Písomná informácia pre používateľov






PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Paclimedac 6 mg/ml infúzny koncentrát

paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako Vám podajú Váš
liek.
( Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby
ste si ju znovu prečítali.
( Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára
alebo lekárnika.
( Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže
mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
( Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo
ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Paclimedac a na čo sa používa
2. Skôr Vám podajú Paclimedac
3. Ako Vám podajú Paclimedac
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Paclimedac
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE PACLIMEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA

Tento liek sa používa na liečbu rakoviny. Môže to byť rakovina vaječníkov
alebo rakovina prsníkov. Tento liek sa môže používať aj na liečbu
špeciálneho typu rakoviny pľúc (pokročilá nemalobunková rakovina pľúc;
advanced non-small-cell lung cancer, NSCLC) u pacientov, ktorí sa nemôžu
liečiť operáciou alebo ožarovaním.
Paclimedac sa môže používať aj na liečbu špeciálneho typu rakoviny
nazývanej Kaposiho sarkóm, ktorá môže súvisieť s AIDS (syndróm získaného
zlyhávania imunity spôsobený vírusom HIV), keď iné spôsoby liečby,
napríklad lipozomálne antracyklíny, neúčinkujú.
Paclimedac účinkuje tak, že bráni deleniu buniek a používa sa na zabránenie
rastu rakovinových buniek.


2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ PACLIMEDAC

Paclimedac Vám nepodajú
( keď ste precitlivený (alergický) na paklitaxel alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Paclimedacu, najmä na ricínoleoylmakrogol-
glycerol,
( keď máte príliš nízky počet bielych krviniek (neutrofilov) –
túto hodnotu zistí zdravotnícky personál,
( keď ste tehotná,
( keď dojčíte,
( keď máte Kaposiho sarkóm a súbežné, závažné, nezvládnuteľné
infekcie.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Paclimedacu
( Tento liek sa má používať pod dohľadom lekára so skúsenosťami
s používaním liekov proti rakovine. Pred liečbou Paclimedacom dostanete
podporné lieky – kortikosteroidy, antihistaminiká a H2-antagonisty
(pozri časť 3 „Ako Vám podajú Paclimedac“).
( Ak sa Paclimedac používa s inými liekmi proti rakovine (napr. s
cisplatinou), má sa podať pred týmito liekmi.
( Precitlivenosť sa pozorovala u < 1 % pacientov (pozri časť 4
„Možné vedľajšie účinky“). Ak je reakcia závažná, liečba sa má okamžite
ukončiť.
( Počas liečby sa má často sledovať krvný obraz.
( Ak sa u Vás počas liečby prejavia niektoré problémy so srdcom
(porucha vedenia vzruchov v srdci), je potrebné, aby Vás počas celej
liečby sledovali.
( Ak sa budete liečiť kombináciou s inými liekmi proti rakovine,
ako napríklad s doxorubicínom alebo trastuzumabom, je veľmi dôležité
sledovať činnosť srdca.
( Ak sa u Vás vyskytne poškodenie periférnych nervov (napr. strata
sily svalov, oslabenie citlivosti, znecitlivenie, brnenie, bolesť),
lekár môže zvážiť zníženie dávky v nasledujúcich liečebných cykloch.
( Ak máte závažné poškodenie pečene, liečba Paclimedacom sa
neodporúča.
( Ak sa Paclimedac podáva v kombinácii s ožarovaním pľúc,
pozoroval sa vznik intersticiálnej pneumonitídy (zápal pľúcneho
spojivového tkaniva).
( Lekár má dbať na to, aby sa Paclimedac nepodal do tepny, pretože
sa u zvierat pozorovali závažné tkanivové reakcie.
( Ak sa u Vás vyskytne závažná alebo pretrvávajúca hnačka, máte
kontaktovať svojho lekára.
( Ak máte Kaposiho sarkóm a vyskytne sa závažný zápal slizníc.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi, pretože iné lieky môžu ovplyvniť liečbu
Paclimedacom.
Paklitaxel sa môže používať spolu s cimetidínom (H2-antagonista).
Pri užívaní nasledujúcich liekov počas liečby paklitaxelom je potrebná
osobitná opatrnosť: erytromycín, rifampicín (antibiotiká), fluoxetín (liek
proti depresii), gemfibrozil (liek na znižovanie hladiny tukov),
karbamazepín, fenytoín, fenobarbital (lieky proti epilepsii), efavirenz
a nevirapín a inhibítory proteáz (lieky proti AIDS).

Ak sa Paclimedac používa v kombinácii s cisplatinou, odporúča sa podávať
paklitaxel pred cisplatinou.
Ak sa Paclimedac používa v kombinácii s doxorubicínom, odporúča sa podávať
paklitaxel po doxorubicíne.

Používanie Paclimedacu s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje neovplyvňujú účinok Paclimedacu.

Tehotenstvo a dojčenie
/Tehotenstvo/
Ak ste tehotná, myslíte si, že môžete byť tehotná, alebo ak zvažujete
otehotnenie, povedzte to lekárovi ešte pred začatím liečby paklitaxelom.
Tak ako iné cytostatiká (lieky, ktoré poškodzujú bunky), aj paklitaxel môže
poškodiť Vaše dieťa, ak sa používa počas tehotenstva. Preto sa paklitaxel
nesmie používať počas tehotenstva. Počas liečby paklitaxelom máte dbať na
to, aby ste neotehotneli a ak otehotniete, okamžite o tom informovať
ošetrujúceho lekára.

/Dojčenie/
Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka. Počas liečby
Paclimedacom nesmiete dojčiť, čiže máte prerušiť dojčenie počas celej
liečby Paclimedacom. Nezačnite opäť dojčiť, kým Vám lekár nepovie, že to je
bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neskúmalo sa, či liečba Paclimedacom ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlo.
Paclimedac obsahuje alkohol (395 mg/ml), preto nemáte hneď po liečbe viesť
vozidlo ani obsluhovať stroje. Poraďte sa so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclimedacu
Tento liek obsahuje 50 obj. % etanolu (alkohol), t. j. max. 20 g na dávku,
čo zodpovedá 520 ml piva alebo 210 ml vína na dávku.
Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých od alkoholu.
Má sa to vziať do úvahy u vysokorizikových skupín, ako pacienti s ochorením
pečene alebo epilepsiou.
Množstvo alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinky iných liekov.
Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť Vašu schopnosť viesť vozidlo
alebo obsluhovať stroje.
Paclimedac obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť
alergickú reakciu.


3. AKO VÁM PODAJÚ PACLIMEDAC

Paclimedac Vám podajú pod dohľadom lekára, ktorý Vám môže poskytnúť ďalšie
informácie.




/Spôsob podávania/

Palimedac sa najprv zriedi. Pripravený infúzny roztok sa potom podá do
cievy formou intravenóznej infúzie (kvapkovou infúziou do žily).




/Dávkovanie/

Lekár rozhodne o tom, akú veľkú dávku a koľko dávok dostanete. Dávka závisí
od typu a závažnosti liečenej rakoviny a od Vašej výšky a hmotnosti, z čoho
lekár vypočíta povrch Vášho tela v štvorcových metroch (m˛). Okrem toho sa
zohľadnia výsledky Vašich krvných testov a Váš zdravotný stav.
V prípade potreby lekár upraví dávkovanie počas liečby.
Dávka sa bude podávať počas 3 alebo 24 hodín. Paclimedac sa zvyčajne podáva
každé tri týždne (každé 2 týždne u pacientov s Kaposiho sarkómom).

Pred každou liečbou Paclimedacom môžete dostať niekoľko rôznych liekov
(dexametazón a difenhydramín alebo chlórfeniramín a cimetidín alebo
ranitidín). Tieto lieky sú potrebné, aby zabránili vzniku závažných
alergických reakcií (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“).

Ak máte rakovinu vaječníkov, ďalšia liečba často pozostáva z podávania
cisplatiny, lieku proti rakovine.

Ak máte rakovinu prsníka, tento liek sa môže kombinovať s trastuzumabom
alebo doxorubicínom – tieto lieky sa, podobne ako Paclimedac, používajú na
liečbu rakoviny.

Použitie u detí a dospievajúcich
Vzhľadom na nedostatok informácií o bezpečnosti a účinnosti sa použitie
paklitaxelu u detí a dospievajúcich do 18 rokov neodporúča.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Vedľajšie účinky sú uvedené podľa výskytu tak, ako je uvedené
v nasledujúcej tabuľke:

|Veľmi časté: |viac ako 1 z 10 liečených pacientov |
|Časté: |menej ako 1 z 10, ale viac ako 1 zo 100 liečených |
| |pacientov |
|Menej časté: |menej ako 1 zo 100, ale viac ako 1 z 1 000 liečených|
| |pacientov |
|Zriedkavé: |menej ako 1 z 1 000, ale viac ako |
| |1 z 10 000 liečených pacientov |
|Veľmi zriedkavé: |menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov, vrátane |
| |ojedinelých prípadov |

Tak ako všetky lieky, aj Paclimedac môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

/Veľmi časté:/
( Potlačená (krvotvorná) funkcia kostnej drene (myelosupresia),
závažný pokles počtu bielych krviniek (neutropénia, leukopénia), čo
môže mať za následok ľahší rozvoj infekcií; môžete pozorovať únavu
a zblednutie pokožky, čo môže byť príznakom poklesu počtu červených
krviniek (anémia); pokles počtu krvných doštičiek (trombocytopénia), čo
môže spôsobovať neobvyklé krvácanie (napríklad krvácanie z nosa) alebo
nevysvetliteľnú tvorbu modrín.
( Mierne alergické reakcie, ako napríklad sčervenanie a vyrážka.
( Poškodenie nervov (najmä periférnych nervov), ktoré sa môže
prejavovať ako brnenie, znecitlivenie a/alebo bolesť v ramenách,
nohách, rukách alebo chodidlách.
( Nízky krvný tlak (môžete začať pociťovať závrat, mdloby a môžete
sa začať potiť).
( Nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal slizníc (mukozitída).
( Vypadávanie vlasov (alopécia).
( Bolesť kĺbov a svalov (artralgia, myalgia).
( Infekcie (hlavne infekcie močových ciest a infekcie horných
dýchacích ciest) s hlásenými prípadmi so smrteľnými následkami.

/Časté:/
( Zmeny srdcového rytmu (bradykardia).
( Prechodné mierne zmeny nechtov a pokožky.
( Reakcie v mieste vpichu – vrátanie miestneho opuchu (edém),
bolesti, sčervenania (erytém), stvrdnutia tkaniva; náhodné podanie
vnútrožilovo (i. v.) podávaného lieku do okolitého tkaniva
(extravazácia) môže občas spôsobiť zápal spojivových tkanív pod
pokožkou (celulitída), zmeny spojivových tkanív (kožná fibróza)
a odumretie buniek (nekróza kože).
( Zvýšená hladina pečeňových enzýmov (AST, alkalická fosfatáza).

/Menej časté:/
( Život ohrozujúce komplikácie otravy krvi (septický šok).
( Významné alergické reakcie vyžadujúce si liečbu – napríklad
nízky krvný tlak, bolestivé podkožné opuchy pokožky alebo sliznice
(angioneurotický edém), môžete lapať po dychu alebo mať problémy
s dýchaním, žihľavka rozšírená po celom tele (opuchnuté miesta na
koži), triaška, bolesť chrbta, bolesť na hrudi, zrýchlenie srdcového
tepu (tachykardia), bolesť brucha, bolesť končatín, potenie (diaforéza)
a vysoký krvný tlak.
( Poškodenie srdcového svalu (kardiomyopatia), čo môže spôsobovať
problémy s dýchaním alebo bolesť na hrudi, zmeny normálneho srdcového
tepu (ako napríklad asymptomatická ventrikulárna tachykardia,
tachykardia s extrasystolou, AV-blokáda a synkopa), srdcový infarkt.
( Vysoký krvný tlak, krvné zrazeniny (trombóza), náhla trombóza so
zápalom cievnej steny (tromboflebitída).
( Nepriechodnosť čreva, prederavenie črevnej steny (toto všetko
zvyčajne spôsobuje bolesť brucha), krv v stolici spojená s bolesťou
brucha alebo horúčkou, čo môže byť príznakom závažného zápalu čriev
(ischemická kolitída), závažná pretrvávajúca bolesť brucha vyžarujúca
do chrbta s vracaním (pankreatitída).
( Zvýšená hladina bilirubínu (žltačka).

/Zriedkavé:/
( Zápal pľúc (pneumónia), zápal pobrušnice (peritonitída), otrava
krvi (sepsa).
( Závažný pokles počtu bielych krviniek spojený s horúčkou
(febrilná neutropénia).
( Závažné alergické (anafylaktické) reakcie.
( Poškodenie nervov (motorická neuropatia), čo môže spôsobovať
slabosť rúk a nôh.
( Ťažkosti s dýchaním (dyspnoe), zjazvenie pľúc a tekutina v okolí
pľúc (pleurálny výpotok), zápal pľúc (intersticiálna pneumónia),
zápalová reakcia pľúcneho tkaniva so zmenami spojivového tkaniva
a stvrdnutím tkaniva (fibróza pľúc), zúženie a upchatie krvných ciev
v pľúcach, čo môže spôsobovať namáhavé dýchanie (pľúcna embólia),
oslabená funkcia pľúc (zlyhávanie dýchacieho systému).
( Svrbenie (pruritus), vyrážka, sčervenanie (erytém).
( Slabosť (asténia), horúčka (pyrexia), dehydratácia, opuch
z dôvodu zadržiavania tekutín v telových tkanivách (edém), pocit na
vracanie a vracanie (malátnosť).
( Zvýšená hladina kreatinínu v krvi.

/Veľmi zriedkavé:/
( Zhubné ochorenie krvi (akútna myeloidná leukémia), zhubná zmena
krvotvorby (myelodysplastický syndróm).
( Život ohrozujúci alergický (anafylaktický) šok.
( Strata chuti do jedla (anorexia).
( Zmätenosť.
( Poškodenie nervov vo vnútorných orgánoch (autonómna neuropatia),
epileptické záchvaty (veľké epileptické záchvaty), kŕče, poškodenie
funkcie mozgu (encefalopatia), závrat, bolesť hlavy, problémy so
zosúladením pohybov (ataxia).
( Poškodenie zraku, najmä u pacientov, ktorí dostali vyššie dávky
než odporúčané.
( Poškodenie sluchu (ototoxicita), strata sluchu, zvonenie
v ušiach (tinitus), porucha rovnováhy (vertigo).
( Poruchy srdcového rytmu (známe ako fibrilácia predsiení,
supraventrikulárna tachykardia).
V prípade výskytu akéhokoľvek búšenia srdca, sťaženého dýchania
alebo bolesti na hrudi sa okamžite obráťte na svojho lekára.
( Šok.
( Kašeľ.
( Krvné zrazeniny v tkanive zodpovednom za pripojenie jejuna a
ilea (strednej a konečnej časti tenkého čreva) k zadnej brušnej stene
(mezenterická trombóza), závažná, pretrvávajúca alebo krvavá hnačka
spojená s bolesťou brucha a/alebo horúčkou, čo môže byť príznakom
závažného zápalu čreva (pseudomembranózna kolitída), zápal pažeráka
(ezofagitída), zápcha, vydutie brucha (ascites – nahromadenie tekutiny
v brušnej dutine), zápalové ochorenie čreva (neutropenická kolitída).
( Poškodenie pečene (pečeňová nekróza, pečeňová encefalopatia)
(oba príznaky s hlásenými prípadmi so smrteľnými následkami).
( Rozsiahle vyrážky s pľuzgierikmi spôsobujúce vredy na pokožke,
v ústach a v oblasti genitálií a horúčku (Stevensov-Johnsonov syndróm),
odlupovanie pokožky a horúčka (epidermálna nekrolýza) a symetrická
červená vyvýšená vyrážka – zvyčajne na končatinách (multiformný
erytém), neobvyklé sčervenanie, olupovanie a zhrubnutie pokožky
(exfoliatívna dermatitída), opuchnuté miesta na koži (žihľavka), zmena
farby nechtov alebo nechtového lôžka a uvoľnenie nechtov z nechtového
lôžka (onycholýza). Počas liečby sa vyhýbajte nadmernému vystavovaniu
rúk a nôh slnečnému svetlu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PACLIMEDAC

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclimedac obsahuje
. Liečivo je paklitaxel. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg
paklitaxelu.
. Ďalšie zložky sú ricínoleoylmakrogol-glycerol, bezvodý etanol
(395 mg/ml), bezvodá kyselina citrónová.


Ako vyzerá Paclimedac a obsah balenia
Paclimedac je číry, bezfarebný až svetložltý viskózny (pomaly tečúci)
roztok.

30 mg paklitaxelu v 5 ml roztoku.
100 mg paklitaxelu v 16,7 ml roztoku.
300 mg paklitaxelu v 50 ml roztoku.

Každá injekčná liekovka je balená samostatne v škatuľke. K dispozícii je aj
viackusové balenie s 10 škatuľkami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstrasse 3
20354 Hamburg
Nemecko

Výrobca
Oncotec Pharma Produktion GmbH
Am Pharmapark
06861 Dessau-Rosslau
Nemecko

a

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstrasse 3
20354 Hamburg
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Česká republika Paclimedac 6 mg/ml koncentrát pro připravu infuzního
roztoku
Dánsko Paclimedac, koncentrat til injeksionsvćske 6 mg/ml
Estónsko Paclitaxel medac 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Fínsko Paclimedac 6 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta
varten
Litva Paclimedac 6 mg/ml koncentratas infuziniam
tirpalui
Lotyšsko Paclimedac 6 mg/ml koncentr?ts inf?ziju š??duma
pagatavošanai
Nemecko Taxomedac 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Nórsko Paclitaxel medac 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvćske
Poľsko Paclimedac 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu
do infuzji
Portugalsko Paclitaxel GP-Pharm 6 mg/ml concentrado para
soluçăo para perfusăo
Slovenská republika Paclimedac 6 mg/ml infúzny koncentrát
Španielsko Paclitaxel GP-Pharm 6 mg/ml concentrado para solución
para perfusión
Švédsko Paclitaxel medac, 6 mg/ml koncentrat till
infusionsvätska, lösning
Veľká Británia Paclitaxel medac 6 mg/ml concentrate for solution for
infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 09/2011.

----------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Dodržiavajte aktuálne národné smernice pre zaobchádzanie s cytostatikami.

Zaobchádzanie: Tak ako v prípade všetkých cytostatík, aj pri zaobchádzaní
s paklitaxelom treba postupovať opatrne. Riedenie má vykonávať vyškolený
personál za aseptických podmienok v priestoroch osobitne vyhradených pre
tento účel. Je potrebné používať vhodné ochranné rukavice. Je potrebné
vykonať preventívne opatrenia, aby sa zabránilo kontaktu s pokožkou
a sliznicou. V prípade kontaktu s pokožkou je potrebné postihnuté miesto
umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii sa pozoroval pocit
brnenia, pálenia a sčervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami je
potrebné ich okamžite opláchnuť vodou. Po inhalácii sa pozorovali dyspnoe,
bolesť na hrudi, pálenie hrdla a nevoľnosť.

Uchovávanie neotvorených injekčných liekoviek v chladničke môže viesť
ku vzniku zrazenín, ktoré sa znova rozpustia (po ľahkom pretrepaní alebo
bez pretrepania), keď liek dosiahne izbovú teplotu. Nemá to vplyv na
kvalitu lieku. Ak roztok zostane zakalený alebo ak obsahuje nerozpustnú
zrazeninu injekčná liekovka sa má zlikvidovať.

Uchovávanie po otvorení:
Po viacerých vpichoch ihly a odberoch lieku si injekčná liekovka zachová
mikrobiologickú, chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní pri teplote
25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.

Používanie tzv. /chemo-dispensing pin/spike/ sa neodporúča, pretože môže
poškodiť zátku a spôsobiť tak stratu sterility.

Príprava infúzneho roztoku: Pred infúziou sa má paklitaxel zriediť za
dodržania aseptických podmienok. Paklitaxel sa riedi 0,9 % roztokom NaCl
alebo 5 % roztokom glukózy alebo 5 % roztokom glukózy/0,9 % roztokom NaCl
alebo Ringerovým roztokom s 5 % roztokom glukózy na koncentráciu
0,3 – 1,2 mg/ml.

Uchovávanie po zriedení:
Preukázalo sa, že zriedený infúzny roztok je chemicky a fyzikálne stabilný
počas 72 hodín pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.
Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke.

Po zriedení sa roztok môže zakaliť, čo sa pripisuje vehikulu a nedá sa
odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať infúzne prostredníctvom
zabudovaného filtra s mikroporéznou membránou s priemerom pórov maximálne
0,22 (m. Testovanie infúzneho systému použitím zabudovaného filtra
neodhalilo žiadny významný pokles účinnosti.
Počas infúzie paklitaxelu sa zriedkavo pozoroval vznik zrazenín, zvyčajne
na konci 24-hodinovej infúzie. Aj keď príčina vzniku zrazenín nie je známa,
môže to spôsobovať možné presýtenie roztoku. Aby sa znížilo riziko
zrážania, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po zriedení a je potrebné
zabrániť nadmernému trepaniu roztoku. Infúzne súpravy sa majú pred použitím
dôkladne prepláchnuť. Vzhľad roztoku sa má počas infúzie často kontrolovať
a ak sa objavia zrazeniny, infúziu treba ukončiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacientov DEHP (di-(2-etylhexyl)ftalát),
ktorý sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov, súprav a iného vybavenia,
zriedený infúzny roztok paklitaxelu sa má uchovávať vo fľašiach
neobsahujúcich PVC (sklo, polypropylén) alebo plastových obaloch
(polypropylén, polyolefín) a má sa podávať prostredníctvom infúznych súprav
potiahnutých polyetylénom. Filtre (napríklad Ivex-2() s krátkymi vstupmi
a výstupmi z PVC, nespôsobovali významné uvoľňovanie DEHP.

Likvidácia: Všetky pomôcky použité na prípravu, podávanie alebo inak
prichádzajúce do kontaktu s paklitaxelom sa musia zlikvidovať v súlade
s národnými pokynmi na likvidáciu cytostatík.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU


Paclimedac 6 mg/ml infúzny koncentrát




2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.


Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 30 mg paklitaxelu.
Jedna 16,7 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu.
Jedna 50 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg paklitaxelu.


Pomocné látky:
Ricínoleoylmakrogol-glycerol 527 mg/ml
Bezvodý etanol 395 mg/ml


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.




3. LIEKOVÁ FORMA


Infúzny koncentrát
Paclimedac je číry, bezfarebný až svetložltý viskózny roztok.




4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie


/Karcinóm vaječníkov:/ Pri primárnej liečbe karcinómu vaječníkov je
paklitaxel indikovaný v kombinácii s cisplatinou u pacientok s
pokročilým ochorením alebo so zvyškovým nádorom (> 1 cm) po
laparotómii.


Pri sekundárnej liečbe karcinómu vaječníkov je paklitaxel indikovaný
na liečbu metastázujúceho karcinómu vaječníkov po zlyhaní štandardnej
liečby preparátmi obsahujúcimi platinu.


/Karcinóm prsníka:/ Ako adjuvantná liečba je paklitaxel indikovaný na
liečbu karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami po liečbe
antracyklínom a cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom
sa má zvážiť ako alternatíva predĺženej liečby AC.


Paklitaxel je indikovaný na iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom u
pacientok, pre ktoré je vhodná liečba antracyklínom, alebo v
kombinácii s trastuzumabom u pacientok s nadmernou expresiou HER-2 na
úrovni 3+ zistenou imunohistochemickými metódami, a u pacientok, pre
ktoré liečba antracyklínom nie je vhodná (pozri časti 4.4 a 5.1).


Paklitaxel v monoterapii je indikovaný na liečbu metastázujúceho
karcinómu prsníka u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná liečba
antracyklínom, alebo pre ktoré nie je liečba antracyklínom vhodná.


/Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc:/ Paklitaxel v kombinácii
s cisplatinou je indikovaný na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc
(non-small-cell lung cancer, NSCLC) u pacientov, ktorí nie sú vhodnými
kandidátmi pre potenciálne liečebný chirurgický zákrok a/alebo
rádioterapiu.


/Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS:/ Paklitaxel je indikovaný na
liečbu pacientov s pokročilým KS súvisiacim s AIDS, u ktorých zlyhala
predchádzajúca liečba lipozomálnymi antracyklínmi.


Údaje podporujúce účinnosť v tejto indikácii sú limitované
–,pozri prehľad príslušných štúdií v časti 5.1.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Pred liečbou paklitaxelom je nevyhnutné všetkých pacientov najprv
premedikovať kortikosteroidmi, antihistaminikami a H2-antagonistami,
napríklad:


|Liek |Dávka |Podávanie pred paklitaxelom |
|dexametazón |20 mg p. o.* |p. o.: približne 12 a 6 h alebo|
| |alebo i. v. | |
| | |i. v.: 30 – 60 min |
|difenhydramín |50 mg i. v. |30 – 60 min |
|cimetidín |300 mg i. v. |30 – 60 min |
|alebo |
|ranitidín |50 mg i. v. |30 – 60 min |


* 8 až 20 mg u pacientov s KS
ekvivalentné antihistaminikum (napríklad chlórfenamín)


Paklitaxel sa má podávať cez „in-line“ filter s mikroporéznou
membránou ( 0,22 (m (pozri časť 6.6).


Primárna liečba karcinómu vaječníkov:
Aj keď sa skúmajú iné dávkovacie režimy, odporúča sa kombinácia
paklitaxelu s cisplatinou. V závislosti od dĺžky infúzie sa odporúčajú
dve dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m2, podáva sa i. v. počas 3
hodín, po ňom nasleduje cisplatina 75 mg/m2 v 3-týždenných
intervaloch; alebo paklitaxel 135 mg/m2 formou 24-hodinovej infúzie,
po nej nasleduje cisplatina 75 mg/m2 s 3-týždenným intervalom medzi
liečebnými cyklami (pozri časť 5.1).


Sekundárna liečba karcinómu vaječníkov:
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-
týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami.


Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka:
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-
týždenným intervalom, počas 4 liečebných cyklov po liečbe AC.


Primárna liečba karcinómu prsníka:
Ak sa paklitaxel použije v kombinácii s doxorubicínom (50 mg/m2),
paklitaxel sa má podať 24 hodín po doxorubicíne. Odporúčaná dávka
paklitaxelu je 220 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-
týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časti 4.5 a 5.1).
Pri kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu
175 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-týždenným
intervalom medzi liečebnými cyklami (pozri časť 5.1). Pri kombinácii s
trastuzumabom sa infúzia paklitaxelu môže podať deň po prvej dávke
trastuzumabu alebo hneď po ďalšej dávke trastuzumabu, ak
predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná (podrobné
informácie o dávkovaní, pozri súhrn charakteristických vlastností
trastuzumabu).


Sekundárna liečba karcinómu prsníka:
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-
týždenným intervalom medzi liečebnými cyklami.


Liečba NSCLC:
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín, po
ňom nasleduje cisplatina 80 mg/m2 s 3-týždenným intervalom medzi
liečebnými cyklami.


Liečba KS súvisiaceho s AIDS:
Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg/m2, podáva sa formou 3-
hodinovej intravenóznej infúzie každé dva týždne.


Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podávať podľa tolerancie u
jednotlivých pacientov.


Podávanie paklitaxelu sa nemá zopakovať, pokiaľ počet neutrofilov
nebude ( 1,5 x 109/l (( 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet
trombocytov nebude ( 100 x 109/l (( 75 x 109/l u pacientov s KS). Ak
sa u pacientov rozvinie závažná neutropénia (počet neutrofilov
< 0,5 x 109/l počas 7 alebo viac dní) alebo závažná periférna
neuropatia, dávkovanie v nasledujúcich liečebných cykloch sa má znížiť
o 20 % (25 % u pacientov s KS) (pozri časť 4.4).


Pacienti s poškodením funkcie pečene: Nie sú k dispozícii dostatočné
údaje na odporúčanie úpravy dávkovania u pacientov s miernym až
stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene sa nemajú liečiť
paklitaxelom.


Použitie u detí a dospievajúcich: Vzhľadom na nedostatok informácií
o bezpečnosti a účinnosti sa použitie paklitaxelu u detí a
dospievajúcich do 18 rokov neodporúča.


4.3 Kontraindikácie


Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou
precitlivenosťou na paklitaxel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
najmä ricínoleoylmakrogol-glycerol (pozri časť 4.4).
Paklitaxel je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri
časť 4.6) a nemá sa používať u pacientov s východiskovým počtom
neutrofilov < 1,5 x 109/l (< 1 x 109/l u pacientov s KS).
U pacientov s KS je paklitaxel kontraindikovaný aj vtedy, ak sa u nich
vyskytujú súbežné, závažné, nezvládnuteľné infekcie.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Paklitaxel sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s
používaním cytostatík. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných reakcií z
precitlivenosti má byť k dispozícii príslušné podporné vybavenie na
núdzovú liečbu.
Pred liečbou paklitaxelom je potrebné pacientov najprv premedikovať
kortikosteroidmi, antihistaminikami a H2-antagonistami (pozri
časť 4.2).


Ak sa paklitaxel používa v kombinácii, má sa podávať /pred/ cisplatinou
(pozri časť 4.5).


Závažné reakcie z precitlivenosti, charakterizované dyspnoe
a hypotenziou vyžadujúcimi liečbu, angioedémom a generalizovanou
žihľavkou sa vyskytli u < 1 % pacientov liečených paklitaxelom po
adekvátnej premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne
sprostredkované histamínom. Pri prvých príznakoch závažných reakcií z
precitlivenosti sa má infúzia paklitaxelu okamžite ukončiť. Má sa
začať symptomatická liečba a pacient sa už nemá znova liečiť
paklitaxelom.


Myelosupresia (hlavne neutropénia) predstavuje toxický prejav
limitujúci dávku. Počas liečby paklitaxelom sa má často monitorovať
krvný obraz. Pacient sa nemá liečiť, kým počet neutrofilov nebude
( 1,5 x 109/l (( 1 x 109/l u pacientov s KS) a počet trombocytov
nebude ( 100 x 109/l (( 75 x 109/l u pacientov s KS). V klinickej
štúdii s KS sa väčšine pacientov podával faktor stimulujúci kolónie
granulocytov (G-CSF).


Závažné poruchy konduktivity srdca sa po liečbe paklitaxelom
v monoterapii pozorovali zriedkavo. Ak sa u pacientov počas liečby
paklitaxelom rozvinú jednoznačné poruchy konduktivity srdca, má sa
začať vhodná liečba a počas nasledujúcej liečby paklitaxelom sa má
nepretržite monitorovať funkcia srdca. Počas podávania paklitaxelu sa
pozorovala hypotenzia, hypertenzia a bradykardia; pacienti sú obvykle
asymptomatickí a vo všeobecnosti nevyžadujú žiadnu liečbu. Odporúča sa
časté monitorovanie životných funkcií, najmä počas prvej hodiny
infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa častejšie
pozorovali u pacientov s NSCLC než u pacientok s karcinómom prsníka
alebo vaječníkov. V klinickej štúdii AIDS-KS sa v súvislosti
s paklitaxelom pozoroval jeden prípad zlyhávania srdca.


Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom alebo
trastuzumabom na iniciálnu liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka,
osobitná pozornosť má sa venovať monitorovaniu funkcie srdca.
Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu paklitaxelom v týchto
kombináciách, majú podstúpiť základné vyšetrenia srdca vrátane
lekárskej anamnézy, klinického vyšetrenia, EKG, echokardiogramu
a/alebo MUGA-skenu. Funkcia srdca sa má monitorovať počas celej liečby
(napríklad každé 3 mesiace). Monitorovanie môže pomôcť identifikovať
pacientky, u ktorých sa rozvinula dysfunkcia srdca a ošetrujúci lekár
má pri rozhodovaní o frekvencii vyšetrení ventrikulárnej funkcie
starostlivo vyhodnotiť kumulatívnu dávku (mg/m2) antracyklínu. Ak
vyšetrenie naznačí zhoršenie funkcie srdca, a to aj v prípade, ak je
asymptomatické, ošetrujúci lekár má starostlivo vyhodnotiť klinický
prínos ďalšej liečby s ohľadom na potenciál vyvolania poškodenia srdca
vrátane možného nezvratného poškodenia. Ak sa podáva ďalšia liečba,
činnosť srdca sa má monitorovať častejšie (napríklad každý druhý
liečebný cyklus). Ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických
vlastností pre trastuzumab alebo doxorubicín.


Hoci sa periférna neuropatia môže vyskytnúť často, rozvoj závažných
príznakov je zriedkavý. V závažných prípadoch sa vo všetkých
nasledujúcich liečebných cykloch s paklitaxelom odporúča znížiť dávku
o 20 % (25 % u pacientov s KS). Závažná neurotoxicita sa vyskytovala
častejšie u pacientov s NSCLC a karcinómom vaječníkov, ktorí
podstúpili primárnu chemoterapiu paklitaxelom formou 3-hodinovej
infúzie v kombinácii s cisplatinou, než u pacientov, ktorým sa podal
buď paklitaxel v monoterapii alebo cyklofosfamid, po ktorom
nasledovala cisplatina.


Pacienti s poškodením funkcie pečene môžu byť vystavení zvýšenému
riziku toxicity, najmä myelosupresie III. až IV. stupňa. Nie je dôkaz
o tom, že by sa toxicita paklitaxelu zvyšovala pri podávaní 3-
hodinovej infúzie pacientom s miernym poškodením funkcie pečene. Ak sa
paklitaxel podáva formou dlhšej infúzie, u pacientov so stredne
závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa môže pozorovať
zvýšená myelosupresia. Pacientov je potrebné dôkladne monitorovať pre
rozvoj intenzívnej myelosupresie (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii
dostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania u pacientov s
miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri
časť 5.2).
Nie sú dostupné údaje pre pacientov so závažnou východiskovou
cholestázou. Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene sa nemajú
liečiť paklitaxelom.


Keďže Paclimedac obsahuje etanol (395 mg/ml), majú sa zvážiť možné
vplyvy na CNS a iné účinky.


Pri podávaní paklitaxelu sa má postupovať opatrne, aby sa zabránilo
intraarteriálnemu podaniu, pretože štúdie lokálnej tolerancie na
zvieratách preukázali po intraarteriálnom podaní závažné tkanivové
reakcie.


Pseudomemabranózna kolitída sa zaznamenala zriedkavo.
Pseudomembranózna kolitída sa dokonca pozorovala aj u pacientov, ktorí
sa súbežne neliečili antibiotikami. Táto reakcia sa má zvážiť pri
diferenciálnej diagnostike prípadov závažnej alebo pretrvávajúcej
hnačky vyskytujúcej sa počas liečby paklitaxelom alebo krátko po nej.


Paklitaxel môže v kombinácii s rádioterapiou pľúc, bez ohľadu na
chronologické poradie, prispieť k rozvoju intersticiálnej
pneumonitídy.


U pacientov s KS je závažná mukozitída zriedkavá. Ak sa vyskytnú
závažné reakcie, dávka paklitaxelu sa má znížiť o 25 %.


Tento liek obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže
spôsobovať závažné alergické reakcie.


4.5 Liekové a iné interakcie


Premedikácia cimetidínom neovplyvňuje klírens paklitaxelu.


Pri primárnej liečbe karcinómu vaječníkov paklitaxelom sa odporúča
podávať paklitaxel /pred/ cisplatinou. Ak sa paklitaxel podáva
/pred/ cisplatinou, bezpečnostný profil paklitaxelu je zhodný
s monoterapiou paklitaxelom. Ak sa paklitaxel podáva /po/ cisplatine, u
pacientov sa prejavuje intenzívnejšia myelosupresia a približne 20 %
pokles klírensu paklitaxelu. Pacienti, ktorí sa liečia paklitaxelom a
cisplatinou, môžu byť vystavení zvýšenému riziku poškodenia funkcie
obličiek, ako sa pozorovalo pri monoterapii cisplatinou v prípade
gynekologického karcinómu.


Ak sa paklitaxel a doxorubicín podávajú s príliš krátkym časovým
odstupom, eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže
znížiť. Preto sa má pri iniciálnej liečbe metastázujúceho karcinómu
prsníka paklitaxel podávať 24 hodín po doxorubicíne (pozri časť 5.2).


Metabolizmus paklitaxelu čiastočne katalyzujú izoenzýmy cytochrómu
P450 – CYP2C8 a 3A4 (pozri časť 5.2). Klinické štúdie ukázali, že
metabolizmus paklitaxelu na 6(-hydroxypaklitaxel sprostredkovaný
CYP2C8 predstavuje hlavnú metabolickú dráhu u ľudí. Na základe
aktuálnych znalostí sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné
interakcie medzi paklitaxelom a inými látkami metabolizovanými CYP2C8.
Súbežné podávanie ketokonazolu, známeho silného inhibítora CYP3A4,
neinhibuje elimináciu paklitaxelu u pacientov, takže sa obe liečivá
môžu podávať súbežne bez úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o
potenciálnych liekových interakciách medzi paklitaxelom a inými
substrátmi/inhibítormi CYP3A4 sú limitované. Opatrnosť sa preto
vyžaduje pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liekmi, ktoré sú známe
inhibíciou (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo indukciou
(napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz,
nevirapín) CYP2C8 alebo 3A4.


Štúdie u pacientov s KS, ktorí súbežne užívali viacero liekov,
poukazujú na výrazne znížený systémový klírens paklitaxelu v
prítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nie v prítomnosti
indinaviru. O interakciách s inými inhibítormi proteáz nie sú k
dispozícii dostatočné informácie. Preto sa má paklitaxel u pacientov
súbežne liečených inhibítormi proteáz podávať opatrne.


4.6 Gravidita a laktácia


/Gravidita:/
Ukázalo sa, že paklitaxel má embryotoxické a fetotoxické účinky u
králikov a znižuje fertilitu u potkanov.
Neexistujú žiadne informácie o použití paklitaxelu u gravidných žien.
Tak ako iné cytostatiká, aj paklitaxel môže pri liečbe gravidných žien
spôsobiť poškodenie plodu. Paklitaxel je kontraindikovaný počas
gravidity. Ženy je potrebné poučiť, aby sa počas liečby vyhli
otehotneniu, a v prípade otehotnenia ihneď informovali ošetrujúceho
lekára.


/Laktácia:/
Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do materského mlieka.
Paklitaxel je kontraindikovaný u dojčiacich žien. Počas liečby
paklitaxelom sa má dojčenie prerušiť.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Neukázalo sa, že by paklitaxel ovplyvňoval túto schopnosť. Paclimedac
však obsahuje alkohol (pozri časti 4.4 a 6.1). Schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje sa môže znížiť z dôvodu obsahu alkoholu v lieku.


4.8 Nežiaduce účinky


Pokiaľ nie je uvedené inak, nasledujúci popis sa vzťahuje na databázu
812 pacientov so solídnymi nádormi, liečených paklitaxelom v
monoterapii v rámci klinických štúdií.


Keďže populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto
časti je uvedená špeciálna kapitola založená na klinickej štúdii so
107 pacientmi.


Pokiaľ nie je uvedené inak, výskyt a závažnosť zaznamenaných
nežiaducich účinkov boli u pacientov, ktorým sa paklitaxel podával na
liečbu karcinómu vaječníkov, prsníka alebo NSCLC, vo všeobecnosti
podobné. Žiadne z pozorovaných toxických účinkov neboli jednoznačne
ovplyvnené vekom.


Najčastejším nežiaducim účinkom bola myelosupresia. Závažná
neutropénia (< 0,5 x 109/l) sa pozorovala u 28 % pacientov, ale nebola
spojená s epizódami horúčky. Iba u 1 % pacientov sa vyskytla závažná
neutropénia počas ? 7 dní. Trombocytopénia sa pozorovala u
11 % pacientov. U 3 % pacientov sa najnižší počet trombocytov
< 50 x 109/l vyskytol aspoň jedenkrát počas štúdie. Anémia sa
pozorovala u 64 % pacientov, ale závažná (Hb < 5 mmol/l) bola iba u
6 % pacientov. Výskyt a závažnosť anémie súvisí s východiskovými
hodnotami hemoglobínu.


Pri kombinácii paklitaxelu s cisplatinou sa neurotoxicita,
hlavne periférna neuropatia, zdala byť častejšia a závažnejšia po 3-
hodinovej infúzii 175 mg/m2 (85 % neurotoxicita, 15 % závažná) než po
24-hodinovej infúzii 135 mg/m2 (25 % periférna neuropatia, 3 %
závažná). U pacientov s NSCLC a karcinómom vaječníkov, ktorým sa
podáva 3-hodinová infúzia paklitaxelu, po ktorej nasleduje cisplatina,
dochádza ku zreteľnému zvýšeniu výskytu závažnej neurotoxicity.
Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť počas prvého liečebného cyklu a
môže sa zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. Periférna
neuropatia v niekoľkých prípadoch viedla k ukončeniu podávania
paklitaxelu. Periférna neuropatia bola príčinou prerušenia liečby
paklitaxelom len v niekoľkých prípadoch. Senzorické príznaky sa
zmiernili alebo vymizli do niekoľkých mesiacov od ukončenia podávania
paklitaxelu. Už existujúca neuropatia spôsobená predchádzajúcou
liečbou nie je kontraindikáciou pre liečbu paklitaxelom.


Artralgia alebo myalgia sa pozorovali u 60 % pacientov a boli závažné
u 13 % pacientov.


Závažné reakcie z precitlivenosti s možným smrteľným následkom
(definované ako hypotenzia vyžadujúca si liečbu, angioedém, ťažkosti
s dýchaním vyžadujúce si liečbu bronchodilatanciami alebo
generalizovaná žihľavka) sa pozorovali u 2 pacientov (< 1 %
pacientov). U 34 % pacientov (17 % všetkých liečebných cyklov) sa
vyskytli mierne reakcie z precitlivenosti. Tieto mierne reakcie, najmä
sčervenanie a vyrážky, si nevyžadovali žiadnu liečbu ani ukončenie
podávania paklitaxelu.


Reakcie v mieste vpichu môžu počas intravenózneho podávania viesť k
lokálnemu edému, bolesti, erytému a stvrdnutiu. Extravazácie môžu
spôsobiť celulitídu. Pozorovali sa nekrózy kože a/alebo odlupovanie
pokožky, ktoré niekedy súviseli s extravazáciou. Môže sa vyskytnúť aj
zmena sfarbenia kože. Po podaní paklitaxelu na inom mieste sa v
miestach predchádzajúcich extravazácií zaznamenali jednotlivé prípady
kožných reakcií, tzv. „recall“. Špecifická liečba reakcií z
extravazácie v súčasnosti nie je známa.


Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce účinky nezávisle od ich intenzity,
ktoré sa spájali s jednorazovou liečbou metastázujúceho ochorenia
paklitaxelom formou 3-hodinovej infúzie (812 pacientov liečených v
klinických štúdiách) a nežiaduce účinky hlásené v rámci dohľadu po
uvedení paklitaxelu na trh*.


Výskyt nežiaducich účinkov je popísaný nižšie a definovaný podľa
nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až
< 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1 /100), zriedkavé (> 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).


|Infekcie a nákazy |Veľmi časté: infekcia (hlavne infekcie močových |
| |ciest a infekcie horných dýchacích ciest) s |
| |hlásenými prípadmi úmrtia |
| |Menej časté: septický šok |
| |Zriedkavé*: pneumónia, peritonitída, sepsa |
|Poruchy krvi |Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, |
|a lymfatického |trombocytopénia, leukopénia, krvácanie |
|systému |Zriedkavé*: febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, |
| |myelodysplastický syndróm |
|Poruchy imunitného |Veľmi časté: mierne reakcie z precitlivenosti |
|systému |(hlavne sčervenanie a vyrážky) |
| |Menej časté: významné reakcie z precitlivenosti |
| |vyžadujúce si liečbu (napríklad hypotenzia, |
| |angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, |
| |generalizovaná žihľavka, triaška, bolesť chrbta, |
| |bolesť na hrudi, tachykardia, bolesť brucha, |
| |bolesť končatín, diaforéza a hypertenzia) |
| |Zriedkavé*: anafylaktické reakcie |
| |Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok |
|Poruchy metabolizmu|Veľmi zriedkavé*: anorexia |
|a výživy | |
|Psychické poruchy |Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti |
|Poruchy nervového |Veľmi časté: neurotoxicita (hlavne periférna |
|systému |neuropatia) |
| |Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou |
| |miernou distálnou slabosťou) |
| |Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia |
| |(spôsobujúca paralytický ileus a ortostatickú |
| |hypotenziu), záchvaty grand mal, kŕče, |
| |encefalopatia, závrat, bolesť hlavy, ataxia |
|Poruchy oka |Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo |
| |zraku (scintilačný skotóm), najmä u pacientov, |
| |ktorým sa podali vyššie dávky než odporúčané |
|Poruchy ucha |Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, |
|a labyrintu |hučanie v ušiach, závrat |
|Poruchy srdca |Časté: bradykardia |
|a srdcovej činnosti|Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická |
| |ventrikulárna tachykardia, tachykardia s |
| |extrasystolami, AV-blokáda a synkopa, infarkt |
| |myokardu |
| |Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, |
| |supraventrikulárna tachykardia |
|Poruchy ciev |Veľmi časté: hypotenzia |
| |Menej časté: hypertenzia, trombóza, |
| |tromboflebitída |
| |Veľmi zriedkavé*: šok |
|Poruchy dýchacej |Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálny výpotok, |
|sústavy, hrudníka |intersticiálna pneumónia, pľúcna fibróza, pľúcna |
|a mediastína |embólia, zlyhávanie dýchania |
| |Veľmi zriedkavé*: kašeľ |
|Poruchy |Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, |
|gastrointestinálneh|mukozitída |
|o traktu |Menej časté*: upchatie čriev, perforácia čriev, |
| |ischemická kolitída, pankreatitída |
| |Veľmi zriedkavé*: mezenterická trombóza, |
| |pseudomembranózna kolitída, ezofagitída, zápcha, |
| |ascites, neutropenická kolitída |
|Poruchy pečene |Veľmi zriedkavé*: pečeňová nekróza, pečeňová |
|a žlčových ciest |encefalopatia (oba príznaky s hlásenými prípadmi |
| |končiacimi úmrtím) |
|Poruchy kože |Veľmi časté: alopécia |
|a podkožného |Časté: prechodné, mierne zmeny nechtov a kože |
|tkaniva |Zriedkavé*: pruritus, vyrážky, erytém |
| |Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, |
| |epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, |
| |exfoliatívna dermatitída, žihľavka, onycholýza |
| |(liečení pacienti si majú ruky a nohy chrániť pred|
| |slnkom) |
|Poruchy kostrovej |Veľmi časté: artralgia, myalgia |
|a svalovej sústavy | |
|a spojivového | |
|tkaniva | |
|Celkové poruchy |Časté: reakcie v mieste vpichu (vrátane |
|a reakcie v mieste |lokalizovaného edému, bolesti, erytému, |
|podania |stvrdnutia; extravazácia môže občas spôsobiť |
| |celulitídu, fibrózu a nekrózu kože) |
| |Zriedkavé*: asténia, pyrexia, dehydratácia, edém, |
| |malátnosť |
|Laboratórne |Časté: závažné zvýšenie hladiny AST, závažné |
|a funkčné |zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy |
|vyšetrenia |Menej časté: závažné zvýšenie hladiny bilirubínu |
| |Zriedkavé*: zvýšená hladina kreatinínu v krvi |


U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa paklitaxel podával ako
adjuvantná liečba po liečbe AC, sa neurotoxicita, alergické reakcie,
artralgia/myalgia, anémia, infekcia, horúčka, nevoľnosť/vracanie a
hnačka vyskytovali častejšie než u pacientok, ktorým sa podával iba
AC. Frekvencia týchto nežiaducich reakcií bola taká istá ako pri
použití paklitaxelu v monoterapii, ako je uvedené vyššie.



Kombinovaná liečba

Nasledujúci popis vychádza z dvoch veľkých štúdií primárnej
chemoterapie karcinómu vaječníkov (paklitaxel + cisplatina: viac ako
1 050 pacientok), dvoch štúdií fázy III primárnej liečby
metastázujúceho karcinómu prsníka, z ktorých jedna skúmala kombináciu
s doxorubicínom (paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a druhá
kombináciu s trastuzumabom (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel +
trastuzumab: 188 pacientok) a dvoch štúdií fázy III liečby pokročilého
NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri
časť 5.1).


U pacientok, ktorým sa pri primárnej chemoterapii karcinómu vaječníkov
paklitaxel podával formou 3-hodinovej infúzie, po ktorej nasledovala
cisplatina, sa neurotoxicita, artralgia/myalgia a precitlivenosť
pozorovali častejšie a boli závažnejšie, než u pacientok liečených
cyklofosfamidom, po ktorom nasledovala cisplatina. Myelosupresia sa
pri 3-hodinovej infúzii paklitaxelu, po ktorej nasledovala cisplatina,
zdala byť menej častá a v menšom rozsahu v porovnaní s podaním
cyklofosfamidu, po ktorom nasledovala cisplatina.


Počas primárnej chemoterapie metastázujúceho karcinómu prsníka, keď sa
paklitaxel (220 mg/m2) podával formou 3-hodinovej infúzie 24 hodín po
doxorubicíne (50 mg/m2), boli neutropénia, anémia, periférna
neuropatia, artralgia/myalgia, asténia, horúčka a hnačka v porovnaní
so štandardnou liečbou FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2,
cyklofosfamid 500 mg/m2) závažnejšie a hlásené častejšie. Nevoľnosť a
vracanie sa zdali byť zriedkavejšie a boli v porovnaní so štandardným
režimom FAC menej závažné pri režime paklitaxel
(220 mg/m2)/doxorubicín (50 mg/m2). Použitie kortikosteroidov mohlo v
skupine paklitaxel/doxorubicín prispieť k menšiemu výskytu a menšej
závažnosti nevoľnosti a vracania.


Pri primárnej liečbe pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka,
keď sa paklitaxel podával s trastuzumabom formou 3-hodinovej infúzie,
sa nasledujúce udalosti zaznamenali častejšie než pri podávaní
paklitaxelu v monoterapii (bez ohľadu na vzťah k paklitaxelu alebo
trastuzumabu): zlyhávanie srdca (8 % oproti 1 %), infekcia (46 %
oproti 27 %), triaška (42 % oproti 4 %), horúčka (47 % oproti 23 %),
kašeľ (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgia (37 %
oproti 21 %), tachykardia (12 % oproti 4 %), hnačka (45 % oproti
30 %), hypertenzia (11 % oproti 3 %), epistaxa (18 % oproti 4 %), akné
(11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodné zranenie
(13 % oproti 3 %), nespavosť (25 % oproti 13 %), rinitída (22 % oproti
5 %), sinusitída (21 % oproti 7 %) a reakcie v mieste vpichu (7 %
oproti 1 %). Niektoré z týchto rozdielov frekvencií je možné prisúdiť
väčšiemu počtu a dlhšiemu trvaniu liečebných cyklov pri kombinácii
paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s paklitaxelom v monoterapii.
Závažné nežiaduce účinky sa s podobnou frekvenciou zaznamenali pri
kombinácii paklitaxel/trastuzumab a monoterapii paklitaxelom.


Ak sa v prípade metastázujúceho karcinómu prsníka podával doxorubicín
v kombinácii s paklitaxelom, u 15 % pacientok sa v porovnaní s 10 %
pacientok liečených štandardným režimom FAC pozorovali abnormálne
kontrakcie srdca (? 20 % zníženie frakcie výdaja ľavej komory).
Kongestívne zlyhávanie srdca sa u < 1 % pacientok pozorovalo pri
liečbe kombináciou paklitaxel/doxorubicín aj pri štandardnej liečbe
FAC. Podávanie trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom pacientkam už
liečeným antracyklínmi spôsobilo v porovnaní s monoterapiou
paklitaxelom zvýšený výskyt a zvýšenú závažnosť porúch činnosti srdca
(I./II. trieda NYHA: 10 % oproti 0 %, III./IV. trieda NYHA: 2 % oproti
1 %) a zriedkavo je spojené s úmrtím (pozri súhrn charakteristických
vlastností pre trastuzumab). Všetky pacientky okrem týchto zriedkavých
prípadov odpovedali na vhodnú liečbu.


Radiačná pneumonitída sa pozorovala u pacientov súbežne liečených
rádioterapiou.


KS súvisiaci s AIDS:
Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia a
závažnosť nežiaducich účinkov, okrem hematologických a pečeňových
nežiaducich účinkov (pozri nižšie), u pacientov s KS a pacientov
s inými solídnymi nádormi, ktorí sa liečia paklitaxelom v monoterapii,
v zásade podobná.


Poruchy krvi a lymfatického systému:
Myelosupresia bola hlavným toxickým prejavom limitujúcim dávku.
Neutropénia je najdôležitejším hematologickým toxickým prejavom. Počas
iniciálnej liečby sa závažná neutropénia (< 0,5 x 109/l) vyskytla u
20 % pacientov. Počas celej liečby sa závažná neutropénia pozorovala u
39 % pacientov. U 41 % pacientov sa neutropénia pozorovala počas
> 7 dní a u 8 % pacientov počas 30 – 35 dní. U všetkých pacientov,
ktorí boli vyšetrení, neutropénia ustúpila do 35 dní. Výskyt
neutropénie 4. stupňa, ktorá trvala > 7 dní, bol 22 %.


Neutropenická horúčka súvisiaca s paklitaxelom sa pozorovala u 14 %
pacientov a 1,3 % liečebných cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa
vyskytli 3 epizódy smrteľnej sepsy (2,8 %), ktoré súviseli s týmto
liekom.


Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a bola závažná
(< 50 x 109/l) v 9 % prípadov. K poklesu počtu trombocytov na
< 75 x 109/l aspoň jedenkrát počas liečby došlo iba u 14 % pacientov.
Epizódy krvácania súvisiace s paklitaxelom sa pozorovali u
< 3 % pacientov, krvácanie však bolo lokalizované.


Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61 % pacientov a bola závažná
(Hb < 8 g/dl) v 10 % prípadov. Transfúzie erytrocytov boli potrebné u
21 % pacientov.


Poruchy pečene a žlčových ciest: Z pacientov (> 50 % použilo
inhibítor proteázy) s normálnou východiskovou funkciou pečene malo
28 % zvýšenú hladinu bilirubínu, 43 % zvýšenú hladinu alkalickej
fosfatázy a 44 % zvýšenú hladinu AST. Pre každý z týchto parametrov
bolo zvýšenie závažné u 1 % prípadov.


4.9 Predávkovanie


Na predávkovanie paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. Bežne
očakávanými komplikáciami predávkovania sú myelosupresia, periférna
neuropatia a mukozitída.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: rastlinné alkaloidy a iné prírodné
liečivá, taxany
ATC kód: L01C D01

Paklitaxel je nová antimikrotubulárna látka, ktorá stimuluje tvorbu
mikrotubulov z dimérov tubulínu a stabilizuje mikrotubuly tým, že
bráni ich depolymerizácii. Táto stabilita má za následok inhibíciu
normálnej dynamickej reorganizácie siete mikrotubúl, ktorá je
nevyhnutná pre životne dôležité funkcie bunky v interfáze a počas a
mitózy. Okrem toho paklitaxel indukuje vznik abnormálnych zoskupení
alebo zväzkov mikrotubúl počas celého bunkového cyklu a viacpočetných
hviezdicových zoskupení mikrotubúl počas mitózy.


Pri primárnej chemoterapii karcinómu vaječníkov sa bezpečnosť a
účinnosť paklitaxelu (oproti kombinácii cyklofosfamid
750 mg/m2/cisplatina 75 mg/m2) hodnotila v dvoch hlavných,
randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. V štúdii Intergroup (B-MS CA
139-209) absolvovalo viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom
vaječníkov stupňa IIb-c, III alebo IV maximálne 9 liečebných cyklov
paklitaxelom (175 mg/m2 počas 3 hodín), po ktorých nasledovala
cisplatina (75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. V druhej hlavnej štúdii
(GOG-111/B-MS CA 139-022) sa u viac ako 400 pacientok s primárnym
karcinómom vaječníkov stupňa III/IV, s > 1 cm zvyškovým nádorom po
tzv. staging laparotómii alebo so vzdialenými metastázami hodnotilo
maximálne 6 liečebných cyklov buď paklitaxelom (135 mg/m2 počas
24 hodín), po ktorom nasledovala cisplatina (75 mg/m2) alebo
kontrolnej liečby. Aj keď sa tieto dve rôzne dávkovania paklitaxelu
navzájom priamo neporovnávali, v oboch štúdiách dosahovali pacientky
liečené paklitaxelom v kombinácii s cisplatinou významne vyššiu mieru
odpovede, dlhší čas do progresie a dlhší čas prežívania v porovnaní so
štandardnou liečbou. U pacientok s pokročilým karcinómom vaječníkov,
ktorým sa podávala 3-hodinová infúzia paklitaxelu/cisplatiny, sa v
porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával cyklofosfamid/cisplatina
pozorovalo zvýšenie neurotoxicity, artralgie/myalgie, myelosupresia sa
však znížila.


Pri adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka 3 121 pacientok s karcinómom
prsníka s pozitívnymi uzlinami podstúpilo po 4 cykloch liečby
doxorubicínom a cyklofosfamidom buď adjuvantnú liečbu paklitaxelom
alebo zostali bez chemoterapie (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián
dĺžky sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa
podával paklitaxel, dosiahlo v porovnaní s pacientkami, ktorým sa
podával samotný AC, významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 %
(p = 0,0014) a významné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044).
Retrospektívne analýzy ukazujú prínos pre všetky podskupiny pacientok.
U pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory/s neznámym
stavom hormonálnych receptorov sa riziko recidívy ochorenia znížilo o
28 % (95 % CI: 0,59 – 0,86). V podskupine pacientok s nádormi
pozitívnymi na hormonálne receptory sa riziko recidívy ochorenia
znížilo o 9 % (95 % CI: 0,78 – 1,07). Dizajn štúdie však neumožňoval
skúmať účinok predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na
základe tejto samotnej štúdie sa nedá vylúčiť, že pozorované účinky
mohli byť čiastočne spôsobené rozdielom v dĺžke chemoterapie medzi
oboma liečenými skupinami (AC 4 cykly, AC + paklitaxel 8 cyklov).
Preto sa má adjuvantná liečba paklitaxelom považovať za alternatívu k
predĺženej liečbe AC.


V druhej veľkej klinickej štúdii adjuvantnej liečby karcinómu prsníka
s pozitívnymi uzlinami s podobným dizajnom sa 3 060 pacientok
randomizovalo do 2 skupín podľa toho, či po 4 cykloch liečby AC
podstúpia alebo nepodstúpia 4 cykly liečby vyššou dávkou paklitaxelu
225 mg/m2 (NSABP B-28, BMS CA139-270). Sledovaním s mediánom 64
mesiacov sa u pacientok liečených paklitaxelom pozorovalo významné
zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v porovnaní s pacientkami,
ktorým sa podával samotný AC (p = 0,006), pričom liečba paklitaxelom
bola spojená so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % CI: 0,78 – 1,12).
Analýzy všetkých podskupín boli v prospech skupiny s paklitaxelom. V
tejto štúdii dosiahli pacientky s nádormi pozitívnymi na hormonálne
receptory zníženie rizika recidívy ochorenia o 23 % (95 % CI: 0,6 –
0,92), kým v podskupine pacientok s nádormi negatívnymi na hormonálne
receptory sa riziko recidívy ochorenia znížilo o 10 % (95 % C:
0,7 – 1,11).


Pri primárnej liečbe metastázujúceho karcinómu prsníka sa účinnosť a
bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch kľúčových, randomizovaných,
kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III.
V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusovej
dávky doxorubicínu (50 mg/m2), po ktorej s 24-hodinovým odstupom
nasledoval paklitaxel (220 mg/m2 formou 3-hodinovej infúzie) (AT), so
štandardnou liečbou režimom FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2,
cyklofosfamid 500 mg/m2); oba režimy sa podávali každé 3 týždne počas
8 liečebných cyklov. Do tejto randomizovanej štúdie bolo zaradených
267 pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré ešte
nepodstúpili chemoterapiu alebo v rámci adjuvantnej liečby podstúpili
iba neantracyklínovú chemoterapiu. Výsledky preukázali významný
rozdiel v čase do progresie ochorenia u pacientok liečených AT v
porovnaní s pacientkami liečenými FAC (8,2 oproti 6,2 mesiaca, p =
0,029). Medián prežívania bol v prospech režimu paklitaxel/doxorubicín
oproti FAC (23,0 oproti 18,3 mesiaca, p = 0,004). 44 % pacientok v
skupine s AT a 48 % pacientok v skupine s FAC podstúpilo chemoterapiu,
ktorá v 7 % resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede bola
tiež významne vyššia v skupine s AT v porovnaní so skupinou s FAC
(68 % oproti 55 %).
Úplné odpovede na liečbu sa pozorovali u 19 % pacientok v skupine s
paklitaxelom/doxorubicínom oproti 8 % pacientok v skupine FAC. Všetky
výsledky účinnosti sa potom potvrdili zaslepenou nezávislou kontrolou.


V druhej pivotnej štúdii sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu a
trastuzumabu vyhodnocovala plánovanou analýzou podskupiny (pacientky s
metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré už podstúpili adjuvantnú
liečbu antracyklínmi) zo štúdie HO648g. Účinnosť trastuzumabu v
kombinácii s paklitaxelom u pacientok, ktoré ešte nepodstúpili
adjuvantnú liečbu antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s
metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo
3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia), ktoré sa už liečili
antracyklínmi, sa porovnávala kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka
4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne) s paklitaxelom (175 mg/m2)
podávaná formou 3-hodinovej infúzie každé 3 týždne, s monoterapiou
paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou formou 3-hodinovej infúzie každé 3
týždne. Paklitaxel sa podával každé tri týždne najmenej počas 6
liečebných cyklov, zatiaľ čo trastuzumab sa podával týždenne až do
progresie ochorenia. Štúdia preukázala významný prínos kombinácie
paklitaxel/trastuzumab čo sa týka času do progresie ochorenia
(6,9 oproti 3,0 mesiaca), miery odpovede (41 % oproti 17 %) a dĺžky
odpovede (10,5 oproti 4,5 mesiaca) v porovnaní so samotným
paklitaxelom. Najvýznamnejšou pozorovanou toxicitou v prípade
kombinácie paklitaxel/trastuzumab bola srdcová dysfunkcia (pozri
časť 4.8).


Pri liečbe pokročilého NSCLC sa hodnotil paklitaxel 175 mg/m2 s
následným podaním cisplatiny 80 mg/m2 v dvoch štúdiách fázy III (367
pacientov liečených režimami obsahujúcimi paklitaxel). Obe štúdie boli
randomizované, v jednej sa porovnávalo oproti liečbe cisplatinou
100 mg/m2, v druhej sa ako komparátor použil tenipozid 100 mg/m2, po
ktorom nasledovala cisplatina 80 mg/m2 (367 pacientom sa podával
komparátor). Výsledky v oboch štúdiách boli podobné. V mortalite, ako
primárnom výsledku sledovania, nebol žiadny medzi režimom obsahujúcim
paklitaxel a komparátorom významný rozdiel (medián časov prežívania
pre režimy obsahujúce paklitaxel: 8,1 a 9,5 mesiaca; pre komparátor
8,6 a 9,9 mesiaca). Podobne nebol medzi jednotlivými liečbami rozdiel
ani v prežívaní bez progresie ochorenia. Významný prínos sa preukázal
v prípade miery klinickej odpovede. Výsledky skúmania kvality života
naznačujú prínos režimov obsahujúcich paklitaxel, čo sa týka straty
chuti do jedla a poskytujú jasný dôkaz o horších výsledkoch režimov
obsahujúcich paklitaxel, čo sa týka periférnej neuropatie (p < 0,008).


Pri liečbe KS súvisiaceho s AIDS sa skúmala účinnosť a bezpečnosť
paklitaxelu v nekomparatívnej štúdii u pacientov s pokročilým KS,
ktorí sa pretým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym cieľovým
ukazovateľom bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63
považovaných za rezistentných na lipozomálne antracyklíny. Táto
podskupina sa považuje za základnú populáciu pre skúmanie účinnosti.
Celková miera úspešnosti (úplná/čiastočná odpoveď) po 15 cykloch
liečby bola 57 % (CI: 44 – 70 %) u pacientov rezistentných na
lipozomálne antracyklíny. Viac ako 50 % odpovedí bolo zreteľných po
prvých 3 cykloch. U pacientov rezistentných na lipozomálne
antracyklíny bola miera odpovede porovnateľná s pacientmi, ktorí sa
nikdy neliečili inhibítormi proteáz (55,6 %) a tými, ktorí sa nimi
liečili aspoň 2 mesiace pred liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián
času do progresie ochorenia v základnej populácii bol 468 dní (95 %
CI: 257 – NE). Medián prežívania sa nedal vypočítať, ale dolná 95 %
hranica bola u pacientov základnej populácie 617 dní.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Po intravenóznom podaní paklitaxel vykazuje dvojfázový pokles
koncentrácie v plazme.


Farmakokinetické vlastnosti paklitaxelu sa určili po 3- a 24-
hodinových infúziách dávok 135 mg/m2 a 175 mg/m2. Odhady priemerného
konečného polčasu boli v rozmedzí 3,0 – 52,7 h a priemerné hodnoty
celkového telového klírensu, stanoveného nekompartmentovou metódou,
boli v rozmedzí 11,6 – 24,0 l/h/m2, pričom sa zdalo, že celkový telový
klírens sa pri vyšších koncentráciách paklitaxelu v plazme znižuje.
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol v rozmedzí
198 – 688 l/m2, čo naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu
a/alebo väzbu na tkanivá. Zvyšovanie dávok pri 3-hodinovej infúzii
malo za následok nelineárnu farmakokinetiku. Pri 30 % zvýšení dávky z
135 mg/m2 na 175 mg/m2 sa cmax zvýšila o 75 % a AUC->? o 81 %.


Po intravenóznej dávke 100 mg/m2 podanej formou 3-hodinovej infúzie
19 pacientom s KS bola priemerná cmax 1 530 ng/ml (rozmedzie
761 – 2 860 ng/ml) a priemerná AUC 5 619 ng h/ml (rozmedzie
2 609 – 9 428 ng h/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozmedzie
11 – 38 l/h/m2) a distribučný objem 291 l/m2 (rozmedzie
121 – 638 l/m2). Konečný eliminačný polčas bol v priemere 23,7 hodiny
(rozmedzie 12 – 33 hodín).


Intraindividuálna variabilita systémovej expozície paklitaxelu bola
minimálna. Nezistil sa žiadny dôkaz kumulácie paklitaxelu po viacerých
liečebných cykloch.


Štúdie /in vitro/ ukazujú, že 89 – 98 % lieku sa naviaže na bielkoviny
ľudského séra. Prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu alebo
difenhydramínu neovplyvnila väzbu paklitaxelu na bielkoviny.


Metabolizmus paklitaxelu u ľudí sa úplne neobjasnil. Priemerné hodnoty
kumulatívneho vylučovania nezmeneného liečiva močom boli v rozmedzí
1,3 – 12,6 % dávky, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny klírens.
Pečeňový metabolizmus a žlčový klírens môže predstavovať hlavné
mechanizmy eliminácie paklitaxelu. Zdá sa, že paklitaxel sa
metabolizuje hlavne prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450. Po podaní
rádioaktívne označeného paklitaxelu sa v priemere 26 % rádioaktivity
vylúčilo stolicou vo forme 6(-hydroxypaklitaxelu, 2 % vo forme 3'-p-
hydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme 6(-3'-p-dihydroxypaklitaxelu. Tvorbu
týchto hydroxylovaných metabolitov katalyzujú izoenzýmy CYP2C8, -3A4
resp. -2C8 aj -3A4. Vplyv poruchy činnosti obličiek alebo pečene na
elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii sa formálne neskúmal.
Farmakokinetické parametre získané od jedného pacienta podstupujúceho
hemodialýzu, ktorému sa podala 3-hodinová infúzia paklitaxelu v dávke
135 mg/m2, boli v rozmedzí hodnôt definovaných u nedialyzovaných
pacientov.


V klinických štúdiách so súbežným podávaním paklitaxelu a doxorubicínu
boli distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov
predĺžené. Celková plazmatická expozícia doxorubicínu bola o 30 %
vyššia, keď sa paklitaxel podal okamžite po doxorubicíne, než keď bol
medzi podávaním liekov 24-hodinový interval.


Pri použití paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi sa oboznámte so
súhrnom charakteristických vlastností cisplatiny, doxorubicínu alebo
trastuzumabu, kde nájdete informácie o používaní týchto liekov.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Karcinogenita
a genotoxicita však môže vyplývať z jeho mechanizmu účinku. Mutagenita
paklitaxelu sa preukázala v testoch na cicavcoch /in vitro/ aj /in vivo/.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


Ricínoleoylmakrogol-glycerol
Bezvodý etanol
Bezvodá kyselina citrónová


6.2 Inkompatibility


Ricínoleoylmakrogol-glycerol môže spôsobiť uvoľňovanie DEHP (di-(2-
etylhexyl)ftalát) z polyvinylchloridových (PVC) obalov v množstvách,
ktoré sa zvyšujú s časom a koncentráciou. Preto sa má príprava,
uchovávanie a podávanie zriedeného Paclimedacu vykonávať použitím
vybavenia neobsahujúceho PVC.


6.3 Čas použiteľnosti


Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky


/Po otvorení:/
Z mikrobiologického, chemického a fyzikálneho hľadiska sa liek po
otvorení môže uchovávať maximálne 28 dní pri teplote 25 °C. Za čas a
podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.


/Po zriedení:/
Preukázalo sa, že zriedený infúzny roztok je chemicky a fyzikálne
stabilný počas 72 hodín pri teplote 25 °C.
Zriedené roztoky sa nemajú uchovávať v chladničke (pozri časť 6.6).


Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


Sklenené injekčné liekovky typu I (s uzáverom z brómbutylovej gumy
potiahnutej PTFE) obsahujúce 30 mg, 100 mg alebo 300 mg paklitaxelu v
5 ml, 16,7 ml resp. 50 ml roztoku v uvedenom poradí.


Každá injekčná liekovka je balená samostatne v škatuľke. K dispozícii
je aj viackusové balenie s 10 škatuľkami.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


Dodržiavajte aktuálne národné pokyny na zaobchádzanie s cytostatikami.


Zaobchádzanie: Tak ako pri všetkých cytostatikách, aj pri zaobchádzaní
s paklitaxelom treba postupovať opatrne. Riedenie má vykonávať
vyškolený personál za aseptických podmienok v priestoroch osobitne
vyhradených pre tento účel. Je potrebné používať vhodné ochranné
rukavice. Je potrebné prijať opatrenia, aby sa zabránilo kontaktu s
pokožkou a sliznicou. V prípade kontaktu s pokožkou sa musí postihnuté
miesto umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii sa pozoroval pocit
brnenia, pálenia a sčervenanie. V prípade kontaktu so sliznicami je
potrebné ich okamžite opláchnuť vodou. Po inhalácii sa pozorovali
dyspnoe, bolesť na hrudi, pálenie hrdla a nevoľnosť.


Uchovávanie neotvorených injekčných liekoviek v chladničke môže viesť
ku vzniku zrazenín, ktoré sa znova rozpustia (po ľahkom pretrepaní
alebo bez pretrepania), keď liek dosiahne izbovú teplotu. Nemá to
vplyv na kvalitu lieku. Ak roztok zostane zakalený alebo ak obsahuje
nerozpustnú zrazeninu, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.


Po viacerých vpichoch ihly a odberoch lieku si injekčná liekovka
zachová mikrobiologickú, chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní
pri teplote 25 °C. Za iný čas a podmienky uchovávania zodpovedá
používateľ.


Použitie tzv. c/hemo-dispensing pin/spike/ sa neodporúča, pretože môže
poškodiť zátku a spôsobiť tak stratu sterility.


Príprava infúzneho roztoku: Pred infúziou sa má paklitaxel zriediť za
aseptických podmienok. Paklitaxel sa riedi 0,9 % roztokom NaCl alebo
5 % roztokom glukózy alebo 5 % roztokom glukózy/0,9 % roztokom NaCl
alebo Ringerovým roztokom s 5 % roztokom glukózy na koncentráciu 0,3 –
1,2 mg/ml.


Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného infúzneho roztoku pri
teplote 25 °C je 72 hodín.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá
používateľ.


Po zriedení sa roztok môže zakaliť, čo sa pripisuje vehikulu a nedá sa
odstrániť filtráciou. Paklitaxel sa má podávať infúziou cez „in line“
filter s mikroporéznou membránou s priemerom pórov maximálne 0,22 (m.
Testovanie infúzneho systému použitím „in line“ filtra neodhalilo
významný pokles účinnosti.
Počas infúzie paklitaxelu sa zdriedkavo pozoroval vznik zrazenín,
zvyčajne na konci 24-hodinovej infúzie. Aj keď príčina vzniku zrazenín
nie je známa, môže ňou byť možné presýtenie roztoku. Aby sa znížilo
riziko zrážania, paklitaxel sa má použiť čo najskôr po zriedení a
treba zabrániť nadmernému trepaniu roztoku. Infúzne súpravy sa majú
pred použitím dôkladne prepláchnuť. Vzhľad roztoku sa má počas infúzie
často kontrolovať a ak sa objavia zrazeniny, infúziu treba ukončiť.


Aby sa minimalizovala expozícia pacientov DEHP (di-(2-
etylhexyl)ftalát), ktorý sa môže uvoľňovať z PVC infúznych vakov,
súprav a iného vybavenia, zriedený infúzny roztok paklitaxelu sa má
uchovávať vo fľašiach neobsahujúcich PVC (sklo, polypropylén) alebo
plastových obaloch (polypropylén, polyolefín) a má sa podávať
prostredníctvom infúznych súprav potiahnutých polyetylénom. Filtre
(napríklad Ivex-2() s krátkymi vstupmi a výstupmi z PVC nespôsobovali
významné uvoľňovanie DEHP.


Likvidácia: Všetky pomôcky použité na prípravu, podávanie alebo inak
prichádzajúce do kontaktu s paklitaxelom sa musia zlikvidovať v súlade
s národnými pokynmi na likvidáciu cytostatík.




7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstrasse 3
20354 Hamburg
Nemecko




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0189/08-S




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie: 17.06.2008
Dátum predĺženia registrácie:




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


September 2011