Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2009/09951-
ZME

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabin Actavis 38 mg/ml
prášok na infúzny roztok

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabin Actavis a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabin Actavis
3. Ako používať Gemcitabin Actavis
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabin Actavis
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Gemcitabin Actavis A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabin Actavis patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“.
Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin Actavis sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin Actavis sa používa na liečbu nasledovných typov rakoviny:
• rakovina pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc), samotatne alebo spolu s
cisplatinou
• rakovina pankreasu
• rakovina prsníka, spolu s paklitaxelom
• rakovina vaječníkov, spolu s karboplatinou
• rakovina močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE Gemcitabin Actavis

Nepoužívajte Gemcitabin Actavis
- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Gemcitabinu Actavis
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Gemcitabinu Actavis
Pred prvou infúziou Vám budú odobraté vzorky krvi na vyhodnotenie funkcie
obličiek a pečene. Pred každou infúziou Vám bude odobratá vzorka krvi, aby
sa zistilo, či máte dostatok krviniek na to, aby Vám mohol byť podaný
Gemcitabin Actavis. Lekár môže na základe Vášho celkového zdravotného stavu
a príliš nízkeho počtu krviniek rozhodnúť o zmene dávky alebo odložení
liečby na neskôr. Pravidelne Vám budú odoberané vzorky krvi na vyhodnotenie
funkcie obličiek a pečene.

Prosím, oznámte Vášmu lekárovi:
- ak máte, alebo ste mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev
- ak ste nedávno podstúpili alebo sa chystáte podstúpiť rádioterapiu
(ožarovanie)
- ak ste boli v poslednom čase zaočkovaný
- ak pocítite ťažkosti s dýchaním alebo keď sa cítite veľmi slabý a ste
veľmi bledý (môžu to byť príznaky zlyhania obličiek).

Mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a počas nasledujúcich 6
mesiacov po ukončení liečby Gemcitabinom Actavis. Ak by ste chceli splodiť
dieťa počas liečby alebo počas nasledujúcich 6 mesiacov po jej ukončení,
poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o
odbornú pomoc týkajúcu sa konzervácie (uchovania) spermií pred začatím
liečby.

Požívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, alebo plánujete otehotnieť, povedzte to Vášmu lekárovi. Je
potrebné sa vyhnúť používaniu Gemcitabinu Actavis počas tehotenstva. Váš
lekár Vás bude informovať o možných rizikách spojených s užívaním
Gemcitabinu Actavis počas tehotenstva.

Ak dojčíte, povedzte to Vášmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom Actavis musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemcitabín Actavis môže spôsobiť, že sa budete cítiť ospalý, hlavne po
konzumácii alkoholu. Neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje pokiaľ si
nebudete istí, že sa po podaní tohto lieku necítite ospalý.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu Actavis
Gemcitabin Actavis obsahuje 3,56 mg (menej ako 1 mmol) sodíka v jednej 200
mg injekčnej liekovke, 17,81 mg (menej ako 1 mmol) sodíka v jednej 1 g
injekčnej liekovke a 35,62 mg (1,54 mmol) sodíka v jednej 2 g injekčnej
liekovke. Toto sa má zvážiť u pacientov, ktorí majú diétu s kontrolovaným
príjmom sodíka.

3. AKO POUŽÍVAŤ Gemcitabin Actavis

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Actavis je 1 000 až 1 250 miligramov na každý
štvorcový meter povrchu Vášho tela. Na výpočet povrchu Vášho tela Vám
zmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Váš lekár Vám na základe tejto vypočítanej
hodnoty určí správnu dávku. Na základe počtu Vašich krviniek alebo Vášho
celkového zdravotného stavu sa môže dávka upraviť alebo liečba odložiť na
neskôr.

Ako často budete dostávať infúziu Gemcitabinu Actavis závisí na type
rakoviny, na ktorú sa liečite.

Lekár alebo nemocničný lekárnik pred podaním prášok Gemcitabin Actavis
rozpustí.

Gemcitabin Actavis Vám bude vždy podaný formou infúzie do jednej z Vašich
žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin Actavis môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie (častosť) výskytu pozorovaných vedľajších účinkov sú nasledovné:
• Veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10
• Časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100
• Menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000
• Zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000
• Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000
• Neznáme: frekvencia výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov

Ak sa vyskytnú niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov, oznámte to
ihneď
svojmu lekárovi:
• Horúčka alebo infekcia (časté): ak máte teplotu 38 °C alebo viac,
potenie alebo iné príznaky infekcie (nakoľko môžete mať menej bielych
krviniek ako je norma, čo je veľmi časté).
• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia) (frekvencie neznáma).
• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté).
• Alergické reakcie: prejavy alergickej reakcie môžu zahŕňať vyrážku
(veľmi časté) / svrbenie (časté), alebo horúčku (veľmi časté).
• Únava, mdloby, ľahko sa zadýchate a vyzeráte bledý (nakoľko môžete
mať menej hemoglobínu ako je norma, čo je veľmi časté).
• Krvácanie ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nedá zastaviť, červenkastý alebo ružovkastý moč, neobvyklé modriny
(nakoľko môžete mať menej krvných doštičiek ako je norma, čo je veľmi
časté).
• Ťažkosti s dýchaním (veľmi časté sú mierne ťažkosti s dýchaním krátko
po podaní infúzie Gemcitabinu Actavis, ktoré rýchlo ustúpia, aj keď
menej často alebo zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažné pľúcne
problémy).

Vedľajšie účinky súvisiace s Gemcitabinom Actavis môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Ťažkosti s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
Vypadávanie vlasov
Problémy s pečeňou: zistené pomocou výsledkov krvných testov mimo normy
Krv v moči
Močové testy mimo normy: bielkovina v moči
Stav podobný chrípke, vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, nôh, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (nechutenstvo)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Triaška

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzdušných vačkov v pľúcach)
Kŕče dýchacích ciest (sipot)
RTG pľúc mimo normy (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
Infarkt myokardu (srdcový záchvat)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, tvorba pľuzgierov alebo vriedkov na koži
Reakcie v mieste podania injekcie

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitivita/ alergická rekcia)
Olupovanie kože a tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu
Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
Sundróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc spôsobujúci
zlyhanie dýchania)
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži predtým vystavenej rádioterapii
Tekutina v pľúcach
Toxicita z ožarovania - zjazvenie vzdušných vačkov v pľúcach v súvislosti
s ožarovaním
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva, spôsobený nedostatočným
prísunom krvi)
Zlyhanie srdca
Zlyhanie obličiek
Gangréna prstov na rukách alebo nohách
Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
Porážka

Môžete pocítiť ktorýkoľvek z týchto príznakov a stavov. Ak sa u Vás
vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, musíte to ihneď oznámiť
Vášmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, povedzte to Vášmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Gemcitabin Actavis

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

/Neotvorená injekčná liekovka/
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

/Otvorená injekčná liekovka/
Po otvorení musí byť obsah rekonštituovaný, a ak je to potrebné, rozriedený
a ihneď použitý.
Rekonštituovaný roztok sa nesmie uchovávať v chladničke, keďže môže dôjsť
ku kryštalizácii.

Nepoužívajte Gemcitabin Actavis po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuľke a štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Gemcitabin Actavis nesmie byť použitý ak obsahuje pevné častice.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabin Actavis obsahuje

Liečivo je gemcitabín (vo forme chloridu).

Jedna injekčná liekovka Gemcitabinu Actavis obsahuje 200 mg,1 g alebo 2 g
gemcitabínu.
Po rekonštitúcii jeden ml Gemcitabinu Actavis obsahuje 38 mg gemcitabínu.




/Ďalšie zložky sú/
manitol (E 421)
trihydrát octanu sodného
hydroxid sodný 1 N (na úpravu pH)

Ako vyzerá Gemcitabin Actavis a obsah balenia

Gemcitabin Actavis prášok na infúzny roztok je biely až šedobiely prášok.
Po rozpustení v 0,9 % roztoku chloridu sodného vytvára číry až svetlo
opalizujúci, bezfarebný až slabožltý roztok.

Gemcitabin Actavis je balený v bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke s
brómobutylovou zátkou. Injekčné liekovky môžu (ale nemusia) byť balené v
ochranných plastových obaloch.

/Veľkosti balenia:/
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 200 mg gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 1 g gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 2 g gemcitabínu.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island

Výrobcovia
S.C. Sindan-Pharma S.R.L., 11 Ion Mihalache Blvd., Bucharest, 011171,
Rumunsko
Actavis Nordic A/S, Řrnegardsvej 16, 2829 Gentofte, Dánsko
Actavis Italy S.p.A – Nerviano Plant, Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano
(MI), Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Gemcitabine Actavis 38 mg/ml, poeder voor oplossing voor
infusie
Bulharsko Gitrabin
Česká republika Gemcitabin Actavis 38 mg/ml
Estónsko Gemcitabin Actavis
Maďarsko Gitrabin
Island Gitrabin
Litva Gemcitabine Actavis 38 mg/ml, miteliai infuziniam
tirpalui
Lotyšsko Gemcitabin Actavis
Malta Gemcitabin Actavis
Poľsko Gitrabin
Rumunsko Gitrabin 38 mg/ml flacon pulbere pentru solutie
perfuzabila
Slovinsko Gitrabin
Slovenská republika Gemcitabin Actavis 38 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2010.




Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na použitie

Cytotoxické

/Zaobchádzanie s liekom/
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku musia byť dodržané obvyklé
bezpečnostné opatrenia pre cytostatické látky. S infúznym roztokom sa musí
zaobchádzať v bezpečnostnom boxe za použitia ochranného plášťa a rukavíc.
Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, je nutné použiť ochrannú masku
a okuliare.
Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie.
Oči musia byť okamžite a dôkladne vypláchnuté vodou. V prípade
pretrvávajúceho podráždenia je nutné vyhľadať lekára. V prípade kontaktu
roztoku s pokožkou treba pokožku dôkladne opláchnuť vodou.

/Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak je to potrebné)/
Na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínumchloridu sa môže použiť len
0,9 % injekčný roztok chloridu sodného bez konzervačných prísad. S ohľadom
na rozpustnosť je maximálna koncentrácia gemcitabínumchloridu 40 mg/ml. Pri
rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému
rozpusteniu a je potrebné sa tomuto vyhnúť.

1. Pri rekonštitúcii a ďalšom riedení gemcitabínumchloridu na podanie
intravenóznou infúziou používajte aseptické techniky.

2. Na rekonštitúciu pridajte potrebné množstvo sterilného injekčného
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad (ako je
nižšie uvedené v tabuľke) a zatraste liekovkou, aby sa prášok úplne
rozpustil.

|Veľkosť |Množstvo sterilného |Celkové množstvo |Konečná |
|balenia |injekčného roztoku |rekonštituovaného|koncentrácia |
| |chloridu sodného 9 |roztoku | |
| |mg/ml (0,9 %) bez | | |
| |konzervačných prísad | | |
| |k pridaniu | | |
|200 mg |5 ml |5,26 ml |38 mg/ml |
|1 g |25 ml |26,3 ml |38 mg/ml |
|2 g |50 ml |52,6 ml |38 mg/ml |

Následne môže byť vykonané ďalšie riedenie 0,9 % sterilným roztokom
chloridu sodného bez
konzervačných prísad. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až mierne
slamovožltý.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či
neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Môžu byť použité
len číre roztoky bez častíc.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť
zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2009/09951-
ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Actavis 38 mg/ml

prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml rekonštituovaného infúzneho roztoku (pozri časť 6.6) obsahuje 38
mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

/200 mg injekčná liekovka/:
Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).
Obsahuje približne 0,15 mmol (3,56 mg) sodíka na 200 mg injekčnú liekovku.

1g injekčná liekovka
Každá injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu (vo forme chloridu).
Obsahuje približne 0,77 mmol (17,81 mg) sodíka na 1 g injekčnú liekovku.

2g injekčná liekovka
Každá injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu (vo forme chloridu).
Obsahuje približne 1,54 mmol (35,62 mg) sodíka na 2 g injekčnú liekovku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely zhluk. Po rekonštitúcii v 0,9 % chloride sodnom je
roztok číry až svetlo opalizujúci, bezfarebný až slabožltý.

pH rekonštituovaného roztoku v 0,9 % chloride sodnom je 3,0 ± 0,3.

Osmolarita rekonštituovaného roztoku (38 mg/ml gemcitabínu vo forme
chloridu v 0,9 % roztoku chloridu sodného) je 775 mosmol/l.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný ako liečba prvej voľby
u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc. Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších
pacientov alebo pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epitelálnym karcinómom vaječníkov. V kombinácii
s karboplatinou je indikovaný u pacientov s relapsom nasledujúcim po aspoň
6 mesačnom období bez opätovného výskytu ochorenia, po liečbe prvej voľby
založenej na platine.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s
neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, u ktorých došlo k recidíve po adjuvantnej/neoadjuvantnej
chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala zahŕňať antracyklín,
pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať len kvalifikovaný lekár so skúsenosťami
s protirakovinovou liečbou.

/Odporúčané dávkovanie/

/Karcinóm močového mechúra/
/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v
kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčaných dávkach 70
mg/m2 v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento
štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Na základe stupňa toxicity je možné
pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci
jedného cyklu..

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať jedenkrát za týžden počas 7
týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Nasledujúce cykly
majú pozostávať z infúzií gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3 po sebe
idúcich týždňov, po nich má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Na základe
stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi
jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať jedenkrát za týžden počas troch
týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový
cyklus sa potom opakuje. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť
k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného
cyklu

/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 plochy povrchu tela, podávaná
formou 30-minútovej intravenóznej infúzie v 1. a 8. deň každého 21 dňového
liečebného cyklu. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu
dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu
Cisplatina bola podávaná v dávkach v rozmedzí 75 – 100 mg/m2 jedenkrát za 3
týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Kombinovaná liečba/
Odporúča sa používať gemcitabín spoločne s paklitaxelom podľa nasledujúceho
postupu:
Paklitaxel (175 mg/m2) sa podáva ako intravenózna infúzia počas 3 hodín v
1. deň, nasleduje gemcitabín (1 250 mg/m2) ako intravenózna infúzia počas
30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového liečebného cyklu. Na základe
stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi
jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu. Pred liečbou kombináciou
gemcitabín + paklitaxel má byť absolútny počet granulocytov minimálne 1 500
(x 106/l).

/Karcinóm vaječníkov/
/Kombinovaná liečba/
V kombinácii s karboplatinou je odporúčaná dávka gemcitabínu 1 000 mg/m2,
podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie v 1. a 8. deň každého 21-
dňového cyklu. V 1. deň cyklu sa po gemcitabíne podá karboplatina do
dosiahnutia AUC 4 mg/ml/min.
Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi
jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu
/Monitorovanie toxicity a úprava dávkovania v prípade toxicity/

/Úprava dávkovania v prípade nehematologickej toxicity/
Na zistenie nehematologickej toxicity sa má vykonávať pravidelné vyšetrenie
a kontrola funkcie pečene a obličiek. Na základe stupňa toxicity je možné
pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci
jedného cyklu Vo všeobecnosti, v prípade ťažkej (stupeň 3 alebo 4)
nehematologickej toxicity, okrem nauzey/zvracania, sa má na základe
posúdenia ošetrujúceho lekára liečba gemcitabínom zastaviť alebo jej
intenzita znížiť. Dávkovanie má byť pozastavené až dovtedy, keď lekár
zhodnotí, že príznaky toxicity vymizli.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávkovania v prípade hematologickej toxicity/
/Začatie cyklu/
Pri všetkých indikáciách je potrebné pred každou dávkou sledovať počet
krvných doštičiek a
granulocytov. Pred začatím cyklu má byť absolútny počet granulocytov
minimálne 1 500 (x 106/l) a krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).

/Počas cyklu/
Úprava dávkovania gemcitabínu počas cyklu musí byť vykonaná podľa
nasledovnej schémy:

|Úprava dávkovania gemcitabínu počas cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, |
|podávaného v monoterapii alebo kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|> 1 000 |> 100 000 |100 |
|a | | |
|500 – 1 000 |50 000 – 100 000 |75 |
|alebo | | |
|< 500 |< 50 000 |Nepodať * |
|alebo | | |

* Zastavená liečba nesmie byť obnovená počas cyklu skôr ako absolútny počet
granulocytov nedosiahne apoň 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 50 000
(x 106/l).

|Úprava dávkovania gemcitabínu počas cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky gemcitabinu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|? 1 200 |> 75 000 |100 |
|a | | |
|1 000 – <1200 |50 000 – 75 000 |75 |
|alebo | | |
|700 – < 1000 |? 50 000 |50 |
|a | | |
|< 700 |< 50 000 |Nepodať* |
|alebo | | |

* Zastavená liečba nesmie byť obnovená počas cyklu. Liečba sa môže obnoviť
v 1. deň ďalšieho cyklu, pokiaľ absolútny počet granulocytov dosiahne aspoň
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).

|Úprava dávkovania gemcitabínu počas cyklu pri karcinóme vaječníkov, |
|podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet granulocytov|Počet krvných |Percento štandardnej|
| |doštičiek |dávky gemcitabinu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|? 1 500 |> 100 000 |100 |
|a | | |
|1 000 – < 1 500 |75 000 – 100 000 |50 |
|alebo | | |
|< 1 000 |< 75 000 |Nepodať* |
|alebo | | |


* Zastavená liečba nesmie byť obnovená počas cyklu. Liečba sa môže obnoviť
v 1. deň ďalšieho cyklu, pokiaľ absolútny počet granulocytov dosiahne aspoň
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania v prípade hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch/
/pri všetkých indikáciách/
V prípade nasledujúcich hematologických toxicít sa má dávka gemcitabinu
znížiť na 75 % pôvodnej dávky pri začatí cyklu:
. absolútny počet granulocytov je menší ako 500 (x 106/l) počas viac ako
5 dní,
. absolútny počet granulocytov je menší ako 100 (x 106/l) počas viac ako
3 dni,
. febrilná neutropénia,
. počet krvných doštičiek je menší ako 25 000 (x 106/l),
. oneskorenie cyklu o viac ako týždeň z dôvodu toxicity.

/Spôsob podávania/

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa bez problémov
podávať ambulantne. Ak dôjde k extravazácii, má sa podávanie okamžite
prerušiť a obnoviť znovu v inej cieve. Po podaní je potrebné pacientov
starostlivo monitorovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

/Osobitné skupiny pacientov/

/Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek/
U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek sa má gemcitabín
používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje
dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania
(pozri časť 4.4 a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Gemcitabín bol dobre znášaný u pacientov starších ako 65 rokov. Neexistujú
žiadne dôkazy o nutnosti úpravy dávok u týchto pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Použitie gemcitabínu sa neodporúča u detí do 18 rokov. Nie je dostatok
údajov pre stanovenie účinnosti a bezpečnosti gemcitabínu u detí.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia
dávok
zvyšujú toxicitu.

/Hematologická toxicita/
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou,
trombocytopéniou a anémiou.
Preto sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má pred každou dávkou
realizovať vyhodnotenie počtu krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov.
V prípade, že sa potvrdí supresia kostnej drene vyvolaná liečbou
gemcitabínom, má sa zvážiť modifikácia dávok lieku alebo prerušenie liečby
(pozri časť 4.2). Myelosupresia však trvá krátko a zvyčajne nevedie k
redukcii dávok a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.
Po ukončení liečby gemcitabínom sa môže krvný obraz naďalej zhoršovať. U
pacientov s poškodením funkcie kostnej drene sa má liečba začať s
opatrnosťou. Tak ako pri iných cytotoxických liečbach, aj pri kombinácii
gemcitabínu s inou chemoterapiou sa musí zvážiť riziko kumulatívnej
supresie kostnej drene.

/Porucha funkcie pečene/
Podanie gemcitabínu pacientom s metastázami v pečeni alebo s
predchádzajúcim výskytom hepatitídy, alkoholizmu alebo cirhózy pečene môže
mať za následok zhoršenie pôvodnej insuficiencie pečene.

U pacientov majú byť vykonávané pravidelné laboratórne kontroly funkcií
pečene a obličiek (vrátane virologických testov).

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek sa má gemcitabín
používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje
dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania
(pozri časť 4.2).

/Konkomitantná rádioterapia/
Konkomitantná rádioiterapia (podaná spolu s gemcitabínom alebo s odstupom 7
a menej dní): Bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre
použitie, pozri časť 4.5).


/Očkovanie živými vakcínami/
Súbežné podávanie gemcitabínu s vakcínou proti žltej zimnici a inými živými
oslabenými vakcínami sa neodporúča (pozri časť 4.5).

/Kardiovaskuárne/
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo vaskulárnych porúch sa musí gemcitabín
podávať s opatrnosťou pacientom s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

/Pľúcne/
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané aj účinky na pľúca,
niekedy závažné (ako napríklad pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída
alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (Adult respiratory
distress syndrom, ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak
k takýmto závažným účinkom dôjde, musí sa zvážiť prerušenie liečby
gemcitabínom. Včasné podporné opatrenie môže pomôcť zlepšiť stav.

/Renálne/
V zriedkavých prípadoch bol u pacientov liečených gemcitabínom zaznamenaný
hemolyticko-uremickéhý syndróm (pozri časť 4.8). V prípade známok
mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako je napríklad rapídny pokles
hladiny hemoglobínu sprevádzaný trombocytopéniou, zvýšenie hodnôt sérového
bilirubínu, sérového kreatinínu, močovinového dusíka v krvi alebo
laktátdehydrogenázy, sa má liečba prerušiť.
Zlyhanie obličiek môže byť irreverzibilné a môže si vyžadovať dialýzu, aj
keď bola liečba gemcitabínom prerušená.

/Plodnosť/
V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší
hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným gemcitabínom
neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po nej. Odporúča sa
zvážiť možnosť kryokonzervácie spermií pred začatím liečby gemcitabínom
z dôvodu možnej neplodnosti (pozri časť 4.6).

/Sodík/
Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu
s kontrolovaným príjmom sodíka.
200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,56 mg (< 1 mmol) sodíka na injekčnú
liekovku.
1 g injekčná liekovka obsahuje 17,81 mg (< 1 mmol) sodíka na injekčnú
liekovku.
2 g injekčná liekovka obsahuje 35,62 mg (1,54 mmol) sodíka na injekčnú
liekovku.


4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

/Rádioterapia/:
Konkomitantná (podaná spolu s gemcitabínoum alebo s odstupom 7 a menej dní)
– Toxicita spojená s touto multimodlánou liečbou je závislá od mnohých
faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky
ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a
cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali
rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol
gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2 podaný súbežne s liečebným ožiarením
hrudníka pacientom s nemalobunkovým karcinómom pľúc po dobu až 6 po sebe
idúcich týždňov, bola pozorovaná významná toxicita vo forme ťažkej a
potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a
pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián
ožarovaného objemu 4,795 cm3). Následne vykonané štúdie naznačili, že je
možné podať gemcitabín v nižších dávkach, konkomitantne s rádioterapiou s
predvídateľnou toxicitou, ako napr. v II fáze štúdie u nemalobunkového
karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníka 66 Gy boli aplikované súčasne
s gemcitabínom (600 mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v
priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu
súčasne s terapeutickými dávkami ožiarenia ešte nebol pre všetky typy
nádorov určený.

Nekonkomitantná (podané s odstupom 7 a viac dní) – Analýza dát neukazuje
žiadne zvýraznenie toxicity pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred
ožiarením alebo po ňom, s výnimkou odpovede na liečbu ožiarením. Údaje
napovedajú, že liečbu gemcitabínom možno začať po doznení akútnych prejavov
postradiačnej toxicity, alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V spojení s konkomitantným aj nekonkomitantným podaním gemcitabínu bolo
pozorované radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída,
kolitída a pneumonitída).

/Ostatné/
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú
kvôli riziku vzniku systémového, potenciálne fatálneho ochorenia, najmä u
imunosupresívnych pacientov.


4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu, sa tento liek nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
nevyhnutné. Ženy je potrebné upozorniť, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a ihneď informovali ošetrujúceho lekára prípade, že
otehotnejú.

/Laktácia/
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka. Škodlivé
účinky na dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Dojčenie sa musí počas liečby
gemcitabínom prerušiť.

/Plodnosť/
V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší
hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným gemcitabínom
neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po nej. Odporúča sa
zvážiť možnosť kryokonzervácie spermií pred začatím liečby gemcitabínom
z dôvodu možnej neplodnosti (pozri časť 4.6).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Gemcitabín môže spôsobiť miernu až stredne závažnú ospanlivosť. Zvlášť to
platí v prípade kombinácie s alkoholom. Pacienti majú byť upozornení, aby
neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroj, pokiaľ nie je isté, že ospalosť
sa už neprejaví.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky spojené s liečbou gemcitabínom zahŕňajú:
nevoľnosť
s vracaním alebo bez neho, zvýšenie hladín pečeňových transamináz (aspartát
aminotransferáza/alanínaminotransferáza) a alkalickej fosfatázy,
zaznamenané približne u 60 % pacientov; proteinúria a hematúria,
zaznamenané približne u 50 % pacientov; dyspnoe zaznamenaná približne
u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc);
alergické vyrážky na koži s výskytom približne u 25 % pacientov a spojené
so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je ovplyvnená dávkou, rýchlosťou
podávania infúzie a intervalmi medzi dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaduce
účinky limitujúce dávkovanie zahŕňajú pokles počtu krvných doštičiek,
leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

/Údaje z klinických štúdií/
Frekvencie: Veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté
(? 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000)

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a ich frekvencií je založená na
záznamoch z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Tieda orgánových |Skupiny frekvencií |
|systémov | |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |
|lymfatického systému|Leukopénia (neutropénia 3. stupňa = 19,3 %; 4. stupňa|
| |= 6 %) |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne |
| |závažná a ovplyvňuje hlavne počet granulocytov (pozri|
| |časti 4.2). |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| | |
| |Časté |
| |Febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Trombocytóza |
|Poruchy imunitného |Veľmi zriedkavé |
|systému |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu |Časté |
|a výživy |Anorexia |
|Poruchy nervového |Časté |
|systému |Bolesť hlavy |
| |Insomnia |
| |Somnolencia |
|Poruchy srdca a |Zriedkavé |
|srdcovej činnosti |Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |
|sústavy, hrudníka a |Dyspnoe (zvyčajne mierna a rýchlo ustúpi bez liečby) |
|mediastína | |
| | |
| |Časté |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) |
| |Bronchospazmus – obvykle mierny a prechodný, môže |
| |však vyžadovať parenterálnu liečbu |
|Poruchy |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho|Vracanie |
|traktu |Nauzea |
| | |
| |Časté |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a tvorba vredov v ústnej dutine |
| |Zápcha |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |
|žlčových ciest |Zvýšenie hladín pečeňových transamináz |
| |(aspartát aminotransferáza a alanínaminotransferáza) |
| |a alkalickej fosfatázy |
| |Časté |
| |Zvýšenie hladiny bilirubínu |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |
|podkožného tkaniva |Alergická kožná vyrážka často spojená s pruritom |
| |Alopécia |
| | |
| |Časté |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| | |
| |Tvorba vredov |
| |Tvorba pľuzgierikov a rán |
| |Tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Závažné kožné reakcie vrátane odlupovania kože a |
| |pľuzgierovitých vyrážok na koži |
|Poruchy kostrovej a |Časté |
|svalovej sústavy a |Bolesť chrbta |
|spojivového tkaniva |Myalgia |
|Poruchy obličiek a |Veľmi časté |
|močových ciest |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |
|reakcie v mieste |Symptómy podobné chrípke - najčastejšími symptómami |
|podania |sú horúčka, bolesť hlavy, tiraška, myalgia, asténia |
| |a anorexia. Zaznamenaný bol aj kašeľ, rinitída, |
| |malátnosť, potenie a ťažkosti so spánkom. |
| |Edém/perifélny edém – vrátane edému tváre. Edém je |
| |zvyčajne reverzibilný po ukončení liečby. |
| | |
| |Časté |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Triaška |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Reakcie v mieste vpichu, prevažne mierneho charakteru|
|Úrazy, otravy |Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). |
|a komplikácie | |
|liečebného postupu | |


Post marketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou (z
dostupných údajov)

/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, prevažne supraventrikulárnej povahy
Zlyhanie srdca

/Poruchy ciev/
Klinické príznaky periferálnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Pľúcny edém
Syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (Adult respiratory distress
syndrom, ARDS)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Ťažká hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a úmrtia

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie vrátane odlupovania kože a pľuzgierovitých vyrážok na
koži, Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4)
Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Návra reakcie z ožarovania (/radiation recall/)

/Použitie v kombinácii pri karcinóme prsníka/
Pri použití gemcitabínu v kombinácii s paklitaxelom dochádza k zvýšeniu
frekvencie 3. a 4. stupňa hematologickej toxicity, hlavne neutropénie.
Zvýšený výskyt týchto nežiaducich reakcií nie je spojený so zvýšeným
výskytom infekcií alebo krvácavých stavov. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustupuje po prvom cykle.

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel oproti kombinácii gemcitabínu s paklitaxelom |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s |Skupina s kombináciou |
| |paklitaxelom |gemcitabínu s |
| |(n = 259) |paklitaxelom (n = 262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
| Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Febrilná |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1(0,4) |
|neutropénia | | | | |
| Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
| Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
| Motorická |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |
| Senzorická |9 (3,5) |0 |1 4(5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |

* Neutropénia 4. stupňa pretrvávajúca viac ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 %
v skupine pacientov s kombináciou gemcitabínu s paklitaxelom a u 5 %
pacientov v skupine s paklitaxelom.


/Použitie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/
|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC oproti kombinácii gemcitabínu s cisplatinou |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s MVAC |Skupina s kombináciou |
| |(metotrexát, |gemcitabínu s |
| |vinblastín, doxorubicín|cisplatinou (n = 200) |
| |a cisplatina) | |
| |(n = 196) | |
| |3. stupeň|4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
| Trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Nauzea a |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|zvracanie | | | | |
| Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
| Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
| Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |


/Použitie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina oproti kombinácii gemcitabínu s karboplatinou |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s karboplatinou |Skupina s kombináciou |
| | |gemcitabínu s |
| |(n = 174) |karboplatinou (n = 175)|
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10 (5,7) |4 (2,3) |39 (22,3) |9 (5,1) |
| |19 (10,9) |2 (1,1) |73 (41,7) |50 (28,6) |
|Neutropénia | | | | |
| Trombocytopénia |18 (10,3) |2 (1,1) |53 (30,3) |8 (4,6) |
| |11 (6,3) |1 (0,6) |84 (48,0) |9 (5,1) |
|Leukopénia | | | | |
|Nelaboratórne | | | | |
| Hemorágia|0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |0 (0,0) |
| Febrilná |0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |0 (0,0) |
|neutropénia | | | | |
| Infekcia bez |0 (0) |0 (0,0) |(0,0) |1(0,6) |
| | | | | |
|neutropénie | | | | |

Senzorická neuropatia sa vyskytovala častejšie v skupine s kombináciou
gemcitabínu s karboplatinou ako pri použití samotnej karboplatiny.

4.9 Predávkovanie

K gemcitabínu neexistuje antidotum. Podávané boli jednotlivé dávky do 5 700
mg/m2 vo forme intravenóznych infúzií, počas 30 minút, každý druhý týždeň,
s klinicky prijateľnou toxicitou. Ak je podozrenie na predávkovanie, má sa
sledovať krvný obraz pacienta a podľa potreby podať podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

/Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr:/
Gemcitabín vykazuje významnú cytotoxicitu proti množstvu kultivovaných
myších a ľudských tumorových buniek. Vykazuje špecificitu voči fázam
bunkového cyklu, primárne zabíja bunky počas syntézy DNA (S-fáza) a za
určitých podmienok zabraňuje prechodu buniek z G1 do S-fázy. Cytotoxický
účinok gemcitabínu /in vitro/ závisí od koncentrácie aj času.

/Antitumorová aktivita v predklinických modeloch:/
Vo zvieracích tumorových modeloch antitumorová aktivita gemcitabínu závisí
od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká
mortalita zvierat, ale minimálna antitumorová aktivita. Ak sa však
gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v
neletálnych dávkach, so značnou antitumorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

/Mechanizmus účinku:/
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), pyrimidínový
antimetabolit, sa vnútrobunkovo metabolizuje nukleozidkinázami na aktívne
difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukleozidy. Cytotoxický účinok
gemcitabínu je spôsobený inhibíciou syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku
prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. V prvom prípade dFdCDP inhibuje
ribonukleotidreduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií, ktorýcg
produktom sú deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia
tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne spôsobuje zníženie koncentrácií
deoxynukleozidov a hlavne dCTP. V druhom prípade, dFdCTP taktiež súťaží s
dCTP pri inkorporácii do DNA (autopotenciácia).

Podobným spôsobom sa môže malé množstvo gemcitabínu inkorporovať aj do RNA.
Takýmto spôsobom zníženie vnútrobunkovej koncentrácie dCTP potencuje
inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA-polymeráza epsilon nie je schopná odstrániť
gemcitabín
a opraviť rastúce vlákna DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA je pridaný
jeden dodatočný nukleotid k rastúcim vláknam DNA. Po tomto pridaní dochádza
prakticky k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca).
Po inkorporácii do DNA sa gemcitabín javí ako induktor procesu
programovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

/Klinické údaje/
/Karcinóm močového mechúra/
V III fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa sa zúčastnilo 405 pacientov s
pokročilým alebo metastázujúcim uroteliálnym karcinómom z prechodných
buniek, nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami –
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) – v zmysle mediánu prežitia (12,8 mesiaca oproti 14,8 mesiaca,
p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 mesiaca oproti 7,6 mesiaca,
p = 0,842) a miera odpovede (49,4 % oproti 45,7 %, p = 0,512). Avšak
kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V III fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 126 pacientov s
pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu, preukázal gemcitabín
štatisticky významne vyššiu mieru odpovede v zmysle klinického zlepšenia
ako 5-fluorouracil (23,8 % oproti 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo u
pacientov liečených gemcitabínom, v porovnaní s pacientami liečenými 5-
fluorouracilom, pozorované štatisticky významné predĺženie času do
progresie z 0,9 mesiaca na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky
významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 mesiaca na 5,7 mesiaca (log-
rank p < 0,0024).

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V III fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 522 pacientov s
inoperabilným, lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou
štatisticky významne vyššiu mieru odpovede ako cisplatina samotná (31,0 %
oproti 12,0 %, p < 0,0001). U pacientov liečených kombináciou
gemcitabín/cisplatina, v porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou, bolo
pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 mesiaca
na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie
mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004).
V ďalšej III fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 135
pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV,
preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu
mieru odpovede ako kombinácia cisplatiny a etopozidu (40,6 % v porovnaní s
21,2 %, p = 0,025). U pacientov liečených kombináciou
gemcitabín/cisplatina, v porovnaní s pacientami liečenými kombináciou
etopozid/cisplatina, bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času
do progresie zo 4,3 mesiaca na 6,9 mesiaca (p = 0,014).
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných skupinách.

/Karcinóm vaječníkov/
V III fáze randomizovanej štúdie bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov, u ktorých došlo k relapsu najmenej 6
mesiacov po ukončení liečby prvej línie založenej na platine,
randomizovaných k liečbe kombináciou gemcitabínu s karboplatinou (GCb)
alebo k liečbe karboplatinou (Cb). U pacientok v skupine s GCb, v porovnaní
s pacientkami v skupine s Cb, bolo pozorované štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 mesiaca na 8,6 mesica (log-
rank p = 0,0038). Rozdiely v miere odpovede – 47,2 % v skupine s GCb
oproti 30,9 % v skupine s Cb (p = 0,0016) – a mediáne prežitia – 18
mesiacov (GCb) oproti 17,3 mesiaca (Cb) (p = 0,73) – favorizujú skupinu s
GCb.

/Karcinóm prsníka/
V III fáze randomizovanej štúdie, ktorej sa zúčastnilo 529 pacientkok s
inoperabilným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii, sa
v skupine s kombináciou gemcitabínu s paklitaxelom, v porovnaní s so
skupinou s paklitaxelom, preukázalo štatisticky významné predĺženie času do
dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiacov (log-rank
p = 0,0002)
Po 377 úmrtiach bol u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel, v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom,
celkový čas prežitia 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank
p = 0,0489; HR 0,82) a celková miera odpovede bola 41,4 % oproti 26,2 %
v tomto poradí (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu bola sledovaná u 353 pacientov v siedmich
štúdiách. 121 žien a 232 mužov vo veku 29 až 79 rokov. Z týchto pacientov
malo približne 45 % nemalobunkový karcinóm pľúc a 35 % malo diagnostikovaný
karcinóm pankreasu. Pre dávky v rozpätí 500 až 2 592 mg/m2, ktoré boli
podávané vo forme infúzií počas 0,4 až 1,2 hodiny, boli zistené nasledujúce
farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (získané do 5 minút od ukončenia
infúzie): 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky
po dávke 1 000 mg/m2/30 min sú vyššie ako 5 µg/ml približne počas 30 minút
po ukončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

/Distribúcia/
Distribučný objem v centrálom kompartmente: 12,4 l/m2 u žien a 17,5 l/m2 u
mužov
(variabilita medzi jednotlivcami bola 91,9 %). Distribučný objem v
periférnom kompartmente: 47,4 l/m2. Objem periférneho kompartmentu
nezávisel od pohlaví.
Väzba na plazmatické proteíny: Považovaná za zanedbateľnú.
Biologický polčas: V rozmedzí 42 až 94 minút, v závislosti od veku a
pohlavia.
Pri odporúčanom režime dávkovania sa má gemcitabín prakticky úplne
eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Gemcitabín sa nekumuluje,
ak je podávaný jedenkrát týždenne.

/Metabolizmus/
Gemcitabín je rýchlo metabolizovaný cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a ďalších tkanivách. Vnútrobunkovým metabolizmom gemcitabínu vznikajú
gemcitabín mono-, di- a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých sa
dFdCDP a dFdCTP považujú za aktívne. Tieto vnútrobunkové metabolity neboli
zistené v plazme ani v moči. Primárny metabolit, 2'-deoxy-2',2'-
difluórouridín (dFdU), nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

/Eliminácia/
Systémový klírens: Rozsah od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti od
pohlavia a veku (variabilita medzi jednotlivcami bola 52,2 %). Klírens u
žien je približne o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Aj keď je klírens
rýchly, u mužov aj žien zjavne klesá s vekom. Pri odporúčanej dávke
gemcitabínu 1 000 mg/m2 podávanej formou 30-minútovej infúzie nie je
potrebné pri nižších hodnotách klírensu u žien a mužov znižovať dávku
gemcitabínu.
Vylučovanie močom: Menej ako 10 % sa vylučuje v nezmenenej forme.
Obličkový klírens: 2 až 7 l/hod/m2.

Počas týždňa nasledujúceho po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky
gemcitabínu, z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % stolicou.

/Kinetika dFdCTP:/
Tento metabolit možno nájsť v mononukleárnych bunkách periférnej krvi a
nižšie uvedené informácie sa vzťahujú k týmto bunkám. Vnútrobunkové
koncentrácie sa zvyšujú proporčne s dávkami gemcitabínu v rozsahu 35 – 350
mg/m2/30 min, čo zabezpečuje rovnovážne
koncentrácie v
rozsahu 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad
5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje, že jeho tvorba je v
týchto bunkách saturovateľná.
Terminálny polčas: 0,7–12 hodín.

/Kinetika dFdU:/
Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie,
1 000 mg/m2): 28 – 52 µg/ml. Koncentrácie na konci dávkového intervalu
jedenkrát týždenne: 0,07 – 1,12 µg/ml, bez zjavnej kumulácie. Trojfázový
graf plazmatickej koncentrácie v závislosti od času, priemerný terminálny
polčas: 65 hodín (rozsah 33 – 84 hodín).
Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 – 98 %.
Priemerný distribučný objem centrálneho kompartmentu: 18 l/m2 (rozsah
11 – 22 l/m2).
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozsah 96 -
228 l/m2).
Tkanivová distribúcia: Rozsiahla.
Priemerný zdanlivý klírens: 2,5 l/hod/m2 (rozsah 1 – 4 l/hr/m2).
Vylučovanie močom: Úplné.

/Liečba gemcitabínom v kombinácii s paklitaxelom:/
Kombinovaná liečba nezmenila farmakokinetiku ani gemcitabínu ani
paklitaxelu.

/Liečba gemcitabínom v kombinácii s karboplatinou:/
Pri podávaní v kombinácii s karboplatinou sa farmakokinetika gemcitabínu
nezmenila.

/Porucha funkcie obličiek/
Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemá žiadny významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách opakovaných dávok, vykonaných na myšiach a psoch, v trvaní do 6
mesiacov, bola hlavným a zároveň reverzibilným nálezom supresia hematopoézy
závislá od dávkovacieho režimu a od dávky.

Gemcitabín mal mutagénny účinok v /in vitro/ testoch génovej mutácie a /in/
/vivo/ mikronukleových testoch kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách
hodnotiace
karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli vykonané.

V štúdiách plodnosti gemcitabín spôsobil u samcov myší reverzibilnú
hypospermatogenézu. Nezistil sa žiadny vplyv na plodnosť samíc.

Vyhodnotenie experimentálnych štúdii na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E 421)
Trihydrát octanu sodného
Hydroxid sodný 1 N (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

/Prášok/
2 roky

/Rekonštituovaný roztok:/
Chemická a fyzikálna stabilita počas používanie boli dokázané počas 24
hodín pri 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.
Ak sa roztok nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred
použitím je zodpovedný používateľ.
Rekonštituovaný roztok gemcitabínu sa nesmie uchovávať v chladničke, keďže
môže dôjsť ku kryštalizácii.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

/Gemcitabin Actavis 38 mg/ml/ prášok je balený v bezfarebnej sklenenej
injekčnej liekovke (typ I) s brómobutylovou zátkou zapečatenou hliníkovým
uzáverom so šedým polypropylénovým viečkom. Injekčné liekovky môžu (ale
nemusia) byť balené v ochranných plastových obaloch.

/Veľkosti balenia:/
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 200 mg gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 1 g gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahujúca 2 g gemcitabínu.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

/Zaobchádzanie s liekom/
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku musia byť dodržané obvyklé
bezpečnostné opatrenia pre cytostatické látky. S infúznym roztokom sa musí
zaobchádzať v bezpečnostnom boxe za použitia ochranného plášťa a rukavíc.
Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, je nutné použiť ochrannú masku
a okuliare.
Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie.
Oči musia byť okamžite a dôkladne vypláchnuté vodou. V prípade
pretrvávajúceho podráždenia je nutné vyhľadať lekára. V prípade kontaktu
roztoku s pokožkou treba pokožku dôkladne opláchnuť vodou.

/Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak je to potrebné)/
Na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu sa môže použiť len 0,9 %
injekčný roztok chloridu sodného bez konzervačných prísad. S ohľadom na
rozpustnosť je maximálna koncentrácia gemcitabínu 40 mg/ml. Pri
rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému
rozpusteniu a je potrebné sa tomuto vyhnúť.

1. Pri rekonštitúcii a ďalšom riedení gemcitabínu na podanie
intravenóznou infúziou používajte aseptické techniky.

2. Na rekonštitúciu pridajte potrebné množstvo sterilného injekčného
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad (ako je
nižšie uvedené v tabuľke) a zatraste liekovkou, aby sa prášok úplne
rozpustil.

|Veľkosť |Množstvo sterilného |Celkové množstvo |Konečná |
|balenia |injekčného roztoku |rekonštituovaného|koncentrácia |
| |chloridu sodného 9 |roztoku | |
| |mg/ml (0,9 %) bez | | |
| |konzervačných prísad | | |
| |k pridaniu | | |
|200 mg |5 ml |5,26 ml |38 mg/ml |
|1 g |25 ml |26,3 ml |38 mg/ml |
|2 g |50 ml |52,6 ml |38 mg/ml |

Následne môže byť vykonané ďalšie riedenie 0,9 % sterilným roztokom
chloridu sodného bez
konzervačných prísad. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až mierne
slamovožltý.


3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či
neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Môžu byť použité
len číre roztoky bez častíc.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikkurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0308/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

máj 2010