie hladiny horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka
v krvi, nadmerný obsah tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo
tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny
solí v krvi (zistené krvnými testami)
18. príznaky úzkosti, zmätenosť a strata orientácie, depresia, zmeny
nálady, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
19. záchvaty, poruchy vedomia, mravčenie a zníženie citlivosti (niekedy
bolestivé) rúk a chodidiel, závraty, zníženie schopnosti písať, poruchy
nervového systému,
20. rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,
21. zvonenie v ušiach,
22. znížený prietok krvi v srdcových cievach, rýchly tlkot srdca,
23. krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie krvných ciev, znížený krvný
tlak
24. dýchavičnosť, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo pľúc,
zápal hrdla, kašeľ, príznaky podobné chrípke,
25. zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie do
žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu,
vracanie, bolesti brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť,
nadúvanie, riedka stolica, žalúdočné problémy,
26. zmeny pečeňových enzýmov a funkcie pečene, zožltnutie kože v dôsledku
problémov s funkciou pečene, poškodenie pečeňového tkaniva a zápal
pečene,
27. svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,
28. bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,
29. nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo
bolestivé močenie,
30. celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v tele, bolesť a nepokoj,
zvýšenie hladiny enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi, zvýšenie
telesnej hmotnosti, pocit horúčky
31. nedostatočná činnosť Vášho transplantovaného orgánu.

Menej časté vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov z 1000

32. zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých krviniek,
33. odvodnenie organizmu, zníženie bielkovín alebo cukru v krvi, zvýšenie
hladiny fosfátov v krvi,
34. kóma, krvácanie do mozgu a mŕtvica, ochrnutie, mozgové poruchy, poruchy
reči a výslovnosti, poruchy pamäte,
35. zákal očnej šošovky,
36. poruchy sluchu
37. nepravidelný tlkot srdca, vynechanie srdečného rytmu, znížený výkon
srdca, poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší
tlkot srdca, zmeny EKG, abnormálny tlkot srdca a pulz,
38. krvná zrazenina v žile končatiny, šok
39. ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,
40. upchanie čreva, zvýšenie hladiny enzýmu amyláza v krvi, spätný prechod
(reflux) obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,
41. zápal kože, pocit pálenia na slnku,
42. poruchy kĺbov,
43. neschopnosť vymočiť sa, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné
krvácanie,
44. zlyhanie niektorých orgánov, ochorenia podobné chrípke, zvýšená
citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, nervozita alebo
neobvyklý pocit, zvýšenie hladiny enzýmu laktátdehydrogenázy v krvi,
úbytok telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú 1 až pacientov z 10 000

45. drobné krvácania na Vašej pokožke v dôsledku krvných zrazenín,
46. zvýšená stuhnutosť svalov,
47. slepota,
48. hluchota,
49. hromadenie tekutiny v blízkosti srdca,
50. náhla dýchavičnosť,
51. tvorba cýst vo Vašom pankrease,
52. problémy s prietokom krvi v
53. závažné ochorenie prejavujúce sa tvorbou pľuzgierov na koži, ústach,
očiach alebo pohlavných orgánoch, zvýšené vypadávanie vlasov
54. smäd, pád, pocit zvierania na hrudníku, znížená pohyblivosť, vred.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000

55. svalová slabosť,
56. netypický echokardiogram,
57. zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,
58. bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči,
59. zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GECROL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale (v hliníkovom vrecku) na ochranu pred
vlhkosťou a svetlom..
Neužívajte GECROL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke a
blistri po EXP. Po otvorení hliníkového vrecka užite všetky kapsuly do
1 roka. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo GECROL obsahuje
GECROL 0,5 mg:
Liečivo je takrolimus. Jedna tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg takrolimu.
61. Ďalšie zložky sú:
/62. Obsah kapsuly:/ povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá
laktóza, magnéziumstearát.
/63. Obal kapsuly:/ oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172),
želatina

GECROL 1 mg:
Liečivo je takrolimus. Jedna tvrdá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.
65. Ďalšie zložky sú:
/66. Obsah kapsuly:/ povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá
laktóza, magnéziumstearát.
/67. Obal kapsuly:/ oxid titaničitý (E 171), želatína

GECROL 5 mg:
Liečivo je takrolimus. Jedna tvrdá kapsula obsahuje 5 mg takrolimu.
69. Ďalšie zložky sú:
/70. Obsah kapsuly:/ povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá
laktóza, magnéziumstearát.
/71. Obal kapsuly:/ oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172),
želatína

Ako vyzerá GECROL a obsah balenia

GECROL 0,5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly
slonovinovej farby obsahujúce biely prášok.
GECROL 0,5 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch po 10 kapsúl
v blistri, zabalené v hliníkovom ochrannom vrecku spolu s vysušovadlom,
ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie prehltnúť.

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly bielej
farby obsahujúce biely prášok.
GECROL 1 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch po 10 kapsúl
v blistri, zabalené v hliníkovom ochrannom vrecku spolu s vysušovadlom,
ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie prehltnúť.

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly červenej
farby obsahujúce biely prášok.
GECROL 5 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch po 10 kapsúl
v blistri, zabalené v hliníkovom ochrannom vrecku spolu s vysušovadlom,
ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie prehltnúť.

GECROL tvrdé kapsuly je dostupný v blistrových baleniach, ktoré obsahujú
blistrové stripy po 10 kapsúl.
Balenie po 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
HEATON a.s.
Na Pankráci 14
140 00 Praha 4
Česká republika

Výrobca:
Laboratorios Cinfa, S.A.
Olaz-Chipi, 10-Políg Areta 31620 Huarte-Pamplona, Navarra,
Španielsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia: Evenil 0,5mg (1 mg, 5 mg) hard capsules
Taliansko: Finactiv 0,5mg (1 mg, 5 mg) Capsule rigide
Česká republika: GECROL 0,5mg (1 mg, 5 mg)
Slovenská republika: GECROL 0,5mg (1 mg, 5 mg)

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 02/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode lieku, ev.č.: 2010/07333, 2010/07334,
2010/07335


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

GECROL 0,5 mg
GECROL 1 mg
GECROL 5 mg
tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 0,5 mg obsahuje 0,5 mg takrolimu.
Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu.
Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu.

Pomocné látky:
Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 0,5 mg obsahuje 109,1 mg bezvodej laktózy.
Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 1 mg obsahuje 108,6 mg bezvodej laktózy.
Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 5 mg obsahuje 104,6 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

GECROL 0,5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly
slonovinovej farby
obsahujúce biely prášok.

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly bielej
farby obsahujúce biely
prášok.

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly červenej
farby obsahujúce
biely prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia odvrhnutia transplantátu u príjemcov alogénneho štepu pečene,
obličiek alebo srdca.

Liečba odvrhnutia alogénneho štepu rezistentného na liečbu inými
imunosupresívnymi liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba GECROLom si vyžaduje starostlivé sledovanie personálom s požadovanou
kvalifikáciou a vybavením.
Liek majú predpisovať a zmeny v imunosupresívnej liečbe vykonávať len
lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov
po transplantácii.

Neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem
s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním sú nebezpečné.
Môže to viesť k odvrhnutiu štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich
účinkov, zahrňujúcich nízku alebo nadmernú imunosupresiu, zapríčinenú
klinicky relevantnými rozdielmi v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti
sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným
denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu
sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri
časť 4.4. a 4.8.). Po zmene na akúkoľvek alternatívnu liekovú formu sa musí
vykonať terapeutické monitorovanie lieku a vykonať úpravy v dávkovaní, aby
sa zabezpečilo udržanie systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania
Počiatočné odporúčané dávkovania uvedené ďalej sú určené výhradne ako
návod. Dávkovanie takrolimu má byť v prvom rade založené na individuálnom
klinickom posúdení odvrhnutia a znášanlivosti u každého pacienta
a podporené sledovaním hladiny v krvi (pozri nižšie „Terapeutické
monitorovanie hladín liečiva“). Ak sa objavia klinické príznaky odvrhnutia,
má sa zvážiť zmena imunosupresívneho režimu.
Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Zvyčajne sa
dávkovanie môže začať perorálne; v prípade potreby sa obsah kapsuly
rozpustený vo vode podáva pomocou nazogastrickej sondy. Takrolimus sa
zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liečivami
v počiatočnom pooperačnom období. Dávka GECROLu sa môže meniť v závislosti
od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania
Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených
dávkach (napr. ráno a večer). Kapsuly sa musia užiť ihneď po vybratí
z blistra. Kapsuly sa majú prehltnúť s tekutinou (najlepšie s vodou).
Aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2), kapsuly sa majú
obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred alebo 2 až 3
hodiny po jedle. Pacientov je potrebné poučiť, aby neprehltli vysušovadlo.

Trvanie liečby
Na potlačenie odvrhnutia štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie
je možné určiť dĺžku trvania perorálnej liečby.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia pečene

/Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí/
Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň
podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má
začať približne 12 hodín po ukončení operácie.
Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať
intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-
hodinová infúzia.

/Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti/
Začiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených
dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje
perorálne podávanie, má sa podať úvodná intravenózna dávka 0,05 mg/kg/deň
ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

/Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí/
Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne
znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu
liečbu, čo vedie k monoterapii takrolimom.
Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku
takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy v dávkovaní.

/Liečba odvrhnutia – dospelí a deti/
Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie
krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali
na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie
dávky takrolimu.
Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti
“Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia obličiek

/Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí/
Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň
podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má
začať do 24 hodín po ukončení operácie.
Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať
intravenózna liečba dávkou 0,05 – 0,10 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-
hodinová infúzia.

/Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti/
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených
dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje
perorálne podávanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka
0,075 – 0,100 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

/Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí/
Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú.
V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo
vedie k duálnej terapii, ktorej základom je takrolimus. Posttransplantačné
zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže
vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

/Liečba odvrhnutia – dospelí a deti/
Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie
krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na
zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie
dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti
“Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia srdca

/Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí/
Takrolimus sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oddialenie
začiatku liečby takrolimom) alebo bez nej u klinicky stabilných pacientov.
Po indukcii protilátkou sa môže začať perorálna liečba takrolimom v dávke
0,075 mg/kg/deň podanej v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).
Podanie sa má začať do 5 dní po ukončení operácie, ihneď ako je klinický
stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže
podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou
0,01 – 0,02 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.
Bol publikovaný alternatívny postup, kde sa takrolimus podával perorálne
do 12 hodín po transplantácii. Tento postup bol určený pre pacientov
bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V tomto prípade bola
použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii
s mykofenolátmofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii so sirolimom
a kortikosteroidmi.

/Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti/
Pri transplantácii srdca u pediatrických pacientov sa takrolimus používal
s indukciou protilátkou alebo bez nej.
Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína
intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň ako
kontinuálna 24-hodinová infúzia s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu
v celom objeme krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti sa majú prestaviť na perorálnu
liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka
0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín po ukončení intravenóznej liečby.
Ak sa po indukcii protilátkou liečba takrolimom začína perorálne,
odporúčaná počiatočná dávka je 0,10 – 0,30 mg/kg/deň podávaná v dvoch
rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

/Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí/
Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú.
Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku
takrolimu a môže vyžadovať úpravu dávkovania.

/Liečba odvrhnutia – dospelí a deti/
Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie
krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na
zvládnutie epizód odvrhnutia.
U dospelých pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná perorálna
dávka 0,15 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a
večer).
U pediatrických pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná
perorálna dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach
(napr. ráno a večer).
Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti
“Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – liečba odvrhnutia, iné aloštepy

Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu
a transplantácii čreva sú založené na obmedzených údajoch z klinického
skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa takrolimus použil
v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov
po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň
a po transplantácii čreva v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Úpravy dávkovania u špecifických populácií pacientov

/Pacienti s poruchou činnosti pečene/
U pacientov so závažnou poruchou činnosti pečene sa môže vyžadovať zníženie
dávky kvôli udržaniu hladín takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom
rozmedzí.

/Pacienti s poruchou činnosti obličiek/
Keďže renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu, úprava dávky
sa nevyžaduje (pozri časť 5.2). Avšak vzhľadom na nefrotoxický potenciál
takrolimu, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane
koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania
vylučovania moču).

Rasa: V porovnaní s belochmi môžu čierni pacienti vyžadovať vyššie dávky
takrolimu na dosiahnutie podobných minimálnych terapeutických hladín.

Pohlavie: Neexistujú žiadne dôkazy, že muži a ženy vyžadujú odlišné
dávkovanie na dosiahnutie podobných minimálnych terapeutických hladín.

/Pediatrickí pacienti/
U pediatrických pacientov sa zvyčajne vyžadujú 1˝ - 2-násobne vyššie dávky
ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

/Starší pacienti/
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má
dávka u starších pacientov upravovať.

/Prestavenie z cyklosporínu/
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí sa prestavujú z liečby založenej
na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časť 4.4 a 4.5).
Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba
takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi sa
má podanie dávky odložiť. V praxi sa liečba takrolimom začala 12 - 24 hodín
po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní
hladiny cyklosporínu v krvi, pretože klírens cyklosporínu môže byť
ovplyvnený.

Terapeutické monitorovanie hladín liečiva

Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení odvrhnutia
a znášanlivosti u každého jednotlivého pacienta.
Na optimalizáciu dávkovania je dostupných niekoľko imunologických testov
pre stanovenie koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi, vrátane
poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnania
koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami
v klinickej praxi sa musia zhodnotiť pozorne a na základe znalosti použitej
metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v celom objeme krvi
monitorujú použitím imunoanalytických metód.
Minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celkovom objeme krvi sa majú
sledovať počas celého posttransplantačného obdobia. Pri perorálnom podávaní
minimálne terapeutické hladiny v krvi sa majú stanoviť približne
po 12 hodinách od jeho podania, tesne pred podaním nasledujúcej dávky.
Frekvencia monitorovania hladiny v krvi má byť na základe klinických
potrieb. Vzhľadom na to, že GECROL je liek s nízkym klírensom, úpravy
v dávkovacom režime sa môžu prejaviť zmenami v krvných hladinách až po
niekoľkých dňoch. Minimálne terapeutické hladiny v krvi sa počas skorého
posttransplantačného obdobia majú sledovať približne dvakrát za týždeň,
a potom pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Minimálne terapeutické
hladiny takrolimu v krvi sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách
imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré
môžu meniť koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je
možné úspešne liečiť, keď sa minimálne terapeutické hladiny takrolimu
v celom objeme krvi udržiavajú pri hodnotách pod 20 ng/ml.
Pri interpretácii hladín v celom objeme krvi je potrebné vziať do úvahy
celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa počas včasného posttransplantačného obdobia minimálne
terapeutické hladiny takrolimu v celom objeme krvi obvykle pohybujú
v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml
u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Následne počas
udržiavacej liečby boli koncentrácie v krvi zvyčajne v rozmedzí 5 –
15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.
Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo
neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým
alebo predĺženým uvoľňovaním. Toto viedlo k vážnym nežiaducim účinkom,
zahrňujúcim odmietnutie štepu alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli
vzniknúť v dôsledku nízkej alebo vysokej expozície takrolimu. Pacienti sa
majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným
denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu
sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri
časť 4.2 a 4.8).

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa majú rutinne sledovať
nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny status,
hladiny glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), vyšetrenia
na hodnotenie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, hodnoty
koagulácie a stanovenie hladín plazmatických proteínov. Pokiaľ sa zistia
klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Ak sú v kombinácii s takrolimom užívané liečivá s s interakčným potenciálom
(pozri časť 4.5) - obzvlášť silné inhibítory CYP3A4 (ako je. ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory
CYP3A4 (ako je. rifampín, rifabutín), hladiny takrolimu v krvi sa majú
monitorovať a v prípade potreby upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala
podobná expozícia takrolimu.

Počas užívania GECROLu je potrebné sa vyhnúť užívaniu rastlinných
prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/ kvôli
riziku interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi
a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Má sa predísť súbežnému podávaniu cyklosporínu a takrolimu a pri podávaní
takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať
obozretne (pozri časť 4.2 a 4.5).

Je potrebné sa vyhnúť podávaniu vysokých dávok draslíka alebo draslík
šetriacim diuretikám (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi so známym nefrotoxickým alebo
neurotoxickým účinkom môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie v čase
liečby takrolimom môže byť menej účinné. Je potrebné sa vyhnúť použitiu
živých atenuovaných vakcín.

Vzhľadom k tomu, že hladiny takrolimu v krvi sa môžu výrazne meniť pri
hnačkových epizód, odporúča sa pri hnačkových stavoch ďalšie sledovanie
koncentrácie takrolimu.

/Poruchy srdca/
U pacientov liečených takrolimom sa zriedkavo pozorovala hypertrofia komory
alebo hypertrofia septa, hlásené ako kardiomyopatie. Väčšina prípadov bola
reverzibilná, vyskytli sa hlavne u detí, ktoré mali koncentrácie takrolimu
v celom objeme krvi oveľa vyššie ako odporúčané maximálne hladiny. K iným
faktorom, u ktorých sa pozorovalo, že zvyšujú riziko týchto klinických
stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, užívanie kortikosteroidov,
hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín
a edém. Preto sa vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti,
ktorí dostávajú vysoké dávky imunosupresív majú sledovať pomocou vyšetrení
ako echokardiografia alebo EKG pred a po transplantácii (napr. na začiatku
každé tri mesiace a potom v 9 – 12 mesačných intervaloch). Ak sa vyskytnú
abnormality, musí sa zvážiť zníženie dávky takrolimu alebo zmena liečby na
iné imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT-interval, ale
o zapríčinení Torsades de Pointes v súčasnosti chýbajú preukázateľné
dôkazy. Opatrne sa musí postupovať u pacientov s diagnostikovaným alebo s
podozrením na vrodený syndróm dlhého QT-intervalu.

Lymfoproliferatívne ochorenia a malignity
Pacienti liečení takrolimom hlásili vznik lymfoproliferatívnych ochorení
spojených s EBV. Pacienti prestavení na terapiu takrolimom nesmú súbežne
dostávať antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (( 2 roky), EBV-VCA
-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku
lymfoproliferatívnych ochorení. Preto v tejto skupine pacientov sa ešte
pred začiatkom liečby takrolimom musí zistiť sérologia EBV-VCA. Počas
liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže
pretrvávať niekoľko mesiacov, čo nie je samo o sebe indikáciou
lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak ako u iných silných imunosupresívnych liečiv, riziko sekundárneho
karcinómu nie je známe (pozri časť 4.8).

Tak ako u iných imunosupresívnych liečiv, z dôvodu možného rizika malígnych
kožných zmien, má sa obmedziť expozícia slnečným žiarením a UV žiarením,
nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným
faktorom.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, hrozí zvýšené
riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne).
Medzi tieto stavy patrí nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna
multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie
sú častejšie v dôsledku vysokého celkového množstva imunosupresívnych
škodlivín v organizme a môžu viesť k vážnym alebo smrteľným stavov, ktoré
má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientoch
so zhoršujúcou sa činnosťou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt syndrómu posteriórnej
reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich
takrolimus prejavujú príznaky poukazujúce na PRES ako bolesť hlavy, zmenený
duševný stav, záchvaty a poruchy videnia, musí sa vykonať rádiologické
vyšetrenie (napr. MRI). Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa náležité
sledovanie krvného tlaku a záchvatov okamžité vysadenie systémovo
podávaného takrolimu. Pri vykonaní vhodných opatrení dôjde u väčšiny
pacientov k úplnému zotaveniu.

Osobitné populácie
Existujú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošského pôvodu a u
pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. opakované
transplantácie, dôkaz skupiny reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažným postihnutím pečene môže byť potrebné zníženie dávok
(pozri časť 4.2).

GECROL obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus je metabolizovaný pečeňovým CYP3A4. Existuje
tiež dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej
stene. Súbežné užívanie liekov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo
indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo
zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom užívaní akýchkoľvek látok, ktoré
majú potenciál meniť metabolizmus CYP3A alebo inak ovplyvňovať krvné
hladiny takrolimu, sa odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a
v prípade potreby upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala podobná
expozícia takrolimu (pozri časť 4.2 a 4.4).

/Inhibítory CYP3A4 potenciálne vedúce k zvýšeným hladinám/ /takrolimu v krvi/
U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol,
flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom
erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súbežné
užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať znížené dávky takrolimu u takmer
všetkých pacientov.
Farmakokinetické štúdie naznačili, že vzostup krvných hladín je
predovšetkým výsledkom zvýšenia biologickej dostupnosti takrolimu po
perorálnom podaní vzhľadom na inhibíciu gastrointestinálneho metabolizmu.
Vplyv na pečeňový klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne,
jozamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole,
etinylestradiole, omeprazole a nefazodóne.

/In vitro/ bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu
sa javia nasledujúce liečivá: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín,
gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín,
noretisterón, guanidín, tamoxifén, troleandomycín.

Zaznamenalo sa, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi,
a preto je potrebné sa jej vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu
potenciálne inhibovať metabolizmus takrolimu sprostredkovaný cez CYP 3A4
a tak zvyšovať koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi.

Ďalšie interakcie potenciálne vedúce k zvýšeným hladinám takrolimu v krvi
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa
vziať do úvahy možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že
vykazujú vysokú afinitu k plazmatickým bielkovinám (napr. NSAID, perorálne
antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká).
Ďalší potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu
takrolimom, zahrňujú prokinetiká (ako sú metoklopramid alebo cisaprid),
cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

/Induktory CYP3A4 potenciálne vedúce k zníženým hladinám takrolimu v krvi/
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo
ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšené
dávky takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované aj klinicky
významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov
preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe
akútnej rejekcie majú potenciál zvyšovať alebo znižovať hladiny takrolimu v
krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie
takrolimu.

/Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov/
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu
s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4,
môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu je predĺžený, ak sa súbežne podáva takrolimus. Navyše,
môžu sa objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov
sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa
postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný
cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4). Bolo preukázané, že takrolimus zvyšuje
hladinu fenytoínu v krvi. Vzhľadom na to, že takrolimus môže znižovať
klírens kontraceptív na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii
hormónom, osobitná pozornosť sa preto musí venovať rozhodnutiu o užívaní
kontraceptív.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom
a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika
statínov sa z veľkej časti nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znižovať
klírens a zvyšovať polčas pentobarbitalu a fenazónu.

/Ostatné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom/
Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú
nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr.
aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol(sulfametoxazol
+ trimetoprim), nesteroidné antiflogistiká (NSAID), ganciklovir
alebo aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu
v spojení s takrolimom.
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť
už existujúcu hyperkaliémiu, má sa predísť vysokému príjmu draslíka alebo
draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo
spironolaktón) (pozri časť 4.4).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby
takrolimom môže byť menej účinné. Má sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných
vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza placentou.
Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú
zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri
liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi.
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické
údaje. Liečba takrolimom sa môže zvážiť u gravidných žien, ak neexistuje
žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne
riziko pre plod. V prípade /in utero/ expozície liečivom sa odporúča
monitorovanie novorodenca kvôli možným nežiaducim účinkom takrolimu
(obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37.
týždeň) (výskyt 66 zo 123 novorodencov, t.j. 53,7 %, avšak ďalšie údaje
ukazujú, že väčšina novorozencov má vzhľadom k tehotenskému veku normálnu
pôrodnú hmotnosť), ako aj hyperkaliémia u novorodencov (výskyt 8 zo 111
novorodencov, t.j. 7,2 %), hoci táto sa upraví na fyziologické hodnoty
spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu
pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

/Laktácia/
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prestupuje do materského
mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nedajú vylúčiť, ženy nemajú
dojčiť, pokiaľ užívajú GECROL.

/Fertilita/
Negatívny účinok takrolimu na samčiu plodnosť v podobe zníženého počtu a
pohyblivosti spermií bol pozorovaný u potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Tento
účinok sa môže zosilniť, ak sa GECROL podáva v kombinácii s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve takrolimu na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je kvôli
základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacerých liekov často ťažké
stanoviť.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo odpovedajú
na zníženie dávky. Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná
nasledovne: veľmi časté (? 1/10);
Časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (?
1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných
údajov).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté: ischemické poruchy koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárne arytmie a zástava srdca, srdcové zlyhanie,
kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárne
arytmie, palpitácie, abnormálne EKG nálezy, abnormality
srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne
výsledky vyšetrení červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky vyšetrení koagulácie a
krvácania, pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

Poruchy nervového systému
veľmi časté: bolesti hlavy, triaška
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periférna
neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového
systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému
a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia,
abnormality v používaní reči a jazyka, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
menej časté: katarakta
veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota
veľmi zriedkavé: poruchy sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna efúzia,
faryngitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: akútny respiračný distres syndróm

Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, vredy a perforácie
gastrointestinálneho traktu, krvácania do gastrointestinálneho
traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti
gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické
príznaky a symptómy, zápcha, plynatosť, meteorizmus
a distenzia, riedka stolica, gastrointestinálne príznaky
a symptómy
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická
pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, ochorenie
gastroezofagálneho reflexu, poruchy vyprázdňovania žalúdka
zriedkavé: neúplný ileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie činnosti obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria,
tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality
močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm
veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta
menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia,
hyponatriémia, nadmerné zavodnenie, hyperurikémia, znížená chuť
do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia,
hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, iné abnormality
elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia,
hypoglykémia

Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných silných imunosupresívnych liečiv, pacienti
užívajúci takrolimus sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií
(vírusových, bakteriálnych, hubových, protozoálnych). Priebeh už
existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované a
lokálne infekcie.
U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, boli hlásené
prípady neuropatie spojenej s BK vírusom, ako aj progresívna multifokálna
leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neumyselné, náhodné alebo
neodkontrolované zámeny liekových foriem takrolimu s okamžitým alebo
predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené početné prípady súvisiace
s odmietnutím transplantátu (frekvenciu nie je možné stanoviť z dostupných
údajov).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty
a polypy)
Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku
vzniku malígnych
novotvarov. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené benígne ako aj
malígne nádory vrátane
EBV-pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych
novotvarov.

Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne
cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt, trombóza hĺbkových žíl končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a pocit
nepohodlia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená
telesná hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: multiorgánové zlyhanie, ochorenie podobné chrípke,
teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity,
neobvyklé pocity, zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi,
zníženie telesnej hmotnosti
zriedkavé: smäd, pády, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému
U pacientov užívajúcich takrolimus boli pozorované alergické
a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka,
poškodenie pečeňových buniek a žltačka, cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, venookluzívne ochorenie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodu

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a krvácanie z uteru

Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia,
depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory,
halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Bolo hlásených niekoľko prípadov
náhodného predávkovania; príznaky zahrňovali tras, bolesť hlavy, nauzeu
a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zvýšenú koncentráciu močovinového
dusíka v krvi a zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny
alanínaminotransferázy.
Špecifické antidotum pri liečbe GECROLom nie je dostupné. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, musia sa vykonať všeobecné podporné opatrenia
a symptomatická liečba. Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, zlej
rozpustnosti vo vode a silnej väzby na proteíny erytrocytov a plazmatické
proteíny sa dá očakávať, že sa takrolimus nebude dialyzovať. U jednotlivých
pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických
koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípade perorálnej
intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako
je aktívne uhlie), ak sa vykonajú krátko po užití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu
ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku
Predpokladá sa, že účinky takrolimu na molekulovej úrovni sprostredkuje
väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú
akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky
a kompetitívne viaže na kalcineurín, čo vedie k inhibícii signálu
na transdukčnej dráhe T-buniek, ktorá je závislá od vápnika, čím bráni
transkripcii určitého setu génov cytokínu.
Takrolimus je silne účinné imunosupresívne liečivo a jeho aktivita sa
dokázala v /in vitro/ a /in vivo/ experimentoch.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú
prevažne zodpovedné za odmietnutie štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-
buniek a T-pomocných-buniek závislých od proliferácie B-buniek, ako aj
tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a ?-interferón) a expresiu
receptoru interleukínu-2.

/Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu v dávkovaní dvakrát denne/
/u primárnych orgánových transplantácií/
V prospektívnych publikovaných štúdiách bol takrolimus sledovaný ako
primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc,
u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov
po intestinálnej transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu
v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobne tomu, ktorý bol
zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde bol takrolimus použitý v primárnej
liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti
najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované ďalej.

/Transplantácia pľúc/
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110
pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1 na takrolimus alebo na
cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala ako kontinuálna intravenózna
infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával
v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal
nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom
voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt
chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus
8,57 %). Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 80,8 % v skupine s
takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom.
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67
pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako
kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne bol
takrolimus podávaný v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky
na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 20 ng/ml.
Miera prežívania pacientov po jednom bola 83 % pacientov v skupine s
takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, miera prežívania
po dvoch bola 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100
pacientskych dní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód)
ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída
sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 %
pacientov v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Signifikantne viacej
pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo zmenu na takrolimus
ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02)
(Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov
v takrolimovej voči 24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa
začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň
a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň
s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 12
až 15 ng/ml. Miera prežívania po jednom roku bola 73,1 % v skupine s
takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom. Bez akútnej rejekcie bolo
viac pacientov v skupine s takrolimom po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %)
a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).
V troch štúdiách bola miera prežívania podobná. Výskyt akútnej rejekcie bol
numericky nižší s takrolimom vo všetkých troch štúdiách a v jednej štúdii
zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans
s takrolimom.

/Transplantácia pankreasu/
V multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov so simultánne
transplantovaným pankreasom a obličkou, ktorí boli randomizovaní
na takrolimus (n=103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna
dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením
dávky na cieľové hladiny na konci dávkového intervalu 8 až 15 ng/ml od 5.
dňa a 5 až 10 ng/ml po 6. mesiaci. Miera prežívania pankreasu bola po 1
roku signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 %
s cyklosporínom (p < 0,0005), kým miera prežívania obličkového štepu bola
v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola u 34 pacientov zmenená liečba
z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 takrolimových pacientov vyžadovalo
alternatívnu liečbu.

/Transplantácia čreva/
Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa užívania takrolimu na
primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65
črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali
takrolimus a prednizón, bola miera prežívania po 1 roku 75 %, 54 % po 5
rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola
počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne
zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas 11 rokov.

Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu
Epstein-Barr (EBV) a CMV infekcií, augmentácia kostnej drene, doplnkové
používanie antagonistu interleukínu-2 daclizumabu, nižšie počiatočné dávky
takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkového intervalu 10 až 15 ng/ml
a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva k zlepšeniu výsledkov v tejto
indikácii v priebehu času.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
U ľudí sa preukázalo, že takrolimus je schopný absorbovať sa cez
gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní kapsúl takrolimu sa dosiahne
maximum koncentrácie (Cmax) takrolimu v krvi približne za 1 – 3 hodiny.
Zdá, že u niektorých pacientov sa takrolimus absorbuje kontinuálne počas
dlhšej doby, čo má za následok relatívne plochý absorpčný profil. Priemerná
hodnota biologickej dostupnosti po perorálnom podaní takrolimu je v rozsahu
20 % - 25 %.
Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou
sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia takrolimu do 3 dní.

U zdravých jedincov bolo preukázané, že GECROL 0,5 mg, GECROL 1 mg a GECROL
5 mg tvrdé kapsuly sú bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentnej
dávke.
Rýchlosť absorpcie a množstvo absorbovaného takrolimu je najväčšie nalačno.
Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom
tento účinok je najzreteľnejší po prijatí jedla s vysokým obsahom tuku.
Účinok po konzumácii jedla s vysokým obsahom cukrov je menej efektívny.
U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola perorálna
biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle
so stredným obsahom tuku (34 % kalórií). Zníženie AUC (27 %) a Cmax (50 %)
a zvýšenie tmax (173 %) v celom objeme krvi bolo evidentné.

V štúdii stabilizovaných pacientov s transplantátom obličiek, ktorým bol
podaný takrolimus okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych
raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť menej výrazný. Bolo
evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %) a zvýšenie
tmax (38 % až 80 %) v celom objeme krvi.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu.

Medzi hladinami AUC a minimálnymi terapeutickými hladinami v celkovom
objeme krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie
terapeutických hladín na konci dávkového intervalu v celkovom objeme krvi
preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

/Distribúcia a eliminácia/
Distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii u ľudí môže hodnotiť ako
dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty
v distribučnom pomere koncentrácie v celkovom objeme krvi/plazme približne
20:1.

V plazme sa takrolimus značne (> 98.8 %) viaže na plazmatické proteíny,
hlavne na sérový albumín a ?-1-kyslý glykoproteín. Takrolimus sa rozsiahle
distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave založený
na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci).
Zodpovedajúce údaje založené na celkovom objeme krvi sú priemerne 47,6 l.

/Metabolizmus a biotransformácia/
Takrolimus sa prevažne metabolizuje v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4.
Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je
identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedného z nich sa preukázala /in/
/vitro/ imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú
len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je
prítomný len jeden z inaktívnych metabolitov v nízkej koncentrácii.
Vzhľadom na to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite
takrolimu.

/Vylučovanie/
Takrolimus je liečivo s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný
telesný klírens (TBC) stanovený z koncentrácií v krvi bol 2,25 l/h.
U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa
zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Pediatrickí recipienti
pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi
s transplantovanou pečeňou. Predpokladá sa, že také faktory ako nízky
hematokrit a hladiny proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej
frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu,
sa považujú zodpovednými za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný
polčas v celkovom objeme krvi približne 43 hodín. U dospelých
a pediatrických pacientov s transplantátom pečene je stredný polčas
priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodiny
u dospelých recipientov transplantátu obličky. Zvýšené hodnoty klírensu
prispievajú ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu bola väčšina
rádioaktivity eliminovaná stolicou. Približne 2 % rádioaktivity boli
eliminované močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu bolo detegované
v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer
úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli primárne postihnuté pri štúdiách
toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus
spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické
účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola
limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat.
U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc,
vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť
a rast.
Bol pozorovaný negatívny vplyv takrolimu na fertilitu samcov vo forme
zníženého počtu a pohyblivosti spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Obsah kapsuly:/
Povidón K-30
Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Bezvodá laktóza
Magnéziumstearát

/Tvrdá želatínová kapsula GECROLu 0,5 mg:/
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)
Želatína

/Tvrdá želatínová kapsula GECROLu 1 mg:/
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína

/Tvrdá želatínová kapsula GECROLu 5 mg:/
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Želatína

6.2 Inkompatibility

Takrolimus je inkompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a ostatný
materiál, ktorý sa používa na prípravu alebo podanie suspenzie obsahu
kapsúl GECROLU nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

27 mesiacov

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a
vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC - hliníkové blistre
10 kapsúl v blistri. Blistre s vysušovadlom sú v hliníkovom obale.

Veľkosť balení:
30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

HEATON a.s.
Na Pankráci 14
140 00 Praha
Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

GECROL 0,5 mg: 59/0825/10-S
GECROL 1 mg: 59/0826/10-S
GECROL 5 mg: 59/0827/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2011