Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v rozhodnutí o registrácii lieku, ev. č.
2011/08567



Písomná informácia pre používateľov

Leflunomid Sandoz 20 mg filmom obalené tablety

leflunomid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete
užívať tento liek, pretože obsahuje pre Vás dôležité informácie.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako Vy.
- Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho
lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Leflunomid Sandoz a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Leflunomid Sandoz
3. Ako užívať Leflunomid Sandoz
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Leflunomid Sandoz
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. Čo je Leflunomid Sandoz a na čo sa používa

Leflunomid Sandoz patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antireumatiká.

Leflunomid Sandoz sa používa na liečbu dospelých pacientov s aktívnou
reumatoidnou artritídou.

Medzi príznaky reumatoidnej artritídy patrí zápal kĺbov, opuch, ťažkosti
s pohybom a bolesť. Iné príznaky, ktoré postihujú celé telo, zahŕňajú
stratu chuti do jedla, horúčku, stratu energie a anémiu (nedostatok
červených krviniek).


2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Leflunomid Sandoz

Neužívajte Leflunomid Sandoz
- ak ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (najmä závažnú
kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými
škvrnami na koži alebo pľuzgiermi, napr. Stevensov-Johnsonov syndróm),
na arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto
lieku (uvedených v časti 6).
- ak máte akékoľvek problémy s pečeňou,
- ak máte stredne závažné až závažné problémy s obličkami,
- ak máte závažný nedostatok bielkovín vo Vašej krvi (hypoproteinémia),
- ak trpíte akýmkoľvek problémom, ktorý ovplyvňuje Váš imunitný
systém (napr. AIDS)
- ak máte akékoľvek problémy s Vašou kostnou dreňou, alebo ak máte
nízky počet červených alebo bielych krviniek vo Vašej krvi alebo
znížený počet krvných doštičiek,
- ak trpíte závažnou infekciou,
- ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo dojčíte.

Upozornenia a opatrenia
Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať
Leflunomid Sandoz
- ak ste niekedy mali tuberkulózu alebo intersticiálne ochorenie pľúc,
- ak ste muž a chcete splodiť dieťa. Nakoľko nemožno vylúčiť, že
Leflunomid Sandoz prechádza do semena, počas liečby Leflunomidom Sandoz
musíte používať spoľahlivú antikoncepciu.
Ak chcete splodiť dieťa, obráťte sa na svojho lekára, ktorý Vám môže
odporučiť ukončenie užívania Leflunomidu Sandoz a užívanie určitých
liekov na rýchle a dostatočné odstránenie Leflunomidu Sandoz z Vášho
tela. Potom sa budete musieť podrobiť krvnému vyšetreniu, aby sa
potvrdilo, že Leflunomid Sandoz sa v dostatočnej miere odstránil
z Vášho tela a následne budete musieť počkať minimálne ďalšie 3
mesiace, kým sa pokúsite splodiť dieťa.

Leflunomid Sandoz môže občas spôsobiť problémy s Vašou krvou, pečeňou alebo
pľúcami. Môže tiež vyvolať niektoré závažné alergické reakcie alebo
zvýšiť pravdepodobnosť vzniku závažnej infekcie. Viac informácií si,
prosím, prečítajte v časti 4 (Možné vedľajšie účinky).

Váš lekár Vám bude v pravidelných intervaloch, pred a počas liečby
Leflunomidom Sandoz, vykonávať vyšetrenia krvi, aby sledoval Vaše
krvinky a pečeň. Váš lekár Vám tiež bude pravidelne kontrolovať krvný
tlak, pretože Leflunomid Sandoz môže spôsobiť zvýšenie krvného tlaku.

Deti a dospievajúci
Užívanie Leflunomidu Sandoz sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších
ako 18 rokov.

Iné lieky a Leflunomid Sandoz
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie
lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

To je obzvlášť dôležité, ak užívate:
4. iné lieky na reumatoidnú artritídu, ako sú antimalariká (napr.
chlorochín a hydroxychlorochín), zlato podávané vnútrosvalovo alebo
užívané ústami, D-penicilamín, azatioprin a iné lieky, ktoré potláčajú
imunitný systém (napr. metotrexát), keďže tieto kombinácie sa
neodporúčajú.

5. liečivo nazývané cholestyramín (používa sa na zníženie vysokej hladiny
cholesterolu) alebo aktivované živočíšne uhlie, keďže tieto liečivá
môžu znížiť množstvo Leflunomidu Sandoz, ktoré sa vo Vašom organizme
vstrebe.

6. fenytoín (používa sa na liečbu epilepsie), warfarín alebo
fenprokumon (používajú sa na
zriedenie krvi) alebo tolbutamid (používa sa na liečbu cukrovky 2. typu),
keďže tieto lieky môžu zvýšiť riziko vzniku vedľajších účinkov.

Ak už užívate nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, po začatí liečby Leflunomidom Sandoz môžete pokračovať
v ich užívaní.

Očkovania
Ak musíte byť očkovaný, poraďte sa so svojím lekárom. Isté očkovacie látky
sa nesmú podávať počas užívania Leflunomidu Sandoz a počas určitého
časového obdobia po ukončení liečby.

Leflunomid Sandoz a jedlo, nápoje a alkohol
Leflunomid Sandoz sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Počas liečby Leflunomidom Sandoz sa neodporúča piť alkohol. Pitie alkoholu
počas užívania Leflunomidu Sandoz môže zvýšiť pravdepodobnosť
poškodenia pečene.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť
Neužívajte Leflunomid Sandoz, ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná
alebo ak plánujete otehotnieť. Ak ste tehotná alebo otehotniete v období,
kedy užívate Leflunomid Sandoz, zvyšuje sa riziko, že sa Vám narodí dieťa
s ťažkým poškodením. Ženy v plodnom veku nesmú užívať Leflunomid Sandoz bez
používania spoľahlivých metód antikoncepcie.

Ak plánujete po ukončení liečby Leflunomidom Sandoz otehotnieť, povedzte to
svojmu lekárovi, pretože bude potrebné sa ubezpečiť, že všetky zvyšky
Leflunomidu Sandoz sa vylúčili z Vášho organizmu predtým, ako sa budete
snažiť otehotnieť. Môže to trvať až 2 roky. Môže sa to skrátiť na
niekoľko týždňov tým, že budete užívať isté lieky, ktoré urýchlia
odstránenie Leflunomidu Sandoz z Vášho organizmu.
V každom prípade sa musí pomocou vyšetrenia krvi potvrdiť, že Leflunomid
Sandoz sa v dostatočnej miere odstránil z Vášho organizmu. Potom budete
musieť počkať minimálne ďalší mesiac predtým, ako otehotniete.

Kvôli ďalším informáciám týkajúcim sa laboratórnych vyšetrení kontaktujte,
prosím, svojho lekára.

Ak si myslíte, že ste otehotneli počas užívania Leflunomidu Sandoz alebo
v priebehu dvoch rokov po ukončení liečby, okamžite musíte kontaktovať
svojho lekára, ktorý Vám urobí tehotenský test. Ak test tehotenstvo
potvrdí, Váš lekár Vám môže navrhnúť liečbu určitými liekmi na rýchle a
dostatočné
odstránenie Leflunomidu Sandoz z Vášho organizmu, čo môže znížiť riziko pre
Vaše dieťa.

Neužívajte Leflunomid Sandoz, ak dojčíte, pretože leflunomid prechádza do
materského mlieka.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Leflunomid Sandoz môže u Vás vyvolať závraty, čo môže ovplyvniť Vašu
schopnosť sústrediť sa a reagovať. Neveďte vozidlo alebo neobsluhujte
stroje, ak sa u Vás takéto účinky objavia.

Leflunomid Sandoz obsahuje laktózu a sójový lecitín.
Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho
lekára pred užitím tohto lieku.
Ak máte alergiu na arašidy alebo sóju, neužívajte tento liek.


3. Ako užívať Leflunomid Sandoz

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajné úvodné dávkovanie Leflunomidu Sandoz je jedna 100 mg tableta raz
denne počas prvých troch dní. Následne väčšina pacientov potrebuje
dávku:
. Na reumatoidnú artritídu: 10 alebo 20 mg Leflunomidu Sandoz raz denne
v závislosti od závažnosti ochorenia.

Tabletu prehltnite vcelku a zapite väčším množstvom vody.

Môže trvať približne 4 týždne alebo aj viac, kým začnete pociťovať
zlepšenie Vášho stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca ešte stále
pociťovať ďalšie zlepšenia po 4 až 6 mesiacoch liečby.
Leflunomid Sandoz budete zvyčajne užívať počas dlhého časového obdobia.

Ak užijete viac Leflunomidu Sandoz, ako máte
Ak užijete viac Leflunomidu Sandoz, ako máte, kontaktujte svojho lekára
alebo vyhľadajte inú lekársku pomoc. Ak je to možné, vezmite si zo
sebou Vaše tablety alebo škatuľku, aby ste ju ukázali lekárovi.

Ak zabudnete užiť Leflunomid Sandoz
Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete, pokiaľ sa však
už neblíži čas na Vašu ďalšiu dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby
ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.



4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi a prestaňte užívať Leflunomid Sandoz:
7. ak sa u Vás objaví slabosť, cítite sa malátny alebo máte závraty alebo
ťažkosti s dýchaním, pretože sa môže jednať o príznaky závažnej
alergickej reakcie.
8. ak sa u Vás objaví kožná vyrážka alebo vredy vo Vašich ústach, nakoľko
môžu svedčiť o závažných, niekedy život ohrozujúcich reakciách (napr.
Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný
erytém).

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak spozorujete:
9. bledú pokožku, únavu alebo tvorbu modrín, keďže môže ísť o príznaky
porúch krvi spôsobených nerovnováhou rôznych typov krviniek, ktoré
tvoria krv.
10. únavu, bolesť brucha alebo žltačku (žlté zafarbenie očí a kože),
pretože môžu svedčiť o závažných stavoch, ako je zlyhanie pečene, ktoré
môže byť smrteľné.
11. akékoľvek príznaky infekcie ako je horúčka, bolesť hrdla alebo kašeľ,
pretože Leflunomid Sandoz môže zvýšiť pravdepodobnosť vzniku závažnej
infekcie, ktorá môže byť život ohrozujúca.
12. kašeľ alebo problémy s dýchaním, pretože môžu byť znakom zápalu pľúc
(intersticiálne ochorenie pľúc).

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 používateľa z 10)
13. mierne zníženie počtu bielych krviniek (leukopénia)
14. mierne alergické reakcie
15. strata chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti (zvyčajne nevýrazný)
16. únava (asténia)
17. bolesť hlavy, závraty
18. nezvyčajné pocity na koži ako tŕpnutie (parastézia)
19. mierne zvýšenie krvného tlaku
20. hnačka
21. pocit na vracanie, vracanie
22. zápal v ústach alebo vredy v ústach
23. bolesť brucha
24. zvýšené výsledky niektorých pečeňových testov
25. zvýšené vypadávanie vlasov
26. ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie
27. tendonitída (bolesť spôsobená zápalom membrány obklopujúcej šľachy
zvyčajne na nohách alebo rukách)
28. zvýšenie hladín určitých enzýmov v krvi (kreatínfosfokináza).

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 používateľa zo 100)
29. zníženie počtu červených krviniek (anémia) a zníženie počtu krvných
doštičiek (trombocytopénia)
30. zníženie hladín draslíka v krvi
31. úzkosť
32. poruchy vnímania chuti
33. urtikária (žihľavka)
34. pretrhnutie šľachy
35. zvýšenie hladín tukov v krvi (cholesterolu a triglyceridov)
36. zníženie hladín fosfátu v krvi.

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 používateľa z 1000)
37. zvýšený počet krviniek, ktoré sa nazývajú eozinofily (eozinofília),
mierne zníženie počtu bielych krviniek (leukopénia), zníženie počtu
všetkých typov krviniek (pancytopénia)
38. závažné zvýšenie krvného tlaku
39. zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc)
40. zvýšené výsledky niektorých pečeňových testov, ktoré môžu vyústiť do
závažných stavov, ako je zápal pečene a žltačka
41. závažné infekcie nazývané sepsa, ktoré môžu byť smrteľné
42. zvýšenie hladín určitých enzýmov v krvi (laktátdehydrogenázy).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 používateľa z 10 000)
43. výrazné zníženie niektorých typov bielych krviniek (agranulocytóza)
44. závažné a potenciálne závažné alergické reakcie
45. zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej
vaskulitídy)
46. problémy s nervovými vláknami v rukách a nohách (periférna neuropatia)
47. zápal pankreasu (pankreatitída)
48. závažné poškodenie pečene, ako je zlyhanie pečene alebo nekróza, ktoré
môžu byť smrteľné
49. závažné niekedy život ohrozujúce reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém).

Ostatné vedľajšie účinky, ako je zlyhanie obličiek, zníženie hladín
kyseliny močovej v krvi a neplodnosť u mužov (ktorá sa upraví po
ukončení liečby Leflunomidom Sandoz) sa môžu objaviť aj v neznámej
frekvencii (z dostupných údajov).

Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok , obráťte sa na svojho
lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.


5. Ako uchovávať Leflunomid Sandoz

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši
alebo škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom
mesiaci.

Fľašu uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek
vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Leflunomid Sandoz obsahuje

- Liečivo je leflunomid. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 20 mg
leflunomidu.
- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, nízko substituovaná
hydroxypropylcelulóza, kyselina vínna, nátriumlaurylsulfát
a magnéziumstearát v jadre tablety, ako aj sójový lecitín,
polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý (E 171) a xantánová guma
v obale tablety.

Ako vyzerá Leflunomid Sandoz a obsah balenia

Filmom obalené tablety Leflunomidu Sandoz 20 mg sú biele až takmer biele
a okrúhle s priemerom približne 8 mm a deliacou značkou na jednej strane
tablety. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Filmom obalené tablety sú balené do fliaš.
Dostupné sú veľkosti balenia 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 a
100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobcovia

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko

Výrobcovia:
Haupt Pharma Münster GmbH
Schleeebrüggenkamp 15
48159 Münster
Nemecko

Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Nemecko

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ľubľana
Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Leflunomide Sandoz 20 mg filmomhulde tabletten

Česká republika: Leflunomid Sandoz 20 mg, potahované tablety

Estónsko: Leflunomide Sandoz, 20 mg

Nemecko: Leflunomid Sandoz 20 mg Filmtabletten

Maďarsko: Leflunomid Sandoz 20 mg filmtabletta

Taliansko: Leflunomide Sandoz 20 mg compresse rivestite con film

Lotyšsko: Leflunomide Sandoz 20 mg apvalkotäs tabletes

Litva: Leflunomide Sandoz 20mg pl?vele dengtos tablet?s

Holandsko: Leflunomide Sandoz 20 mg, filmomhulde tabletten

Poľsko: Leflunomide Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane

Rumunsko: LEFLUNOMIDĂ SANDOZ 20 mg, comprimate filmate

Slovenská republika: Leflunomid Sandoz 20 mg filmom obalené tablety

Veľká Británia: Leflunomide 20 mg Film-coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná
v 05/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v rozhodnutí o registrácii lieku, ev.č.
2011/08567


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Leflunomid Sandoz 20 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 152 mg laktózy a 0,12 mg sójového
lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biela až takmer biela, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom 8 mm
a deliacou značkou na jednej strane tablety. Tableta sa môže rozdeliť na
rovnaké dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leflunomid sa indikuje na liečbu dospelých pacientov s:
. aktívnou reumatoidnou artritídou ako “antireumatikum modifikujúce
ochorenie” (DMARD),

Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD
(napr. metotrexát) môže spôsobiť zvýšenie rizika závažných nežiaducich
reakcií. Preto sa má začiatok liečby leflunomidom starostlivo zvážiť
z hľadiska pomeru prínosu a rizika.

Okrem toho sa môže riziko závažných nežiaducich reakcií zvýšiť ešte dlhú
dobu po prechode liečby z leflunomidu na iné DMARD, ak sa nevykoná
„washout“ postup (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a má prebiehať pod dohľadom špecialistu, ktorý má
skúsenosti s liečbou reumatoidnej artritídy.

Hladina alanínaminotransferázy (ALT) (alebo sérovej
glutamopyruváttransferázy, SGPT) a kompletný krvný obraz vrátane
diferenciálneho rozpočtu leukocytov a trombocytov sa musí skontrolovať
súčasne a s rovnakou frekvenciou:
. pred začatím liečby leflunomidom
. každé dva týždne počas prvých šiestich mesiacov liečby, a
. potom každých 8 týždňov (pozri časť 4.4).



/Dávkovanie/

Pri reumatoidne artritíde: Liečba leflunomidom sa zvyčajne začína
počiatočnou dávkou 100 mg raz denne počas 3 dní.
. Vynechanie počiatočnej dávky môže znížiť riziko nežiaducich účinkov
(pozri časť 5.1).
Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu je 10 mg až 20 mg raz denne
v závislosti od
závažnosti (aktivity) ochorenia.

Terapeutický účinok zvyčajne nastupuje po 4 až 6 týždňoch a ďalšie
zlepšenie môže nastať do 4 až 6 mesiacov.

U pacientov s miernou insuficienciou obličiek sa neodporúča žiadna úprava
dávkovania.

U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Pediatrická populácia
Keďže sa účinnosť a bezpečnosť leflunomidu v liečbe juvenilnej reumatoidnej
artritídy (JRA) nestanovila, leflunomid sa neodporúča užívať pacientom
mladším ako 18 rokov (pozri časti 5.1 a 5.2).

/Spôsob podávania/

Filmom obalené tablety Leflunomidu Sandoz sa majú prehltnúť vcelku a zapiť
dostatočným množstvom tekutiny. Súčasný príjem potravy neovplyvňuje rozsah
absorpcie leflunomidu.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo (najmä, ak sa minulosti objavil Stevensov-
Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém), arašidy alebo sóju
alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok.

. Pacienti s poškodenou funkciou pečene.

. Pacienti so závažným stavom imunodeficiencie, napr. AIDS.

. Pacienti s výrazne poškodenou funkciou kostnej drene alebo výraznou
anémiou, leukopéniou,
neutropéniou alebo trombocytopéniou z iných príčin ako je reumatoidná
artritída.

. Pacienti so závažnými infekciami (pozri časť 4.4).

. Pacienti so stredne závažnou až závažnou insuficienciou obličiek,
pretože v tejto skupine
pacientov nie sú dostatočné klinické skúsenosti.

. Pacienti so závažnou hypoproteínémiou, napr. pri nefrotickom syndróme.

. Gravidné ženy alebo ženy v plodnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú
antikoncepciu počas
liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú plazmatické hladiny aktívneho
metabolitu vyššie ako
0,02 mg/l (pozri časť 4.6). Pred začatím liečby leflunomidom sa má
gravidita vylúčiť.

. Dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Leflunomid sa má pacientom podávať len pod prísnym dohľadom lekára.

Súbežné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr.
metotrexát) sa neodporúča.

Aktívny metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý biologický polčas, zvyčajne
1 až 4 týždne. Môžu sa objaviť závažné nežiaduce účinky (napr.
hepatotoxicita, hematotoxicita alebo alergické reakcie, pozri nižšie),
dokonca aj vtedy, ak bola liečba leflunomidom ukončená. Preto, ak sa takéto
toxické účinky objavia, alebo ak je z iných príčin nutné metabolit A771726
rýchlo odstrániť z organizmu, je potrebné uskutočniť „washout“ postup. Ak
je to klinicky nevyhnutné, postup sa môže zopakovať.

„Washout“ postupy a iné odporúčané opatrenia v prípade želanej alebo
neplánovanej gravidity, pozri v časti 4.6.

/Reakcie pečene/

Počas liečby leflunomidom sa zaznamenali zriedkavé prípady závažného
poškodenia pečene vrátane prípadov s fatálnym koncom. Väčšina prípadov sa
objavila počas prvých 6 mesiacov liečby. Často bola prítomná súbežná liečba
inými hepatotoxickými liekmi. Striktné dodržiavanie odporúčaní pre
monitorovanie sa považuje za nevyhnutné.

Hladina ALT (SGPT) sa musí skontrolovať pred začiatkom liečby leflunomidom
a v rovnakej frekvencii ako kompletný krvný obraz (každé dva týždne) počas
prvých šiestich mesiacov liečby a potom každých 8 týždňov.

Pri 2- až 3-násobnom zvýšení hladiny ALT (SGPT) nad hornú referenčnú
hodnotu sa môže zvážiť zníženie dávky z 20 mg na 10 mg a monitorovanie sa
musí vykonávať každý týždeň. Ak zvýšenie hladiny ALT (SGPT) nad 2-násobok
hornej referenčnej hodnoty pretrváva, alebo ak sa zistí zvýšenie hladiny
ALT nad 3-násobok hornej referenčnej hodnoty, liečba leflunomidom sa musí
vysadiť a začať „washout“ postup. Po prerušení liečby leflunomidom sa
odporúča pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových enzýmov dovtedy, až
kým sa hladiny pečeňových enzýmov upravia na fyziologické.

Počas liečby leflunomidom sa odporúča vyhnúť konzumácii alkoholu kvôli
možným aditívnym hepatotoxickým účinkom.

Keďže sa aktívny metabolit leflunomidu, A771726, výrazne viaže na proteíny
a eliminuje sa metabolizmom v pečeni a biliárnou sekréciou, u pacientov s
hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726.
Leflunomid Sandoz je kontraindikovaný u pacientov so závažnou
hypoproteinémiou alebo závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

/Hematologické reakcie/

Pred začiatkom liečby leflunomidom, ako aj každé 2 týždne počas prvých 6
mesiacov liečby a potom každých 8 týždňov sa musí spolu s ALT
stanoviť kompletný krvný obraz vrátane diferenciálneho rozpočtu leukocytov
a trombocytov.

Riziko hematologických porúch sa zvyšuje u pacientov s existujúcou anémiou,
leukopéniou a/alebo trombocytopéniou, ako aj u pacientov so zhoršenou
funkciou kostnej drene alebo u tých s rizikom útlmu kostnej drene. Ak sa
takéto účinky vyskytnú, má sa zvážiť „washout“ postup (pozri nižšie) na
zníženie plazmatických hladín metabolitu A771726.

V prípade závažných hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí
liečba Leflunomidom Sandoz a akýmkoľvek iným súbežne podávaným liekom
s myelosupresívnym účinkom vysadiť a začať „washout“ postup.

/Kombinácie s inými liečbami/

Doposiaľ sa v randomizovanom klinickom skúšaní (s výnimkou metotrexátu,
pozri časť 4.5)
primerane neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa
používajú pri liečbe reumatických ochorení (napr. chlorochín a
hydroxychlorochín), zlatom podávaným intramuskulárne alebo perorálne, D-
penicilamínom, azatioprinom a inými imunosupresívami vrátane inhibítorov
tumor nekrotizujúceho faktoru alfa. Riziko spojené s kombinovanou, najmä
dlhodobou liečbou, nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu
alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepatotoxicia alebo
hematotoxicita), kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní leflunomidu s inými liekmi, ako
sú NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2C9, ako je fenytoín,
warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

/Prechod na inú liečbu/

Keďže leflunomid v organizme pretrváva dlhú dobu, prechod na iný DMARD
(napr. metotrexát) bez toho, aby sa vykonal „washout“ postup (pozri
nižšie), môže zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika dokonca ešte dlhú
dobu po jeho uskutočnení (t.j. interakcie na úrovni kinetiky, orgánová
toxicita).

Takisto nedávna liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (napr.
metotrexátom) môže zapríčiniť nárast nežiaducich účinkov. Preto je potrebné
starostlivo zvážiť zahájenie liečby leflunomidom z hľadiska pomeru prínosu
a rizika a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča
dôslednejšie sledovanie pacienta.

/Kožné reakcie/

V prípade ulceróznej stomatitídy sa má podávanie leflunomidu prerušiť.

U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady
výskytu Stevensovho-
Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Hneď ako sa
spozorujú reakcie na koži a/alebo sliznici, ktoré zvyšujú podozrenie na
takého závažné reakcie, liečba Leflunomidom Sandoz a akákoľvek iná možná
súbežná liečba sa musí vysadiť a okamžite zahájiť „washout“ postup. V
takýchto prípadoch je úplné odstránenie liečiva („washout“) nevyhnutné.
Opätovné podanie leflunomidu je v týchto prípadoch kontraindikované (pozri
časť 4.3).

/Infekcie/

Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami, ako je leflunomid,
môžu zvýšiť citlivosť pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií.
Infekcie môžu byť závažnejšie, a preto môžu vyžadovať včasnú a dôkladnú
liečbu. V prípade, že sa vyskytnú závažné nezvládnuteľné infekcie, môže byť
nevyhnutné prerušenie liečby leflunomidom a zahájenie „washout“ postupu ako
je popísané nižšie.

U pacientov, ktorí užívali leflunomid spolu s inými imunosupresívami, sa
zriedkavo vyskytli prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(PML).

Je potrebné zvážiť riziko tuberkulózy. U pacientov s ďalšími rizikovými
faktormi tuberkulózy sa musí
zvážiť tuberkulínový reakčný test.

/Reakcie dýchacej sústavy/

Počas liečby leflunomidom sa zaznamenala intersticiálna choroba pľúc (pozri
časť 4.8). Intersticiálna choroba pľúc je potenciálne fatálne ochorenie,
ktoré sa môže objaviť akútne počas liečby. Pľúcne príznaky, ako je kašeľ a
dyspnoe, môžu byť dôvodom pre prerušenie liečby a pre ďalšie náležité
vyšetrenia.

/Krvný tlak/
Pred začiatkom liečby leflunomidom a potom pravidelne sa musí sledovať
krvný tlak.

/Počatie dieťaťa (odporúčania pre mužov)/

Pacienti mužského pohlavia majú byť upozornení na možný prenos toxicity na
plod. Počas liečby leflunomidom sa má tiež zabezpečiť spoľahlivá
antikoncepcia.

Neexistujú žiadne špecifické údaje týkajúce sa rizika prenosu toxicity na
plod pri liečbe muža. Avšak štúdie na zvieratách na vyhodnotenie tohto
špecifického rizika sa neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek možného
rizika sa odporúča mužom, ktorí si želajú splodiť dieťa, aby zvážili
ukončenie užívania leflunomidu a užívali 8 g cholestyramínu 3-krát
denne počas 11 dní alebo 50 g aktivovaného živočíšneho uhlia v prášku 4-
krát denne počas 11 dní.

V každom prípade sa potom po prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia
A771726. Následne sa musí po uplynutí minimálne 14 dní opäť stanoviť
plazmatická koncentrácia A771726. Ak sú hodnoty obidvoch plazmatických
koncentrácií nižšie ako 0,02 mg/l a už uplynula čakacia doba
minimálne 3 mesiace, riziko toxicity pre plod je veľmi nízke.

/„Washout“ postup/

3-krát denne sa podáva 8 g cholestyramínu alebo 4-krát denne 50 g
aktivovaného
živočíšneho uhlia v prášku. Úplné odstránenie liečiva („washout“) trvá
zvyčajne 11 dní. Trvanie sa môže meniť v závislosti od klinických alebo
laboratórnych parametrov.

/Laktóza/

Leflunomid Sandoz obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V prípade nedávneho alebo súbežného užívania hepatotoxických alebo
hematotoxických liečiv alebo v prípade, že liečba takýmito liečivami
nasleduje po liečbe leflunomidom bez „washout“ postupu, môže sa zvýšiť
výskyt nežiaducich účinkov (pozri tiež pokyny týkajúce sa kombinácie s
inými liečbami, ktoré sú uvedené v časti 4.4). V počiatočnej fáze po
prechode na inú liečbu sa preto odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové
enzýmy a hematologické parametre.

V malej štúdii (n=30) sa u 5 z 30 pacientov zistil 2- až 3-násobný nárast
hladín pečeňových enzýmov pri súbežnom užívaní leflunomidu (10 až 20 mg za
deň) s metotrexátom (10 až 25 mg za týždeň). Všetky zvýšené hladiny
pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračovaní v užívaní
oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5 pacientov
sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov.
Taktiež u všetkých došlo k úprave stavu, u 2 pacientov pri pokračovaní v
užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne interakcie na
úrovni farmakokinetiky medzi leflunomidom (10 až 20 mg za deň) a
metotrexátom (10 až 25 mg za týždeň).

Pacientom, ktorí užívajú leflunomid, sa neodporúča súbežná liečba
cholestyramínom alebo aktívnym živočíšnym uhlím v prášku, pretože spôsobuje
rýchly a výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (aktívny
metabolit leflunomidu, pozri tiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je
prerušenie enterohepatálnej recirkulácie a/alebo gastrointestinálnej
dialýzy A771726.

Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po zahájení liečby
leflunomidom.

Enzýmy, ktoré sa podieľajú sa na metabolizme leflunomidu a jeho
metabolitov, nie sú presne známe. Štúdia interakcií s cimetidínom
(nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) /in vivo/ preukázala nedostatok
významných interakcií. Následným súbežným podaním jednorazovej dávky
leflunomidu jedincom užívajúcim viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický
induktor cytochrómu P450) sa zvýšili maximálne hladiny A771726 približne
o 40 %, kým AUC sa výrazne nezmenila. Mechanizmus tohto účinku nie je
jasný.

Štúdie /in vitro/ ukázali, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P4502C9
(CYP2C9). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne problémy týkajúce sa
bezpečnosti, ak sa leflunomid súbežne podával s NSAID metabolizovanými
prostredníctvom CYP2C9. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní
leflunomidu s inými liekmi ako NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom
CYP2C9, ako je fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

V štúdii, kde sa súbežne podával leflunomid a trojfázové perorálne
antikoncepčné tablety s obsahom 30 ?g etinylestradiolu zdravým
dobrovoľníčkam, sa nezistilo zníženie antikoncepčného účinku tabliet.
Farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.

/Vakcinácia/

O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú
dostupné žiadne klinické údaje. Vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa
však neodporúča. Ak sa po ukončení liečby Leflunomidom Sandoz uvažuje o
podaní živej atenuovanej vakcíny, má sa počítať s dlhým polčasom eliminácie
leflunomidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/

O aktívnom metabolite leflunomidu A771726 sa predpokladá, že môže spôsobiť
závažné vrodené chyby, ak sa podáva počas gravidity. Leflunomid je
kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a do 2
rokov po liečbe (pozri nižšie „obdobie čakania“) alebo do 11 dní po liečbe
(pozri nižšie skrátené „washout“ obdobie).

Pacientka musí byť poučená, že oneskorenie menštruácie alebo akékoľvek iné
podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby sa mohli
vykonať testy na graviditu. Ak je výsledok pozitívny, lekár a pacientka
musia prediskutovať riziko týkajúce sa gravidity. Je možné, že rýchle
zníženie hladiny aktívneho metabolitu v krvi pomocou nižšie popísaného
postupu pre elimináciu liečiva, môže pri prvom oneskorení menštruácie
znížiť riziko ohrozenia plodu spôsobené leflunomidom.

V malej prospektívnej štúdii so ženami (n=64), ktoré neplánovane
otehotneli, pričom v liečbe leflunomidom nevedome pokračovali najdlhšie tri
týždne po počatí, a následne sa u nich vykonal postup pre elimináciu
liečiva, neboli pozorované žiadne významné rozdiely (p=0,13) v celkovom
rozsahu závažných štrukturálnych porúch (5,4 %) v porovnaní s obidvomi
skupinami (4,2 % v skupine s ochorením [n=108] a 4,2 % u zdravých tehotných
žien [n = 78]).

Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú mať dieťa, sa odporúča jeden
z nasledujúcich postupov, aby sa presvedčili, že plod nebude vystavený
toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia nižšia ako 0,02 mg/l):

/Obdobie čakania/

Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu vyššie ako
0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi 2 roky po
ukončení liečby leflunomidom.

Po dvojročnom období čakania sa po prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia
A771726. Následne sa musí po uplynutí najmenej 14 dní opäť stanoviť
plazmatická koncentrácia A771726. Ak sú hodnoty obidvoch plazmatických
koncentrácií nižšie ako 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.

Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky, kontaktujte prosím
držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri
časť 7).

/„Washout“ postup/

Po ukončení liečby leflunomidom:
. 3-krát denne podávať 8 g cholestyramínu počas obdobia 11 dní
. alebo 4-krát denne 50 g aktivovaného práškového živočíšneho uhlia počas
obdobia 11 dní

Avšak aj dodržiavanie ktoréhokoľvek „washout“ postupu vyžaduje verifikáciu
dvomi samostatnými testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie
obdobia čakania jeden a pol mesiaca medzi prvým výskytom plazmatickej
koncentrácie nižšej ako 0,02 mg/l a oplodnením.

Ženy v plodnom veku majú byť informované, že po ukončení liečby sa vyžaduje
2-ročné obdobie čakania, kým môžu otehotnieť. Ak je približne 2-ročné
obdobie čakania pri používaní spoľahlivej antikoncepcie považované za
nepraktizovateľné, môže sa odporučiť profylaktické zahájenie „washout“
postupu.

Cholestyramín aj aktívne práškové živočíšne uhlie môžu ovplyvniť absorpciu
estrogénov a progestagénov, takže počas „washout“ postupu cholestyramínom
alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť
perorálnej antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné
metódy.

/Laktácia/

Zo štúdií na zvieratách vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity
prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať
leflunomid.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri výskyte nežiaducich účinkoch, ako sú závraty, sa môže zhoršiť schopnosť
pacienta sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa majú
pacienti vyhnúť vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené s leflunomidom sú: mierne zvýšenie
krvného tlaku, leukopénia, parestézia, bolesť hlavy, závraty, hnačka,
nauzea, vracanie, ochorenia sliznice úst (napr. aftózna stomatitída, vredy
v ústach), abdominálna bolesť, zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka
(vrátane makulopapulárnej vyrážky), pruritus, suchá pokožka,
tenosynovitída, zvýšená hodnota kreatínkinázy, anorexia, strata telesnej
hmotnosti (obvykle nevýrazná), asténia, mierne alergické reakcie a zvýšenie
pečeňových parametrov (transaminázy (najmä ALT), menej často
gamaglutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu).

Klasifikácia predpokladaných frekvencií:

Veľmi časté (?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1000 až
<1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

/Infekcie a nákazy/
Zriedkavé: závažné infekcie vrátane sepsy, ktoré môžu byť fatálne

Rovnako ako iné lieky s imunosupresívnym účinkom, leflunomid môže zvýšiť
citlivosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).
Môže sa tak zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a
pneumónie).

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a/
/polypy)/
Pri užívaní niektorých imunosupresívnych liečiv je riziko malignity, najmä
lymfoproliferatívnych porúch, zvýšené.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Časté: leukopénia (leukocyty >2 x 109/l)
Menej časté: anémia, mierna trombocytopénia (trombocyty <100 x
109/l)
Zriedkavé: pancytopénia (pravdepodobne antiproliferatívnym mechanizmom),
leukopénia (leukocyty <2 x 109/l), eozinofília
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza

Nedávne, súbežné alebo následné užívanie potenciálne myelotoxických liečiv
sa môže spájať s vyšším rizikom hematologických účinkov.

/Poruchy imunitného systému/
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: závažné anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vaskulitída,
vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Časté: zvýšená hodnota kreatínkinázy
Menej časté: hypokaliémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia
Zriedkavé: zvýšená hodnota laktátdehydrogenázy (LDH)
Neznáme: hypourikémia

/Psychické poruchy/
Menej časté: úzkosť

/Poruchy nervového systému/
Časté: parestézia, bolesť hlavy, závraty
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku
Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (vrátane intersticiálnej
pneumonitídy), ktorá môže byť fatálna

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: hnačka, nauzea, vracanie, ochorenia sliznice úst (napr. aftózna
stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť
Menej časté: poruchy vnímania chuti
Veľmi zriedkavé: pankreatitída
/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transaminázy [najmä ALT], menej
často
gamaglutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza
Veľmi zriedkavé: závažné poškodenie pečene, ako je zlyhanie pečene a akútna
nekróza pečene, ktoré môžu byť fatálne

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane
makulopapulárnej vyrážky), pruritus, suchá pokožka
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov
syndróm, multiformný erytém

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: tenosynovitída
Menej časté: ruptúra šľachy

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Neznáme: zlyhanie obličiek

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Neznáme: marginálne (okrajové) zníženie koncentrácie spermií, celkového
počtu spermií a rýchlej progresívnej motility

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Časté: anorexia, strata telesnej hmotnosti (zvyčajne nevýrazná),
asténia

4.9 Predávkovanie

/Príznaky/

Hlásili sa prípady chronického predávkovania pacientov, ktorí užívali
päťnásobne vyššie denné dávky Leflunomidu Sandoz ako je odporúčaná denná
dávka a prípady akútneho predávkovania u dospelých a detí. Vo väčšine
týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne nežiaduce udalosti.
Nežiaduce udalosti zhodné s bezpečnostným profilom leflunomidu boli:
abdominálna bolesť, nauzea, hnačka, zvýšenie hladín pečeňových enzýmov,
anémia, leukopénia, pruritus a vyrážka.

/Liečba/

V prípade predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča
podať cholestyramín alebo živočíšne uhlie. Cholestyramín, ktorý sa podával
trom zdravým dobrovoľníkom v perorálnej dávke 8 g trikrát denne, znížil
plazmatické hladiny A771726 približne o 40 % za 24 hodín a o 49 % až 65 %
za 48 hodín.

Preukázalo sa, že perorálne podávanie aktivovaného živočíšneho uhlia
(suspenzia pripravená z prášku) alebo jeho podávanie nazogastrickou sondou
(50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) znižuje plazmatické koncentrácie
aktívneho metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodín a o 48 % za 48 hodín. Ak je
to klinicky nevyhnutné, „washout“ postup sa môže zopakovať.
Štúdie s pacientami podrobujúcimi sa hemodialýze a CAPD (nepretržitá
ambulantná peritoneálna dialýza) naznačujú, že primárny metabolit
leflunomidu A771726 nie je dialyzovateľný.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické a imunomodulačné látky,
imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA13.

/Farmakológia u ľudí/

Leflunomid je antireumatikum modifikujúce ochorenie s antiproliferatívnymi
vlastnosťami.

/Farmakológia u zvierat/

Leflunomid je účinný na zvieracích modeloch artritídy a iných autoimúnnych
ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy.
Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna
látka a má protizápalové vlastnosti. Ak sa leflunomid podáva v skorých
štádiách progresie ochorenia, vykazuje na zvieracích modeloch
s autoimunitným ochorením najlepší protektívny účinok.
/In vivo/ sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je účinný
/in vitro/ a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.

/Mechanizmus účinku/

Aktívny metabolit leflunomidu A771726 inhibuje ľudský enzým
dihydroorotátdehydrogenázu (DHODH) a má antiproliferatívny účinok.

/Reumatoidná artritída/

Účinnosť Leflunomidu Sandoz v liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v
4 kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). V štúdii fázy II,
YU203, bolo randomizovaných 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
do ramena s placebom (n=102), leflunomidom v dávke 5 mg (n=95), 10 mg
(n=101) alebo 25 mg/deň (n=104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III užívali všetci pacienti, ktorí dostávali leflunomid,
počiatočnú dávku 100 mg počas 3 dní.
V štúdii MN301 bolo randomizovaných 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou
artritídou do ramena s leflunomidom 20 mg/deň (n=133), sulfasalazínom
2 g/deň (n=133) alebo placebom (n=92). Liečba trvala 6 mesiacov.
Štúdia MN301 pokračovala šesťmesačnou štúdiou MN303, ktorá bola dobrovoľná,
zaslepená a bez ramena s placebom. Výsledkom bolo dvanásťmesačné porovnanie
leflunomidu a sulfasalazínu.
V štúdii MN302 bolo randomizovaných 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou
artritídou do ramena s leflunomidom v dávke 20 mg/deň (n=501) alebo
metotrexátom v dávke 7,5 mg/týždeň, ktorá sa zvýšila na 15 mg/týždeň
(n=498). Doplňovanie kyseliny listovej bolo dobrovoľné a použilo sa len
u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov.
V štúdii US301 bolo randomizovaných 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou
artritídou do ramena s leflunomidom v dávke 20 mg/deň (n=182), metotrexátom
v dávke 7,5 mg/týždeň, ktorá sa zvýšila na 15 mg/týždeň (n=182) alebo
placebom (n=118). Všetci pacienti dostávali 1 mg kyseliny listovej dvakrát
denne. Liečba trvala 12 mesiacov.

Vo všetkých 3 placebom kontrolovaných štúdiách bol leflunomid v dennej
dávke minimálne 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20 mg v štúdiách MN301 a
US301) štatisticky významne účinnejší v porovnaní s placebom čo sa týka
zmiernenia znakov a príznakov reumatoidnej artritídy. Miera odpovedí ACR
(American College of Rheumatology) v štúdii YU203 bola 27,7 % pre placebo,
31,9 % pre 5 mg, 50,5 % pre 10 mg a 54,5 % pre 25 mg/deň. V štúdiách fázy
III bola miera odpovedí ACR pre leflunomid v dávke 20 mg/deň oproti placebu
54,6 % oproti 28,6 % (štúdia MN301) a 49,4 % oproti 26,3 % (štúdia US301).
Po 12 mesiacoch aktívnej liečby bola miera odpovedí ACR u pacientov
dostávajúcich leflunomid 52,3 % (štúdie MN301/303), 50,5 % (štúdia MN302) a
49,4 % (štúdia US301) v porovnaní s 53,8 % u pacientov dostávajúcich
sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8 % (štúdia MN302) a 43,9 % (štúdia
US301) u pacientov dostávajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid
v porovnaní s metotrexátom signifikantne menej účinný. V štúdii US301 sa
však nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v primárnych parametroch
účinnosti leflunomidu a metotrexátu. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom
(štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom
sa prejavil za 1 mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a pretrvával
počas celého obdobia liečby.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, „neinferioritná“ štúdia paralelných
skupín porovnávala relatívnu účinnosť dvoch odlišných denných udržiavacích
dávok leflunomidu, 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov vyplýva, že
lepšia účinnosť sa dosiahla pri podávaní udržiavacej dávky 20 mg, na druhej
strane však z hľadiska bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka
10 mg.

/Pediatrickí pacienti/

Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii s 94 pacientami (47 pacientov v
každom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej
artritídy. Pacienti boli vo veku 3 - 17 rokov s aktívnym polyartikulárnym
priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy bez ohľadu na nástup typu
ochorenia a neboli doposiaľ liečení metotrexátom alebo leflunomidom. V
tejto štúdii vychádzala počiatočná a udržiavacia dávka z troch hmotnostných
kategórií: <20 kg, 20 - 40 kg a >40 kg. Po 16 týždňoch liečby bol rozdiel
v miere odpovedi štatisticky významne v prospech metotrexátu pri použití
JRA definície zlepšenia (DOI) ?30 % (p=0,02). U pacientov, ktorí odpovedali
na liečbu, táto odpoveď pretrvávala počas 48 týždňov (pozri časť 4.2).
Zdá sa, že charakter nežiaducich účinkov leflunomidu a metotrexátu je
podobný, avšak dávka použitá u ľahších pacientov viedla k relatívne nízkej
expozícii (pozri časť 5.2). Podľa týchto údajov sa nedajú odporučiť účinné
a bezpečné dávky.

/Štúdie po uvedení lieku na trh/
V randomizovanej štúdii sa vyhodnocoval v rámci klinickej účinnosti pomer
odpovedí u DMARD-naivných pacientov (n=121) so skorou RA, ktorí dostávali
buď 20 mg alebo 100 mg leflunomidu
v dvoch paralelných skupinách počas úvodného trojdňového dvojito
zaslepeného časového obdobia.
Po úvodnom časovom období nasledovalo otvorené udržiavacie obdobie troch
mesiacov, počas
ktorých obidve skupiny dostávali 20 mg leflunomidu denne. Pri použití
úvodného dávkového režimu
sa v skúmanej populácii nepozoroval žiadny prírastok celkového prínosu.
Údaje o bezpečnosti získané
z obidvoch liečených skupín boli konzistentné so známym bezpečnostným
profilom leflunomidu,
výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšených hladín
pečeňových enzýmov však mal
tendenciu byť vyšší u pacientov dostávajúcich úvodnú dávku 100 mg
leflunomidu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid sa rýchlo premieňa na aktívny metabolit A771726 pri prvom
prechode pečeňou (otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s
tromi zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa podal leflunomid značený 14C, sa v
plazme, v moči ani v stolici nedokázala prítomnosť leflunomidu v nezmenenej
forme. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali plazmatické hladiny
leflunomidu v nezmenenej forme, avšak len v ng/ml hodnotách.
Jediný rádioaktívne značený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento
metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok Leflunomidu Sandoz /in/
/vivo/.

/Absorpcia/

Údaje o vylučovaní získané zo štúdie 14C preukázali, že minimálne asi 82 až
95 % dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu maximálne plazmatické
koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý. Po podaní jednorazovej dávky sa
maximálne plazmatické hladiny môžu dosiahnuť medzi 1 hodinou až 24
hodinami. Leflunomid sa môže podávať s jedlom, nakoľko rozsah absorpcie v
stave hladu a nasýtenia je porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému biologickému
polčasu A771726 (približne 2 týždne) sa v klinických štúdiách použila prvá
zaťažujúca dávka 100 mg počas 3 dní, čo umožnilo rýchle dosiahnutie
rovnovážnych hladín A771726. Bez použitia prvej zaťažujúcej dávky sa
usudzuje, že dosiahnutie rovnovážnych plazmatických koncentrácií by
vyžadovalo takmer dva mesiace dávkovania. V štúdiách s viacnásobnými
dávkami s pacientami s reumatoidnou artritídou boli farmakokinetické
parametre A771726 v rozsahu dávok 5 – 25 mg lineárne. Klinický účinok v
týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou koncentráciou A771726 a dennou
dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je priemerná plazmatická
koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne 35 ?g/ml. Plazmatické
hladiny v rovnovážnom stave dosahujú asi 33- až 35-násobok v porovnaní
s plazmatickými hladinami dosiahnutými po podaní jednorazovej dávky.

/Distribúcia/

V ľudskej plazme sa A771726 v značnej miere viaže na proteíny (albumín).
Podiel nenaviazaného A771726 predstavuje asi 0,62 %. Väzbovosť A771726 je v
rozsahu terapeutickej koncentrácie lineárna. V plazme pacientov s
reumatoidnou artritídou alebo chronickou insuficienciou obličiek sa zdá byť
väzbovosť A771726 mierne znížená a viac variabilná. Rozsiahla väzba A771726
na proteíny môže viesť k vytesneniu iných liečiv s vysokou väzbou na
proteíny. Avšak štúdie interakcií vyplývajúcich z väzby na plazmatické
proteíny /in vitro/ s warfarínom v klinicky významných koncentráciách
nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali, že ibuprofén a
diklofenak nevytesnili A771726 z väzby, zatiaľ čo v prítomnosti tolbutamidu
sa podiel nenaviazaného A771726 zvýšil 2- až 3-násobne. A771726 vytesnil
z väzby ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, avšak neviazaný podiel týchto
liečiv sa zvýšil len o 10 % až 50 %. Neexistuje dôkaz o tom, že by tieto
účinky mali klinický význam. V dôsledku značnej väzby na proteíny je
zdanlivý distribučný objem A771726 malý (približne 11 litrov). Neviaže sa
prednostne na erytrocyty.

/Biotransformácia/

Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a množstvo menej
významných metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická
biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie
je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozomálnych a cytosólových
frakciách bunky. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický inhibítor
cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450)
naznačujú, že /in vivo/ sa enzýmy cytochrómu P450 zapájajú do metabolizmu
leflunomidu len v malej miere.

/Eliminácia/

Eliminácia A771726 je pomalá a je charakterizovaná zdanlivým klírensom
približne 31 ml/hod. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne.
Po podaní rádioaktívne značenej dávky leflunomidu sa rádioaktivita vylúčila
rovnomerne stolicou, pravdepodobne biliárnou exkréciou, a močom. 36 dní po
podaní jednorazovej dávky bol A771726 stále detegovateľný v moči a v
stolici. Glukuronidové konjugáty leflunomidu (najmä v 0 do 24 hodinových
vzorkách) a kyselina oxalová, derivát A771726, boli hlavné metabolity
zistené v moči. V stolici bol A771726 hlavnou zložkou.

Preukázalo sa, že podávanie perorálnej suspenzie aktivovaného práškového
živočíšneho uhlia alebo cholestyramínu u ľudí vedie k rýchlemu a výraznému
urýchleniu eliminácie a zníženiu plazmatických koncentrácií A771726 (pozri
časť 4.9). Predpokladá sa, že je to spôsobené mechanizmom
gastrointestinálnej dialýzy a/alebo prerušením enterohepatálnej
recirkulácie.

/Farmakokinetika pri zlyhaní obličiek/

Leflunomid sa perorálne podával ako jednorazová dávka 100 mg 3 pacientom
podstupujúcim hemodialýzu a 3 pacientom podstupujúcim kontinuálnu
peritoneálnu dialýzu (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov
podstupujúcich kontinuálnu peritoneálnu dialýzu sa zdá byť podobná
farmakokinetike A771726 u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia
A771726 sa pozorovala u jedincov podstupujúcich hemodialýzu, čo nebolo
spôsobené extrakciou liečiva v dialyzáte.

/Farmakokinetika pri zlyhaní pečene/

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou
funkciou pečene. Aktívny
metabolit A771726 sa v značnej miere viaže na proteíny a eliminuje sa
pečeňovým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Tieto procesy môžu byť
ovplyvnené poškodenou funkciou pečene.

/Farmakokinetika u pediatrických pacientov/

Farmakokinetika A771726 po perorálnom podaní leflunomidu sa skúmala u 73
pediatrických pacientov vo veku od 3 do 17 rokov s polyartikulárnym
priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA). Výsledky populačnej
farmakokinetickej analýzy týchto štúdií dokázali, že pediatrickí pacienti s
telesnou hmotnosťou ?40 kg majú zníženú systémovú expozíciu (meranú pomocou
Css ) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou
(pozri časť 4.2).

/Farmakokinetika u starších pacientov/

Farmakokinetické údaje u starších pacientov (>65 rokov) sú obmedzené, ale
zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Leflunomid podávaný perorálne a intraperitoneálne sa skúmal v štúdiách
akútnej toxicity, ktoré sa vykonali na myšiach a potkanoch. Opakované
podávanie perorálnych dávok leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a
psom počas 6 mesiacov a opiciam počas 1 mesiaca ukázalo, že hlavné cieľové
orgány pre toxické účinky sú kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt,
koža, slezina, týmus a lymfatické uzliny.
Hlavnými účinkami, ktoré odrážali základný mechanizmus účinku zlúčeniny
(inhibícia syntézy DNA), boli anémia, leukopénia, pokles počtu trombocytov
a panmyelopatia. U potkanov a psov sa zistili Heinzove telieska a/alebo
Howell-Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky postihujúce srdce, pečeň,
rohovku a respiračný trakt možno vysvetliť ako infekcie spôsobené
imunosupresiou. U zvierat sa zistili toxické účinky pri dávkach, ktoré boli
ekvivalentné terapeutickým dávkam určeným pre ľudí.

Leflunomid nebol mutagénny. Avšak menej významný metabolit TFMA (4-
trifluorometylanilín) spôsoboval /in vitro/ klastogenitu a bodové mutácie,
kým informácie týkajúce sa jeho potenciálu spôsobovať tento účinok /in vivo/,
neboli dostatočné.

V štúdii karcinogenity na potkanoch sa nepreukázal karcinogénny potenciál
leflunomidu. V štúdii karcinogenity na myšiach sa v skupine, ktorá
dostávala najvyššie dávky, zaznamenal zvýšený výskyt malígnych lymfómov u
samcov, čo sa považuje za dôsledok imunosupresívnemu účinku leflunomidu.
U samíc myší sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchioloalveolárnych adenómov a
karcinómov pľúc závislý od dávky. Význam týchto zistení u myší vzhľadom na
klinické použitie leflunomidu nie je istý.

Leflunomid nevyvolával tvorbu protilátok na zvieracích modeloch.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní mal leflunomid embryotoxické
a teratogénne účinky, ak sa podával potkanom a králikom v dávkach, ktoré
boli v rozmedzí terapeutických dávok určených pre ľudí a spôsobil nežiaduce
účinky na mužské reprodukčné orgány. Fertilita nebola znížená.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
Kyselina vínna
Nátriumlaurylsulfát
Magnéziumstearát

Obal tablety:
Sójová lecitín
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E 171)
Xantánová guma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľašu uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

40 ml HDPE fľaša so širokým hrdlom s PP skrutkovacím uzáverom s vysúšadlom
(biely silikagél), ktorá obsahuje 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90,
98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0768/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.10.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2012
-----------------------
1