Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene registrácii lieku, ev. č. 2010/05436-Z1B


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Docetaxel Hospira 10 mg/ml
infúzny koncentrát
docetaxel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Docetaxel Hospira a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Docetaxel Hospira
3. Ako používať Docetaxel Hospira
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Docetaxel Hospira
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE DOCETAXEL HOSPIRA A NA ČO SA POUŽÍVA

Docetaxel Hospira je protirakovinový liek a používa sa buď samotný alebo
v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi na liečbu:
. Skorej rakoviny prsníka s postihnutými lymfatickými uzlinami alebo
bez; Docetaxel Hospira sa používa v kombinácii s doxorubicínom a
cyklofosfamidom.
. Pokročilej rakoviny prsníka; Docetaxel Hospira sa používa buď samotný
alebo v kombinácii s doxorubicínom, kapecitabínom alebo trastuzumabom.
. Špeciálnych foriem rakoviny pľúc (nemalobunková rakovina pľúc);
Docetaxel Hospira sa používa buď samotný alebo v kombinácii
s cisplatinou.
. Rakoviny prostaty; Docetaxel Hospira sa používa v kombinácii
s prednizónom alebo prednizolónom.
. Rakoviny žalúdka; ak sa rakovina rozširuje, Docetaxel Hospira sa
používa v kombinbácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom.
. Rakoviny hlavy a krku; Docetaxel Hospira sa používa v kombinácii
s cisplatinou a 5-fluóruracilom.


2. SKÔR AKO UŽIJETE DOCETAXEL HOSPIRA

Nepoužívajte Docetaxel Hospira:
> keď ste precitlivený (alergický) na docetaxel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek
> keď máte znížený počet bielych krviniek
> keď máte závažné ochorenie pečene.

Osobitná opatrnosť pri používaní Docetaxelu Hospira bude potrebná:
> keď je počet bielych krviniek vo Vašej krvi príliš nízky. Váš lekár to
skontroluje.
> keď sa u Vás objaví hypersenzitívna (alergická) reakcia na tento liek
> keď sa objaví sčervenanie alebo opuch na Vašich rukách alebo nohách
> keď u Vás dochádza k závažnému zadržiavaniu tekutín vo Vašom srdci,
pľúcach alebo žalúdku. Váš lekár to skontroluje.
> keď máte poruchu funkcie pečene
> keď máte poruchu funkcie obličiek
> keď dostávate tento liek v kombinácii s trastuzumabom, vtedy bude
potrebná kontrola, či Vaše srdce pracuje správne

Pri rakovine prsníka, nemalobunkovej rakovine pľúc a rakovine prostaty Vás
požiadajú, aby ste pred liečbou docetaxelom a pravdepodobne aj počas nej
užívali perorálne (podanie cez ústa) kortikosteroidy ako je dexametazón.
Toto pomôže zmierniť niektoré z vedľajších účinkov spojených s týmto
liekom.

Užívanie iných liekov
Neodporúča sa užívať akékoľvek iné lieky bez toho, aby ste to povedali
svojmu lekárovi, pretože môže dôjsť k interakciám (vzájomnému pôsobeniu)
medzi Docetaxelom Hospira a inými liekmi.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. Je to preto, že Docetaxel Hospira alebo iný liek
nemusí účinkovať tak, ako sa očakáva, a je väčšia pravdepodobnosť výskytu
vedľajšieho účinku.

Tehotenstvo
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.
Docetaxel Hospira sa nemá podávať, ak ste tehotná, pokiaľ nie je prísne
indikovaný (jasne určený) Vašim lekárom. Počas liečby týmto liekom
a najmenej tri mesiace po jej ukončení nesmiete otehotnieť, preto musíte
používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak v priebehu liečby otehotniete,
okamžite o tom musíte informovať Vášho lekára.

Ak ste muž a liečite sa Docetaxelom Hospira, odporúča sa, aby ste
nesplodili potomka počas liečby a do 6 mesiacov po liečbe a a odporučí sa
Vám, aby ste si zistili informácie ohľadom konzervácie spermií, pretože
existuje možnosť nevratnej neplodnosti spôsobenej liečbou docetaxelom.

Dojčenie
Počas liečby Docetaxelom Hospira nemáte dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Množstvo alkoholu v lieku môže oslabiť Vašu schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

Neexistuje žiadny dôvod, pre ktorý by ste medzi jednotlivými cyklami liečby
Docetaxelom Hospira nemohli viesť vozidlo s výnimkou, ak máte závraty alebo
sa na to necítite.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Docetaxelu Hospira
Tento liek obsahuje 23 % etanolu (alkohol).

Je to škodlivé pre pacietov, ktorí sa liečia na alkoholizmus.

Je to dôležité zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko
rizikových pacientov, ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liečiv.


3. AKO POUŽÍVAŤ DOCETAXEL HOSPIRA

Docetaxel Hospira Vám bude podávať školený zdravotnícky personál.

Len pre dospelých.

Docetaxel Hospira Vám predpíše špecialista v liečbe rakoviny.

Dávka závisí od veľkosti plochy povrchu Vášho tela (vypočítané v m2), Vášho
zdravotného stavu a typu rakoviny, ktorú máte. Dĺžku Vašej liečby určí Váš
lekár.

Tento liek sa podáva vo forme injekcie do žily (intravenózna infúzia) počas
1 hodiny. Vaša liečba sa bude opakovať každé 3 týždne.

Váš lekár môže zmeniť dávku alebo frekvenciu (počet) dávok v závislosti od
výsledkov Vašich krvných testov, Vášho celkového stavu a Vašej odpovede na
Docetaxel Hospira.

Ak použijete viac Docetaxelu Hospira ako máte:

Keďže Vám bude tento liek podaný v nemocnici, je nepravdepodobné, že by ste
dostali príliš nízku alebo príliš vysokú dávku, avšak v prípade pochybností
sa obráťte na Vášho lekára.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj docetaxel môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Oznámte ihneď svojmu lekárovi, ak spozorujete niektoré z nasledujúcich
vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytujú u viac ako 1 z 10 pacientov:
. sčervenanie
. vyrážka, ktorá môže svrbieť
. tlak na hrudníku alebo ťažkosti s dýchaním
. bolesť chrbta
. horúčka alebo zimnica
. nízky tlak, ktorý môže spôsobiť, že sa cítite malátny alebo slabý.

Závažnosť a častosť výskytu vedľajších účinkov sa môže meniťv závislosti
od toho, či sa Docetaxel Hospira podáva samotný alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liečivami. Vedľajšie účinky, ktoré môžete spozorovať
počas liečby sú uvedené nižšie:

Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytli sa u viac ako 1 z 10 pacientov)
. infekcia
. pokles počtu červených a/alebo bielych krviniek alebo krvných
doštičiek (toto skontroluje Váš lekár)
. horúčka
. alergické reakcie, ako sú opísané vyššie
. strata chuti do jedla
. nespavosť
. pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie
. bolesť hlavy
. znížená citlivosť na dotyk
. zvýšená tvorba sĺz
. opuch kože
. krvácanie z nosa
. výtok z nosa, zápal nosa a hrdla
. kašeľ
. bolesť na hrudníku
. zmeny vo vnímaní chuti
. dýchavičnosť/ťažkosti pri dýchaní
. bolestivé miesta (vredy) v ústach (vrátane jazyka a/alebo pier a/alebo
líc)
. hnačka
. pocit choroby a/alebo choroba
. zápcha
. bolesť brucha
. tráviace ťažkosti
. vypadávanie vlasov
. sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidlách na nohách, čo môže
viesť k odlupovaniu kože (to sa môže objaviť na rukách, tvári alebo na
tele)
. zmena vo farbe nechtov, nechty sa môžu oddelovať
. bolesť svalov
. bolesť chrbta alebo bolesť kostí
. zmena alebo vynechanie menštruácie
. opuch rúk, chodidiel alebo nôh
. pocit slabosti
. únava alebo príznaky podobné chrípke
. nárast hmotnosti
. úbytok hmotnosti

Časté vedľajšie účinky (vyskytli sa u 1až 10 pacientov zo 100)
. kandidóza úst (ochorenie vyvolané kandidou)
. zápal kože
. suchosť v ústach
. závraty
. bolesť hlavy
. dehydratácia
. zápal spojovky
. poškodenie sluchu
. ťažkosti alebo bolesť pri prehĺtaní
. nepravidelný tep srdca
. vysoký alebo nízky krvný tlak (toto skontroluje Váš lekár)
. zlyhávanie srdca
. pálenie záhy
. krvácanie
. vzostup hladín pečeňových enzýmov (toto skontroluje Váš lekár)

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytli sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)
. mdloby
. zápal žíl
. zápal hrubého čreva, tenkého čreva alebo perforácia (pretrhnutie)
hrubého čreva

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytli sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)
. záchvaty alebo prechodná strata vedomia
. strata sluchu
. infarkt myokardu
. krvná zrazenina
. pneumónia (zápal pľúc)
. zápal a/alebo tekutina v pľúcach, ktorá môže spôsobovať kašeľ
s penivým hlienom alebo bez neho
. črevná blokáda, ktorá spôsobuje bolesť brucha
. sčervenanie kože v mieste predchádzajúcej rádioterapie (liečba
ožarovaním )

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytli sa menej ako 1 z 10 000
pacientov)
. akútna myeloidná leukémia (náhla rakovina krvi - leukémia). Pre
kontrolu Váš lekár urobí krvné testy.
. prechodná porucha zraku, napr. záblesky svetiel, blikajúce svetlá,
znížené videnie
. zápal pečene
. sčervenanie kože a/alebo tvorba pľuzgierov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DOCETAXEL HOSPIRA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Docetaxel Hospira 10 mg/ml po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na škatuľke a na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný
deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po nariedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5% roztoku glukózy sa
preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 4 hodín, ak
sa roztok uchováva pri teplote do 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C,
pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických
podmienok.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Docetaxel Hospira obsahuje

- Liečivo je docetaxel (bezvodý). Každý ml infúzneho koncentrátu
obsahuje 10 mg docetaxelu.
- Ďalšie zložky sú kyselina citrónová (bezvodá), bezvodý etanol,
makrogol 300 a polysorbát 80.

Docetaxel Hospira je číry, bezfarebný až slabožltý roztok. Liek je balený
v sklenených obaloch, ktoré sa nazývajú injekčné liekovky. Jeden ml roztoku
obsahuje 10 mg docetaxelu. Jedna 2 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg
docetaxelu, jedna 8 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu, jedna
16 ml injekčná liekovka obsahuje 160 mg docetaxelu. Injekčné liekovky môžu
byť zabalené v ochrannom plastovom obale, aby sa znížilo riziko rozliatia,
ak by sa injekčná liekovky rozbila – tento ochranný plastový obal sa volá
ONCO-TAIN®. Injekčné liekovky sú dostupné v baleniach obsahujúcich 1
liekovku. Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Hospira UK Ltd
Queensway, Royal Leamington Spa,
CV 31 3RW Warwickshire
Veľká Británia


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vmáji
2011.

………………………………………………………………………………………………………..
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Keď sa stanoví vhodnosť použitia u konkrétneho pacienta, lekár, ktorý liek
predpísal, sa má dôkladne oboznámiť s celým súhrnom charakteristických
vlastností lieku.

ČAS POUŽITEĽNOSTI

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

/Po nariedení:/
Po nariedení v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného alebo 5 %
injekčnom roztoku glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri
používaní počas 4 hodín, ak sa roztok uchováva pri teplote neprevyšujúcej
25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite.
Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred
použitím zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných
aseptických podmienok.


POKYNY NA POUŽITIE, ZAOBCHÁDZANIE A LIKVIDÁCIU


Pokyny na použitie
Na podanie formou intravenóznej infúzie. Pred podaním infúzie Docetaxelu
Hospira sa má liek za aseptických podmienok rozriediť.

Pred použitím zrakom skontrolujte. Majú sa použiť len číre roztoky bez
viditeľných častíc.

Neodporúča sa kontakt Docetaxelu Hospira s plastickým PVC zariadením alebo
pomôckami používanými pri príprave infúznych roztokov. Za účelom
minimalizovať expozíciu pacienta zmäkčovadlu DEHP (di-2-etylhexylftalát),
ktoré sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov alebo setov sa má Docetaxel
Hospira uchovávať vo fľašiach (zo skla, polypropylénu) alebo v plastových
vakoch (polypropylén, polyolefín) a podávať cez polyetylénom potiahnutý set
na aplikáciu.

Vstreknite požadovaný objem do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše
obsahujúcej buď:
. Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo
. Glukózu 50 mg/ml (5 %)

Ak sa požaduje dávka docetaxelu vyššia ako 200 mg, použite väčší objem
infúzneho vehikula tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu
0,74 mg/ml.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 - 8 °C,
pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických
podmienok.

Podobne ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná opatrnosť
pri zaobchádzaní s roztokmi docetaxelu a pri ich príprave.

Špeciálne opatrenia pri podaní

. NEMIEŠAJTE s inými liekmi

Pokyny na zaobchádzanie
Je potrebné konzultovať miestne predpisy o bezpečnej príprave a
zaobchádzaní.
Pripraviť cytostatiká a zaobchádzať s nimi majú iba pracovníci vyškolení na
bezpečné zaobchádzanie s takýmito látkami. S cytotoxickými látkami nemajú
zaobchádzať gravidné pracovníčky.
Všetci pracovníci, ktorí zaobchádzajú s cytostatickými látkami majú byť
adekvátne chránení použitím vhodného ochranného vybavenia vrátane
jednorazových rukavíc, vhodnej ochrany očí, masky na tvár a plášťa s dlhými
rukávmi. Príprava a manipulácia s roztokmi sa má vykonať na mieste určenom
na tento účel.

Pokyny pre kontamináciu
V prípade kontaktu s pokožkou ju okamžite dôkladne umyte mydlom a vodou,
pričom dávajte pozor, aby ste pokožku nedrhli. Na ošetrenie prechodnej
bolesti pokožky sa môže použiť jemný krém. V prípade kontaktu s očami ich
prepláchnite veľkým množstvom vody alebo 0,9 % injekčným roztokom chloridu
sodného. Absolvujte lekárske vyšetrenie.
V prípade rozliatia má školený personál, oblečený vo vhodnom, osobnom,
ochrannom výstroji, odstrániť maximálne množstvo materiálu použitím
cytostatického setu na rozliatie alebo označiť miesto savým materiálom.
Plocha sa má premyť veľkým množstvom vody. Všetok kontaminovaný čistiaci
materiál sa má zlikvidovať podľa popisu uvedeného nižšie.

Pokyny na likvidáciu
Všetok kontaminovaný zostatkový materiál (vrátane ostrých predmetov,
obalov, savých materiálov, nepoužitých roztokov, atď.) sa má umiestniť do
príslušných zapečatených a označených, nepriepustných vakov určených na
likvidáciu odpadu alebo do pevných obalov na odpad a spáliť v súlade
s miestnymi postupmi na likvidáciu nebezpečného odpadu.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov má byť zlikvidovaný
v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2010/05436-
Z1B


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Docetaxel Hospira 10 mg/ml
infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

Jedna 2 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg docetaxelu.
Jedna 8 ml injekčná liekovka obsahuje 80 mg docetaxelu.
Jedna 16 ml injekčná liekovka obsahuje 160 mg docetaxelu.

Každá jednorazová injekčná liekovka obsahuje 182 mg/ml bezvodého etanolu
(23 % V/V). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Číry, bezfarebný až bledožltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

. Docetaxel Hospira v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je
indikovaný na adjuvantnú liečbu pacientok s:
- operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
- operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami


U pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami
sa má adjuvantná liečba obmedziť na pacietky spôsobilé na podanie
chemoterapie v súlade s medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu
terapiu skorého štádia karcinómu prsníka (pozri časť 5.1).


Docetaxel Hospira v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu
pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka,
ktoré sa predtým nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.
. Docetaxel Hospira v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok
s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní
cytotoxickej terapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny
alebo alkylačné látky.
. Docetaxel Hospira v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu
pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne
exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre
metastatické ochorenie.
. Docetaxel Hospira v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu
pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po
zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať
antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

. Docetaxel Hospira je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým
alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní
predchádzajúcej chemoterapie.
. Docetaxel Hospira v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu
pacientov s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým
nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili
chemoterapeutickej liečbe tohto stavu.


Karcinóm prostaty


Docetaxel Hospira v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je
indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty,
refraktérnym na hormonálnu liečbu.


Adenokarcinóm žalúdka


Docetaxel Hospira v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je
indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka,
vrátane adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým
nepodrobili chemoterapii pre metastatické ochorenie.


Karcinóm hlavy a krku


Docetaxel Hospira v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je
indikovaný na liečbu pacientov lokálne pokročilého, skvamocelulárneho
karcinómu hlavy a krku.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Docetaxel Hospira je len na intravenózne použitie.

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom kvalifikovaného
onkológa (pozri časť 6.6).

Odporúčané dávkovanie:
Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, adenokarcinóm žalúdka a
karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych
kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2 x
denne), ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť
4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie
rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.
Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní
prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12
hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

Karcinóm prsníka
V adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s pozitívnymi
uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu
podaná 1 hodinu po podaní doxorubicínu v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v
dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne počas 6 cyklov (tiež pozri “úpravy
dávkovania počas liečby”).
Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom
prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V liečbe
prvej línie sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom
(50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu každé 3
týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa
iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke
trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie
trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná.
Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických
vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé
tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu
30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1-týždňovou prestávkou.
Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na
nemalobunkový karcinóm pľúc sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po
ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas
30 – 60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze
platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.


Karcinóm prostaty

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Kontinuálne sa perorálne podáva
prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).


Adenokarcinóm žalúdka

Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po
ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej
infúzie (obidva lieky len v 1. deň, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke
750 mg/m2 denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas
5 dní, začínajúca na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje
každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a
dostatočnej hydratácii pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika
hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (tiež pozri
“úpravy dávkovania počas liečby”).


Karcinóm hlavy a krku

Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia
(pred podaním cisplatiny a po ňom). Na zníženie rizika hematologických
toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa
všetkým pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky podávali
antibiotiká.

. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)


Na indukčnú liečbu neoperovateľného, lokálne pokročilého,
skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (squamous cell carcinoma of the
head and neck, SCCHN) sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu vo forme
jednohodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo
forme 1- hodinovej infúzie v 1. deň, potom nasleduje 5-fluóruracil v
dávke 750 mg/m2 denne vo forme kontinuálnej infúzie počas 5 dní. Tento
režim sa podáva každé 3 týždne počas 4 cyklov. Po chemoterapii sa majú
pacienti podrobiť rádioterapii.


. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)


Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky
neoperovateľný, nepravdepodobnosť chirurgickej liečby a zachovania
postihnutého orgánu) skvamocelulárnym karcinómu hlavy a krku (SCCHN) sa
odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej intravenóznej
infúzie v deň 1, po ktorej nasleduje dávka 100 mg/m2 cisplatiny vo forme
30-minútovej až 3-hodinovej infúzie, potom nasleduje 5-fluóruracil v
dávke 1000 mg/m2/deň vo forme kontinuálnej infúzie odo dňa 1 až po deň 4.
Tento režim sa podáva každé 3 týždne počas 3 cyklov. Po chemoterapii sa
majú pacienti podrobiť chemorádioterapii.


Úpravy dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.

/Úpravy dávkovania počas liečby/

Všeobecne
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ? 1 500 buniek/mm.3.
Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná
neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň
alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo závažná
periférna neuropatia, má sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na
75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto
reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, má sa liečba prerušiť.

Adjuvantná liečba karcinómu prsníka
V pivotnej štúdii u pacientok, ktoré sa podrobili adjuvantnej liečbe
karcinómu prsníka a u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane
prolongovanej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie), sa
odporúčalo v každom nasledujúcom cykle použiť G-CSF na profylaktické
prekrytie (napr. v 4. – 11. deň). Pacientkam, u ktorých táto reakcia
pretrvávala, sa má naďalej podávať G-CSF a dávka docetaxelu sa im má
zredukovať na 60 mg/m2.

Avšak v klinickej praxi sa neutropénia mohla vyskytnúť skôr, a preto sa
použitie G-CSF má zvážiť vo vzťahu k riziku neutropénie u pacientky
a k súčasným odporúčaniam.
Pacientkam, u ktorých sa vyskytla stomatitída 3. alebo 4. stupňa sa má
dávka zredukovať na 60 mg/m2.

V kombinácii s cisplatinou

Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii
s cisplatinou a u ktorých bola najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek
počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3 alebo u ktorých sa
vyskytla febrilná neutropénia alebo pacientom so závažnými
nehematologickými toxicitami, sa má v nasledujúcich cykloch znížiť dávka
docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávkovania cisplatiny sú
uvedené v súhrne charakteristických vlastností od jej výrobcu.

V kombinácii s kapecitabínom

. Úpravy dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických
vlastností kapecitabínu.

. Pacientom, u ktorých sa prvýkrát vyskytol 2. stupeň toxicity,
ktorý pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba kombináciou
docetaxel/kapecitabín, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0. alebo 1.
stupeň a vráťte sa k 100 % pôvodnej dávke.

. Pacientom s druhým výskytom 2. stupňa toxicity alebo s prvým výskytom 3.
stupňa toxicity kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddiaľte liečbu, až
kým sa nedosiahne 0. až 1. stupeň a potom pokračujte liečbou
s docetaxelom 55 mg/m2.

. Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách 4. stupňa prestaňte
docetaxel podávať.

Úpravy dávok trastuzumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností
trastuzumabu.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom

Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie
alebo neutropenickej infekcie aj napriek užívaniu G-CSF, dávka docetaxelu
sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy
komplikovanej neutropénie, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 60 na 45 mg/m2.
V prípade trombocytopénie 4. stupňa sa má dávka docetaxelu znížiť zo 75 na
60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, až pokiaľ
sa neupraví hladina neutrofilov na > 1 500 buniek/mm3 a hladina krvných
doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak tieto toxicity pretrvávajú, ukončite
liečbu. (Pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávok pre gastrointestinálne toxicity u pacientov
liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):

|Toxicita |Úprava dávky |
|Hnačka 3. stupňa|Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. |
| |Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu |
| |o 20 %. |
|Hnačka 4. stupňa|Prvá epizóda: znížte dávku docetaxelu a 5-FU |
| |o 20 %. |
| |Druhá epizóda: prerušte liečbu. |
|Stomatitída/muko|Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20 %. |
|zitída 3. stupňa|Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo |
| |všetkých ďalších cykloch. |
| |Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %.|
|Stomatitída/muko|Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo |
|zitída 4. stupňa|všetkých ďalších cykloch. |
| |Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20 %. |

Úpravy dávkovania cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností od výrobcu.

V pivotnej klinickej štúdii u pacientov, ktorým sa podával docetaxel ako
indukčná liečba neoperovateľného, lokálne pokročilého SCCHN, a u ktorých sa
vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie,
febrilnej neutropénie alebo infekcie), sa odporúčalo použiť v každom
nasledujúcom cykle, ako profylaktické krytie podanie G-CSF (napr. v 6. –
15. deň).

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Na základe farmakokinetických údajov
o docetaxele v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, pacientom so zvýšenou
hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo AST) na viac ako 1,5-násobok hornej
hranice referenčného rozpätia (upper limit of the normal range, ULN)
a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5-násobok ULN, sa odporúča dávka
75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s hladinou
sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5-násobok ULN v spojení
s hladiou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN, nemožno odporučiť žiadne
znižovanie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov
s adenokarcinómom žalúdka boli z pivotnej klinickej štúdie vylúčení
pacienti s ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN, v spojení s alkalickou
fosfatázou > 2,5-násobok ULN a bilirubínom > 1-násobok ULN; pre týchto
pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá
použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri
iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene
dostupné žiadne informácie.

Deti a adolescenti: Skúsenosti s použitím u detí a adolescentov sú
obmedzené.

Starší pacienti: Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine
pacientov nie sú pre týchto pacientov žiadne zvláštne pokyny pre použitie
lieku.

V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 60 rokov a starších sa
odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn
charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Docetaxel je kontraindikovaný u pacientov, ktorí:
. sú precitlivení na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. majú počiatočný počet neutrofilov < 1 500 buniek/mm3.
. majú závažné poškodenie funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii
žiadne údaje pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2 a 4.4).
Do úvahy sa musia vziať aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú
s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia
perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr.
8 mg dvakrát denne) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu,
pokiaľ nie sú kontraindikované, znížiť výskyt a závažnosť retencie
telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri
karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný
perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu
(pozri časť 4.2).


Hematológia

Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času,
kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní
docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou
môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva
docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má
znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu
? 1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie ( < 500 buniek/mm3 počas 7 alebo viac dní)
počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich
cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).
U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-
fluóruracilom (TCF), sa febrilná neutropénia a neutropenická infekcia
vyskytli v menšej miere, ak sa pacientom profylakticky podával G-CSF.
Pacientom liečení TCF sa má profylakticky podávať G-CSF na zníženie rizika
komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia
alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôkladne
monitorovať (pozri časť 4.2 a 4.8).


Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú hypersenzitívne
reakcie, najmä počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie môžu
nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie
docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie
a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie, menej závažné
symptómy, ako je začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si
nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia,
bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité
prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom,
u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá
podávať.


Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá
na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné
symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo
ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).


Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku,
perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne monitorovať.


Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú
hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok
ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy vyšou ako 2,5-násobok ULN,
majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické
úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť
fatálne, febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída
a asténia.
Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (liver
function tests, LFTs) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty LFTs sa
majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť
4.2).
Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hladinami ALT
a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-
násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa
nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. V kombinácii s cisplatinou a 5-
fluóruracilom, na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli
z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST
> 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok
ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN. Pre týchto pacientov nie je
možné odporučiť žiadne znížovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie
je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných
indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene
k dispozícii žiadne informácie.


Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení
docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Docetaxel Hospira 10 mg/ml obsahuje PEG 300, ktorý môže zvýšiť riziko
nefrotoxicity u pacientov s poškodením funkcie obličiek.


Nervový systém

Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri
časť 4.2).

Pretože docetaxel obsahuje etanol (182 mg/ml), treba vziať do úvahy jeho
účinok na centrálny nervový systém a iné účinky. Množstvo alkoholu v tomto
lieku môže meniť účinky iných liečiv.


Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa
pozorovalo zlyhávanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny
(doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhávanie môže byť stredne závažné až
závažné, prípadne končiace smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii
s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu.
Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri
mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky s rizikom vzniku srdcovej
dysfunkcie. Viac podrobností sa uvádza v súhrne charakteristických
vlastností trastuzumabu.


Ostatné

U mužov aj u žien sa majú aplikovať antikoncepčné opatrenia (pozri časť
4.6).


/Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka/



Komplikovaná neutropénia

Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca
neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia) sa má zvážiť podanie G-
CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).


Gastrointestinálne reakcie

Symptómy ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka
s neutropéniou alebo bez nej môžu byť skorými prejavmi závažnej
gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.


Kongestívne zlyhávanie srdca

Počas liečby a v odbobí ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať
symptómy kongestívneho zlyhávania srdca.

Leukémia
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC),
sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie
vyžaduje následné hematologické sledovanie.

Pacientky s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac
V štádiu predbežnej analýzy nebol úplne stanovený pomer prínosu/rizika pre
TAC u pacientok s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac (pozri časť 5.1).


Starší pacienti

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu v kombinácii
s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii
karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68
pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom
každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ? 10 % vyšší
u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.
Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o ? 10
% vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom mladším
ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov
v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou
a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65
alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných
nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími.
Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia,
stomatitída, neutropenická infekcia bol o ? 10 % vyšší u pacientov vo veku
65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientami. Starší pacienti
liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 23 % etanolu (alkohol).
Je to škodlivé pre pacientov, ktorí sa liečia na alkoholizmus.
Je to dôležité zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko
rizikových pacientov ako sú pacienti s poruchami pečene alebo epilepsiou.
Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky iných liečiv.

5. Liekové a iné interakcie

Štúdie /in vitro/ ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný
súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A
alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície
enzýmu). Je to napr. cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín
a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie,
preto si súbežná liečba pacientov týmito liečivami vyžaduje zvýšenú
opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa
prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami /in/
/vivo/ oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny /in/
/vitro/ neovplyvnili interakcie s liečivami pevne viazanými na proteíny ako
sú erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín,
salicyláty, sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu
neovplyvnilo väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu
digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvnilo
ich farmakokinetiku. Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie
poukázali na interakciu medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii
s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní
s hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej
v monoterapii.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika
docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje
prostredníctvom CYP3A4 a prednizón je známy indukciou CYP3A4. Nepozoroval
sa žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku
docetaxelu.

Docetaxel sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí súčasne užívajú
silné inhibítory CYP3A4 (napr. inhibítory proteáz ako ritonavir, azolové
antimykotiká ako ketokonazol alebo itrakonazol). Štúdia liekových
interakcií, ktorá sa vykonala u pacientov užívajúcich ketokonazol
a docetaxel, preukázala zníženie klírensu docetaxelu účinkom ketokonazolu o
polovicu, a to pravdepodobne preto, lebo metabolizmus docetaxelu využíva
CYP3A4 ako hlavnú (jedinú) metabolickú cestu. Znížená tolerancia docetaxelu
sa môže vyskytnúť i po redukcii dávky.

6. Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien.
Štúdie /in vivo/ preukázali embryotoxický a fetotoxický účinok docetaxelu
u králikov a potkanov (pozri časť 5.3). Docetaxel, rovnako ako ostatné
cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva počas
gravidity. Preto sa počas gravidity docetaxel nemá podávať, pokiaľ klinický
stav ženy nevyžaduje liečbu docetaxelom.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia:
Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť aby
neotehotneli. Ak by k otehotneniu došlo, okamžite o tom majú informovať
ošetrujúceho lekára. Počas liečby a 3 mesiace po jej ukončení sa má
používať účinná metóda antikoncepcie.
Docetaxel môže mať genotoxické účinky. Preto sa mužom liečeným docetaxelom
odporúča nesplodiť potomka počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení a pred
liečbou sa odporúča konzervácia spermií, pretože existuje možnosť nevratnej
straty plodnosti spôsobenej liečbou docetaxelom.

Laktácia:
Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do
materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich
účinkov u dojčených detí, počas liečby docetaxelom sa má dojčenie prerušiť.

Plodnosť:
Nežiaduce účinky na semenníky, zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov
naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže oslabiť schopnosť viesť vozidlá alebo
obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podávaním
docetaxelu sa pozorovali u:
. 1 312 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii v dávke
100 mg/m2 a u 121 pacientov, ktorým sapodával docetaxel v monoterapii
v dávke 75 mg/m2.
. 258 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii
s doxorubucínom.
. 406 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
. 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
. 255 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii
s kapecitabínom.
. 332 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s prednizónom
alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou).
. 744 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s doxorubicínom
a cyklofosfamidom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou).
. 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie
fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorým sa podával
docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa
klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
. 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorým sa podával
docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa
klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicily Criteria (obvyklé
kritéria toxicity) (3. stupeň = G3; 3. – 4 stupeň = G3/4; 4. stupeň = G4)
a termínov COSTART. Frekvencie výskytu sa definujú ako veľmi časté
(? 1/10); časté (? 1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé ( < 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
podľa klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú:
neutropénia (ktorá je reverzibilná a nekumulatívna; s mediánom času do
poklesu na najnižie hodnoty 7 dní a s mediánom trvania závažnej neutropénie
( < 500 buniek/mm3) 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, zvracanie,
stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa
môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými
chemoterapeutickými liečivami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetky
stupne), ktoré sa zaznamenali vo ? 10 %. V porovnaní s monoterapiou
docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt
závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov 4.
stupňa (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou (? 5 %), ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy
III u pacientok s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala antracyklínová
liečba (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

U docetaxelu sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:

/Poruchy nervového systému:/
Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri
časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa
prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia.
Neuromotorické príhody sa prejavujú hlavne slabosťou.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne
až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane
lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách (vrátane závažného
syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa
spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného
týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné
príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli
k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo
hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali
z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy
alebo extravazácie a opuchu žily.
Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok,
perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa
zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou
spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu
a závažnosti je retencia tekutín kumulatívna (pozri časť 4.4).

/Poruchy imunitného systému:/
Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti objavili v priebehu niekoľkých
minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až
stredne závažné. Najčastejšie zaznamenanými symptómami boli začervenanie,
svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta,
dýchavičnosť a lieková horúčka alebo zimnica. Závažné reakcie sa
prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo generalizovanou
vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

/Docetaxel 100 mg/m//2/ /v monoterapii:/
|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté vedľajšie |Menej časté |
|systémov podľa |vedľajšie účinky |účinky |vedľajšie účinky |
|MedDRA |[pic] 10 % |? 1 až < 10 % |? 0,1 až < 1 % |
| |pacientov |pacientov |pacientov |
|Laboratórne a | |Vzostup | |
|funkčné | |bilirubínu v krvi| |
|vyšetrenia | |G3/4 ( < 5 %) | |
| | |Vzostup | |
| | |alkalickej | |
| | |fosfatázy v krvi | |
| | |G3/4 ( < 4 %) | |
| | |Vzostup AST G3/4 | |
| | |( < 3 %) | |
| | |Vzostup ALT G3/4 | |
| | |( < 2 %) | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (v 0,7 % |Zlyhávanie srdca |
|srdcovej činnosti| |G3/4) |(v 0,5 %) |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v |Trombocytopénia | |
|lymfatického |76,4 % G4) |(v 0,2 % G4) | |
|systému |Anémia (v 8,9 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
|Poruchy nervového|Periférna | | |
|systému |senzorická | | |
| |neuropatia (v | | |
| |4,1 % G3) | | |
| |Periférna | | |
| |motorická | | |
| |neuropatia (v 4 %| | |
| |G3/4) | | |
| |Dysgeúzia | | |
| |(závažná | | |
| |v 0,07 %) | | |
|Poruchy dýchacej |Dyspnoe (závažná | | |
|sústavy, hrudníka|v 2,7 %) | | |
|a mediastína | | | |
|Poruchy |Stomatitída (v |Zápcha (závažná |Ezofagitída |
|gastrointestináln|5,3 % G3/4) |v 0,2 %) |(závažná v 0,4 %)|
|eho traktu |Hnačka (v 4 % |Abdominálna | |
| |G3/4) |bolesť (závažná | |
| |Nauzea (v 4 % |v 1 %) | |
| |G3/4) |Gastrointestináln| |
| |Vracanie (v 3 % |e krvácanie | |
| |G3/4) |(závažné v 0,3 %)| |
|Poruchy kože a |Alopécia | | |
|podkožného |Kožné reakcie (v | | |
|tkaniva |5,9 % G3/4) | | |
| |Poruchy nechtov | | |
| |(závažné v 2,6 %)| | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia (závažná |Artralgia | |
|a svalovej |v 1,4 %) | | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Poruchy |Anorexia | | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcie (v 5,7 %|Infekcia spojená | |
| |G3/4; vrátane |s neutropéniou G4| |
| |sepsy a |(v 4,6 % G3/4) | |
| |pneumónie, | | |
| |fatálne u 1,7 %) | | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia | |
| | |Hypertenzia | |
| | |Hemorágia | |
|Celkové poruchy a|Retencia tekutín |Reakcie v mieste | |
|reakcie v mieste |(závažná v 6,5 %)|podania infúzie | |
|podania | |Nekardiálna | |
| |Asténia (závažná |bolesť na | |
| |v 11,2 %) |hrudníku (závažná| |
| |Bolesť |v 0,4 %) | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | | |
|imunitného |(v 5,3 % G3/4) | | |
|systému | | | |

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou 3. – 4. stupňa

/Poruchy nervového systému:/
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa
rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m2 v
monoterapii. Účinky spontánne vymizli počas 3 mesiacov.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie
ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m2 a
medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov
(rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne
závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky:
818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej
dávky: 489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov
v priebehu prvých liečebných cyklov.

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v monoterapii:/
|Triedy orgánových |Veľmi časté vedľajšie |Časté vedľajšie |
|systémov podľa MedDRA |účinky |účinky |
| |[pic] 10 % pacientov |? 1 až < 10 % |
| | |pacientov |
|Laboratórne a funkčné | |Vzostup bilirubínu|
|vyšetrenia | |v krvi G3/4 |
| | |( < 2 %) |
|Poruchy srdca a | |Arytmia |
|srdcovej činnosti | |(nezávažná) |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v 54,2 % |Febrilná |
|lymfatického systému |G4) |neutropénia |
| |Anémia (v 10,8 % G3/4)| |
| |Trombocytopénia (v | |
| |1,7 % G4) | |
|Poruchy nervového |Periférna senzorická |Periférna |
|systému |neuropatia (v 0,8 % |motorická |
| |G3/4) |neuropatia (v |
| | |2,5 % G3/4) |
|Poruchy |Nauzea (v 3,3 % G3/4) |Zápcha |
|gastrointestinálneho |Stomatitída (v 1,7 % | |
|traktu |G3/4) Vracanie (v | |
| |0,8 % G3/4) | |
| |Hnačka (v 1,7 % G3/4) | |
|Poruchy kože a |Alopécia |Poruchy nechtov |
|podkožného tkaniva |Kožné reakcie (v 0,8 %|(závažné v 0,8 %) |
| |G3/4) | |
|Poruchy kostrovej a | |Myalgia |
|svalovej sústavy a | | |
|spojivového tkaniva | | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia | |
|výživy | | |
|Infekcie a nákazy |Infekcie (v 5 % G3/4) | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia |
|Celkové poruchy a |Asténia (závažná | |
|reakcie v mieste |v 12,4 %) | |
|podania |Retencia tekutín | |
| |(závažná v 0,8 %) | |
| |Bolesť | |
|Poruchy imunitného | |Hypersenzitivita |
|systému | |(nezávažná) |


/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s doxorubicínom:/
|Triedy |Veľmi časté |Časté vedľajšie|Menej časté |
|orgánových |vedľajšie účinky|účinky |vedľajšie účinky|
|systémov podľa | |? 1 až < 10 %| |
|MedDRA |[pic] 10 % |pacientov |? 0,1 až < 1 % |
| |pacientov | |pacientov |
|Laboratórne a | |Vzostup |Vzostup AST G3/4|
|funkčné | |bilirubínu |( < 1 %) |
|vyšetrenia | |v krvi G3/4 |Vzostup ALT G3/4|
| | |( < 2,5 %) |( < 1 %) |
| | |Vzostup | |
| | |alkalickej | |
| | |fosfatázy | |
| | |v krvi G3/4 | |
| | |( < 2,5 %) | |
|Poruchy srdca a | |Zlyhávanie | |
|srdcovej | |srdca | |
|činnosti | |Arytmia | |
| | |(nezávažná) | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v | | |
|lymfatického |91,7 % 4. | | |
|systému |stupňa) | | |
| |Anémia (v 9,4 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(v 0,8 % G4) | | |
|Poruchy |Periférna |Periférna | |
|nervového |senzorická |motorická | |
|systému |neuropatia (v |neuropatia (v | |
| |0,4 % G3) |0,4 % G3/4) | |
|Poruchy |Nauzea (v 5 % | | |
|gastrointestinál|G3/4) | | |
|neho traktu |Stomatitída (v | | |
| |7,8 % G3/4) | | |
| |Hnačka (v 6,2 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Vracanie (v 5 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Zápcha | | |
|Poruchy kože a |Alopécia | | |
|podkožného |Poruchy nechtov| | |
|tkaniva |(závažné | | |
| |v 0,4 %) | | |
| |Kožné reakcie | | |
| |(nezávažné) | | |
|Poruchy | |Myalgia | |
|kostrovej a | | | |
|svalovej sústavy| | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Poruchy | |Anorexia | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Infekcie a |Infekcia (v | | |
|nákazy |7,8 % G3/4) | | |
|Poruchy ciev | | |Hypotenzia |
|Celkové poruchy |Asténia (závažná|Reakcie | |
|a reakcie v |v 8,1 %) |v mieste | |
|mieste podania |Retencia tekutín|podania infúzie| |
| |(závažná | | |
| |v 1,2 %) | | |
| |Bolesť | | |
|Poruchy | |Hypersenzitivit| |
|imunitného | |a (v 1,2 % | |
|systému | |G3/4) | |

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s cisplatinou:/
|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté |Menej časté |
|systémov podľa |vedľajšie účinky |vedľajšie |vedľajšie účinky |
|MedDRA |[pic] 10 % |účinky |? 0,1 až < 1 % |
| |pacientov |? 1 až < 10 %|pacientov |
| | |pacientov | |
|Laboratórne a | |Vzostup |Vzostup AST G3/4 |
|funkčné | |bilirubínu |(0,5 %) |
|vyšetrenia | |v krvi G3/4 |Vzostup alkalickej |
| | |(2,1 %) |fosfatázy v krvi |
| | |Vzostup ALT |G3/4 (0,3 %) |
| | |G3/4 (1,3 %) | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (v |Zlyhávanie srdca |
|srdcovej činnosti| |0,7 % G3/4) | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v |Febrilná | |
|lymfatického |51,5 % G4) |neutropénia | |
|systému |Anémia (v 6,9 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(v 0,5 % G4) | | |
|Poruchy nervového|Periférna | | |
|systému |senzorická | | |
| |neuropatia (v | | |
| |3,7 % G3) | | |
| |Periférna | | |
| |motorická | | |
| |neuropatia (v 2 %| | |
| |G3/4) | | |
|Poruchy |Nauzea (v 9,6 % |Zápcha | |
|gastrointestináln|G3/4) | | |
|eho traktu |Vracanie (v 7,6 %| | |
| |G3/4) | | |
| |Hnačka (v 6,4 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Stomatitída (v | | |
| |2 % G3/4) | | |
|Poruchy kože a |Alopécia | | |
|podkožného |Poruchy nechtov | | |
|tkaniva |(závažné v 0,7 %)| | |
| | | | |
| |Kožné reakcie (v | | |
| |0,2 % G3/4) | | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia (závažná | | |
|a svalovej |v 0,5 %) | | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Poruchy |Anorexia | | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcia (v 5,7 %| | |
| |G3/4) | | |
| | | | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia (v | |
| | |0,7 % G3/4) | |
|Celkové poruchy a|Asténia (závažná |Reakcie | |
|reakcie v mieste |v 9,9 %) |v mieste | |
|podania |Retencia tekutín |podania | |
| |(závažná v 0,7 %)|infúzie | |
| | |Bolesť | |
| |Pyrexia (v 1,2 % | | |
| |G3/4) | | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | | |
|imunitného |(v 2,5 % G3/4) | | |
|systému | | | |

/Docetaxel 100 mg/m//2/ /v kombinácii s trastuzumabom:/
|Triedy orgánových |Veľmi časté vedľajšie |Časté vedľajšie účinky |
|systémov podľa MedDRA |účinky |? 1 až < 10 % |
| |[pic] 10 % pacientov |pacientov |
|Laboratórne a funkčné |Zvýšenie hmotnosti | |
|vyšetrenia | | |
|Poruchy srdca a | |Zlyhávanie srdca |
|srdcovej činnosti | | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v 32 % | |
|lymfatického systému |G3/4) | |
| |Febrilná neutropénia | |
| |(vrátane neutropénie | |
| |spojenej s horúčkou a | |
| |použitím antibiotík) | |
| |alebo neutropenická | |
| |sepsa | |
|Poruchy nervového |Parestézia | |
|systému |Bolesť hlavy | |
| |Dysgeúzia | |
| |Hypestézia | |
|Poruchy oka |Zvýšená lakrimácia | |
| |Konjunktivitída | |
|Poruchy dýchacej |Epistaxa | |
|sústavy, hrudníka a |Faryngolaryngeálna | |
|mediastína |bolesť Nazofaryngitída | |
| |Dyspnoe | |
| |Kašeľ | |
| |Rinorea | |
|Poruchy |Nauzea | |
|gastrointestinálneho |Hnačka | |
|traktu |Zvracanie | |
| |Zápcha | |
| |Stomatitída | |
| |Dyspepsia | |
| |Abdominálna bolesť | |
|Poruchy kože a |Alopécia | |
|podkožného tkaniva |Erytém | |
| |Vyrážka | |
| |Poruchy nechtov | |
|Poruchy kostrovej a |Myalgia | |
|svalovej sústavy a |Artralgia | |
|spojivového tkaniva |Bolesť v končatinách | |
| |Bolesť kostí | |
| |Bolesť chrbta | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia | |
|výživy | | |
|Poruchy ciev |Lymfedém | |
|Celkové poruchy a |Asténia |Letargia |
|reakcie v mieste |Periférny edém | |
|podania |Pyrexia | |
| |Únava | |
| |Zápal slizníc | |
| |Bolesť | |
| |Ochorenie podobné | |
| |chrípke | |
| |Bolesť na hrudníku | |
| |Zimnica | |
|Psychické poruchy |Insomnia | |

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti:/

Symptomatické kardiálne zlyhávanie sa zaznamenalo u 2,2 % pacientov, ktorým
sa podával docetaxel v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0 %
pacientov liečených samotným docetaxelom. V skupine s kombináciou docetaxel
plus trastuzumab 64 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú
adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientov v skupine
s docetaxelom v monoterapii.

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/

Veľmi časté: U pacientov, ktorým sa podávala kombinácia trastuzumab plus
docetaxel sa zvýšila hematologická toxicita v porovnaní s docetaxelom v
monoterapii (v 32 % neutropénia 3. – 4. stupňa oproti 22 %, podľa NCI-CTC
kritérii). Ale je pravdepodobné že uvedený fakt sa podcenil, pretože
docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97 %
pacientov, u 76 % 4. stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U
pacientov liečených kombináciou trastuzumab plus docetaxel sa tiež zvýšil
výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 %
pacientov liečených docetaxelom v monoterapii).

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s kapecitabínom:/
|Triedy orgánových |Veľmi časté |Časté vedľajšie |
|systémov podľa MedDRA |vedľajšie účinky |účinky |
| |[pic] 10 % |? 1 až < 10 % |
| |pacientov |pacientov |
|Laboratórne a funkčné | |Pokles hmotnosti |
|vyšetrenia | |Vzostup bilirubínu |
| | |v krvi G3/4 (v 9 %)|
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v 63 %|Trombocytopénia (v |
|lymfatického systému |G3/4) Anémia (v |3 % G3/4) |
| |10 % G3/4) | |
|Poruchy nervového |Dysgeúzia ( < 1 % |Závraty |
|systému |G3/4) |Bolesť hlavy |
| |Parestézia ( < 1 % |( < 1 % G3/4) |
| |G3/4) |Periférna |
| | |neuropatia |
|Poruchy oka |Zvýšená lakrimácia | |
| | | |
|Poruchy dýchacej |Faryngolaryngeálna |Dyspnoe (v 1 % |
|sústavy, hrudníka a |bolesť (v 2 % G3/4)|G3/4) |
|mediastína | |Kašeľ ( < 1 % G3/4)|
| | | |
| | |Epistaxa ( < 1 % |
| | |G3/4) |
|Poruchy |Stomatitída (v 18 %|Bolesť v hornej |
|gastrointestinálneho |G3/4) Hnačka (v |časti brucha |
|traktu |14 % G3/4) Nauzea |Suchosť v ústach |
| |(v 6 % G3/4) | |
| |Vracanie (v 4 % | |
| |G3/4) Zápcha (v 1 %| |
| |G3/4) Abdominálna | |
| |bolesť (v 2 % G3/4)| |
| | | |
| |Dyspepsia | |
|Poruchy kože a |Syndróm ruka-noha |Dermatitída |
|podkožného tkaniva |(v 24 % G3/4) |Vyrážka s erytémom |
| |Alopécia (v 6 % |( < 1 % G3/4) |
| |G3/4) |Zmena farby nechtov|
| |Poruchy nechtov (v | |
| |2 % G3/4) |Onycholýza (v 1 % |
| | |G3/4) |
|Poruchy kostrovej a |Myalgia (v 2 % |Bolesť v |
|svalovej sústavy a |G3/4) Artralgia (v |končatinách ( < 1 %|
|spojivového tkaniva |1 % G3/4) |G3/4) |
| | |Bolesť chrbta (v |
| | |1 % G3/4) |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (v 1 % |Dehydratácia (v 2 %|
|výživy |G3/4) |G3/4) |
| |Znížená chuť do | |
| |jedla | |
|Infekcie a nákazy | |Kandidóza úst (v |
| | | < 1 % G3/4) |
|Celkové poruchy a |Asténia (v 3 % |Letargia |
|reakcie v mieste |G3/4) |Bolesť |
|podania |Pyrexia (v 1 % | |
| |G3/4) | |
| |Únava/slabosť (v | |
| |5 % G3/4) | |
| |Periférny edém (v | |
| |1 % G3/4) | |

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom:/
|Triedy orgánových |Veľmi časté |Časté vedľajšie |
|systémov podľa MedDRA |vedľajšie účinky |účinky |
| |[pic] 10 % |? 1 až < 10 % |
| |pacientov |pacientov |
|Poruchy srdca a | |Zníženie funkcie |
|srdcovej činnosti | |ľavej komory (v |
| | |0,3 % G3/4) |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v 32 %|Trombocytopénia; (v|
|lymfatického systému |G3/4) |0,6 % G3/4) |
| |Anémia (v 4,9 % |Febrilná |
| |G3/4) |neutropénia |
|Poruchy nervového |Periférna |Periférna motorická|
|systému |senzorická |neuropatia (v 0 % |
| |neuropatia (v 1,2 %|G3/4) |
| |G3/4) | |
| |Dysgeúzia (v 0 % | |
| |G3/4) | |
|Poruchy oka | |Zvýšená lakrimácia |
| | |(v 0,6 % G3/4) |
|Poruchy dýchacej | |Epistaxa (v 0 % |
|sústavy, hrudníka a | |G3/4) |
|mediastína | |Dyspnoe (v 0,6 % |
| | |G3/4) |
| | |Kašeľ (v 0 % G3/4) |
|Poruchy |Nauzea (v 2,4 % | |
|gastrointestinálneho |G3/4) | |
|traktu |Hnačka (v 1,2 % | |
| |G3/4) | |
| |Stomatitída/Faryngi| |
| |tída (v 0,9 % G3/4)| |
| | | |
| |Vracanie (v 1,2 % | |
| |G3/4) | |
|Poruchy kože a |Alopécia |Exfoliatívna |
|podkožného tkaniva |Poruchy nechtov |vyrážka (v 0,3 % |
| |(nezávažné) |G3/4) |
|Poruchy kostrovej a | |Artralgia (v 0,3 % |
|svalovej sústavy a | |G3/4) |
|spojivového tkaniva | |Myalgia (v 0,3 % |
| | |G3/4) |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (v 0,6 % | |
|výživy |G3/4) | |
|Infekcie a nákazy |Infekcia (v 3,3 % | |
| |G3/4) | |
|Celkové poruchy a |Únava (v 3,9 % | |
|reakcie v mieste |G3/4) | |
|podania |Retencia tekutín | |
| |(závažná v 0,6 %) | |
|Poruchy imunitného | |Hypersenzitivita (v|
|systému | |0,6 % G3/4) |

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom:/
|Triedy |Veľmi časté |Časté |Menej časté |
|orgánových |vedľajšie účinky|vedľajšie |vedľajšie |
|systémov podľa | |účinky |účinky |
|MedDRA |? 10 % pacientov|? 1 až < 10 |? 0,1 až < 1 %|
| | |% pacientov |pacientov |
|Laboratórne a |Zvýšenie alebo | | |
|funkčné |zníženie | | |
|vyšetrenia |hmotnosti (v | | |
| |0,3 % G3/4) | | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (v | |
|srdcovej | |0,1 % G3/4); | |
|činnosti | |Kongestívne | |
| | |zlyhávanie | |
| | |srdca | |
|Poruchy krvi a |Anémia (v 4,3 % | | |
|lymfatického |G3/4) | | |
|systému |Neutropénia (v | | |
| |65,5 % G3/4) | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(v 2 % G3/4) | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
|Poruchy |Dysgeúzia (v |Periférna |Synkopa (v 0 % |
|nervového |0,7 % G3/4) |motorická |G3/4) |
|systému |Periférna |neuropatia (v| |
| |senzorická |0 % G3/4) | |
| |neuropatia (v |Neurokortikál| |
| |0 % G3/4) |ne (v 0,3 % | |
| | |G3/4) | |
| | |Neurocerebelá| |
| | |rne (v 0,1 % | |
| | |G3/4) | |
|Poruchy oka | |Porucha | |
| | |lakrimácie (v| |
| | |0,1 % G3/4) | |
| | |Konjunktivití| |
| | |da (v 0,3 % | |
| | |G3/4) | |
|Poruchy dýchacej| |Kašeľ (v 0 % | |
|sústavy, | |G3/4) | |
|hrudníka a | | | |
|mediastína | | | |
|Poruchy |Nauzea (v 5,1 % |Abdominálna |Kolitída/enteri|
|gastrointestinál|G3/4) |bolesť (v |tída/ |
|neho traktu |Stomatitída (v |0,5 % G3/4) |perforácia |
| |7,1 % G3/4) | |hrubého čreva |
| |Vracanie (v | | |
| |4,3 % G3/4) | | |
| |Hnačka (v 3,2 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Zápcha (v 0,4 % | | |
| |G3/4) | | |
|Poruchy kože a |Alopécia | | |
|podkožného |Kožná toxicita | | |
|tkaniva |(v 0,7 % G3/4) | | |
| |Poruchy nechtov | | |
| |(v 0,4 % G3/4) | | |
|Poruchy |Myalgia (v 0,8 %| | |
|kostrovej a |G3/4) | | |
|svalovej sústavy|Artralgia (v | | |
|a spojivového |0,4 % G3/4) | | |
|tkaniva | | | |
|Poruchy |Anorexia (v | | |
|metabolizmu a |2,2 % G3/4) | | |
|výživy | | | |
|Infekcie a |Infekcia (v | | |
|nákazy |3,2 % G3/4) | | |
| |Neutropenická | | |
| |infekcia | | |
| |Nevyskytla sa | | |
| |žiadne úmrtia | | |
| |z dôvody sepsy | | |
|Poruchy ciev |Vazodilatácia (v|Hypotenzia (v|Flebitída (v |
| |0,9 % G3/4) |0 % G3/4) |0 % G3/4) |
| | | |Lymfedém (v 0 %|
| | | |G3/4) |
|Celkové poruchy |Asténia (v 11 % | | |
|a reakcie v |G3/4) | | |
|mieste podania |Pyrexia (v 1,2 %| | |
| |G3/4) | | |
| |Periférny edém | | |
| |(v 0,4 % G3/4) | | |
|Poruchy |Hypersenzitivita| | |
|imunitného |(v 1,1 % G3/4) | | |
|systému | | | |
|Poruchy |Amenorea | | |
|reprodukčného | | | |
|systému a | | | |
|prsníkov | | | |

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti:/

Taktiež sa zaznamenalo kongestívne zlyhávanie srdca (CHF) (2,3 % počas
sledovania s mediánom 70 mesiacov). Na zlyhávanie srdca zomrel v v každej
jeden pacient.

/Poruchy nervového systému:/

Počas sledovania s mediánom 55 mesiacov sa pretrvávanie periférnej
senzorickej neuropatie pozorovalo u 9 pacientov spomedzi 73 pacientov s
periférnou senzorickou neuropatiou pri ukončení chemoterapie.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/

Počas sledovania s mediánom 55 mesiacov sa pretrvávanie alopécie pozorovalo
u 22 pacientov spomedzi 687 pacientov s alopéciou pri ukončení
chemoterapie.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/

Počas sledovania s mediánom 55 mesiacov sa pretrvávanie periférneho edému
pozorovalo u 18 pacientov zo 112 pacientov s periférnym edémom pri ukončení
chemoterapie.

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:/

Počas sledovania sledovania s mediánom 55 mesiacov sa pretrvávanie amenorey
pozorovalo u 133 pacientok spomedzi 233 pacientok s amenoreou pri ukončení
chemoterapie.

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom pri liečbe/
/adenokarcinómu žalúdka:/
|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté vedľajšie účinky |
|systémov podľa |vedľajšie účinky |? 1 až < 10 % pacientov |
|MedDRA |[pic] 10 % | |
| |pacientov | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (v 1,0 % G3/4) |
|srdcovej činnosti| | |
|Poruchy krvi a |Anémia (v 20,9 % | |
|lymfatického |G3/4) | |
|systému |Neutropénia (v | |
| |83,2 % G3/4) | |
| |Trombocytopénia | |
| |(v 8,8 % G3/4) | |
| |Febrilná | |
| |neutropénia | |
|Poruchy nervového|Periférna |Závraty (v 2,3 % G3/4) |
|systému |senzorická |Periférna motorická |
| |neuropatia (v |neuropatia (v 1,3 % G3/4) |
| |8,7 % G3/4) | |
|Poruchy oka | |Zvýšená lakrimácia (v 0 % |
| | |G3/4) |
|Poruchy ucha a | |Poškodenie sluchu (v 0 % |
|labyrintu | |G3/4) |
| | | |
|Poruchy |Hnačka (v 19,7 % |Zápcha (v 1,0 % G3/4) |
|gastrointestináln|G3/4) |Gastrointestinálna bolesť |
|eho traktu |Nauzea (v 16 % |(v 1,0 % G3/4) |
| |G3/4) |Ezofagitída/dysfágia/odynof|
| |Stomatitída (v |ágia (v 0,7 % G3/4) |
| |23,7 % G3/4) | |
| |Vracanie (v | |
| |14,3 % G3/4) | |
| | | |
|Poruchy kože a |Alopécia (v 4,0 %|Svrbivá vyrážka (v 0,7 % |
|podkožného |G3/4) |G3/4) |
|tkaniva | |Poruchy nechtov (v 0,7 % |
| | |G3/4) |
| | |Exfoliácia kože (v 0 % |
| | |G3/4) |
| | | |
|Poruchy |Anorexia (v | |
|metabolizmu a |11,7 % G3/4) | |
|výživy | | |
|Infekcie a nákazy|Neutropenická | |
| |infekcia | |
| |Infekcia (v | |
| |11,7 % G3/4) | |
|Celkové poruchy a|Letargia (v | |
|reakcie v mieste |19,0 % G3/4) | |
|podania |Pyrexia (v 2,3 % | |
| |G3/4) | |
| |Retencia tekutín | |
| |(závažná/život | |
| |ohrozujúca: 1 %) | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | |
|imunitného |(v 1,7 % G3/4) | |
|systému | | |
| | | |

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2 % pacientov a neutropenická
infekcia sa vyskytla u 13,5 % pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-
CSF sa použil na sekundárnu profylaxiu u 19,3 % pacientov (10,7 % cyklov).
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 12,1 % pacientov a neutropenická
infekcia sa vyskytla u 3,4 % pacientov, keď sa pacientom profylakticky
podával G-CSF, u pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia
vyskytla u 15,6 % a neutropenická infekcia u 12,9 % pacientov (pozri časť
4.2).

/Docetaxel 75 mg/m//2/ /v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom pri/
/karcinóme hlavy a krku:/

. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté vedľajšie |Menej časté |
|systémov podľa |vedľajšie účinky |účinky |vedľajšie účinky |
|MedDRA |[pic] 10 % |? 1 až < 10 % |? 0,1 až < 1 % |
| |pacientov |pacientov |of pacientov |
|Laboratórne a | |Zvýšenie | |
|funkčné | |hmotnosti | |
|vyšetrenia | | | |
|Poruchy srdca a | |Ischémia myokardu|Arytmia (v 0,6 % |
|srdcovej činnosti| |(v 1,7 % G3/4) |G3/4) |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v |Febrilná | |
|lymfatického |76,3 % G3/4) |neutropénia | |
|systému |Anémia (v 9,2 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(v 5,2 % G3/4) | | |
| | | | |
|Poruchy nervového|Dysgeúzia/Parosmi|Závraty | |
|systému |a | | |
| |Periférna | | |
| |senzorická | | |
| |neuropatia (v | | |
| |0,6 % G3/4) | | |
|Poruchy oka | |Zvýšená | |
| | |lakrimácia | |
| | |Konjunktivitída | |
|Poruchy ucha a | |Poškodenie sluchu| |
|labyrintu | | | |
| | | | |
|Poruchy |Nauzea (v 0,6 % |Zápcha | |
|gastrointestináln|G3/4) |Ezofagitída/dysfá| |
|eho traktu |Stomatitída (v |gia/ odynofágia | |
| |4,0 % G3/4) |(v 0,6 % G3/4) | |
| |Hnačka (v 2,9 % |Abdominálna | |
| |G3/4) |bolesť | |
| |Vracanie (v 0,6 %|Dyspepsia | |
| |G3/4) |Gastrointestináln| |
| | |e krvácanie (v | |
| | |0,6 % G3/4) | |
|Poruchy kože a |Alopécia (v |Svrbivá vyrážka | |
|podkožného |10,9 % G3/4) |Suchá koža | |
|tkaniva | |Exfoliácia kože | |
| | |(v 0,6 % G3/4) | |
|Poruchy kostrovej| |Myalgia (v 0,6 % | |
|a svalovej | |G3/4) | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Poruchy |Anorexia (v 0,6 %| | |
|metabolizmu a |G3/4) | | |
|výživy | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcia (v 6,3 %| | |
| |G3/4) | | |
| |Neutropenická | | |
| |infekcia | | |
|Benígne a malígne| |Nádorová bolesť | |
|nádory, vrátane | |(v 0,6 % G3/4) | |
|novotvarov (cysty| | | |
|a polypy) | | | |
|Poruchy ciev | |Porucha ciev (v | |
| | |0,6 % G3/4) | |
|Celkové poruchy a|Letargia (v 3,4 %| | |
|reakcie v mieste |G3/4) | | |
|podania |Pyrexia (v 0,6 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Retencia tekutín | | |
| |Edém | | |
|Poruchy | |Hypersenzitivita | |
|imunitného | |(nezávažná) | |
|systému | | | |

. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 324)
|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté vedľajšie |Menej časté |
|systémov podľa |vedľajšie účinky |účinky |vedľajšie účinky |
|MedDRA |[pic] 10 % |? 1 až < 10 % |? 0,1 až < 1 % |
| |pacientov |pacientov |of pacientov |
|Laboratórne a | Zníženie | |Zvýšenie |
|funkčné |hmotnosti | |hmotnosti |
|vyšetrenia | | | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (v 2,0 % |Ischémia myokardu|
|srdcovej činnosti| |G3/4) | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (v |Febrilná | |
|lymfatického |83,5 % G3/4) |neutropénia | |
|systému |Anémia (v 12,4 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(v 4,0 % G3/4) | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
|Poruchy nervového|Dysgeúzia/Parosmi|Závraty v 2,0 % | |
|systému |a (v 0,4 % G3/4) |G3/4) | |
| |Periférna |Periférna | |
| |senzorická |motorická | |
| |neuropatia (v |neuropatia (v | |
| |1,2 % G3/4) |0,4 % G3/4) | |
|Poruchy oka | |Zvýšená |Konjunktivitída |
| | |lakrimácia | |
|Poruchy ucha a | Poškodenie | | |
|labyrintu |sluchu (v 1,2 % | | |
| |G3/4) | | |
|Poruchy |Nauzea (v 13,9 % |Dyspepsia (v | |
|gastrointestináln|G3/4) |0,8 % G3/4) | |
|eho traktu |Stomatitída (v |Gastrointestináln| |
| |20,7 % G3/4) |a bolesť (v 1,2 %| |
| |Vracanie (v 8,4 %|G3/4) | |
| |G3/4) |Gastrointestináln| |
| |Hnačka (v 6,8 % |e krvácanie (v | |
| |G3/4) |0,4 % G3/4) | |
| |Ezofagitída/dysfá| | |
| |gia/ odynofágia | | |
| |(v 12,0 % G3/4) | | |
| |Zápcha (v 0,4 % | | |
| |G3/4) | | |
|Poruchy kože a |Alopécia (v 4,0 %|Suchá koža | |
|podkožného |G3/4) |Deskvamácia | |
|tkaniva |Svrbivá vyrážka | | |
|Poruchy kostrovej| |Myalgia (v 0,4 % | |
|a svalovej | |G3/4) | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Poruchy |Anorexia (v | | |
|metabolizmu a |12,0 % G3/4) | | |
|výživy | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcia (v 3,6 %|Neutropenická | |
| |G3/4) |infekcia | |
|Benígne a malígne| |Nádorová bolesť | |
|nádory, vrátane | |(v 1,2 % G3/4) | |
|novotvarov (cysty| | | |
|a polypy) | | | |
|Poruchy ciev | | |Porucha ciev |
|Celkové poruchy a|Letargia (v 4,0 %| | |
|reakcie v mieste |G3/4) | | |
|podania |Pyrexia (v 3,6 % | | |
| |G3/4) | | |
| |Retencia tekutín | | |
| |(v 1,2 % G3/4) | | |
| |Edém (v 1,2 % | | |
| |G3/4) | | |
|Poruchy | | |Hypersenzitivita |
|imunitného | | | |
|systému | | | |

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti:/
Zaznamenané boli zriedkavé prípady infarktu myokardu.





/Poruchy krvi a lymfatického systému/

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a iné hematologické nežiaduce účinky.
Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia (disseminated
intravascular coagulation, DIC), často spojená so sepsou alebo zlyhávaním
viacerých orgánov.

/Poruchy nervového systému:/
V súvislosti s podaním docetaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady konvulzie
alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas
podania infúzie.

/Poruchy oka:/
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky,
blikajúce svetlá, skotóm), ktoré sa väčšinou zaznamenali počas podávania
infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Po prerušení podávania
infúzie sú reverzibilné. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie
s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzovodu, ktorá
má za následok nadmerné slzenie.

/Poruchy ucha a labyrintu:/
Zaznamenané boli zriedkavé prípady ototoxicity, poškodenia sluchu a/alebo
straty sluchu.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:/
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne, intersticiálna
pneumónia a fibróza pľúc. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa
zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

/Poruchy gastrointestinálneho traktu:/
Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku
gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej
kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa
zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný /lupus/
/erythematosus/ a bulózne
exantémy ako napríklad multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna
nekrolýza. V niektorých prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť
iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny
podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém.

/Benígne a malígne nádory, vrátane novotvarov (cysty a polypy)/
Pri použití docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami a/alebo
rádioterapiou sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady akútnej myeloidnej
leukémie a myelodysplastického syndrómu.

/Poruchy ciev:/
Zriedkavo boli zaznamenané venózne tromboembolické príhody.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
Zriedkavo bol po rádioterapii zaznamenaný „recall“ fenomén.
Retencia tekutín nebola spojená s akútnymi prípadmi oligúrie alebo
hypotenzie. Zriedkavo bola zaznamenaná dehydratácia a pľúcny edém.

/Poruchy imunitného systému/
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niekedy fatálnych.

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne, najmä u
pacientov, ktorí už predtým mali poruchu funkcie pečene.

9. Predávkovanie

Zaznamenalo sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním
docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má
pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú
monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať
exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú
supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa
po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby.
Ďalšia liečba, ak je potrebná, má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, ATC kód: L01CD 02


Predklinické údaje

Docetaxel je antineoplastická látka, ktorá podporuje polymerizáciu tubulínu
za vzniku stabilných mikrotubulov a bráni ich depolymerizácii, čo vedie k
výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení
počet protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel /in vitro/ narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť,
nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

V klonovacích testoch sa /in vitro/ zistil cytotoxický účinok docetaxelu voči
rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo
excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké
vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa
zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie,
produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu, kódovaného génom
multiliekovej rezistencie. /In vivo/ je docetaxel nezávislý od dávkovacej
schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči
pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinické údaje

Karcinóm prsníka


Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba


Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX
316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie
podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s
operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ? 80 %, vo
veku od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych
lymfatických uzlín (1 – 3, 4+) bolo 1 491 pacientok randomizovaných na
liečbu buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne
v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (skupina TAC) alebo na
liečbu doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil
v dávke 500 mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (skupina FAC). Oba
režimy sa podávali raz za 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával vo
forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali ako
intravenózny bolus v prvý deň. G-CSF sa podával ako sekundárna profylaxia
pacientkam, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná
neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo infekcia). Pacientkam v skupine
TAC sa profylakticky podávali antibiotiká – ciprofloxacín v dávke 500 mg
perorálne dvakrát denne počas 10 dní od 5. dňa každého cyklu alebo iná
ekvivalentná terapia. V oboch skupinách sa pacientkam s pozitívnymi
estrogénovými a/alebo progesterónovými receptormi podával po poslednom
cykle chemoterapie tamoxifén v dávke 20 mg denne počas obdobia až do 5
rokov. Adjuvantná rádioterapia sa predpísala podľa smerníc príslušných
inštitúcií a podala sa 69 % pacientok v skupine TAC a 72 % pacientok v
skupine FAC.

Počas sledovania s mediánom 55 mesiacov sa urobila predbežná analýza. V
skupine TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v
porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov v priebehu 5 rokov sa znížil u
pacientok liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené
kombináciou FAC (25 % oproti 32 %), t.j. absolútne zníženie rizika o 7 %
(p = 0,001). Celkové prežívanie v priebehu 5 rokov bolo taktiež
signifikantne vyššie v skupine TAC v porovnaní so skupinou FAC (87 %
oproti 81 %) t.j. absolútne zníženie rizika smrti o 6 % (p = 0,008).
Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené do podskupín podľa
prospektívne definovaných hlavných prognostických faktorov:

| | |Prežívanie bez |Celkové prežívanie |
| | |ochorenia | |
|Podskupina |Počet |Hazard |95 % |p = |Hazard |95 % |p = |
|pacientok |pacient|ratio |IS | |ratio |IS | |
| |ok | | | | | | |
|Počet | | | | | | | |
|pozitívnych | | | | | | | |
|uzlín | | | | | | | |
|Celkovo |745 |0,72 |0,59-0|0,001 |0,70 |0,53-0|0,008 |
| | | |,88 | | |,91 | |
|1 – 3 |467 |0,61 |0,46-0|0,0009|0,45 |0,29-0|0,0002|
| | | |,82 | | |,70 | |
|4+ |278 |0,83 |0,63-1|0,17 |0,94 |0,66-1|0,72 |
| | | |,08 | | |,33 | |


*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že kombinácia TAC je v porovnaní
s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

V štádiu predbežnej analýzy sa nedokázal priaznivý účinok kombinácie TAC
u pacientok s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac (37 % populácie). Zdá sa,
že účinky sú menej výrazné ako u pacientok s 1 - 3 pozitívnymi uzlinami.
V tomto štádiu analýzy sa úplne nedefinoval pomer prínosu a rizika
u pacientok s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac.

Pacientky s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami
spôsobilé užívať chemoterapiu (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie
podporujú používanie
docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s operovateľným
karcinómom prsníka s negatívnymi
uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1 060 pacientok bolo
randomizovaných na liečbu buď
docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke
50 mg/m2 a
cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v skupine TAC), alebo na
liečbu doxorubicínom v
dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a
cyklofosfamid v dávke
500 mg/m2 (521 pacientok v skupine FAC), ako adjuvantnú liečbu
operovateľného karcinómu prsníka
s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1 998 St.
Gallen (veľkosť tumoru
> 2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny
stupeň (2. až 3. stupeň)
a/alebo vek < 35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch.
Docetaxel sa podával
vo forme 1-hodinovej infúzie, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne
v 1. deň každé tri týždne.
Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v skupine TAC po
randomizovaní 230 pacientok.
Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie 4.
stupňa sa znížil u pacientok,
ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch
skupinách dostávali
pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie
tamoxifén v dávke 20 mg
raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v
súlade s odporúčaniami
zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3 % pacientkám, ktoré dostávali
TAC a 51,2 % pacientkám,
ktoré dostávali FAC.

Medián sledovania bol 77 mesiacov. V skupine TAC sa preukázalo
signifikantne dlhšie prežívanie bez
ochorenia v porovnaní so skupinou FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32 % u
pacientok liečených
kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré sa liečili kombináciou FAC
(hazard ratio= 0,68; 95 %
IS (0,49 – 0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v
skupine TAC so znížením
rizika smrti o 24 % v porovnaní so skupinou FAC (hazard ratio = 0,76; 95 %
IS (0,46 – 1,26); p = 0,29). Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne
rozdielne medzi oboma skupinami.

Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne
definovaných hlavných
prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operovateľným
karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)

| |Počet pacientok |Prežívanie bez ochorenia |
|Rozdelenie |v skupine TAC | |
|pacientok | | |
| | |Hazard ratio* |95 % IS |
|Celkovo |539 |0,68 |0,49 – 0,93 |
|Veková kategória| | | |
|1 |260 |0,67 |0,43 – 1,05 |
|< 50 rokov |279 |0,67 |0,43 – 1,05 |
|? 50 rokov | | | |
|Veková kategória| | | |
|2 |42 |0,31 |0,11 – 0,89 |
|< 35 rokov |497 |0,73 |0,52 – 1,01 |
|? 35 rokov | | | |
|Stav | | | |
|hormonálnych | | | |
|receptorov |195 |0,70 |0,45 – 1,10 |
|Negatívny |344 |0,62 |0,40 – 0,97 |
|Pozitívny | | | |
|Veľkosť turmoru | | | |
|? 2 cm |285 |0,69 |0,43 – 1,10 |
|> 2 cm |254 |0,68 |0,45 – 1,04 |
|Histologický | | | |
|stupeň |64 |0,79 |0,24 – 2,6 |
|1. stupeň | | | |
|(zahŕňa | | | |
|nedosiahnutie |216 |0,77 |0,46 – 1,3 |
|stupňa) |259 |0,59 |0,39 – 0,9 |
|2. stupeň | | | |
|3. stupeň | | | |
|Menopauzálny | | | |
|stav |285 |0,64 |0,40 – 1,00 |
|Pre-Menopauzálny|254 |0,72 |0,47 – 1,12 |
| | | | |
|Post-Menopauzáln| | | |
|y | | | |


*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším
prežívaním bez ochorenia v
porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez
ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT
populácia) a sú uvedené nasledovne:

| | | |Hazard ratio | |
| |TAC |FAC |(TAC/FAC) | |
|Podskupiny pacientok|(n = 539)|(n = 521|(95 % IS) |p-hodnota|
| | |) | | |
|Spĺňajúce relatívne | | | | |
|indikácie | | | | |
|chemoterapie a | | | | |
|Nie |18/214 |26/227 |0,796 (0,434 – |0,4593 |
| |(8,4 %) |(11,5 %)|1,459) | |
|Áno |48/325 |69/294 |0,606 (0,42 – |0,0072 |
| |(14,8 %) |(23,5 %)|0,877) | |


TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
a ER/PR-negatívny alebo 3. stupeň alebo veľkosť tumora > 5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard
model s liečenou skupinou.


/Docetaxel v monoterapii/


V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326
pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami alebo 392 pacientok
po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované
komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok
100 mg/m2 každé tri týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel
s doxorubicínom (75 mg/m2 každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer
odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12
týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového
prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov,
p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu
23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili
liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom
(9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne
kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel
s kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov
a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 %
oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti
11 týždňom, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov
oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu
zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri
časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával
docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka
u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.
Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával buď docetaxel
v monoterapii v dávke 100 mg/m2 vo forme 1-hodinovej infúzie alebo
paklitaxel v dávke 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa
podávali každé tri týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru
odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval
medián času do progresie (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov, p < 0,01)
a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov, p = 0,03). Viac
nežiaducich účinkov 3. – 4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxele
v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

/Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom/

V jednej velkej randomizovanej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených
429 pacientok s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa
porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2)
(skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom
(600 mg/m2) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň
každé 3 týždne.

. Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší
v skupine AT oproti skupine AC, p = 0,0138. Medián času do progresie bol
37,3 týždňov (95 % IS: 33,4 - 42,1) v skupine AT a 31,9 týždňov (95 % IS:
27,4 - 36,0) v skupine AC.
. Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne
vyšší v skupine AT v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT
bol ORR 59,3 % (95 % IS: 52,8 - 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95 %
IS: 39,8 - 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so
skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90 % oproti 68,6 %),
febrilná neutropénia (33,3 % oproti 10 %), infekcia (8 % oproti 2,4 %),
hnačka (7,5 % oproti 1,4 %), asténia (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesť (2,8 %
oproti 0 %). Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT
častejšie vyskytla závažná anémia (15,8 % oproti 8,5 %) a navyše sa
častejšie vyskytla závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca
(3,8 % oproti 2,8 %), pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection
fraction, ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory) o ? 20 % (13,1 % oproti
6,1 %), pokles absolútnej LVEF o ? 30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Toxická smrť
nastala u jednej pacientky v skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4
pacientok v skupine AC (1 na septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie
srdca). Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC
porovnateľná a stabilná počas liečby aj po nej.

/Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom/

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok
s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa
predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok
bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m2)
s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo
adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii
s trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či predtým
podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou
metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola
imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol
testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie /in situ/ (fluorescence in-
situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie,
ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo
IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej
tabuľke:
|Parameter |Docetaxel plus |Docetaxel1 |
| |trastuzumab1 |n = 94 |
| |n = 92 | |
|Pomer odpovedí |61 % |34 % |
|(95 % IS) |(50-71) |(25-45) |
|Medián trvania |11,4 |5,1 |
|odpovede (mesiace) |(9,2-15,0) |(4,4-6,2) |
|(95 % IS) | | |
|Medián TTP (mesiace)|10,6 |5,7 |
| |(7,6-12,9) |(5,0-6,5) |
|(95 % IS) | | |
|Medián prežívania |30,52 |22,12 |
|(mesiace) |(26,8-ne) |(17,6-28,9) |
|(95 % IS) | | |


TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť
stanovený alebo sa ešte nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2Odhadovaný medián prežívania

/Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom/

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej,
kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu
v kombinácii s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie
obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok
na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii
každé tri týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch
týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo
randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej
intravenóznej infúzii každé tri týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s
kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442
dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový
pomer objektívnych odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok
investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7 % (samotný
docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v režime
kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie
bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom (samotný docetaxel).


Nemalobunkový karcinóm pľúc



/Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez/
/nej/


V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do
progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie
signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní
s „Best Supportive Care (BSC)“. Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež
signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC (16 %).
U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC
použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík
(p < 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06)
a rádioterapia (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián
trvania odpovede bol 26,1 týždňov.


/Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej/
/chemoterapie/


Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70 % alebo
viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu
docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii, s bezprostredne
podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30 - 60 minút každé tri
týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii
v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas 30 - 60 minút každé 3
týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25 mg/m2 počas 6 - 10 minút
v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou cisplatinou v dávke
100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne.
Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie,
pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie.
| |TCis |VCis |Štatistická analýza |
| |n = 408 |n = 404 | |
|Celkové prežívanie | | | |
|(Primárny koncový | | | |
|ukazovateľ): | | | |
|Medián prežívania |11,3 |10,1 |Hazard ratio: 1,122 |
|(mesiace) | | |[97.2 % IS: 0,937; |
| | | |1,342]* |
|1-ročné prežívanie |46 |41 |Rozdiel v liečbe: 5,4 %|
|(%) | | | |
| | | |[95 % IS: -1,1; 12,0] |
|2-ročné prežívanie |21 |14 |Rozdiel v liečbe: 6,2 %|
|(%) | | | |
| | | |[95 % IS: 0,2; 12,3] |
|Medián času do | | | |
|progresie |22,0 |23,0 |Hazard ratio: 1,032 |
|(týždne): | | |[95 % IS: 0,876; 1,216]|
|Celkový pomer |31,6 |24,5 |Rozdiel v liečbe: 7,1 %|
|odpovedí (%): | | | |
| | | |[95 % IS: 0,7; 13,5] |


*: Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu
faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov
u hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení
kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu
pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu podľa
Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú výsledky
primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje
ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou liečbou
kombináciou Vcis.


Karcinóm prostaty


V randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala
bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo
prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym
na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ? 60 bolo
randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:
. docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
. docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom
nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale
. mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii kontinuálne podávaným
s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo
významne dlhšie celkové prežívanie s porovnaní s tými, ktorí boli liečení
mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom
podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom
v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s
docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej
tabuľke:
|Koncový ukazovateľ |Docetaxel |Docetaxel |Mitoxantrón |
| |každé 3 |každý |každé 3 týždne |
| |týždne |týždeň | |
|Počet pacientov |335 |334 |337 |
|Medián prežívania |18,9 |17,4 |16,5 |
|(mesiace) |(17,0-21,2)|(15,7-19,0)|(14,4-18,6) |
|95 % IS | | |-- |
|Hazard ratio |0,761 |0,912 |-- |
|95 % IS |(0,619-0,93|(0,747-1,11|-- |
|p-hodnota† * |6) |3) | |
| |0,0094 |0,3624 | |
|Počet pacientov |291 |282 |300 |
|PSA pomer odpovedí|45,4 |47,9 |31,7 |
|(%) |(39,5-51,3)|(41,9-53,9)|(26,4-37,3) |
|95 % IS | | |-- |
|p-hodnota* |0,0005 | < 0,0001 | |
|Počet pacientov |153 |154 |157 |
|Pomer odpovedí |34,6 |31,2 |21,7 |
|bolesti (%) |(27,1-42,7)|(24,0-39,1)|(15,5-28,9) |
|95 % IS | | |-- |
|p-hodnota* |0,0107 |0,0798 | |
|Počet pacientov |141 |134 |137 |
|Pomer odpovedí |12,1 |8,2 |6,6 |
|nádoru (%) |(7,2-18,6) |(4,2-14,2) |(3,0-12,1) |
|95 % IS |0,1112 |0,5853 |-- |
|p-hodnota* | | | |


/† Stratifikovaný log-rank test/
/*Prah štatistickej významnosti = 0,0175/
/PSA, Prostatie-Specific Angigen: Prostatický špecifický antigén/

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal
o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri docetaxele podávanom každé 3
týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom
podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali
sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.


Adenokarcinóm žalúdka


Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na
vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov
s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu
gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre
metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacientov s KPS > 70 buď
docetaxelom (T) (75 mg/m2 v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C)
(75 mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (F) (750 mg/m2 denne počas 5 dní)
alebo cisplatinou (100 mg/m2 v 1.deň) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m2 denne
počas 5 dní). Dĺžka liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a
v skupine CF 4 týždne. V skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného
pacienta 6 (v rozmedzí 1 - 16) v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián
počtu cyklov na jedného pacienta 4 (v rozmedzí 1 - 12). Primárnym koncovým
ukazovateľom bol čas do progresie (TTP). Zníženie rizika progresie bolo
32,1 % a bolo spojené so štatisticky významne dlhším TTP (p = 0,0004)
v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie bolo taktiež štatisticky
významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny TCF so znížením rizika
mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v nasledujúcej
tabuľke:


Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka


|Koncový ukazovateľ |TCF |CF |
| |n = 221 |n = 224 |
|Medián TTP (mesiace) |5,6 |3,7 |
|(95 % IS) |(4,86-5,91) |(3,45-4,47) |
|Hazard ratio |1,473 |
|(95 % IS) |(1,189-1,825) |
|*p-hodnota |0,0004 |
|Medián prežívania (mesiace) |9,2 |8,6 |
|(95 % IS) |(8,38-10,58) |(7,16-9,46) |
|2-ročný odhad (%) |18,4 |8,8 |
|Hazard ratio |1,293 |
|(95 % IS) |(1,041-1,606) |
|*p-hodnota |0,0201 |
|Celkový pomer odpovedí (CR+PR) (%)|36,7 |25,4 |
|p-hodnota |0,0106 |
|Progresia ochorenia – najlepšia |16,7 |25,9 |
|celková odpoveď (%) | | |


*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia
v prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.

Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania
s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci
tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti
CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života quality of life, QoL) a klinický
prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti
liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového
zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší
čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského
(p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

Karcinóm hlavy a krku

. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so
skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala
v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III
(TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne
pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1,
liečených buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala
cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne
ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF) alebo cisplatinou v dávke
100 mg/m2, po ktorej nasledoval 5-fluóruracil v dávke 1 000 mg/m2 (PF)
denne počas 5 dní. Tieto režimy sa podávali každé 3 týždne v 4 cykloch
v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň minimálna odpoveď (? 25%
redukcia veľkosti tumoru meranej dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie
v intervale minimálne 4 týždne a maximálne 7 týždňov sa pacienti bez
progresie ochorenia podrobili rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa
inštitucionalizovaných smerníc. Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala
buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy - 2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne
pri celkovej dávke 66 až 70 Gy) alebo vo forme
akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimochi rádioterapie (dvakrát denne,
s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní týždenne). Celkovo sa
odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre hyperfrakcionované
schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená pred rádioterapiou
alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky podávali
antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne počas 10 dní
so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná ekvivalentná
terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii, prežívanie bez
progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky významne dlhší
(p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov) v porovnaní so
skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov) = , pričom medián celkového
sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania (overall
survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech skupiny TPF
(medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián OS: 14,5
mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128. Výsledky
účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným, lokálne
pokročilým SCCHN analýza celého súboru - „Intent-to-Treat“ )
|Koncový ukazovateľ |Docetaxel+ |Cis+5-FU |
| |Cis+5-FU |n = 181 |
| |n = 177 | |
|Medián prežívania bez progresie |11,4 |8,3 |
|(mesiace) |(10,1-14,0) |(7,4-9,1) |
|(95 % IS) | | |
|Upravený hazard ratio |0,70 |
|(95 % IS) |(0,55-0,89) |
|*p-hodnota |0,0042 |
|Medián prežívania (mesiace) |18,6 |14,5 |
|(95 % IS) |(15,7-24,0) |(11,6-18,7) |
|Hazard ratio |0,72 |
|(95 % IS) |(0,56-0,93) |
|p-hodnota |0,0128 |
|Najlepšia celková odpoveď na |67,8 |53,6 |
|chemoterapiu (%) |(60,4-74,6) |(46,0-61,0) |
|(95 % IS) | | |
|*p-hodnota |0,006 |
|Najlepšia celková odpoveď na liečbu| | |
|v štúdii [chemoterapia +/- |72,3 |58,6 |
|rádioterapia] (%) |(65,1-78,8) |(51,0-65,8) |
|(95 % IS) | | |
|*p-hodnota |0,006 |
|Medián trvania odpovede na |n = 128 |n = 106 |
|chemoterapiu ± rádioterapiu |15,7 |11,7 |
|(mesiace) |(13,4-24,6) |(10,2-17,4) |
|(95 % IS) | | |
|Hazard ratio |0,72 |
|(95 % IS) |(0,52-0,99) |
|p-hodnota |0,0457 |


Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina +
5-FU
*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto tumoru, klinické štádiá T a
N a PSWHO)
Log-rank test
*Chi-kvadrát test

Parametre kvality života
U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie
zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní
s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice
EORTC QLQ-C30).

Parametre klinického prínosu
Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status
scale for head and neck , PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči,
schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky
významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.
Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol
štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF.
Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje
na adekvátnu liečbu bolesti.

. Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX324)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne
pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa
vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii
fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým
SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1randomizovaných do
jedného alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov
s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou
chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán.
Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch
prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom
v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia
75 mg/m2 docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P)
v dávke 100 mg/m2 podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej
intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia
5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m2/deň 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali
každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia
sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT). Pacientom
v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 vo
forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom
nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1 000 mg/m2/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3
cykloch.Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu
(PF/CRT) podávala CRT.

Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej
najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa
posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov
podávala CRT.. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC
1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach.
Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej
frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri
celkovej dávke 70 - 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo
krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientomv skupine s
docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový
ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall
survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058) v režime
s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1
mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR
= 0,70; 95 % IS = 0,54 – 0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9
mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu
rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5
mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR
0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú
uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne pokročilým SCCHN
(analýza celého súboru - „Intent-to-Treat“)
|Koncový ukazovateľ |Docetaxel+ |Cis+5-FU |
| |Cis+5-FU |n = 246 |
| |n = 255 | |
|Medián celkového prežívania |70,6 |30,1 |
|(mesiace) |(49,0-NA) |(20,9 – 51,5)|
|(95 % IS) | | |
|Hazard ratio: |0,70 |
|(95 % IS) |(0,54-0,90) |
|*p-hodnota |0,0058 |
|Medián PFS (mesiace) |35,5 |13,1 |
|(95 % IS) |(19,3-NA) |(10,6-20,2) |
|Hazard ratio: |0,71 |
|(95 % IS) |(0,56-0,90) |
|p-hodnota |0,004 |
|Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)|71,8 |64,2 |
|na chemoterapiu (%) |(65,8-77,2) |(57,9-70,2) |
|(95 % IS) | | |
|*p-hodnota |0,070 |
|Najlepšia celková odpoveď (CR + PR)|76,5 |71,5 |
|na liečbu v štúdii [chemoterapia |(70,8-81,5) |(65,5-77,1) |
|+/- chemorádioterapia] (%) | | |
|(95 % IS) | | |
|*p-hodnota |0,209 |


Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina +
fluóruracil
*neupravený log-rank test
neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
*Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania
NA-neaplikovateľné

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov
s tumormi po aplikácii dávky 20 - 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu
nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému
modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama
11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom
docetaxelu z periférneho kompartmentu. Po podaní dávky
100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej
plazmatickej koncentrácie 3,7 ?g/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h.
?g/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný
objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového
klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na
plazmatické bielkoviny.

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom
s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom
aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej
skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo
zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity
vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný
neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé
množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577
pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili
parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu
sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta. U malého počtu pacientov
(n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernom alebo stredne
závažnom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ? 1,5-násobok ULN spolu
s alkalickou fosfatázou ? 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne
o 27 % (pozri časť 4.2). Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov
s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa
pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu
ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné
podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich
farmakokinetiku.

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku
docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na
farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na
farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5?-DFUR.

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu
po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po
infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej
cisplatiny.

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12
pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých
liekov.

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu
podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom. Nepozoroval sa
žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

3. Preklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.
U králikov a potkanov sa ukázalo, že docetaxel je embryotoxický
a fetotoxický a u potkanov znižuje plodnosť.
Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste /in/
/vitro/ a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom
teste /in vivo/ na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom
teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade
s farmakologickou aktivitou docetaxelu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Kyselina citrónová (bezvodá)
Bezvodý etanol
Makrogol 300
Polysorbát 80

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené
v sekcii 6.6.

3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

/Po nariedení:/
Po nariedení v 0,9 % injekčnom roztoku chloridu sodného alebo 5 % injekčnom
roztoku glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní
počas 4 hodín, ak sa roztok uchováva pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ a nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C,
pokiaľ sa riedenie neuuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických
podmienok.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

2 ml, 8 ml alebo 16 ml injekčná liekovka (z číreho skla typu I s obalom
ONCO-TAIN® alebo bez neho) s chlórbutylovou kaučukovou zátkou a hliníkovou
pečaťou s plastickým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml alebo 1 x 16 ml

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Podobne ako pri iných potenciálne toxických látkach je potrebná opatrnosť
aj pri zaobchádzaní s Docetaxelom Hospira a príprave roztokov z tohto
lieku.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov má byť zlikvidovaný
v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie a likvidáciu antineoplatstických látok

Príprava

Je potrebné konzultovať miestne predpisy o bezpečnej príprave a
zaobchádzaní.

Pripravovať cytostatiká a zaobchádzať s nimi majú iba pracovníci vyškolení
na bezpečné zaobchádzanie s takýmito látkami. S cytotoxickými látkami
nemajú zaobchádzať gravidné pracovníčky.

Všetci pracovníci, ktorí zaobchádzajú s cytostatickými látkami majú byť
adekvátne chránení použitím vhodného ochranného vybavenia vrátane
jednorazových rukavíc, vhodnej ochrany očí, masky na tvár a plášťa s dlhými
rukávmi. Príprava a manipulácia s roztokmi sa má vykonať na mieste určenom
na tento účel.


Kontaminácia


V prípade kontaktu s pokožkou ju okamžite dôkladne umyte mydlom a vodou,
pričom dávajte pozor, aby ste pokožku nedrhli. Na ošetrenie prechodnej
bolesti pokožky sa môže použiť jemný krém. V prípade kontaktu s očami ich
prepláchnite veľkým množstvom vody alebo 0,9 % injekčným roztokom chloridu
sodného. Absolvujte lekárske vyšetrenie.

V prípade rozliatia má školený personál, oblečený vo vhodnom osobnom
ochrannom výstroji, odstrániť maximálne množstvo materiálu použitím
cytostatického setu na rozliatie alebo označiť miesto savým materiálom.
Plocha sa má premyť veľkým množstvom vody. Všetok kontaminovaný čistiaci
materiál sa má zlikvidovať podľa popisu uvedeného nižšie.


Likvidácia


Všetok kontaminovaný zbytkový materiál (vrátane ostrých predmetov, obalov,
savých materiálov, nepoužitých roztokov, atď.) sa má umiestniť do
príslušných zapečatených a označených, nepriepustných vakov určených na
likvidáciu odpadu alebo do pevných obalov na odpad a spáliť v súlade
s miestnymi postupmi na likvidáciu nebezpečného odpadu.


Pokyny na prípravu


Pozri časť 6.3; čas použiteľnosti.
Pred použitím zrakom skontrolujte. Majú sa použiť len číre roztoky bez
viditeľných častíc. Pred použitím sa musí zriediť.

Neodporúča sa kontakt Docetaxelu Hospira s plastifikovaným PVC
príslušenstvom alebo pomôckami, ktoré sa používajú na prípravu infúznych
roztokov. Docetaxel Hospira sa má uchovávať vo fľašiach (sklo,
polypropylén) alebo plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a podávať
pomocou polyetylénových administratívnych setov, aby sa minimalizovalo
vystavenie pacienta plastikátoru DEHP (di-2-ethylhexyl phthalate), ktorý sa
môže vyluhovať z PVC infúznych vakov alebo setov.

Vstreknite požadovaný objem do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše
obsahujúcej buď:
. chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo
. glukózu 50 mg/ml (5 %)

Ak sa vyžaduje dávka docetaxelu vyššia ako 200 mg, použite väčší objem
infúzneho vehikula tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu
0,74 mg/ml.

Kompatibilita: Neodporúča sa miešať docetaxel s inými liečivami.

Podanie: Pokyny na podanie, pozri časť 4.2.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Ltd
Queensway, Royal Leamington Spa,
CV 31 3RW Warwickshire
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0754/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011